GENÉTICA Y GENÓMICA ¿QUÉ SABEMOS Y QUÉ NO SABEMOS?

GENÉTICA Y GENÓMICA¿QUÉ SABEMOS Y QUÉ NO

SABEMOS?

Instituto Nacional de Medicina Genómica

GENES + AMBIENTE

Predicción y

Prevención

Diagnóstico

Tratamiento

' Medicina GenómicaAplicación de los conocimientos

de la genética molecular

a la medicina

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MEDICINA GENÓMICA

Un gen es una secuencia lineal organizada de nucleótidos (ACGT) en la molécula de DNA , que contiene la información necesaria para la síntesis de una molécula con función celular específica, normalmente proteínas.

El gen es considerado como la unidad de almacenamiento de información genética y unidad de herencia, por poder transmitir esa información a la descendencia.

El genoma es la totalidad de la información genética que posee un organismo en particular.

98% del genoma humano no codifica proteínas.

•Elementos de regulación

•RNA no codificante

• Telómeros

•Intrones

•Pseudogenes

•Otros

NUEVAS TECNOLOGÍAS

Secuenciación automatizada

Genotipificación masiva de SNPs

Análisis de expresión génica

Transcriptómica

Proteómica

Bioinformática y acceso a bancos de datos

COMPONENTE GENÉTICO DE LAS ENFERMEDADES

Contribución de factores ambientales

Contribución de factores genéticos

Etiología

ambiental

Etiología

multifactorial

Etiología Genética

a) monogénica

b) cromosómica

MONOGÉNICAS VS MULTIFACTORIALES

MONOGENICAS

Un solo gen responsable

Poca influencia del ambiente

Riesgo de recurrencia de acuerdo a forma de herencia

Gran número de enfermedades raras

MULTIFACTORIALES

Muchos genes contribuyen a predisposición

Se requieren factores ambientales

Riesgo de recurrencia empírico

Enfermedades comunes

LOGROS EN ENFERMEDADES DEBIDAS A MUTACIONES EN UN GEN

• Diagnóstico molecular– Prenatal

– Presintomático• Tratamiento

• Cambio en estilo de vida

• Evitar exposiciones

• Identificación de portadores

• Conocimiento de fisiopatología

• Nuevos tratamientos

ESTUDIO FAMILIAR EN FIBROSIS QUISTICA, MUTACION F508

1 2

I

II

1 23

II2 I1 I2 II3 N Pb

219202

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

MONOGÉNICAS VS MULTIFACTORIALES

MONOGENICAS

Un solo gen responsable

Poca influencia del ambiente

Riesgo de recurrencia de acuerdo a forma de herencia

Gran número de enfermedades raras

MULTIFACTORIALES (Complejas)

Muchos genes participan en fisiopatología

Variantes genéticas predisponen

Se requieren factores ambientales

Riesgos de ocurrencia y recurrencia difieren

Enfermedades comunes

Predisposición a la Obesidad en un ambiente obesogénico

Ambiente Obesogénico

IMC

Obesidad Genetica (5% ?)

Fuerte predisposición

Ligera predisposición

Resistencia genética

PROYECTO DEL GENOMA HUMANO

• El Proyecto Genoma Humano fue un proyectointernacional de investigación científica con elobjetivo fundamental de determinar lasecuencia de pares de bases químicas quecomponen el DNA del ser humano, eidentificar y mapear los aproximadamente20.000-25.000 genes del genoma humanodesde un punto de vista físico y funcional.

EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO

Secuencia de los tres mil millones de pares de bases que conforman los cromosomas humanos y descifrar el código genético del ser humano

2001: Borrador de la secuencia del genoma humano

2003: versión final

POLIMORFISMOS MOLECULARES

Dos individuos no relacionados

comparten el 99.8% de la secuencia de su

genoma y el 0.2% restante representa

variaciones en el DNA

POLIMORFISMO = variación en la secuencia de DNA presente en al menos el 1% de la población normal

•Identificó variaciones comunes en 4 diferentes poblaciones.

