Gerinnungsstörungen und Thromboembolieprophylaxe · † Koagulopathie ist ein unabhängiger Prediktor für die perioperative Mortalität (Lier et al., Anaesthesist 2007) † Ausgedehnte

Gerinnungsstörungen und

Thromboembolieprophylaxe

Rüdiger Gerlach

Helios Klinikum Erfurt

1Gerinnungsstörungen und Thromboembolieprophylaxe Rüdiger Gerlach HELIOS Klinikum Erfurt 16.11.2013

Disclosure

Vortragshonorare der Firmen

- NovoNordisc

- CSL Behring


Hämostase

Komplexes Zusammenspiel von Prozessen und

Systemen, die einerseits für die Fließfähigkeit des

Blutes in dem Gefäßsystem sorgen und andererseits

die Gerinnbarkeit und Blutstillung bei Verletzung

garantieren.


„Dilemma der Antikoagulation“

SicherheitEffektivität

Auftreten/Zunahme einer intrakraniellenBlutung

ThromboembolischeKomplikationen


• Posttraumatische Koagulopathien

• Perioperative Koagulopathien

• Iatrogene Koagulopathien

• Pharmakologische Prophylaxe

thromboembolischer Komplikationen


Gerinnungsmanagement Neurochirurgie

Notfall Elektive Operation


Posttraumatische Hämostasestörungen

• Hypothermie

• Hypovolämie

• Anämie

• Azidose

• Koagulopathie

• Thrombozytopenie


��


Hypopthesen für eine Coagulopathie nach SHT

Laroche et al., Neurosurgery 2012


Posttraumatische Hyperfibrinolyse nach schwerem SHT


Koagulopathie nach SHT

• Inzidenz der Koagulopathie nach SHT: 15- 100% (Stein et al. 2004)

• Vergesellschaftet mit schlechterem Outcome (Pondaag 1979, Olson et

al. 1989, Hoots et al. Blood 1983)

• DIC bei 8-76% der SHT- Patienten

• Progression der Kontusionsblutung > 50%

• Vergesellschaftet mit schlechterem Outcome (Lobato et al. 1997,

Servadei et al. 2000)


Posttraumatische Hämostastestörungen = DIC???

• Zusammenhang zwischen TF Freisetzung und DIC

• Unklar ob Veränderungen wirklich DIC entsprechen oder

verschieden Formen der Koagulopathie sind

Stein and Smith, Neurocritical Care 2004


Zeitliche Veränderung der Gerinnungsparameter

Stein and Smith, Neurocritical Care 2004


Koagulopathie nach SHT

• Signifikanter, unabhängiger Prediktor für das Outcome nach SHT (Piek et al. J Neurosurg 1992)

• Bei Erwachsenen

- Kearney et al. J Trauma 1992

- Ganado et al. Crit Care Med 1995

- Selladurai et al. Br J Neurosurg 1997

- Stein et al. Neurosurgery 1992

• Bei Kindern

- Becker et al. Eur J Pediatr 1999

- Vavilala et al. J Neurosurg Anesthesiol 2001


Thrombozytopathie nach SHT

• Thrombozytenpenie ist negativer Prediktor für das Outcome

• Blutungskomplikationen können auch bei normaler Thrombozytenzahl auftreten

• Posttraumatische Thrombozytenfunktionsstörungen durch verminderte Antwort auf Arachidonsäure Stimulation (Nekludov M et al., J Neurotrauma 2007)

• Blutungskomplikationen als Folge der Thrombozytopathie


Posttraumatische Hämostasestörungen

Durch „extracranial Abbreviated Injury Severity (AIS) score“

andere Ursachen der Thrombozytopenie und Koagulopathie

ausgeschlossen.


