Genetikai tanácsadás Dr. Kiss Szidónia docens Babes-Bolyai Tudományegyetem, Kolozsvár
Jan 02, 2016
Genetikai tanácsadás
Dr. Kiss Szidónia docens
Babes-Bolyai Tudományegyetem, Kolozsvár
Mi a genetikai tanácsadás?
• Egyfajta speciális szakrendelés, ahol képzett genetikus orvos dolgozik
• Összegyűjti a betegtől kapott információkat, a vizsgálatok eredményeit
• Ezek alapján dönti el, hogy valamilyen öröklődő betegségre az átlagosnál nagyobb-e az esély, vagy nem
• Dönt a további, célzott genetikai vagy egyéb természetű vizsgálatok elvégzésének szükségességéről
Mikor indokolt genetikai tanácsadást igénybevenni?
• Bármilyen genetikai betegség előfordulása a családban
• Ismeretlen eredetű értelmi fogyatékosság• Ismeretlen eredetű morfogenetikai variánsok
(átlagtól eltérő külső jegyek)• Családtag ismert, vagy feltételezett
kromoszómarendellenességgel• Családtag ismert, vagy feltételezett anyagcsere-
betegséggel
• Átmeneti nemi szervek jelenléte• Multifaktoriálisan öröklődő állapot fennállása (pl.
ajak és/vagy szájpadhasadék)• Közeli rokonnal való házasságra lépés előtt• Családban előforduló Down-szindróma esetén• 35 év feletti nők, akik gyereket szeretnének
vállalni• Többszörös spontán abortusz előfordulása
esetén
Felmerülő kérdések
1. Mi a diagnózis?– Meg kell adni a betegség pontos nevét, amelyen az
adott kórképet az orvostudomány nyilvántartja
– Genetikai tanács adásához ismerni kell magát a megelözendő betegséget
– A diagnózis pontosítása a genetikai tanácsadásban a legbonyolultabb folyamat, de alapvető fontosságú
– McKusick katalógus: tartalmazza az összes ismert monogénes ártalmat kódszámmal beazonosítva
– Számítani kell a kóreredeti heterogenitásra , pl. a muscularis dystrophia hasonló megnyilvánulásai különböző hibás gének következményei lehetnek, amelyek eltérő öröklésmenetet követnek:
• A facio-scapulo-humeralis forma autoszómális dominánsan öröklődik, így a beteg egyén utódainak fele szintén beteg lehet
• A végtagővre szorítkozó típust autoszómális recesszív gének okozzák,
• A Duchenne-izomdystrophiában a génhordozó nő fiúgyermekeinek 50%-a lehet beteg, a lányok pedig egészségesek lesznek
– Arra is tekintettel kell lenni, hogy egyes betegségek csak felnőttkorban manifesztálódnak (Huntington-betegség, facio-scapulo-humeralis izomdystrophia, stb)
– Egyes recesszíven öröklődő betegségekben a heterozigótákban is megfigyelhetők kisebb-nagyobb klinikailag megjelenő eltérések (pl. vesekőbetegség cystin-uriában, gyér hónalj- és szeméremszőrzet testicularis feminizációban)
– Orvosi dokumentumok sokszor csak részben állnak rendelkezésre, gyakran nem használhatók: pl. somatomentalis retardatio „diagnózisra” nem lehet genetikai tanácsot alapozni
– Legtöbbször a betegség pontos diagnózisa csak részletes genetikai kivizsgálás után tisztázható
2. Mi okozta a rendellenességet?– A pontos diagnózis
ismeretében kell meghatározni, hogy az adott rendellenesség kromoszóma-rendellenességre, egyetlen gén hibájára és/vagy környezeti ártalmakra vezethető-e vissza?
