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la compreNsiN de las Bases Biolgicas de la persoNalidad eN el
siglo XXi:
geNmica de la impulsividad
David de lorenzoFacultat de Medicinauniversitat de lleida
gentica y ambiente en la determinacin de caracteres
complejos
transcurra el ao 1911 en Wollaton Hall, un pequeo castillo de la
campia inglesa, cerca de nottingham. Por azar, dentro de un viejo
arcn con la inscripcin Documentos no importantes, se encontraron
una serie de papeles, entre los que se encontraba una novela
escrita en el siglo Xiii por un autor hasta entonces desconocido,
Heldris de cornouailles (aunque el nombre es seguramente un
pseudnimo). esta novela, Le Roman de Silence, narrada en Francs
antiguo, describe la historia de Silence, la nica hija de una
familia noble, presentada y educada por su familia como un hijo
varn, para que pudiera heredar las posesiones familiares sin
problemas. Aparte del lgico inters que la novela suscita para el
conocimiento de la sociedad patriarcal inglesa en la edad Media,
existe otra parte de esta novela que la ha hecho internacionalmente
conocida: la disputa entre dos personajes, Nature y Culture,
alegoras respectivamente de las bases biolgicas (Nature) y
culturales (Culture) de la personalidad de Silence.
independientemente del resultado final (gana la na-turaleza
femenina de Silence, y sta se casa con el rey), la novela es una de
las primeras evi-dencias escritas de uno de los mayores problemas
de la psicologa actual: hasta qu punto son determinantes de la
personalidad estos dos conceptos de la biologa y el ambiente?
este debate sera descrito de forma brillante en 1874 por Francis
Galton, en su obra English Men of Science: Their Nature and
Nurture. Galton describe la Natura y la Nurture como un juego de
palabras que da nombre a dos grupos de elementos que forman nuestra
personalidad: Nature es todo aquello que trae consigo una persona
al mundo (y que co-rrespondera con lo que hoy da denominamos
nuestra Biologa, o nuestras caractersticas innatas, como por
ejemplo nuestra gentica), mientras que Nurture sera todo lo que
influ-ye en una persona despus de su nacimiento (tambin conocido
como el ambiente). esta enfrentamiento nature vs. nurture,
innatismo frente a empirismo, o lo que es lo mismo, la importancia
relativa de las cualidades innatas de una persona frente a sus
experiencias
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personales ha sido y es uno de las ms importantes preguntas a
resolver por la ciencia. uno de los mtodos cientficos ms relevantes
para la dilucidacin de esta pregunta es el estudio de gemelos. los
gemelos monocigticos provienen de un nico vulo fecundado por un
nico espermatozoide, que accidentalmente se dividi en dos durante
las primeras fases de su desarrollo. en este caso, los gemelos
tienen genomas 100% idnticos y por tanto coinciden en todos los
rasgos genticos (son gemelos idnticos, genticamente hablando).
Gracias al estudio de gemelos monocigticos, podemos llegar a
averiguar el papel que juega la gentica en la determinacin de
caracteres complejos. De hecho, si el carcter tiene una
determinacin nicamente gentica, la presencia de este carcter debe-r
ser la misma en ambos gemelos. si el ambiente juega un papel ms o
menos importante, habr discrepancias en la presencia del carcter en
algunos de los gemelos (siendo esta discrepancia mayor cuanto mayor
sea la influencia del ambiente en su aparicin).
A excepcin de algunos pocos ejemplos de caractersticas o
enfermedades humanas debidas nicamente a factores genticos o
ambientales, como puede ser la enfermedad de Huntington
(prcticamente determinada al 100% por cambios en el ADn) o la
infec-cin por el virus ViH (determinada por la exposicin al virus),
la mayor parte de lo que somos est determinado conjuntamente por
factores biolgicos (genticos) y ambienta-les. son las denominadas
caractersticas complejas, y la impulsividad es uno de sus
ejem-plos. los estudios de gemelos ayudan a dilucidar la proporcin
de cada factor (gentica y ambiente) determinante en las diferencias
interindividuales del carcter en estudio. la proporcin de la
variacin poblacional de dicho carcter que est causada por las
diferencias genticas existente entre ellos se denomina
heredabilidad. la heredabilidad refleja por tanto la contribucin
gentica a las diferencias en el grado de impulsividad entres los
seres humanos.
un reciente meta-anlisis de 27.147 individuos, entre gemelos y
miembros familiares naturales y adoptados, estim la heredabilidad
del carcter impulsividad en un 45-50% a lo largo de las diversas
edades (Bezdjiana et al, 2011). es decir, prcticamente la mitad de
las diferencias en impulsividad son debidas a factores genticos, y
la otra mitad a fac-tores ambientales. el valor es ligeramente
mayor en nios que en adultos, implicando una mayor influencia de
los factores ambientales en estas diferencias segn la persona
avan-za en edad. existe por tanto una base gentica que explica las
diferencias individuales en la impulsividad, y por tanto tiene
sentido la bsqueda de genes candidatos. el problema es determinar
no slo qu genes influyen en la impulsividad, sino tambin el nmero
de ellos y su grado de influencia.
