Genetics of predispositions ppt

ГЕНЕТИКА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЕЙ – РАЗБИТЫЕ МЕЧТЫ И УТРАЧЕННЫЕ ГРЁЗЫ

Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В.

GENETICS OF PREDISPOSITIONS – SHATTERED DREAMS AND LOST REVERIES

Nikita N. Khromov-Borisov, Alexander V. Rubanovich

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург;

Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН, Москва, Россия

<[email protected]>; <[email protected]>

1

Любимые фильмы

Разбитые мечты Утраченные грёзы

2

Николай Ге. "Что есть истина?". Христос и Пилат. 1890. Холст, масло. 233 x 171. Третьяковская Галерея, Москва, Россия.

Nikolay Gay. "What is truth?" Christ and Pilate. 1890. Oil on canvas. 233 x 171. The Tretyakov Gallery, Moscow, Russia.

3

Генетика предрасположенностей

• Модное ныне увлечение исследованиями генетической предрасположенности к заболеваниям или склонностей к занятиям той или иной деятельностью (например, к занятиям спортом) целесообразно назвать

• генетикой предрасположенностей.

4

История, как известно, повторяется, и все новое есть

хорошо забытое старое или

уроки AB0

1917 - 2012

5

Мифы о AB0

• У субъектов с А более тяжелое похмелье.

• У субъектов с 0 более здоровые зубы.

• Военные с 0 слабохарактерны, а с B более импульсивны.

• Субъекты с B более склонны к преступлениям.

• Между AB0 и пищеварением – сильная связь: для каждой группы своя диета.

• Аллель 0 более древняя и поэтому ее носители – охотники и плотоядны.

• Аллель A моложе и поэтому ее носители – фермеры и вегетарианцы.

• У субъектов с А2 более высокий IQ.

• Люди с группой В чаще испражняются.

6

Связи между группами крови AB0 и болезнями, которые принято считать статистически «доказанными»

Болезненные состояния

A > 0 0 > A B/AB > A/0 OR

Злокачественность X 1,2 – 1,3

Тромбозы X

Пептические язвы X 1,2 – 1,4

Кровотечения X 1,5

E. coli / Salmonella X

7

• Непродуктивно обсуждать эффекты с отношениями шансов OR < 2,2, даже если они статистически высоко значимы.

• Прогностическая эффективность маркера начинается с OR > 5,4.

• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н.

• Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов

• В печати

8

Проблемы • Едва ли не наиболее фундаментальный результат

генетики предрасположенностей - противоречивость результатов и противоречивость их интерпретаций.

• Основная причина противоречивости результатов и противоречивости их интерпретаций -

• плохая воспроизводимость результатов в генетике предрасположенностей.

• Основная причина плохой воспроизводимости –

• статистически высоко значимая гетерогенность распределений частот изучаемых генотипов (даже в одной и той же популяции).

• .

9

ГЕНОФОНД НАСЕЛЕНИЯ РОССИИ

• ГЕНОФОНД И ГЕНОГЕОГРАФИЯ НАРОДОНАСЕЛЕНИЯ

• Под общей редакцией Ю. Г. Рычкова

• Том 1 • ГЕНОФОНД НАСЕЛЕНИЯ

РОССИИ И СОПРЕДЕЛЬНЫХ СТРАН

• Ответственные редакторы тома проф. Ю. Г. Рычков и акад. Ю. П. Алтухов

• Санкт-Петербург: Наука, 2000, 611 с.

10

• Анализ данных, собранных в этой книге о распределениях частот групп крови системы AB0 из примерно 2000 источников, показывает, что среди них очень часто наблюдается статистически высоко значимая неоднородность даже между выборками, извлеченными из одной и той же местности или из людей одной и той же этнической принадлежности.

11

Проблема

• Основная причина статистически высоко значимой гетерогенности распределений частот изучаемых генотипов в изучаемых группах индивидуумов – неслучайность выборок.

• Одно из последствий неслучайности выборок – статистически высоко значимые отклонения от равновесия Харди-Вайнберга.