3. Hogyan öröklődik a rendellenesség?– Ha a rendellenesség genetikai eredetű, meg kell
állapítani az öröklésmenetet
– Az öröklődés tisztázására családfát kell felállítani
– A családfa értékelése komoly tudást igényel
– Az öröklésmenet tisztázása nélkül a többi kérdésre nem adható pontos válasz
4. Mekkora az ismétlődési kockázat? – A genetikailag heterogén kórképek (többféle
ártalom hasonló rendellenességet okoz) esetén tapasztalati ismétlődési kockázatot állapítanak meg az irodalomban is fellelhető adatok alapján
– Ha a családban már fordult elő ilyen rendellenesség, családfa-analízis segítségével követhető nyomon a hibás gének átadása
• általános genetikai kockázat (háttér kockázat) a populáció egészére érvényes
• A specifikus kockázat az adott családra vonatkozik
• az aktuális kockázat pedig az adott családon belül, a szóban forgó terhességre
Az első és a második két kockázatot tapasztalati valószínűségben, míg az aktuális kockázatot a magzati diagnosztika találati arányában lehet kifejezni
• Bármely terhességben egy veleszületett fejlődési rendellenesség véletlenszerű kockázata kb. 1/30 (3%)
• Kisfokú, 1/20-1/10 (5-10%) a kockázat általában a multifaktoriális kóreredetű betegségekben, idős anyai életkorban
• Közepes, >1/10-1/5 (10%-20%) a kromoszómaaberrációkban
• magas, >1/5 (20% felett) a kockázat a monogénes módon (AD, AR, XR, XD) öröklődő állapotok esetén
• Ha egy rendellenességről igazolható, hogy teratogén ártalom következménye, akkor az ismétlődési kockázat gyakorlatilag nem magasabb az átlagosnál
• Az átlagosnál magasabb genetikai kockázatú esetek nagy részében prenatális diagnosztika ajánlható
• Minden eset egyedi, ennek megfelelően kell döntést hozni
5. Mekkora a teratogén (gyógykezeléssel összefüggő) kockázat?
– Bizonyos anyai betegségek terhesség alatti gyógyszeres kezelést igényelnek
– Ilyenkor fel kell mérni a teratológiai kockázatot is
– Pl. epilepsziás anyáknál az epilepszia ismétlődési kockázatának meghatározása mellett meg kell határozni a kezelésre használt gyógyszer rizikóját is
6. Mekkora az anyai („maternális”) kockázat?– Bizonyos terhességi betegségek nemcsak a
magzat egészségét és életét veszélyezteti, de rontja az anya alapbetegségének állapotát, csökkentheti az anya életkilátásait is
– Pl. a másodlagos toxémia rontja az anya idült vesebetegségét vagy magas vérnyomását
7. A gyermek gyógyításának segítése– A genetikai tanácsot adó orvosnak aktív szerepet
kell vállalnia a gyermek kezelésének, gyógyításának megszervezésében is
– Ismernie kell a legfontosabb (akár nemzetközi) központokat, amelyek a ritka rendellenességek gyógyítására specializálódtak
– Közre kell működnie a gyermek optimális körülmények között történő elhelyezésében
Genetikai szűrés
• Szűrés alatt a betegségek felkutatásának azt az aktív módját értjük, amikor egészségesnek tartott egyének vizsgálatával az esetleg lappangó ártalmakat vagy betegség előállapotokat tárják fel
• A szűrés célja bizonyos betegségek megelőzése, illetve a minél korábbi kezelés elkezdése
• Az alkalmazott szűrőprogramnak hatásosnak, mindenki számára elérhetőnek kell lennie
• A megelőzés a lakosság aktív bevonását igényli
Vizsgálati módszerek
• A már Galton által felvetett „nature nurture” (genetika környezet) hatásának vizsgálata alapvetően fontos egyes pszichiátriai betegségek esetében
• Fontosabb eljárások:– Családvizsgálatok
– Ikervizsgálatok
– Adoptációs vizsgálatok
– Asszociációs vizsgálatok
Családvizsgálatok
• Alapelv: ha örökletes tényezők szerepet játszanak egy betegség kialakulásában, akkor ez a vizsgált személy (proband) családjában halmozottan fordul elő
• A vérrokonság (konszangvinizáció) nagymértékben növeli az utódok megbetegedésének rizikóját
• Azonban egy családon belül nem csak a génállomány egy része közös, hanem a környezet is, amit a családtagok megosztanak egymással
• Így a családvizsgálatok nem teszik lehetővé a genetikai- és a környezeti hatások különválasztását