gentica de la impulsividad
la impulsividad es una caracterstica de la personalidad definida
como la inclinacin de una persona a iniciar un determinado
comportamiento sin un adecuado periodo de reflexin previo sobre las
consecuencias de sus acciones. es un factor multidimensional,
compuesto al menos de dos dimensiones: la accin impulsiva
(desinhibicin) y la deci-sin impulsiva. en uno de los estudios ms
completos de la impulsividad (Whiteside and lynam, 2001), se
definen cuatro factores de la impulsividad:
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1. la urgencia (tendencia a actuar siguiendo impulsos)2. la
falta de premeditacin (la incapacidad de reflexionar sobre las
consecuencias de
un acto antes de iniciarlo)3. la falta de perseverancia (la
incapacidad de permanecer concentrado en una tarea
aburrida o difcil)4. la bsqueda de nuevas sensaciones (la
tendencia a buscar y disfrutar de actividades
que son nuevas y/o emocionantes).no es el objetivo de este
artculo hacer una revisin sobre la definicin de impulsi-
vidad, aunque s es necesario destacar que es un factor complejo
de definir, y por tanto los estudios genticos encaminados a
descubrir aquellos genes que los determinan son difciles de llevar
a cabo, sobre todo por la dificultad de definir unvocamente el
fenotipo en estudio. A pesar de todo, la impulsividad es hoy da una
de las caractersticas de la per-sonalidad ms estudiadas, debido a
que est implicada en un gran nmero de trastornos conductuales, como
por ejemplo en el trastorno de dficit de atencin con hiperactividad
(ADHD, tal y como se conoce por sus siglas en ingls), personalidad
antisocial y/o agre-siva, as como adicciones, manas y alteraciones
del comportamiento alimentario. como ya se ha comentado
previamente, la impulsividad se asocia con la bsqueda de nuevas
sensaciones (Sensation Seeking), y ambas caractersticas
conductuales interaccionan en-tre si en diversas patologas.
Adems de los estudios en gemelos, los ltimos avances en el campo
de la genti-ca molecular han permitido detectar variantes genticas
asociadas a la impulsividad. el ADn presenta una serie de
diferencias en su secuencia, principalmente en el ADn no
codificante, aunque existe tambin una diversidad considerable en el
ADn codificante. estas diferencias en el ADn se reflejan en una
maquinaria celular particular e individual, y son en parte
responsables de la heredabilidad de los distintos caracteres
humanos, in-cluidos los conductuales. la identificacin de estos
factores genticos sufri un impulso significativo el 15 de febrero
de 2001. ese da, la prestigiosa revista cientfica Nature publicaba
una descripcin de 61 pginas del genoma humano (lander et al, 2001),
primer resultado tangible del denominado Proyecto Genoma Humano.
este proyecto, desarro-llado durante la ltima dcada del siglo XX
por un consorcio internacional de centros de investigacin, tena
como objetivo primario la lectura completa de todos los nucletidos
de los que se compone el genoma humano. esta informacin es el
primer paso hacia la comprensin de cmo la informacin gentica
determina tanto las caractersticas fsicas como psicolgicas de un
individuo, ya que permite descubrir mecanismos genticos, ms que
estimar heredabilidades.
Durante esta ltima dcada, mltiples estudios se han dedicado a la
bsqueda de variantes genticas asociadas a la impulsividad. la mayor
parte de estos estudios se han centrado en los polimorfismos de
genes relacionados con la actividad y/o sntesis de
neurotransmisores como la serotonina y la dopamina, ya que existen
mltiples evidencias de que tanto la actividad serotoninergica como
la dopaminergica estn relacionadas con la impulsividad. la
serotonina es el neurotransmisor ms ampliamente distribuido en el
cerebro, y est
implicado en el control de las emociones. su actividad como
mensajero en el cerebro
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est regulada, entre otros, por su transportador, el 5-Htt, que
regula la concentracin de serotonina en el espacio intersinptico y
por tanto su efecto en la neurona recepto-ra. Durante los ltimos
aos, y gracias al avance en las tcnicas de neuroimagen, se ha
observado la asociacin entre la actividad del 5-Htt y la
excitabilidad del cortex pre-frontal y del sistema lmbico en
respuesta a diferentes tipos de estmulos (lesch, 2007).
en el caso de la Dopamina, se sabe que el sustrato neural que
regula la inhibicin del comportamiento (uno de los factores de la
impulsividad) est bajo control dopami-nergico. Adems, los frmacos
que tienen como diana el sistema dopaminrgico son muy eficientes a
la hora de tratar los sntomas del trastorno con dficit de atencin
con hiperactividad (Volkow et al, 2005).Dentro de estos dos
sistemas, cuatro genes han sido especialmente estudiados: el
gen
slc6A4 (transportador de la serotonina), el gen DRD4 (receptor
D4 de la dopamina), el gen DAt (transportador de dopamina) y el gen
coMt (catecol-o-metiltransferasa).