12

Edgren G, Hjalgrim H., Rostgaard K., Norda R, Wikman A, Melbye M., Nyré O. Risk of gastric cancer and peptic ulcers in relation to AB0 blood type: a cohort study

Am. J. Epidemiol., 2010. – Vol. 72. – P. 1280–1285

Группа крови Доноры

Случаи с раком поджелудочной

железы

N f с 99%-и ДИ Причина N f с 99%-и ДИ

A 478633 0,4380,4400,441 Дефицит 331 0,410,470,52

AB 57904 0,05260,05320,0539 Избыток 45 0,0410,0670,102

B 122819 0,1120,1130,114 Дефицит 66 0,070,100,14

0 428978 0,3930,3940,396 Избыток 246 0,310,370,43

РХВ, Pval 9∙10-83 0,12

Однород-ность

Pval 0,034

BF 68,5

13

Авторы утверждают, что это крупное датско-шведское когортное исследование подтверждает связь («ассоциацию») между группой крови A и раком желудка. На самом деле в контроле – дефицит А из-за отклонения от РХВ. Кроме того, различие между группами статистически малозначимо.

Garratty G. Blood groups and disease: A historical perspective Transfusion Medicine Reviews, 2000. – Vol. 114. – P. 291-301.

• Для изучения связи групп крови с болезнями необходимы большие объемы выборок.

• Выборки менее 300 пациентов неинформативны.

• Нужны адекватные контроли.

• Например, доноры не являются репрезентативными.

14

Причинами значимых отклонений от равновесия Харди –Вайнберга могут быть:

• Ошибки при формировании выборки. • Включение повторных данных об одном и том же

субъекте. • Пренебрежение рандомизацией. • Расслоенность (стратификация) популяций (эффект

Валунда). • Ошибки генотипирования. • Игнорирование «нулевых» (неамплифицируемых)

аллелей. • Трудность определения редких аллелей. • Включение несуществующих аллелей. • Эпигенетические эффекты. • Ошибки в вычислениях.

15

Генетика Предрасположенностей

• Итак, изучение генетических

предрасположенностей мы назвали

генетикой предрасположенностей.

• Однако при этом следует помнить, что

• «Генетика изучает два неразрывных свойства живых организмов: наследственность и изменчивость»

• Инге-Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции: учебник для студентов высших учебных заведений. – 2-е изд. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2010. – 720 с. - С.17.

16

• В наследовании любого признака присутствуют негенетические компоненты: средовые и случайные (или шумовые).

• Немало есть признаков, в наследовании которых генетические компоненты практически полностью отсутствует.

• Таковыми являются передающиеся от поколения к поколению признаки, становление и развитие которых обусловлено традициями, воспитанием:

• «Социальная» (Н.П. Дубинин) или «сигнальная» (М.Е. Лобашёв) наследственность,

• «Белковая наследственность» (прионизация) и т.п.

17

Проблема № 0

• Наипервейшей («нулевой») задачей в генетике предрасположенностей является понять, с какими признаками и с какой наследственностью имеют дело исследователи,

• и можно ли вычленить генетическую составляющую в наследовании изучаемого признака.

• Или же генетическая и негенетическая (средовая и случайная) составляющие принципиально нерасчленимы?

18

Наследуемость и среда

Четко различимые компоненты генетической и средовой изменчивости

Непрерывность и взаимопроникновение генетической и средовой изменчивости

19

Padmanabhan S., Newton-Cheh C., Dominiczak A.F. Genetic basis of blood pressure and hypertension. Trends in Genetics xx (2012) 1–12

20

(a) Гипертензия возникает в дискретной субпопуляции и вызывается одной мутацией. (b) Не существует четкого различения между гипертензией и нормотензией. Гипертензия представляет крайние варианты континуума и имеет полигенную природу.

Многопричинные болезни суть предельные варианты количественных признаков

• Мы предсказываем, что рано или поздно

внимание исследователей полигенных предрасположенностей будет более сосредоточено на количественных аспектах болезней, а не на качественных.

• Более провокационно можно сказать, что с точки зрения полигенного наследования предрасположенностей к болезням не существуют общие болезни, но лишь предельные (экстремальные) значения (варианты) количественных признаков.

• Plomin R., Haworth C.M.A., Davis O.S.P. Common disorders are quantitative traits. Nature Rev. Genet., 2009. – Vol. 10. – P. 872-878.

21

Gärtner K. A third component causing random variability beside environment and genotype. A reason for the limited success of a 30 year long effort to standardize

laboratory animals? Int. J. Epidemiol., 2012. – Vol. 41. – No 2. – P. 335-341.

• Простейшей символьной схемой взаимодействия генотипа (G) и среды (E) при становлении фенотипа (P) является аддитивная (линейная) модель

• Pi = Gi + E

• Однако уже давно стало понятно, что эта схема должна быть дополнена случайными «ошибкам (шумом) развития» (C):

• Pi = Gi + Сi + E

• Иногда их называют также «нематериальной изменчивоcтью» (Falconer) или «третьим компонентом» (Gärtner).