• Mindezek ellenére, értékes adatok nyerhetők az örökletesség szerepére nézve
Ikervizsgálatok• Mivel az egypetéjű ikrek
genetikai állománya azonos, minden különbség, ami az ikerpár egyik tagjában jelentkezik, pre- vagy posztnatális környezeti hatásokra vezethető vissza
• Ezért esetükben szignifikánsan magasabb a konkordancia bizonyos betegségekre vonatkozóan, mint kétpetéjű ikreknél, akiknél génállományának csupán fele azonos
• Módszertanilag az ikervizsgálat is megkérdőjelezhető, mert az egypetéjű ikrek környezete sokkal több közös vonást tartalmaz, mint kétpetéjűek esetében
• Ez pedig különösen a pszichiátriai betegségek esetében igencsak megnövelheti a konkordanciát
Adoptációs vizsgálatok
• Az adoptációs vizsgálatokat kevésbé elterjedten alkalmazzák, mint az ikervizsgálatokat
• Mindemellett kulcsfontosságúak egyes kórképek, például a szkizofrénia tanulmányozásában
• A genetikai és környezeti hatások elkülönítése akkor a legegyértelműbb, ha a gyermekek már közvetlenül születésük után szeparálódnak biológiai szüleiktől
Asszociációs vizsgálatok
• A vizsgálatok arra irányulnak, hogy egy adott betegség milyen gyakorisággal fordul elő együtt egy ismert genetikai markerrel, pl. ABO, Rh, HLA rendszer, stb., egészséges egyénekkel összehasonlítva
• együttes előfordulás azzal magyarázható, hogy a betegség kialakulásáért felelős gén a markerként szereplő tulajdonság génjének szoros szomszédságában helyezkedik el
• Ezért sejtosztódás során nem választódnak szét, hanem kapcsoltan örökítődnek át az utódokra
PRENATÁLIS DIAGNOSZTIKAMagzati sejtdiagnosztika az anya véréből
• Az anya keringésében kimutatható magzati sejtek közül a limfociták, a trofoblaszt-sejtek és az eritrociták alkalmasak a prenatális diagnosztikai vizsgálatok elvégzésére
• A PCR-technika a DNS-szintű diagnosztika nélkülözhetetlen eszközévé vált
• A PCR (Polymerase Chain Reaction) technika elterjedése, lehetővé teszi, hogy akár egyetlen sejt DNS-állományából is értékelhető mennyiségű génállományt állítsanak elő
• A megfelelő mennyiségben előállított genom Southern blotting (in situ hibridizáció), illetve FISH (fluorescens in situ hibridizáció) módszerrel tanulmányozható
• FISH eljárással diagnosztizálhatók a magzati autoszómális triszómiák, különböző anyagcsere-betegségek (pl. thalassemia)
AFP (Alfa-fetoprotein) vizsgálat
• Az alfa-fetoprotein (AFP) egy oncofetális antigén• Fejlődéstani szempontból az egyik legősibb
szérumfehérje• Embrionális és magzati szövetekben nyilvánul
meg, a felnőtt szövetekből túlnyomórészt eltűnik, és újra megjelenik a gyermekkori vagy felnőttkori tumorok eseteiben
• Leghamarabb a fogamzást követő 29. napon képződik
• a fő forrás az első trimeszterben a magzat mája
• Az AFP a velőcsőzáródási rendellenesség egyik legjelentősebb markere a prenatális diagnosztikában
• Az AFP-nek szerepe lehet a magzat immunválaszának kialakításában
• az AFP védi az embrió agyát az anya ösztrogénjeitől
• A magzatvízben az AFP elsődleges forrása a magzat vizelete
• Az AFP-koncentráció vizsgálatához az amniocentézis optimális ideje a terhesség 14-18. hete
• A magzatvíz AFP-koncentrációja emelkedett velőcsőzáródási rendellenességek estén
• Az AFP koncentrációja a magzat velőcsőzáródási rendellenességein kívül, többek között az alábbi esetekben lehet magasabb:
– Magzati vérrel történt kontamináció
– Intrauterin magzati elhalás
– Fenyegető vetélés
– Bőrlécdeffektusok
– Gyomor-bél-traktus obsztrukciók
– Monoamniális többesterhesség
– Kongenitális nefrózis
– Egészséges magzat mellett fetus papyraceus (többesterhességben izoláltan elhalt magzat)
• A fenti lehetőségek differenciáldiagnosztikájában a magzatvíz egyéb biokémiai paramétereinek vizsgálata, az ultrahang-diagnosztika nyújt segítséget
• Ha nem sikerül megfejteni a magas AFP-érték okát, akkor a terhesség továbbviselését kell tanácsolni
• FONTOS: kizárólag a magas AFP-érték miatt nem szabad a terhesség befejezését tanácsolni!