gen transportador de la serotonina (slc6a4)
el gen codificante del transportador de la serotonina (tambin
abreviado como 5-Htt: 5-Hydroxytryptamine transporter) presenta
varios polimorfismos que han sido amplia-mente estudiados en su
relacin con la conducta. entre ellos, destacan el polimorfismo
5-HttlPR (5-HTT-linked polymorphic region) en su regin promotora y
el 5-HttVntR (5-Htt Variable number of tandem Repeats) en el intrn
2, aunque de este ltimo no se tienen resultados concluyentes sobre
su posible efecto en la impulsividad, por lo que no ser tratado aqu
con detalle.
Figura 1: Representacin de la posicin 5 de los polimorfismos
5-HttlPR y rs25531 en el gen slc6A4, junto a otras variantes
presentes en el mismo gen. observese el solapamiento de ambos
polimorfismos, determinante de su ligamiento gentico. en rojo se
representa la regin codificante (exones), y en azul las utRs
(regiones 5 y 3 del ARnm no traducidas). Fuente: Heils et al (1996)
y
lesch et al(1996).
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el polimorfismo 5-HttPlR consiste en una insercin/delecin de una
repeticin de 43 pa-res de bases. existen dos variantes principales:
una variante corta (s Short) con 14 copias de la repeticin y una
variante larga (l Long) con 16 copias de la repeticin. se ha
observado que el alelo l est asociado a una mayor transcripcin del
ARnm del gen, aunque este efecto bien podra ser debido a un
polimorfismo nucleotdico (el rs25531, con dos alelos, G y A)
liga-do a esta variante. De hecho, los individuos con la combinacin
de la variante l del 5-HttPlR y la variante A del snP rs25531
(combinacin conocida en la literatura cientfica como lA) presentan
los mayores niveles de ARnm correspondiente, mientras que la
combinacin lG tienen unos niveles de ARnm similares a los niveles
del alelo s del 5-HttPlR.
A nivel bioqumico, la impulsividad se asocia con bajos niveles
de actividad seroto-ninergica (incluyendo a la serotonina, sus
metabolitos y sus enzimas inhibitorios como la MAo (Hennig, 2004).
en el caso del 5-HttlPR, las diferentes variantes allicas de este
polimorfismo influyen en la transcripcin del gen slc6A4, gen que
controla la disponibi-lidad del neurotransmisor serotonina a travs
de la regulacin de su absorcin desde el espacio extracelular (lesch
et al, 1994). se ha observado que los individuos con al menos una
copia del alelo s (efecto dominante) presentan una menor tasa de
transcripcin del ARnm del 5-Htt, y por tanto una menor unin a
ligando del transportador 5-Htt, una menor absorcin de serotonina,
y una menor actividad serotoninergica, lo cual produce una mayor
impulsividad que en los individuos homocigotos l/l (lesch et al.,
1996). Ade-ms, el alelo s se observa en una mayor frecuencia en
individuos agresivos, con proble-mas conductuales o de atencin e
hiperactividad, as como con una alta tendencia a la bsqueda de
nuevas sensaciones (Aluja et al, 2009).
receptor d4 de la dopamina (drd4)
uno de los receptores a los que la dopamina puede unirse es el
receptor D4, que es activo en la corteza cerebral, la amigdala, el
hipotlamo, el hipocampo, la pituitaria y los ganglios basales,
aunque principalmente se expresa en la corteza prefrontal y el
nucleo estriado. el gen que codifica dicho receptor contiene en su
tercer exn un polimorfismo de tipo VntR de 48 bp, siendo las
versiones con 2, 4 y 7 repeticiones las ms frecuentes (Asghari et
al., 1995). la versin del gen con 7 repeticiones (7R) produce una
menor efec-tividad en la respuesta a dopamina, y al ser esta
respuesta clave en procesos de inhibicin conductual, est asociada a
un menor control inhibitorio.
Figura 2: Polimorfismo VntR de 48 pares de bases en el exn 3 del
receptor D4 de la Dopamina, que presenta diez variantes allicas de
entre 2 y 11 repeticiones. en rojo se representa la regin
codificante, que incluye el polimorfismo VntR, aunque ste se
represente en gris. Grfico realizado
a partir del esquema original de Van tol et al (1992).