22

Третий компонент изменчивости

• Источником третьего компонента могут служить, например, случайные колебания концентрации морфогенов, или случайная неравномерность клеточных делений на разных этапах эмбрио- и органогенеза.

23

Различаются даже однояйцевые близнецы

24

Соматический мозаицизм

• Однояйцевые близнецы различаются структурой генов для иммуноглобулинов, вариациями числа копий (CNV – copy number variation), отпечатками пальцев.

• Эти различия можно использовать в судебной генетике.

• Наверняка также существуют различия в числе копий в кластерах генов для рРНК, тРНК, аминоацил-тРНК-синтетаз, гистонов и др.

• Число нейронов мозга человека достигает порядка 1010, а число взаимных бинарных связей соответственно составляет около 1020, и они меняются на протяжении всей жизни человека и напрямую уже не зависят от генов.

25

Наследуемость: Коэффициент наследуемости

• Аспектом, который сбивает с толку непосвященных, является концепция наследуемости.

• Например, наследуемость (h2) ожирения очень высока, о чем свидетельствует высокая конкордантность среди идентичных близнецов по сравнению с неидентичными близнецами.

• Однако ожирение явно определяется прежде всего средой, на что указывает его возрастающая распространенность в богатых странах.

26

Малых С.Б., Егорова М.С., Мешкова Т.А. Психогенетика: Учебник для вузов. В 2-х тт. – СПб.: Питер, 2008. – 408 и 336 с.

• Оценки коэффициента наследуемости, приводимые в разных работах, колеблются:

• От 13% до 82% для систолического давления. • От 0% до 64% для диастолического давления. • От 11% до 87% для показателей мышечной силы. • От 16% до 91% для показателей скоростно-силовых

тестов. • От 19% до 91% для показателей ловкости и гибкости. • От 0% до 98% для скоростных характеристик

двигательных реакций. • От 22% до 94% для некоторых физиологических

показателей (ЧСС, max О2, максимальная вентиляция легких, сумма выдыхаемого CO2).

27

ПоGWASили и прослезились

• Совместный эффект всех локусов, для которых с помощью технологии GWAS выявлена связь с кровяным давлением, объясняет всего лишь малую долю (~2%) его наследуемости.

• Таким образом, подобно другим сложным признакам, предрасположенность к гипертензии наталкивается на загадку скрытой наследуемости (missing heritability).

28

Lander E.S. Initial impact of the sequencing of the human genome.

Nature, 2011. – Vol. 470. – P. 187-197.

• «Потерянная» или «скрытая» наследуемость может оказаться попросту иллюзией.

• Наследуемость обычно оценивают по формулам, в которых подразумеваются аддитивные генетические эффекты.

• Поэтому получаемые оценки могут оказаться раздутыми, поскольку они не слишком эффективно учитывают нелинейные вклады внутри- и межгенных взаимодействий или взаимодействий генов со средой, которые несомненно являются значительными.

29

Первая причина: плохо различимые (неальтернативные) фенотипы

• Неоднозначность в генетике предрасположенностей кроется уже в неопределенности при определении (диагностике) изучаемого признака.

• Например, как отличить «спортсмена» от «неспортсмена»?

30

Вторая причина непреодолимой неопределенности в генетике предрасположенностей

• Генотип не определяет фенотип однозначно. • Например, даже зная всю последовательность генома

у данного человека, мы не сможем предсказать окружность его талии.

• Фенотип является продуктом запутаннейших (нелинейных) взаимодействий множества генов друг с другом и со средой и с шумовыми факторами, которые могут быть как гармоничными, так и конфликтующими, конкурирующими, взаимно нейтрализующими, разнонаправленными.

• Гены, среда и шумы действуют совместно на всех уровнях биологической организации, и количество их взаимосвязей не поддается учету.

31

Третья причина: изучается природный сбалансированный генетический полиморфизм

• В генетике предрасположенностей изучается природный сбалансированный генетический полиморфизм, т.е.

• не генетические новообразования (мутации),

• а аллели, прошедшие естественный отбор и закрепившиеся в популяциях человека.

• Т.е. изучаются не аномалии генома, не патологические или патогенные его варианты, а его бесконечно разнообразные, но естественные, «нормальные» вариации.