• Amennyiben ultrahangvizsgálattal egyértelműen megállapítható a magzati rendellenesség formája és súlyossági foka, úgy AFP-vizsgálat nem indokolt
• A feltűnően alacsony magzatvíz AFP-értékek legtöbbször technikai hibából fakadnak
Ultrahangos vizsgálat
- A hanghullámok a méhre irányulnak, amelyben
körüljárják a fötusz testét, s mozgó elektronikus képet hoznak létre- egyszerű és fájdalommentes eljárás
- A vizsgálóeszköz újabban továbbfejlesztett változata már háromdimenziós képeket is képes alkotni
• Általában 4 ultrahang vizsgálat javasolt a terhesség alatt:
– I. Szűrés: a terhesség első harmadában (8-12 héten) lehetőleg transzvaginális úton
– II. Szűrés: a terhesség 18. hetében transabdominális úton
– III. Szűrés: a terhesség 28-32. hetében
– IV. Szűrés: a terhesség 38. hetében
• Csontvázrendszer: – A koponya és a legtöbb csöves csont látható az
első trimeszter végétől – A gerinc nagyon fontos topográfiai képlet, a
magzat majdnem minden helyzetében látótérbe hozható
– A csontvázrendszer fejlődési rendellenességeinek többsége ultrahanggal diagnosztizálható
• Központi idegrendszer:
– A terhesség 10-11. hetében a talamusz és a corpus striatum által alkotott szolid képletek láthatók
– Az oldalkamrák és az agyköpeny a 18-20. héten különulnek el határozottabban
– A terhesség második felében az intrakraniális struktúrák egyre részletesebb analízise válik lehetővé
• Kardiovaszkuláris rendszer:
– A szív lüktetése már a 36-38. naptól észlelhető, és az első trimeszter végén már kivehető a négyüregű képlet
– De a szív anatómiai képleteinek vizsgálata csak a középső trimesztertől lehetséges
– Megfigyelhető a két pitvar, a két kamra, a pitvari szeptum, a foramen ovale, a kamrai sövény, az atrioventrikuláris szájadékok, az arteria pulmonalis és az aorta billentyűi
– Követhető az aorta lefutása
• Emésztőtraktus:
– Az agyat kivéve a nagy parenchimás szervek nehezen vizsgálhatók, mert gyakran összeolvadnak környezetükkel
– Nehéz megkülönböztetni például a tüdőt a májtól, vagy a májat a belektől
– A terhesség előrehaladtával javul a helyzet, mert változik a parenchimás szövetek akusztikus sűrűsége, így diagnosztikájuk egyre könnyebbé válik
• Urogenitális rendszer:
– Legkorábban a vesék figyelhetők meg, ennek egyik oka jellegzetes alakjuk, valamint a medulláris piramisok és a vesekéreg rajzolata
– A mellékvesék a 30. hét után különíthetők el a veséktől jellegzetes helyük, alakjuk és nagyságuk alapján
– A magzati húgyhólyag kerekded képlete is könnyen megtalálható
– A tartósan üres hólyag kóros állapotra gyanús– A terhesség 20. hetétől felismerhetők a herék és
a penis
• Az ultrahangos vizsgálat révén megállapítható továbbá:– a fötusz nagysága – az esetleges ikerterhesség – a placenta helyzete – a magzatvíz mennyisége– a méhen kívüli terhesség– valószínűsítheti bizonyos szülési hibák
előfordulását– lehetővé teszi a magzat nemének megállapítását
is, általában a terhesség 15. hete után