•Identificó bloques de ligamiento en diferentes poblaciones.

•Es la base para estudios de escrutinio del genoma competo, que investigan si las variantes comunes pueden conferir susceptibilidad a enfermedades comunes.

IMPORTANCIA DE LOS POLIMORFISMOS

Participan en la diversidad humana normal, es decir, nos confieren individualidad en:

características físicas y fisiológicas

en susceptibilidad o resistencia a enfermedades

en la respuesta a medicamentos

GENOTIPIFICACIÓN POR MICROARREGLOS

www.inmegen.gob.mx

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DE GENOMAS COMPLETOS

RIESGOS Y MÚLTIPLES GENES

Riesgo absoluto = 5 en 100Una variante genética confiere 20% más de riesgo El riesgo relativo para los portadores es 1.2 El riesgo absoluto es 6 en 100

LOGROS EN ENFERMEDADES COMPLEJAS

• Se ha demostrado:

– Nuevas variantes asociadas a enfermedades complejas.

– Diferencias genéticas entre los grupos étnicos.

– En México se han replicado hallazgos e identificado variantes exclusivas.

– La aplicación clínica para predecir riesgos no estará disponible en el corto plazo.

APLICACIONES EN CLÍNICA

En algunas enfermedades un set de variantes puede permitir estratificar población

– Ejemplo:

• Siete marcadores asociados a ca de mama identifican grupo de mujeres con 20% de riesgo absoluto (5% de las mujeres en UK)

VARIABILIDAD GENÉTICA EN EL METABOLISMO Y ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Otros metaboli-zan lento y requieren dosis más bajas

Las personas responden diferente a la 6-mercaptopurina

La mayoría la metaboliza rapidamente

Pequeña proporción metaboliza tan lentamente que puede ser fatal

Esta diversidad se debe a variaciones en el gen de la enzima TPMT

La prueba genética permite administrar la dosis adecuada al perfil genético del individuo

ENZIMA TIOPURINA METILTRANSFERASA

Proteína HER-2/NEU como Objetivo

Células cancerosas creciendo

Paciente con cáncer de seno

Gen Her-2/neu

Factor de crecimiento Receptor HER-2/NEU

Anticuerpo Herceptina

El crecimiento

se retarda

Paciente con cáncer de seno

Factor de crecimientoLa Herceptin bloquea

al receptor

OBJETIVOS ACTUALES

– Identificar nuevas variantes y genes involucrados en patogénesis

– Comprender los mecanismos biológicos de las enfermedades

– Pruebas diagnósticas y predictivas y tratamientos con validez clínica

•COSTO POR SECUENCIAR 1 MILLÓN DE BASES: 100,000.00

DÓLARES

•TECNOLOGÍA NUEVA PERITE SECUENCIAR 1 MILLÓN DE BASES

SIMULTÁNEAMENTE POR 1 DÓLAR.

•LOS EXONES DE LOS APROXIMADAMENTE 23,000 GENES QUE

CODIFICAN PARA UNA PROTEÍNA CONTIENEN EL 90% DE LAS

MUTACIONES CON UN EFECTO FUNCIONAL MAYOR..

•ACTUALMENTE SECUENCIAR TODO EL EXOMA CUESTA APROX.

4,000 DÓLARES.

ANCESTRÍA POBLACIÓN NO. INDIVIDUOS

EUROPA CEPH, CEU, TSI, GBR, FIN , IBS

500

ASIA DEL ESTE CHB, CHS, JPT, VT, CHD

500

ASIA DEL SUR INDIA, PAK 500

AMERICA MXL, CLM, PEL 500

AFRICA YORUBA, KENIA, GAMBIA, ETC.

500

TOTAL 2500

HIPÓTESIS DEL GEN AHORRADOR (1962)

MUCHAS GRACIAS