32

• Поэтому следует ожидать, что их вклад в ту или иную предрасположенность будет заведомо малым.

• Нейтральностью и сбалансированностью объясняется тот факт, что предрасполагающие генотипы встречаются как у больных, так и у здоровых, и различаются лишь их частоты в группах субъектов с данной болезнью и без нее.

33

Четвертая причина: Различаются лишь частоты предрасполагающих генотипов

• Предрасполагающие генотипы (аллели, гаплотипы) встречаются и у больных и у здоровых, а различаются лишь их частоты в группах субъектов с данной болезнью и без нее.

• То есть заведомо наличие в генотипе данного человека предрасполагающей аллели не свидетельствует о неизбежном наличии у него болезни или иной склонности в настоящем или о ее возникновении в будущем.

• Наличие или развитие болезни не предсказываются, а лишь оцениваются их вероятности.

34

• При этом прогностическая эффективность подавляющего большинства выявляемых связей «предрасполагающих» вариантов (аллелей, генотипов, гаплотипов) с той или иной многопричинной болезнью оказывается очень низкой.

• Иными словами, наличие в генотипе данного человека предрасполагающей аллели не свидетельствует о неизбежном наличии у него болезни в настоящем или о ее возникновении в будущем.

35

Пятая причина: Разнообразие уникальностей, неподдающееся учету

• Число аллелей астрономическое. • По данным NCBI dbSNP Build 135 на 13 октября 2011 их

насчитывается 21 247 880. • Число их комбинаций не поддается учету и изучению;

оно гораздо больше, чем число жителей Земли – 6,5 миллиардов, а возможно даже больше, чем число атомов во Вселенной – 1067.

• Поэтому заведомо невозможно доказать, что именно данный уникальный генотип является причиной данного заболевания или данной склонности.

• Для этого надо иметь большие выборки субъектов с таким генотипом, но он уникален.

36

Шестая причина: Принципиально неучитываемая генотипическая среда

• Даже при применении технологии широкогеномного генотипирования (GWAS), позволяющей анализировать сразу до 1,2 млн. аллелей, за бортом оказываются десятки миллионов вариантов.

• На фоне столь неопределенной, неконтролируемой исследователями генотипической среды вряд ли можно делать сколько-нибудь определенные предсказания о наличии или развитии данной предрасположенности у данного человека.

37

«Гены паразитов – фенотипы хозяев» Докинз Р. Расширенный фенотип: длинная рука гена. – М.: Астрель: CORPUS, 2010. – 512 с.

• В генетике предрасположенностей предаётся забвению гомеостаз, обусловленный во многом избыточностью (дублированием) и

взаимозаменяемостью многих жизненно важных генов и компенсаторными и регуляторными генными взаимодействиями.

• Практически не удается выявить межгенные взаимодействия и эпигенетические явления, за счет которых, казалось бы, можно решить проблему «скрытой наследуемости».

• Мало внимания уделяется классической проблеме взаимодействия хромосомных и митохондриевых генов.

• Упускаются из виду повсеместно распространенные энтеровирусы и прочие инфекционные агенты.

• Сейчас становится ясным, что генетика человека в немалой степени становится генетикой его микробиоты, т.е. населяющих его микробов.

38

Седьмая причина: Плейотропия

• Часто тот или иной вариант генотипа оказывается предрасполагающим не к одной, а сразу к нескольким болезням.

39

Восьмая причина: Разнонаправленная плейотропия

• Одним из основных источников неопределенности и низкой предсказательной способности в генетике предрасположенностей является плейотропия (множественное, разветвленное действие гена на несколько признаков), особенно, когда она разнонаправленная («компромиссная» или «компенсаторная») и/или антагонистическая.

• Ее следствием могут быть внутригеномные межгенные конфликты.

40

Пример: Множественность физиологических функций АПФ

• Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) не только контролирует кровяное давление, но и принимает участие в процессах оплодотворения, формирования иммунных клеток, развития атеросклероза.

• Его высокая экспрессия в иммунных клетках макрофагах предотвращает формирование злокачественных опухолей.

• Поэтому применение ингибиторов АПФ может спровоцировать рак и болезнь Альцгеймера.

41

Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochemia Medica, 2009. – Vol. 19. – No 1. – P. 36–49.