• Az ultrahangos vizsgálat önmagában nem képes minden abnormalitást azonosítani
• Ha felmerül az ilyen hibák reális veszélye, akkor további tesztek és genetikai konzultáció válik szükségessé
Amniocentesis (Magzatvízvétel)
• Magzatvízvétel a terhesség 16-18. hetében végezhető
• Az anya hasfalán át (transzabdominálisan), vékony tűvel vesznek magzatvizet
• Az ultrahangdiagnosztika jóvoltából már korábban, a 12-15. héten is biztonságosan végezhető magzatvízvétel – korai amniocentesis
• A magzatvízvételnek üres húgyhólyag mellett, ultrahangvizsgálattal egyidejűleg kell történnie
• A magzat szívműködést az amniocentesis után is indokolt ellenőrizni mind az anya, mind az orvos megnyugtatására
• A beavatkozást követően, 1-2 órás megfigyelés után a terhes távozhat az intézetből
• A magzatvíz halványsárga színű, majdnem víztiszta, áttetsző, szagtalan folyadék
• Az amniocentesisek 2-20 %-ában (a szülész gyakorlatától függően) a magzatvízminta véres
• Ha a magzatvízmintához nem sérülésből jut vér, hanem a magzatvíz eleve véres, akkor fennáll valamilyen kóros állapot veszélye
• A magzatvíz sötétbarna színű lehet a magzat elhalásakor
• Az amniocentesisek legkomolyabb szövődménye a burokrepedést követő magzat elhalás, és a következményes spontán vetélés
• Az amnionmembránon ejtett tűszúrás továbbhasadhat és a burok rétegei közé magzatvíz juthat
• Ez a magzatvízvételek 2-3 %-ában fordul elő • Ezek egy része ágynyugalomra elmúlik, az
esetek 1 %-ában azonba spontán vetélés következik be
• Utólag embriopatológiai vizsgálattal tisztázható, hogy a vetélés mindenképpen bekövetkezett volna, vagy az amniocentesis váltotta ki
• A spontán vetélés mellett egy másik veszélyt jelent a fetomaternális transzfúzió mértékének növekedése
• Ennek elsősorban az Rh-inkompatibilis terhességekben van jelentősége
• Amniocentesist követően a terhesség végéig a terhest célszerű még 1-2 alkalommal ellenőrző vizsgálatra hívni
• Indokolt az esetek nyomon követéses (follow-up) vizsgálata és a gyermekek újszülöttkori, majd gyermekkori ellenőrzése
• a szakszerű genetikai amniocentesis nem okoz káros következményt a gyermek fejlődésében, ezért a prenatális diagnosztika megbízható módszerének tekinthető
Chorionboholy-mintavétel (CVS-Chorionic Villus Sampling)
• Rendszerint az utolsó menstruáció első napjától számított 10-12. terhességi héten végzik
• A chorionboholy-mintából jól vizsgálható az embrió DNS-e, kromoszómakészlete
• megállapítható a neme, egyes enzimek aktivitása
Méhnyakcsatornán keresztüli, ultrahang-monitorizálás melletti mintavétel
• A chorionboholy-mintavételt (chorionic villus sampling, CVS) az ezerkilencszáznyolcvanas évektől használják rutinszerűen, ma már a prenatális diagnosztika biztonságosan elvégezhető módszre
• Chorionboholy-mintavétel trnscervicalis biopsziával, és transabdominálisan történhet
• Az nayagvétel módjáról a szakember dönt az adott esetre jellemző körülményeket figyelembe véve
• A chorionbolholy a magzat genetikai információját hordozza