Therapie Traumatischer Blutungen

Waydhas und Görlinger, Der Unfallchirurg 2009


HK- Erhöhung mit Förderung der Plättchenfunktion


Zielwerte nach (schwerem) SHT

• Thrombozyten: > 100.000/µl

• TPZ: > 60%

• PTT: < 40s

• Fibrinogen: > 1,5g/l

• (Antithrombin: > 70%)

• Hb: >10g/l

• HK: >30%

• Temperatur: 37 C

Management of bleeding following major trauma: a European guideline Spahn et al. 2006


Zusammenfassung

• Mechanismus/~en der Koagulopathie nach SHT ist/ sind noch ungeklärt

• Posttraumatische Defizite sollten entsprechend der Klinik/ des Labors ausgeglichen werden

• Hämostasestörungen können trotz „normaler Werte“ auftreten

• Die Antagonisierung gerinnungsaktiver Medikamente sollte umgehend und konsequent erfolgen

• Intraparenchymatöse Blutungen sind in der Mehrzahl größenprogredient und beeinflussen das Outcome


Perioperative Blutungen

• ~ 8 Mio Operationen in D/a

- 10% manifeste Blutungen

- 1% massive perioperative Blutungen von denen 25% hämostaseologisch und nicht chirurgisch bedingt sind.

• Koagulopathie ist ein unabhängiger Prediktor für die perioperative Mortalität (Lier et al., Anaesthesist 2007)

• Ausgedehnte Blutungen sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert (Neurochirurgie Zetterling et al. 2004).


Ursachen perioperativer Hämostasestörungen

Resektionsgrad?

Histologie?

Perioperative

Blutungen bei präoperativ unauffälligem

Gerinnungsstatus

chirurgische Technik? Gerinnungsstörung?

Medikamente?

Leberfunktionsstörung?

Perioperativer

Blutverlust?Dilution?

Temperatur?


Risikofaktoren - Präoperative Identifizierung !

Basiswissen Gerinnungslabor: Luxembourg et al. DÄB 2007


Präoperative Identifizierung von Risiken in der Neurochirurgie

Conclusions: … Patient history was as predictive as laboratory testing for all outcomes, with higher sensitivity. Routine laboratory screening appears to have limited utility. Testing limited to neurosurgical patients with a positive history would save an estimated $81,942,000 annually.


Antizipieren von potentiellen Blutungen bei vaskulären Operationen

Aneurysmen Angiome


Antizipieren von potentiellen Blutungen bei Tumoroperationen


Hyperfibrinolyse bei Z.n. OP eines lateralen KBF-Meningeoms


Op Zeit 13:15 - 17:25 Uhr klinische Blutungsneigung ab 20 Uhr durch vermehrtes Drainagevolumen

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

17 22 1 2 4 5

TPZFXIIIThrombozytenHb

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

17 22 1 2 4 5

FibHK

21 Uhr

2000 IE PPSB

1250 FXIII

2g Fibrinogen

1:30 Uhr

3000 IE PPSB

1250 FXIII

3g Fibrinogen

1g Tranexamsäure

1Tk

2:30 Uhr

4g Fibrinogen

1TkSumme der Substitution

9g Fibrinogen

5000 PPSB

2500 FXIII

2Tk

1g Tranexamsäure

Uhr


Hyperfibrinolyse bei Z.n. OP eines lateralen KBF-Meningeoms

uPA

Dr. M. Brodhun, Neuropathologie Erfurt


intraoperative Hämostasetherapie

Adaptiert von Waydhas und Görlinger, Der Unfallchirurg 2009

Chirurgische Blutstillung

Rahmenbedingungen (T, pH, Hb, Ca)

PPSB

Fibrinogen

DDAVP

Thrombozyten

Tran-examsäure

rFVIIa


Therapiealgorithmus bei schwerer intraoperativer Koagulopathie

nach Heindl und Biberthaler, Der Unfallchirurg 2008

Optimierung der GerinnselbildungFibrinogenkonzentrat (2) – 4 – (6)g oder

FFP 20-30ml/kgKG als Bolus

Thrombozytenkonzentrate

Optimierung der plasmatischen GerinnungFFP 20-30ml/kgKG als Bolus

Ggf. PPSB 20-40 IE/kgKG

Gerinnselstabilisierung/ Einsatz AntifibrinolytikaTranexamsäure 10-20mg/kg KG als Bolus