Связь установлена Связь отсутствует Связь спорная

Диабетическая нефропатия Диабет типа 2 Гипертензия

Атеросклероз Дибетическая ретинопатия ИБС и инсульты

Болезнь Альцгеймера; аллель D – «защитная»

Рак желудка Рак кишечника

Болезнь Паркинсона Системная красная волчанка

Продолжительность жизни

Рак молочной железы

Рак ротовой полости

Лечение остеопороза

Заболевания, якобы связанные («ассоциированные») с диморфизмом I\D в гене ACE

42

Коричневым цветом выделены связи, которые в России продолжают считаться установленными.

Hemming M. L., Selkoe D.J. Amyloid β-protein is degraded by cellular angiotensin-

converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor J. Biol. Chem., 2005. - Vol. 280. - No. 45. - P. 37644–37650/

• В опытах in vitro обнаружено, что АПФ способен разрушать амилоидные бета-пептиды.

• Отсюда следует, что АПФ может оказаться фактором, защищающим от болезни Альцгеймера.

43

Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochemia Medica, 2009. – Vol. 19. – No 1. – P. 36–49.

• Диморфизм I/D в гене ACE и болезнь Альцгеймера (БА)

• Действительно была обнаружена положительная связь (ассоциация) между аллелью I и БА.

• Этот эффект был неоднократно подтвержден масштабными мета-анализами, суммировавшими результаты 39 иследований с 6 037 больными БА и 12 099 здоровыми.

44

Lehmann D.J., Cortina-Borja M., Warden D.R., Smith A.D., Sleegers K., Prince J.A., van Duijn C.M., G. Kehoe P,G. Large meta-analysis establishes the ace insertion-deletion polymorphism as

a marker of Alzheimer’s disease. Am. J. Epidemiol., 2005. – Vol. 162. – P. 305–317.

Отношения шансов (OR) для развития болезни Альцгеймера у гомозигот D/D против носителей аллели I (I/I + I/D). Горизонтальные линии суть 95%-е доверительные интервалы. У гомозигот I/I повышены шансы заболевания болезнью Альцгеймера. OR = 1,11,21,4 В подстрочниках указаны границы 95%-х ДИ. P = 0,0004

45

http://smed.ru/guides/363/?q=%E0%ED%E3%E8%EE&search_type=tree#article

Референсные значения для АПФ

Возраст Активность, Ед/л

< 12 9,4 – 37

13 – 16 9 – 33,4

Взрослые 6,1 – 26,6

46

У здоровых индивидуумов в норме уровень концентрации ACE между индивидуумами может колебаться в 4-5 раз, а внутрииндивидуальная вариабельность намного ниже. http://medbiol.ru/medbiol/ace/00008b43.htm

Krege J.H., Kim H.-S., Moyer J.S., Jennette J.C., Peng L., Hiller S.K., Smithies O. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressures, and cardiovascular homeostasis. Hypertension, 1997. – Vol. 29. – P. 150-157.

P < 10-15 P = 0,20

Гомеостатическая адаптация успешно нормализует кровяное

давление у мышей с измененным числом копий гена ACE

47

Очевидно проще и надежнее осуществлять «фенотипирование» АПФ

(т.е. определение его активности), нежели генотипирование гена ACE

48

Итоги Еженедельный журнал № 31 (842) 30 июля 2012 года, с. 5.

• Сообщая о том, что за определенные болезни или свойства человека отвечает определенный ген, ученые каждый раз делают оговорку: не он один.

• Жизнедеятельность любого организма зависит от взаимодействия тысяч генов.

49

• Почти каждая болезнь зависит от многих генов.

• Почти каждый ген может принимать участие в становлении сразу нескольких заболеваний.

50

На становление одной болезни могут влиять много генов

G-1 G-2 G-3 . . . G-k

Disease

Один ген может влиять на становление многих болезней

Gene

D-1 D-2 D-3 . . . D-k

51

Henry H. Q. Heng Missing heritability and stochastic genome alterations // Nature Reviews Genetics, 2010. - 11, 812-812

• Генная (геноцентрическая) теория утверждает, что причинами болезней являются дефектные гены, и поэтому их следует поскорее идентифицировать.

• В противоположность этому, геномная (геномоцентическая) теория утверждает, что генетическую систему определяет взаимодействие генома (гены плюс топология генома) со средой, и что большинство индивидуальных генов не являются ни независимыми единицами информации, ни самостоятельными причинами болезней.

52

Albert Einstein

• ‘‘We can’t solve problems by using

• the same kind of thinking we used when we created them’’

• «Мы не сможем решить проблемы, если будем использовать тот же стиль мышления, который мы использовали, когда создавали их».