• Nagy előnye a maggzatvíz vizsgálathoz képest, hogy belőle a vizsgálatok rövidebb idő alatt végezhetők el
• az első trimeszterben elvégezhető, optimálisan a 9-11. héten (míg az amniocentézis csak a 16. héten)
• Így kóros esetekben a terhesség már a 12. hét előtt egyszerű módon (dilatatio + aspiratio) megszakítható
• a beavatkozást követően jelentkező spontán vetélés kockázata az amniocentézis eseten nem éri el az 1 %-ot, addig a CVS esetén 1-3 %-ra tehető
• Egyes adatok szerint CVS következtében kialakulhatnak végtag-rendellenességek – ebben a kérdésben azonban nem egységes az irodalom
• Ha a két anyagminta egyformán alkalmas egy adott betegség diagnosztizálására, akkor a házaspárnak kell választania a két diagnosztikus módszer közül, az amniocentézis és CVS előnyeinek és hátrányainak ismeretében
• Amennyiben egyértelmű valamelyik módszer előnye az adott esteben, akkor a szakember véleménye a meghatározó
• A tapasztalat azt mutatja, hogy DNS-vizsgálatokat inkább chorinboholyból, bizonyos enzimek meghatározását inkább magzatvízból indokolt végezni
• Kariotipizálásra mindkét anyag egyformán használható
Magzatvízvétel és chorionboholy-vétel összehasonlítása
Magzati köldökzsinorvér-vétel
• köldökzsinór vér mintavételt akkor alkalmazzák, amikor gyors kromoszómavizsgálat szükséges, többnyire a terhesség végén, ultrahanggal felismert magzati fejlődési rendellenesség miatt
• Az orvos először érzésteleníti a has bőrét• Ultrahanggal vezérelve a hasfalon át bevezeti a
tűt a köldökzsinórba• Magzati vérmintát nyer, majd kihúzza a tűt• Az eljárás invazív és veszélyes mind az anyára
mind a magzatra• Az eredmények általában 48 óra alatt megvannak
Komplex szűrővizsgálat: kombinált-teszt
• A kombinált-teszt a terhesség 11. és 14. hét között bármikor elvégezhető
• egy vérvétel történik a terhességgel összefüggő plazmafehérjék szintjének vizsgálatára
• Ezt genetikai-ultrahangos vizsgálat követi• a terhesség pontos korát a magzat fejtető-far
távolsága alapján határozzák meg
• A Kombinált-teszt eredményének kidolgozása csak úgy lehetséges, ha a várandós mindkét vizsgálatnak aláveti magát (vérvételnek és genetikai-ultrahangvizsgálatnak)
• Eredmény (lelet) 3-napon belül elkészül
Komplex szűrővizsgálat: Négyes (Quartett) teszt
• A Négyes-teszt felismeri:
– a Down-kórt (21-es triszómia)
– idegcső-záródási rendellenességeket
– az Edwards-kórt (18-as triszómia)
•
A vér-teszt az anyai vérből négy marker (jelző) vizsgálatát foglalja magába
A terhesség II. trimeszterében (16. és 20 hét között) végezhető el
A vizsgálat pontos eredményének kidolgozásához szükséges a genetikai-ultrahang elvégzése is
• Eredmény (lelet) 3-napon belül elkészül
• Mi a teendő pozitív eredmény esetén ?– Ha mindkét eredmény pozitív,
akkor válik szükségessé a magzati kromoszómavizsgálat elvégzése magzatvíz-mintavétel (genetikai amniocentesis, GAS) vagy magzatburokboholy-mintavétel (chorionbiopsia, CVS) révén nyert magzati sejtekből.