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este polimorfismo ha sido exhaustivamente estudiado desde que
Benjamin et al. (1996) y ebstein et al. (1996) encontraron una
asociacin significativa entre el alelo 7R y la bsqueda de nuevas
sensaciones. Posteriormente se ha observado que este alelo
con-fiere un mayor riesgo de padecer el trastorno de dficit de
atencin con hiperactividad (ADHD), mientras que la variante con 4
repeticiones tiene un efecto protector frente a este trastorno (li
et al, 2006). Al ser la impulsividad un factor comn en la bsqueda
de nuevas sensaciones y el trastorno de dficit de atencin, y debido
al hecho de que el alelo 7R se asocia con muchos otras
caractersticas conductuales relacionadas con la impul-sividad
(eisenberg et al, 2007; congdon et al, 2008, swanson et al, 2000),
se ha sugerido que este polimorfismo del DRD4 podra influir en
dicho factor comn, aunque los dife-rentes estudios realizados han
mostrado una contribucin relativamente pequea de este polimorfismo
en la impulsividad. Adems, las bases moleculares de dicha
influencia no estn claras, a pesar de que se ha observado que el
gen con la versin 7R del polimorfis-mo VntR produce un ARnm con una
estabilidad reducida, en comparacin con los alelos 2R y 4R (schoots
and Van tol, 2003). A pesar de todo, este polimorfismo sigue siendo
uno de los ms estudiados en relacin con la gentica del
comportamiento en general, y de la impulsividad en particular.
transportador de la dopamina (gen dat)
Al igual que el transportador de la serotonina, la protena
derivada del gen DAt juega un papel crucial en la transmisin
neuronal, al ser el responsable de la elimina-cin de la dopamina
del espacio extracelular. el gen DAt tambin posee un polimor-fismo
de tipo VntR, con alelos de diferentes tamaos, siendo las
repeticiones de 9 y 10 unidades las ms frecuentes. los estudios
moleculares parecen indicar una mayor expresin del gen en presencia
del alelo 10R (Vanness et al, 2005), lo cual implicara una mayor
reabsorcin de la dopamina y una menor disponibilidad de sta. como
las regiones cerebrales que juegan un papel en la determinacin de
la impulsividad (como el ncleo estriado) necesitan de la dopamina
para realizar de manera ptima su funcin, se podra deducir que el
alelo 10R del gen DAt podra estar asociado con una mayor
impulsividad, y en concreto con un reducido control inhibitorio.
sin embargo, los estudios de asociacin realizados hasta la fecha no
muestran un resultado claro. en muchos casos, la medida del efecto
de este polimorfismo en la impulsividad se realiza de manera
indirecta, y en el caso del gen DAt, se ha estudiado principalmente
en per-sonas con trastorno de dficit de la atencin con
hiperactividad, habindose observado una pequea aunque significativa
asociacin entre la variante 10R y dicho trastorno y su gravedad
(Faraone et al., 2005). Adems, el alelo 10R, y ms en concreto el
genotipo homocigoto 10/10, se ha observado asociado a la actividad
inhibitoria cortical y a un mayor deterioro neuropsicolgico
(Bellgrove et al., 2005), as como a impulsividad en respuesta a una
tarea (loo et al., 2003).
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catecol-o-metiltransferasa (comt)
la catecol-o-Metiltransferasa regula los niveles de dopamina (as
como sus parientes qumicos, la epinefrina y norepinefrina)
favoreciendo su degradacin. Aunque se encuen-tra distribuida por
todo el cerebro, su papel es especialmente importante en el cortex
frontal, ya que esa regin carece del transportador de la dopamina
(DAt), y por tanto la desaparicin de dopamina del espacio
extracelular en esa regin del cerebro depende nicamente de la
coMt.
existe un polimorfismo funcional (un cambio en la secuencia
codificante del ADn que implica el cambio de un aminocido de la
secuencia de la protena), ampliamente estudiado en su relacin con
las diferencias individuales en la emocin y la cognicin. el
polimorfismo, denominado rs4680, tiene dos posibles variantes: G y
A, que deter-minan respectivamente la presencia de una Valina (Val)
o una Metionina (Met) en el codon 158 de la protena. la variante
con Metionina tiene una actividad enzimtica menor (de entre un
30%-50%, debido a que es menos termoestable) que la variante con
Valina. como la funcin de la coMt es la degradacin de la dopamina,
aquellas personas con la variante G (Val) tienen por tanto una
mayor capacidad de regulacin de los niveles de dopamina
extrasinpticos (manteniendo unos valores ms bajos) y una mayor
facilidad de transicin entre estados neuronales. sin embargo, esta
pro-piedad puede interferir con los mecanismos de control
inhibitorios, predisponiendo a la impulsividad. en el caso de la
variante con Metionina (alelo A), su menor actividad reduce el
ruido cortical, favoreciendo por tanto el control inhibitorio y
disminuyendo la impulsividad.
en diferentes estudios clnicos, el polimorfismo A/G en la coMt
se ha observado aso-ciado al comportamiento agresivo, a la bsqueda
de nuevas sensaciones y al trastorno de dficit de atencin con
hipertactividad (ADHD). Y aunque no hay estudios que miden
directamente la impulsividad o la inhibicin en relacin a este
polimorfismo, su relacin con la actividad del cortex prefrontal y
la inhibicin conductual parece estar clara.
interacciones genotipo-genotipo y genotipo-ambiente en la
impulsividad
A pesar de las evidencias de la relacin entre las distintas
variantes genticas y la impulsividad, los efectos que cada una de
estas variantes individualmente tiene en la conducta son
habitualmente bajos, lo cual es de esperar en el caso de un carcter
no mendeliano como es la impulsividad, con un patrn de herencia
polignico y en el que muy probablemente las interacciones
epistticas juegan un papel importante. De hecho existen evidencias
que indican que es ms importante el balance entre los sistemas
sero-toninrgicos y dopaminrgicos en la funcin cerebral, que los
propios niveles de seroto-nina o dopamina (Di Giovanni et al.,
2008).