Erweiterte TherapiemaßnahmenrFVIIa 90µg/kgKG

Ggf FXIII 10-20IE/kgKG

1

4

3

2

Laborkontrollen

wiederholt

Zielgrößen:

Fibrinogen

>100-150mg/dl

Thrombozyten

>50 – 80G/l

Quick

>40%

PTT

< 1,5- fach der mittleren Norm

Basistherapie und Kofaktoren

Blutstillung

Zielgrößen:

Hb 9-10g/dl

Normothermie

ph > 7,2

Ca++ normwertig

Zurückhaltung mit Kolloiden


Einsatz rFVIIa als ultima ratio

• 39 EK s

• 29 Thrombozyten-konzentrate

• 29 FFP

• 2400 IU PPSB

• 5000 IU Antithrombin

• and 2 x 480 kIE Novoseven®

Gerlach et al., JNS 2002

Cave !!!thromboembolische Komplikationen


Massive Gerinnungsstörung bei extrem vaskularisiertem Hämangioperizytom

Kommunikation mit dem Anästhesisten !!!


Postoperatives Management

• Klinische Kontrolle

• Laborkontrolle

• Wesentliche Übergabeinformationen- Intraoperative Hämostase

- Substitutionstherapie

- Bekannte Gerinnungstörung

• Thrombozyten: > 150.000/μl

• TPZ: > 60%

• Fibrinogen: > 1,5g/l


Risikofaktoren für postoperative Blutungskomplikationen

• 71 postoperative Hämatome nach 6668 Operationen in 5 Jahren (1,1%)

• Nur 33% keine Risikofaktoren

• „Avoidable risk factors“: ???

- 43% Thrombozytenaggregationshemmer

- 16% orale Antikoagulantien

- 14% Thrombozytopenie

- 7% Gerinnungsstörung

- 6% Malignome

- 4% Alkoholabusus

Postoperative Hematoma: A 5-Year Survey and Identification of Avoidable Risk Factors. (Palmer et al. Neurosurgery 1994)


Thrombozytopenie

58,5% 30,7%

P<0.0004

The significans of thrombocytopenia in the development of postoperative intracranial hematoma. (Chan et al. J Neurosurg

71: 38-41, 1989)


verzögerte postoperative Nachblutung


• �2-Antiplasmin• FibronectinFibrinpolymer

Fibrinmonomer

Intrinsisches System Extrinsisches System

XII XI IX

VIII

VIIXV

Fibrinogen

Prothrombin (II)

PTT TPZ

XIII


Fibrinstabilisierung in Abhängigkeit von der Faktor XIII-Konzentration


Konzentrationsabhängige Faktor XIII-Funktionen


Prä- und postoperative F XIII- Spiegel bei Patienten +/-postoperativem Hämatom

FAKT

OR X

III-A

KTIV

ITÄT

in %

kein postoperatives Hämatom postoperatives Hämatom

präoperativ postoperativ

p<0.05

113,7 93,5 97,98 71,4

0

50

100

150 **

Gerlach et al: Stroke 2002


Prä- und postoperative Gerinnungsparameter bei Patienten +/- postoperativem Hämatom

Gerlach et al: Stroke 2002

präoperativ postoperativ 95% CI

kein Hämatom Hämatom kein Hämatom Hämatom präoperativ postoperativ

F XIII 113,7 27,3 97,89 25,0* 93,5 24,4 71,4 20,6† 7,03 / 24,5 14,2 / 29,8

Fibrinogen 3,43 1,17 2,92 1,22* 2,53 0,99 2,07 0,93

† 0,12 / 0,91 0,14 / 0,78

PLTS 241,9 76,2 222,4 79,8 185,6 68,3 150,5 53,7† -6,0 / 44,98 12,7 / 57,5

TPZ 95,3 45,1 91,2 19,5 76,4 12,6 71,7 11,6†† -10,3 / 18,56 0,59 / 8,8

PTT 33,2 6,6 33,1 7,6 37,5 15,4 37,1 9,1 2,26 / 2,26 - 4,45 / 5,30


Rolle von Fibrinogen bei intraoperativen Blutungen

• Hypofibrinogemämie als Folge der Dilution (Bolliger, Br. J. Anaesth 2009)