• Альберт Эйнштейн

• По: Heng H.H.Q. The genome-centric concept: resynthesis of evolutionary theory // BioEssays, 2009. – Vol. 31. – P. 512–525.

53

Theodosius Dobzhansky, 1973

• Nothing in Biology Makes Sense

Except in the Light of Evolution.

• The American Biology, Teacher, 1973. – Vol. 35. – P. 125-129.

• «Ничто в биологии не имеет смысла кроме как в свете эволюции».

• Феодосий Добржанский

54

Pierre Teilhard de Chardin

• “Evolution is a light which illuminates all facts, a trajectory which all lines of thought must follow - this is what evolution is”. • «Эволюция есть свет, который освещает все

факты, траектория, которой должны следовать все линии мышления – вот что такое эволюция».

• Pierre Teilhard de Chardin - один из величайших мыслителей нашего времени.

• Тейар был креационистом, но таким, кто понимал, что Творение реализовано в этом мире посредством эволюции.

55

Peter Brian Medawar

• “The alternative to thinking in

evolutionary terms is not to think at all.”

• «Альтернативой мышлению с точки зрения эволюции является не думать вообще».

56

• С точки зрения эволюционного учения одним из первейших вопросов, на который должна дать ответ генетика предрасположенностей, может звучать так:

• является ли генетический полиморфизм, выявляемый современной геномикой, результатом нейтральной эволюции или же он является отягчающим генетическим (мутационным) грузом, определяющим предрасположенность к распространенным болезням, и который почему-то естественный отбор вовремя не отбраковал?

57

• Нарождающаяся на наших глазах новая область молекулярной медицины – эволюционная медицинская геномика - свидетельствует, что подавляющее большинство вариантов (аллелей), которые наблюдаются в геномах современных популяций человека, являются селективно нейтральными.

• Действительно, оказывается, что кодирующие, т.е. функционально значимые районы в геноме человека, демонстрируют гораздо меньшую степень варьирования, чем некодирующие, т.е. участки, функция которых неизвестна.

58

• Абсолютное число синонимичных вариантов превышает число несинонимичных (миссенс) вариантов, несмотря даже на то, что число позиций, в которых могут происходить несинонимичные варианты, в три раза превышает число позиций, в которых могут происходить синонимичные мутации.

• Доля синонимичных вариантов в 4 раза больше доли несинонимичных: 80% и 20%, соответственно.

• В целом, нейтралистские эволюционные воззрения приводят к выводу, что исторические адаптивные эволюционные события не являются источником болезней.

• Напротив, эволюция является источником устойчивости и причиной того, что люди столь успешно существуют в широко изменяющихся условиях.

59

• Второй важнейший вопрос в генетике предрасположенностей:

• Усиливаются ли «вредные» эффекты предрасполагающих аллелей при их объединении в одном генотипе или же они взаимно нейтрализуются?

60

Ошибочность использования баллов для идентификации индивидуумов с повышенным риском гипертензии

61

Частотные распределения в двух выборках с крайними значениями кровяного давления для 35 предрасполагающих к его повышению аллелей почти полностью перекрываются.

Paynter N.P., Chasman D.I., Pare G., Buring J.E., Cook N.R., ScD, Miletich J.P., Ridker P.M. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular

events in 19,313 women // JAMA, 2010. – Vol. 303. – No. 7. – P. 631–637.

Баллы генетического риска (GRS - genetic risk score) не улучшают предсказание риска сердечнососудистых заболеваний.

62

Тромбоэмболизм, 11 маркеров (Капустин С.И., 2007)

63

0 2 4 6 8 10 12Число предрасполагающих аллелей

0

25

50

75

100

125

Чи

сл

ен

но

сть

593 больных с венозным тромбозом, контрольная группа 225 человек

Pval = 0,046 (кр. Манна-Уитни); Pval = 0,52 (кр. χ2); BF = 105

Люди с высоким риском очень редки

• Эти графики показывают, что действительно, чем больше у носителя предрасполагающих аллелей, тем выше риск заболевания.

• Это справедливо, однако, только если эффекты таких аллелей складываются, а не нейтрализуют друг друга.

• Теоретически можно идентифицировать людей с очень высоким риском заболевания, но практически они будут встречаться чрезвычайно редко.

• У большинство людей риск заболевания лишь слегка выше (или даже ниже), чем средний риск заболевания в популяции.

64

• Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом спорта.