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A serotonina (5-Ht) B Dopamina (DA)
Figura 3: el estudio del balance entre los sistemas
serotoninrgicos y dopaminrgicos en la funcin cerebral ser clave a
la hora de entender las bases biolgicas de la impulsividad, ms que
los niveles individuales de serotonina o dopamina. A: Representacin
de la molcula de la serotonina, tambin conocida como
5-hidroxitriptamina, abreviadamente 5-Ht. B: Representacin de la
molcula de la
dopamina, conocida tambin con el nombre qumico de
3-hidroxitiramina o simplemente DA.
un estudio reciente de la asociacin entre polimorfismos de genes
relacionados con ambos neurotransmisores (Varga et al, 2012) y la
impulsividad (medida a travs de la escala de impulsividad de
Barratt, Bis-11) ha mostrado cmo la impulsividad era
signifi-cativamente menor en aquellos individuos con la repeticin
7R, si adems presentaban una variante concreta del polimorfismo
rs13212041 del gen 5-HtR1B, el receptor 1B de la serotonina (ver
Figura 4).
Figura 4: efecto adivito de los alelos 7R del gen DRD4 y G del
gen 5-HtR1B en la impulsividad (motora), medida como el valor medio
de la escala de impulsividad de Barratt, Bis-11 (en el eje Y).
Valores del eje X: Ambos ausentes- individuos sin ninguno de los
dos alelos. uno presente- individuos con uno de los dos alelos,
bien el 7R o el G. Ambos presentes- individuos con los dos
alelos
en su genoma. Modificado de Varga et al (2012).
Ambos ausentes uno presente Ambos presentes
1,9
1,8
1,7
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el polimorfismo 1997 A/G (rs13212041) influye en la expresin del
receptor de seroto-nina, y de hecho est asociado con alteraciones
de la conducta: aquellos individuos que portan el alelo G presentan
una menor agresividad que los homocigotos AA (conner et al., 2010),
lo cual est en consonancia con los resultados de la Figura 4.
Podemos por tanto concluir que existe una interaccin
significativa entre los poli-morfismos de los genes dopaminrgicos y
serotoninrgicos, al menos en lo que respecta a la impulsividad. los
futuros estudios sobre gentica de la impulsividad que tengan esta
observacin en cuenta requerirn de tamaos muestrales ms grandes,
pero podrn desvelar ms detalles de esta interaccin gen gen
(Herrmann et al, 2007), que adems podra estar modulada por otros
factores no genticos, como por ejemplo los factores ambientales
(canli et al, 2006).
otras variantes genticas relacionadas con la impulsividad
en los ltimos aos se han descrito otros polimorfismos asociados
con impulsividad en mayor o menor grado. De igual manera que los
anteriores, son polimorfismos situados en genes que afectan directa
o indirectamente la funcin de la serotonina o la dopamina. ejemplo
de estos polimorfismos son: el rs1800497 y el rs12364283, ambos
situado en el gen del receptor D2 de la dopa-
mina, DRD2. el rs1800497 presenta dos variantes c/t, en el que
los portadores de la variante t poseen un nmero reducido de
receptores de la dopamina en el cerebro. en este caso, adems de una
mayor impulsividad, estos individuos muestran un mayor riesgo de
dependencia al alcohol y al tabaco. el rs12364283, situado en el
promotor del gen, altera su expresin y por tanto la cantidad de
ARnm que se produce. Presenta dos variantes, A/G, estando la
variante G asociada a una mayor impulsividad y mayor riesgo de
esquizofrenia.
el rs6295, localizado en el Receptor de la serotonina 1A
(5-HTR1A), con dos alelos c/G, y asociacin significativa entre la
variante G y la impulsividad.
el rs79874540, polimorfismo c/t del gen receptor de la
serotonina 2B (5-HTR2B), cuya variante t produce un codn de stop (y
por tanto una protena truncada). este poli-morfismo se ha
encontrado nicamente en la poblacin finlandesa, y est asociado a
una forma severa de impulsividad (Bevilacqua et al, 2010).
Polimorfismo VntR de 30 pares de bases en el gen MAOA
(Monoamin-oxidasa A), cuyo alelo de 3 repeticiones se ha observado
asociado a impulsividad y otros trastor-nos de la conducta, as como
adicciones.
seleccin Natural e impulsividad
en 1999, un estudio de la frecuencia de los distintos
polimorfismos del gen Receptor de la Dopamina D4 (DRD4) mostr que
las diferencias en las frecuencias de los diferentes alelos entre
las poblaciones humanas era muy elevada (chen et al, 1999).
