Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial Dr.Med. José I. Lao Villadóniga, Director Médico, IDB-Genomic Medicine USP-Institut Universitari Dexeus Gran Via de Carles III, 71-75 08028 Barcelona Email: [email protected]
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Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs ... y cancer - Dr. Lao.pdf · CANCER COLON FAMILIAR SINDRÓMICO Poliposisadenomatosafamiliar (FAP) Herencia autosómica dominante.
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Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial
- Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53.
- Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL; en el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el 15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas múltiples, del 60 al 80% de la enfermedad Hodgkin
- Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma maligno.
- Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53.
- Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53.
- Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53.
- Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53.
- Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África.
- Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en TP53.
- Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53.
- Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codón en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y 285.
- Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer.
- Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio temprano es del 20% y en los tardíos del 80%.
- Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codón 273 en el gen TP53.
- Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273.
Algún familiar de primer grado con cáncer de mama u ovario. Familiares de primer grado son los padres, hermana/os, hijo/as.
•Dos familiares de segundo grado en la misma línea familiar con cáncer de mama u ovario. Familiares de segundo grado son tía/os, sobrinos, abuelos, nietos.
CRITERIOS PARA SOSPECHAR MUTACIONES EN BRCA1-BRCA2
Si no es descendiente de judíos Ashkenazi, es recomendable realizar el test si tiene comoantecedentes:
. Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno de los cuales diagnosticado antes de los 50 años.
.Tres o más familiares de primer-segundo grado con cáncer de mama, diagnosticado a cualquier edad.
. Dos o más familiares con cáncer de ovario.
. Algún caso en la familia con ambos: cáncer de mama + ovario.
. Familiar de primer grado con cáncer de mama en ambos pechos.
Los genes reparadores de desajustes - estos genes ayudan a reconocer errores cuando se copia el ADN para producir una nueva célula. Si el ADN no se "ajusta" perfectamente, estos genes reparan el desajuste y corrigen el error. Sin embargo, cuando estos genes no cumplen su función en forma apropiada, los errores del ADN se pueden transmitir a las nuevas células, dañándolas de esta manera.
CYP1A1 metaboliza el estradiol catalizando la hidroxilación del carbono 2 (C-2) formando 2-hidroxi-estradiol.
CYP1B1 cataliza la hidroxilación del carbono 4 (C-4) del estradiol formando 4-hidroxi-estradiol, un catecolestrógenocon atividad carcinogénica demonstrada en modelos animales (Zheng et al., 2000).
Una mutación en el éxon 3 resulta provoca substitución de valina (GTG) para por leucina (CTG) en el codon 432 (Val432Leu) con gran impacto en las propriedades catalíticas de CYP1B1 ya que la atividad 4-hidroxilasa es 3 veces mayor(Tang et al., 1996; Stoilov et al., 1998; Hanna et al., 2000; Zheng et al., 2000).
2- y 4-hidroxi-estradiol son posteriormente metiladospor el enzima catecol-O-metil-transferase (COMT).
Aquí tenemos otro SPN: Val158Met (COMT-L), conatividad de 3 a 4 veces menor que el alelo normal Val (COMT-H) (Mitrunen & Hirvonen, 2003; Miyoshi e Noguchi, 2003).