• Очевидно, что в силу неаддитивности межгенных и средовых влияний спортивные способности субъекта с таким геномом не будут кратными числу предрасполагающих аллелей.

• 200 предрасполагающих аллелей в одном геноме вряд ли приведут к 200-кратному увеличению спортивных характеристик у их носителей.

• Поэтому заменять слово «аллель» словом «балл» и подсчитывать число баллов некорректно, потому что их суммарный вклад не будет равен сумме вкладов каждой из аллелей по отдельности.

• А в силу разнонаправленной плейотропии этих аллелей не окажется ли наш супермен суперидиотом?

65

Преследующие нас грехи-соблазны • Ламаркизм – соблазн опровергнуть Центральную догму

молекулярной биологии, которая есть запрет на репликацию, транскрипцию и трансляцию белков.

• В результате появляется соблазн трактовать передачу «приобретенных признаков» (прионы, иммуноглобулины, метилирование ДНК и прочие эпигенетичекские явления) так же, как и воспроизведение и наследование генов.

• Лысенкоизм – отрицание существования генов, облеченное административным ресурсом.

• Другая крайность: Генетицизм – он же генетический детерминизм – слепая, фанатичная вера во всемогущество генов.

«Генетика – основа медицины» (В.С. Баранов). • Евгенизм – подспудное желание подправить природу

человека, селекционировать породу «хороших» или «нужных» людей, «элиту».

66

Новые напасти

• Коммерциализация фундаментальной науки,

которая, не дай бог, может опуститься и до

криминализации.

• Фундаментальная наука теряет непорочность и становится продажной.

• На эту скользкую дорожку (на панель) ее толкают администраторы от науки, которые требуют, чтобы наука была самоокупаемой.

• «Государство с таким отношением к науке, которое мы наблюдаем последнее время, обречено»

• С.Г. Инге-Вечтомов http://www.gramma.ru/KOL/?id=1.60

67

http://mk.by/2012/03/30/57901/

• Мания секретности –

• Сведения о генетических маркерах, отвечающих за спортивные задатки, в ряде стран относят к категории «для служебного пользования».

• Ирма Моссе

• Причина, однако, отнюдь не в «засекречивании» данных, а скорее всего, более прозаичная:

• исследователи все более убеждаются в бесперспективности ДНК-тестирования и селекции на ее основе элитных спортсменов.

68

Некоторые практические выводы

69

• Прежде всего, следует преодолеть «синдром статистической снисходительности»!

• Надо перестать судорожно цепляться за уровень значимости α = 0,05 (а скорее всего и за α = 0,01) и объявлять случаи его преодоления (Pval < 0,05) «достоверными» событиями (даже когда P-значения вычислены с поправками на множественность сравнений).

• Если мы сконцентрируемся на преодолении хотя бы уровня α = 0,001, то в итоге сможем сэкономить массу времени и средств и реже выявлять ложноположительные предрасположенности.

70

• Генетика есть наука о наследственности, а наследственность есть способность организмов передавать свои признаки и особенности развития потомству.

• Поэтому результаты исследований генетических предрасположенностей должны подтверждаться изучением не менее двух поколений родственников, т.е. обязательно надо проводить анализ семей, родословных и близнецов.

• Прежде чем заниматься геномикой, следовало бы поначалу внедрить в клиническую практику регистрацию родословных.

• Это и дешевле и эффективнее.

71

• Надо наложить мораторий на поспешные клинические (и иные практические) применения результатов генетики предрасположенностей.

• Надо приостановить деятельность фирм и фирмочек, занимающихся гаданием на генной гуще.

• Нам насущно необходимо «генетическое законодательство» и «генетико-этический кодекс».

• Медицинские генетики и клиницисты обязаны нести не только моральную, но и юридическую ответственность за свои сомнительные диагнозы и практические рекомендации пациентам.

72

1959 г. Доклад «от 15 до 18» Центрального Консультативного Совета по

образованию США (доклад Crowther)

• Статистическое невежество и статистические ошибки так же широко распространены и так же опасны, как логические ошибки, которые принято заносить под рубрику неграмотности.

• Цит. по: Броуди М. Б. О статистическом рассуждении. – М.: Статистика, 1968. - 70 с.

73

Samuel S. Wilks, 1951

• "Statistical thinking will one

day be as necessary for

efficient citizenship as the ability to read and write!"

• «Статистическое мышление однажды станет столь же необходимым для преуспевающего гражданина, как способность писать и читать!».