Posteriores anlisis confirmaron dicha observacin (Ding et al,
2001), y el estudio detallado de la secuencia de ADn del gen
llevaron a los investigadores a la hiptesis de que estas di-
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ferencias podan haber sido moldeadas por la fuerza de la
seleccin natural. Dos datos ayudaron a encontrar una hiptesis que
explicara las diferencias observadas:1. Aunque en aquella poca se
conoca poco del papel que el gen DRD4 tena en la per-
sonalidad, s que se haba observado cmo algunas de las variantes
del VntR presente en el exn 3 del gen (en general las variantes
largas, y en particular la variante 7R) es-taba asociada a la
bsqueda de nuevas sensaciones, uno de los factores asociados a la
impulsividad, as como al trastorno de dficit de atencin con
hiperactividad, ADHD.
2. el estudio de la frecuencia de los alelos largos del
polimorfismo VntR mostr una co-rrelacin positiva entre la proporcin
de alelos largos del polimorfismo VntR en el gen DRD4 en diferentes
poblaciones humanas y el nmero de kilmetros recorridos por dichas
poblaciones en macro-migraciones (migraciones que implican a un
nmero elevado de personas) durante los ltimos 30.000 aos (ver
Figura 5).
Figura 5: correlacin entre la proporcin de alelos largos del
polimorfismo VntR en el gen DRD4 en diferentes poblaciones humanas
y el nmero de kilmetros recorridos por dichas poblaciones en
macro-migraciones (migraciones que implican a un nmero elevado de
personas) durante los ltimos 30.000 aos. en la esquina superior
izquierda se representa grficamente la expansin humana, indicando
con flechas las principales migraciones). Fuente: chen et al, 1999
y Wikimedia.
la hiptesis propuesta era que el alelo 7R produca en su portador
un mayor inters por migrar en busca de nuevas tierras, como
consecuencia de una mayor intensidad del factor conductual bsqueda
de nuevas sensaciones y una mayor impulsividad en estas personas.
Por tanto, en la colonizacin de la superficie terrestre por parte
del hombre durante los ltimos miles de aos, era ms probable que las
poblaciones que llegaran ms lejos fueran aquellas en las que el
alelo 7R era ms frecuente. Y efectivamente, las elevadas
frecuencias de este alelo en poblaciones de sudamrica (las que ms
recorrido
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han hecho desde el punto de partida africano: ver figura 5,
grfico de la esquina superior izquierda mostrando las migraciones
humanas) es un dato que apoya esta teora.
una tercera observacin, el hecho de que el efecto fenotpico del
alelo 7R es ms pronunciado en varones que en mujeres, sugiri otra
hiptesis para explicar estas dife-rencias en las frecuencias
allicas. la segunda hiptesis propone que aquellos individuos
portadores del alelo 7R tienen una ventaja reproductiva en
sociedades donde los varones deben competir entre si, ya sea por el
alimento, o por un estatus frente a otros varo-nes: la impulsividad
y agresividad asociada a este alelo podra haberles conferido una
ventaja evolutiva en estas condiciones de competitividad,
competitividad que se hizo especialmente importante tras el
descubrimiento de la agricultura, momento en el cual los hombres
dispusieron de ms tiempo libre y la competicin por el liderazgo se
hizo ms evidente (Harpending and cochran, 2002). Hoy da esta
competicin ha sido amplia-mente reducida en su forma ms violenta y
agresiva en la gran parte de las poblaciones humanas, y por tanto
la ventaja selectiva que el alelo 7R poda tener ha desaparecido. se
ha propuesto que la elevada prevalencia de los casos de trastorno
de hiperactividad con dficit de atencin (ADHD) podra ser una
consecuencia de esta desadaptacin entre nuestra gentica-biologa y
la cultura social.
Quizs no es casualidad que el pueblo San (tambin denominados
Bosqumanos o !Kung) del desierto de namibia, en frica, sean
llamados el pueblo apacible (The Har-mless People) y la frecuencia
del alelo 7R sea en ellos prcticamente cero, mientras que los
Yanomamo de sudamrica, el pueblo feroz (The Fierce People), es uno
de los grupos humanos con una mayor frecuencia del alelo 7R.
Bases biolgicas de los trastornos de la alimentacin y la
impulsividad
los hbitos alimenticios individuales en los seres humanos
provienen principalmente de una mezcla de varios factores, siendo
los principales el ambiente sociocultural as como algunos aspectos
fisiolgicos de regulacin a nivel del sistema nervioso central y
ciertos controles perifricos como por ejemplo del tejido adiposo.