• Fibrinogen Polymerisierungsstörung durch Dilution (Fries, Br. J. Anaesth 2005 )

• Fibrinogen Substitution ist effektiv zur Therapie der Koagulopathie als Folge der Dilution bei

- Zystektomie (Fenger Erikson et al., Thromb Hemostasis 2009)

- Orthopädischen Operationen (Mittermayr, Anesth Analg 2007)

• Fibrinogen Substitution kann Thrombozytopenie kompensieren (Lang, Anesth Analg 2009, Velik- Salncher, J Thromb Haemost 2007)

• Fibrinogen Substitution führt zu vermindertem Blutverslust nach koronarer Bypasschirurgie (Karlsson, Thromb Haemost 2009)

• Fibrinogen Substitution reduziert die Transfusionsnotwendigkeit nach Aortenchirurgie (Rahe- Meyer, Anesthesiology 2013)


Zusammenfassung

• Ursachen von intra- und postoperativen Hämostasestörungen

bei neurochirurgischen Patienten sind vielfältig

• Hämostasestörungen können auch bei “kleinen Operationen“

auftreten

• Rechtzeitige Diagnose und spezifische Behandlung

bestimmen das Outcome der Patienten !

• Bei klinischen Verdacht frühzeitige erweiterte Diagnostik

• Hämostaseologische Mitbetreuung


Iatrogene Gerinnungsstörung ?

Assoziierte Probleme

• Steigende Lebenserwartung

• Zunahme der Aktivität und Mobilität im Alter

• Zunahme der Co- Morbidität

• Zunahme der Verordnungen

• Individuelles Benefit – Risiko Profil ???

= Antikoagulationstherapie !


Probleme iatrogener Gerinnungsstörungen beir steigender Lebenserwartung

Angaben des Statistischen Bundesamtes

1950 2001 2050


Zunahme der Co- Morbidität - VHF

Jahre

Go et al., ATRIA Study, JAMA 2001


�� Management bei Gerinnungshemmern !

Notfall?

Gerinnungs-

hemmer

NMWH

Elektive Operationen?

OAK

TAH

UFH

Neue Antikoagulantien

Kombinationstherapie


Notfalloperationen bei Patienten mit OAK

• Anhebung TPZ – PPSB!

• Vitamin K

• Bridging mit LMWH nach

Rücksprache mit

Kardiologen u/o Neurologen

• Engmaschige Kontrolle

Patienten mit aSDH und OAKMortalität 40% aber 60% mit gutem und sehr gutem Outcome

Senft et al. Neurolog. Research 2009


Vigué et al: Intensive Care Med 2007

Conclusions: A bolus infusion ofPCC completely reverses anticoagulationwithin 3 min. Neurosurgerycan be performed immediatelyin OAC-related intracranial hemorrhage.This study shows thatOAC–treated patients can be managedas rapidly as non–anticoagulatedpatients.


Powner et al: Neurosurgery 57:823-831, 2005



Beshay et al., JNS 112 307-318, 2010


Probleme durch Thrombozytenaggregationshemmung

nach neuroradiologischen Interventionen

Plättchenhemmung mit ASS sowie LMWH


Probleme durch Thrombozytenaggregationshemmung

nach neuroradiologischen Interventionen

Plättchenhemmung mit ASS sowie LMWH


(Notfall)Operationen bei Patienten mit TAH

• Bei Primärprophylaxe – Pause!