Por dcadas, el aspecto gentico en este tipo de comportamiento
humano no se haba tomado en consideracin debido principalmente a la
influencia psicolgica del comportamiento, a la inherente
im-precisin en la descripcin y a la heterogeneidad de los diversos
fenotipos psicolgicos. esta imprecisin y heterogeneidad afecta la
posibilidad de la descripcin de las bases bio-lgicas que puedan
describir el comportamiento humano hacia la alimentacin. Al igual
que en el caso de la impulsividad, la mayor parte de la informacin
sobre el efecto de la gentica en los hbitos alimentarios proviene
de estudios en gemelos. se puede decir que los hbitos alimentarios
tienen un componente de heredabilidad altamente marcado, de entre
un 30% a un 50%, llegando en algn estudio al valor del 80%. estos
valores y los estudios realizados con animales muestran
indicaciones claras de la importancia de la gentica en la
determinacin de los hbitos alimentarios. De hecho, en estudios
sobre el comportamiento alimentario patolgico como los casos de
anorexia nerviosa, se ha ob-servado que el principal factor de
riesgo a padecerlo es una historia familiar de la misma.
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Aunque el hambre es un motivo ligado a las necesidades
biolgicas, existen factores psicolgicos que tambin estn
involucrados en la regulacin del consumo de comida. el aprendizaje
y las emociones juegan un papel poderoso al determinar que comer,
cuando comer, e incluso cuanto comer. la gente ansiosa/impulsiva
come por lo general ms de lo usual, y la que est deprimida puede
perder su apetito por periodos largos. sin embargo, irnicamente los
individuos que se deprimen despus de comenzar un nuevo rgimen de
alimentacin saludable y ejercicio, a menudo pierden la disposicin
para seguir adelante con l. el placer es otro factor que interviene
en las conductas de motivacin de los hu-manos, y hay razones para
pensar que los factores hedonistas controlan las conductas de
motivacin. Poco se sabe sobre los mecanismos neuronales que
subyacen al placer, pero parece razonable pensar que se superponen,
o incluso que son los mismos mecanismos del encfalo los que estn
involucrados en la recompensa y el refuerzo de la conducta
aprendida.
Recientemente se ha descrito que las sensaciones de saciedad y
hambre pueden estar reguladas por varios circuitos neuronales. en
el caso de las sensaciones de saciedad, son importantes el ncleo
hipotalmico ventromedial, dorsomedial y paraventricular. Para las
sensaciones de hambre, el centro responsable sera el hipotlamo
lateral. no obstante, aunque el hipotlamo es un centro importante
en la regulacin del balance energtico, tambin existen otras
regiones cerebrales como el bulbo raqudeo y estructuras corticales
y estriatales que son esenciales para la modulacin del
comportamiento alimentario. Por ejemplo, algunos circuitos
neuronales del bulbo raqudeo parecen tener un papel esen-cial en la
regulacin autonmica de la alimentacin, limitando el tamao de la
comida ingerida a travs de la regulacin de las respuestas de
saciedad. Y aunque la integracin de circuitos neuronales y seales
de saciedad son similares en todas las personas, existen algunas
diferencias en la respuesta hacia la alimentacin que estn causadas
por las mismas variantes genticas que se han observado asociadas a
la impulsividad.
la anorexia nerviosa y la bulimia
la mayor parte de los estudios recientes sobre trastornos de la
alimentacin como la anorexia nerviosa y bulimia han centrado su
investigacin en el efecto de los siste-mas de neurotransmisores
serotoninrgicos, dopaminrgicos y opiaceos en la regulacin del
balance energtico a nivel de sistema nervioso central. Por ejemplo,
la sealizacin serotoninrgica suprime la ingesta de alimentos,
mientras que la dopaminrgica est asociada con una mayor
susceptibilidad a obesidad y vulnerabilidad a ser obeso. los
trastornos en los sistemas de transmisin y recepcin de seales
serotoninrgicas suelen ser ms frecuentes en individuos con anorexia
y bulimina nerviosa y no solo durante la fase patolgica sino que
tambin en fases posteriores a su recuperacin (lo cual sugiere su
implicacin en la susceptibilidad para el desarrollo de trastornos
de la alimentacin). el gen ms estudiado en este sentido es el
receptor de la serotinina 2A (5-HT2A). los estudios sugieren que el
alelo A de la variante rs6311 (-1438 G/A) en este gen muestra una
mayor prevalencia en mujeres con anorexia nerviosa en comparacin
con los controles (Bailer et al, 2005).