• Bei Sekundärprophylaxe je nach Indikation (Rücksprache mit Kardiologen/ Neurologen)

• Engmaschige Kontrolle (klinisch und bildgebend)

• Je nach geplanter Operation DDAVP oder/ und Thrombozytensubstitution

• (Ggf. an Fibrinogen denken)


Neue orale Antikoagulatien (NOAK)

aus Steffel und Lüscher kardiovaskuläre Medizin 2008


…. „confused at a higher level“ (Steffel und Lüscher, 2008)

„Xa-tra-xa“opportunities and open questions about…(Beer, 2010)

( )


Neue Antikoagulatien – Neue Indikationen!Dabigatran /

Pradaxa®

Rivaroxaban /

Xarelto®

Apixaban /

Eliquis®

Prophylaxe venöser Thromboembolien

(VTE) nach Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation� � �

Prophylaxe von Schlaganfällen bei

Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern � � �

Zulassung vom

21.11.12

Behandlung von tiefen

Venenthrombosen (TVT) sowie

Prophylaxe von rezidivierenden TVT

und Lungenembolien nach akuten TVT

�soll 1. Quartal 2013

beantragt werden

� �

Behandlung von Lungenembolien und

zur Prävention erneut auftretender tiefer

Venenthrombosen und Lungenembolien �soll 1. Quartal 2013

beantragt werden

�Zulassung vom

20.11.12

�

Sekundärprävention nach ACS

�Dosisfindungsstudie

negativ

�Zulassung beantragt

Dez. 2011

�Zulassungsstudie

negativ

D. Fenske, Apotheke Helios Klinikum EF


Pharmakokinetik Dabigatran – Apixaban – Rivaroxaban

Dabigatran /

Pradaxa®

Apixaban /

Eliquis®

Rivaroxaban /

Xarelto®

Hersteller Boehringer-Ingelheim Pfizer Bayer Schering GmbH

Dosierung

bei Knie- und Hüft-TEP

initial 110 mg 1x/ Tag

Erhaltg. 220 mg 1x/ Tag

2,5 mg 2x/ Tag 10 mg 1x/ Tag

(getestete) Dosierung

bei Schlaganfall

110 oder 150 mg 2x/ Tag 5 mg 2x/ Tag 1x 20 mg / Tag

1x 15 mg / Tag

bei CrCl 15-49ml/min

Halbwertszeit 12 – 14 h rd. 12 h 11 – 13hBei älteren Personen

abs. Bioverfügbarkeit 6,5 % 50 % 80 – 100v %15 + 20 mg zum Essen einnehmen

Elimination renal 85 % (unverändert) 27 % 66 % Dualer Eliminationsmodus

Elimination hepatisch 6 % 55 %* 33 %

Cmax 2 h

6 h am OP-Tag

3 – 4 h 2 – 4 h

Plasmaproteinbindung 35 % 87 % 92 – 95 %

Quelle: Fachinfo (1) Dabigatran Stand 05/2012, (2) Apixaban Stand 05/2011, (3) Rivaroxaban Stand 05/2015, *PharmZG 157; 15: 12.04.2012

85 % (unverändert)

D. Fenske, Apotheke Helios Klinikum EF



Fatale ICB nach leichtem SHT bei Dabigatran


Fatale ICB nach leichtem SHT bei Dabigatran (2x150mg bei VHF)

82 Jahre, Sturz zu Hause, initialer CGS 15


Sponatane intraspinale Blutung bei Therapie mit Rivaroxaban


Neue Antikoagulatien

Jaeger et al: Europ. Spine Journal 2011


Spontane ICB unter Rivaroxaban - Operation nach Gabe von PPSB

initial 2 Stunden nach Aufnahme Po Tag 1


Neue Antikoagulatien - Zusammenfassung

• Spontane ZNS Blutungen seltener als bei Warfarin aber wenn sie auftreten gibt es kein „Antidot“

• Therapieoptionen in lebensbedrohlichen Situationen

- bei Rivaroxaban - PPSB?, rFVIIa?

- bei Dabigatran - Dialyse?, PPSB?, Thrombozyten?, Tranexamsäure?

• Pausieren vor elektiven Eingriffen 12-36h präop (Cave Niereninsuffizienz!).