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el sistema dopaminrgico ha sido relacionado con la anorexia
nerviosa principalmen-te por sus efectos en la modulacin del
comportamiento alimentario, la actividad motora y los
comportamientos de recompensa-motivacin en los cuales est
implicado. Algunos investigadores han demostrado una menor cantidad
de cido homovanillico (metabolito de la dopamina) en el lquido
cefalorrquideo de individuos con anorexia nerviosa que los que
presentan individuos con bulimina nerviosa o en los mismos
controles. la inges-ta de comida produce un incremento en la
liberacin de dopamina en los circuitos que median los efectos
placenteros del acto de comer, mientras que la privacin crnica de
alimentos que resulta en una disminucin de peso corporal tiende a
disminuir los niveles de dopamina. Por lo tanto, el exceso de
consumo de alimentos (como en el sndrome crnico compulsivo) o en la
bulimina nerviosa puede ser debido a una sobre actividad de este
sistema, mientras que la deprivacin de alimentos como en la
anorexia nerviosa puede ser el resultado de un sistema ineficiente
en la sealizacin de dopamina. Aunque desde un punto de vista
fisiolgico parece prometedor la relacin, algunos estudios que han
intentando relacionar diversos polimorfismos en el receptor de la
dopamina D2 con la anorexia nerviosa no han tenido xito, y los
pocos que han observado cierta relacin no han podido ser
replicados. tampoco se ha estudiado con detalle la posible relacin
o la base gentica comn que puede haber entre estos trastornos de la
conducta alimentaria y otros trastornos como podra ser la
impulsividad, aunque el hecho de presentar aso-ciaciones
significativas con los mismos genes, y en ocasiones con las mismas
variantes, puede llevar a pensar que hay un denominador comn a
nivel biolgico.
perspectivas de futuro en el estudio de la impulsividad
Problemas presentes en el estudio de la impulsividad
Aunque todava queda un largo camino por recorrer en la
comprensin de las bases biolgicas del comportamiento, el impacto
que el conocimiento del genoma humano ha tenido en los estudios de
las bases neurogenticas de la conducta es significativo. las
ciencias genmicas nos permiten estudiar la variacin gentica entre
seres humanos y medir su influencia en las diferencias
conductuales, como por ejemplo en las diferencias en impulsividad.
tericamente es posible, a travs de dichos estudios, realizar
correlacio-nes entre polimorfismos genticos y el comportamiento
humano, y llegar as a compren-der las bases genticas de las
alteraciones de la conducta.
sin embargo, en la prctica diaria existen dos obstculos que
limitan el estudio de la bases biolgicas de la impulsividad:1. la
impulsividad no es una variable cualitativa, sino cuantitativa. A
pesar de todo, se
siguen realizando los estudios de impulsividad a travs de la
divisin de los individuos en categoras tipo casos y controles
(principalmente en los estudios de asociacin), categorizacin que
identifica y utiliza en muchas ocasiones criterios ms cercanos a la
patologa que a la impulsividad, complicando as la identificacin de
las variantes genticas realmente asociadas a la impulsividad
(Gottesman y Gould, 2003).
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2. se confa excesivamente en mediciones subjetivas de
impulsividad, o en caractersti-cas relacionadas con sta como la
bsqueda de novedades, en vez de medir la impul-sividad per se.Para
paliar estos dos problemas se ha propuesto el estudio en psiquiatra
de Endo-
fenotipos en vez de fenotipos (Robbins et al, 2012). el
Endofenotipo es un concepto procedente del mundo de la entomologa,
y que entr en la psicologa cuando se aplic en el estudio de la
esquizofrenia (Gottesman y shields, 1973). el objetivo es
simplificar el estudio de caractersticas complejas, subdividiendo
stas en caractersticas ms fcil-mente identificables
(biomarcadores), asociadas a la caracterstica compleja en estudio
(es decir, presentes en los individuos simultneamente), y que adems
sea heredable. estos biomarcadores con herencia gentica y de los
cuales es por tanto ms fcil identi-ficar las variantes genticas
asociadas a ellos son los denominados Endofenotipos. estas
variantes genticas as identificadas no tienen por qu ser variantes
causativas del ca-rcter complejo en estudio (como tampoco el
endofenotipo lo es), sino que simplemente estn asociadas con l. en
el caso de la impulsividad, se ha propuesto usar medidas de la
actividad cerebral o neuroimagen en determinados procesos
cognitivos aislados, ms prximos a la base biolgica del proceso de
impulsividad (congdon y canli, 2008). Por ejemplo, los estudios de
neuroimagen en asociacin con los polimorfismos del gen
trans-portador de la serotonina 5-Htt han mostrado resultados
consistentes, apoyando el uso de esta tecnologa como un
endofenotipo.
Perspectivas de futuro
cul ser el impacto de la neurogenmica en el estudio de la
impulsividad? A cor-to plazo es difcil de precisar, pero lo que est
claro es que su mayor contribucin a la comprensin de los procesos
psicolgicos y sus patologas ser a medio y largo plazo. Previamente,
ser necesario identificar los mecanismos moleculares asociados a la
im-pulsividad, descubrir sus bases genticas (y variantes genticas
que explican la diversidad existente) a travs de la integracin de
los endofenotipos procedentes de MRis (as como otras tcnicas de
neuroimagen) en estudios de asociacin a genoma completo (GWAs), y
comprender cmo el ambiente modifica e interacciona con la gentica y
la epigentica.
la integracin de toda esta informacin a travs del desarrollo de
modelos estadsti-cos y computacionales que permitan la evolucin de
la neurogenmica de ser una cien-cia bsicamente experimental, a ser
una ciencia exacta sustentada en la experimentacin y la observacin,
pero que pueda sistematizarse utilizando el lenguaje matemtico para
expresar sus conocimientos.
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