• Bridging mit NMH wenn längere Pause


Für die Neurochirurgie gibt es wenig spezifische evidenzbasierte Therapiealgorithmen –Empfehlungen aus anderen Fächern übernommen !

• Fibrinogen• PPSB• Thrombozyten• EK s

• Tranexamsäure• Ca++

• FXIII (Fibrogammin®)

• rFVIIa (Novoseven ®)

Therapie:- fühzeitig

- zielgerichtet

- In ausreichender Dosierung


Pharmakologische Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen

• UFH und NMH keine „Zulassung“ in der Neurochirurgie

Was müssen Sie vor der Anwendung von Clexane beachten ?

Clexane darf nicht angewendet werden, wenn Sie über empfindlich gegen Enoxaparin,

Heparin oder heparinverwandte Wirkstoffe sind, wenn Sie kürzlich – z.B. innerhalb der

letzten 6 Wochen – eine Verletzung oder Operation am Gehirn oder Rückenmark oder

am Auge oder Ohr hatten, …

https://www.die-apotheke-liefert.de/images/ecommerce/07/18/07189816_2011-

01_de_o.pdf


Pharmakologische Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen

• Es existieren kaum kontrollierten Studien zur Benefit / Risiko

Analyse der pharmakologischen VTE Prophylaxe

• Reduktion der VTE durch mechanische Maßnahmen

- Kompressionsstrümpfe

- Intermittierende pneumatische Kompression

• Offene Fragen zur pharmakologischen Prophylaxe

- Welches Medikament? (UFH, NMH, OAK)

- Wann beginnen?

• Bedenken wegen hämorrhagischen Komplikationen



9th ACCP Consensus conference 2012

• For craniotomy patients, we suggest that

- mechanical prophylaxis, preferably with IPC,

- be used over no prophylaxis (Grade 2C) or pharmacologic

prophylaxis (Grade 2C)“

• For craniotomy patients at very high risk for VTE (eg, those

undergoing craniotomy for malignant disease), we suggest

- adding pharmacologic prophylaxis to mechanical prophylaxis once

adequate hemostasis is established and the risk of bleeding

decreases (Grade 2C)



• For patients undergoing spinal surgery, we suggest

- mechanical prophylaxis, preferably with IPC, over no prophylaxis (Grade 2C)

- unfractionated heparin (Grade 2C) , or LMWH (Grade 2C)

• For patients undergoing spinal surgery at high risk for VTE

(including those with malignant disease or those undergoing

surgery with a combined anterior-posterior approach), we

suggest

- adding pharmacologic prophylaxis to mechanical prophylaxis once adequate

hemostasis is established and the risk of bleeding decreases (Grade 2C) .



• For major trauma patients at high risk for VTE (including

those with acute spinal cord injury, traumatic brain injury,

and spinal surgery for trauma), we suggest

- adding mechanical prophylaxis to pharmacologic prophylaxis

(Grade 2C) when not contraindicated by lower extremity injury.


Pharmakologische Prophylaxe - Zusammenfassung

• Postoperativer Beginn ca 24 nach OP ist sicher.

• Prophylaxe mit NMH.

• Nach traumatischer/ spontaner ICB ist die Prophylaxe

bei Größenkonstanz der Blutung im (cCT) sicher.

• Cave NMH bei Niereninsuffizienz - Dosisanpassung!

• Bei Patienten mit OAK Bridging perioperativ mit NMH/

UFH bei Hochrisikopatienten.


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

76Gerinnungsstörungen und Thromboembolieprophylaxe Rüdiger Gerlach HELIOS Klinikum Erfurt 16.11.2013www.helios-kliniken.de

Vielen Dank!

Prof. Dr. Rüdiger GerlachChefarzt im Kollegialsystem

Klinik für Neurochirurgie

[email protected]

HELIOS Klinikum Erfurt

Gerinnungsstörungen und Thromboembolieprophylaxe · † Koagulopathie ist ein unabhängiger Prediktor für die perioperative Mortalität (Lier et al., Anaesthesist 2007) † Ausgedehnte

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