• Семьюэл Уилкс

74

• Насущно необходима статистическая экспертиза работ, представляемых к публикации в биомедицинских журналах.

• Для этого в состав редколлегий журналов надо вводить экспертов по статистике, как это сделано, например, в журналах Nature, Journal of American College of Cardiology.

• Надо вменить в обязанность рецензентов проверять правильность представленных результатов вычислений.

• Для этого надо сделать открытыми все исходные данные, как это делается, например, в журналах Science, International Forensic Sciences: Genetics.

75

• Когда результаты опубликованы в открытой печати, тогда исходные данные перестают быть собственностью авторов и должны быть доступными для специалистов.

76

Francis Galton, 1901

• "I have begun to think that no one ought to publish biometric results, without lodging a well-arranged and well-bound copy of his data in some place where it should be accessible, under reasonable restrictions, to those who desire to verify his work.”

• «Я начинаю думать, что никто не должен публиковать биометрические результаты без представления хорошо организованной и хорошо переплетенной копии своих данных в некотором месте, где она будет доступна (при разумных ограничениях) тому, кто пожелает проверить его работу». Френсис Гальтон

77

• Надо сделать обязательным преподавание в медицинских вузах популяционной и эволюционной генетики, а также генетики количественных признаков.

78

• Главной целью генетических ассоциативных исследований является не предсказание персонализированного риска болезни, а познание механизмов болезни, чтобы разработать стратегии их лечения и предупреждения.

79

Светлана Андреевна Лимборская http://www.strf.ru/material.aspx?CatalogId=222&d_no=14815

• Я недавно была на встрече с нобелевским лауреатом Джеймсом Уотсоном, которому к юбилею сделали своеобразный подарок — полностью расшифровали его геном.

• Когда его спросили о впечатлениях от предоставленных результатов, он сказал, что их не изучал и не считает это нужным.

• Я с ним согласна.

• 09.07.08

80

• Я критически отношусь к составлению

генетического паспорта.

• Никак не могу согласиться с теми коллегами,

которые за него ратуют.

• Что такое паспорт?

• Это максимально чётко выверенные сведения.

• Здесь же речь идёт об описании генетических параметров, которые с некоторой долей вероятности определяют предрасположенность к тому или иному заболеванию.

• В некоторых частных клиниках врачи берутся за интерпретацию этих параметров и расписывают, за что они отвечают.

• При этом никакой ответственности за свои действия, по-моему, не несут.

81

Евгений Гинтер: «Генетический паспорт – это профанация» «АиФ Здоровье», № 3 от 15 января 2009

http://www.aif.ru/health/article/23908

• Генетические паспорта в таком виде, в каком они существуют сегодня, не нужны абсолютно.

• И в нашем центре мы этим не занимаемся.

• Сейчас во всем мире занимаются этим только частные коммерческие структуры.

• И если уж совсем откровенно, думаю, ни в одной такой структуре ни одного грамотного,

• квалифицированного

• врача-генетика нет, а если и есть,

• то он занимается профанацией.

82

• Скажу больше, генетический паспорт в том виде,

в котором его сейчас выдают коммерческие

структуры, может принести существенный вред.

• Человеку говорят, что у него есть предрасположенность к сахарному диабету или к ишемической болезни сердца.

• И что дальше?

• Ничего, кроме банальных советов вести здоровый образ жизни, не курить, делать физкультуру, не есть слишком жирную пищу, дать ему не смогут.

• Но эти рекомендации, известные с доисторических времен, хороши для любого, даже на сто процентов здорового человека.

• Зачем же запугивать людей, вгонять их в депрессию?

83

Николай Казимирович Янковский Итоги, № 14 (721) 5 апреля 2010 года. С. 50-51.

• Вред, нанесенный проверкой на всякий случай, скорее навредит здоровью общества, чем поможет.

• Даже зная всю структуру генома конкретного организма, мы не сможем сказать, заболеет человек,

например, гипертонией или

диабетом, наверняка или нет.

84

Лев Московкин о V съезде ВОГиС http://leo-mosk.narod.ru/works/09_06_22_VOGIS.htm

• Реплика Константина Скрябина по поводу клинико-генетической паспортизации: человек может прожить всю жизнь и не заболеть этой болезнью, но ходить очень грустный –

вот я завтра заболею.

85

Yannis Pitsiladis University of Glasgow.

• «В настоящее время предсказательная

способность спортивной генетики нулевая.

• Нет никаких прямых доказательств существования генетических показателей успешности спортсменов.

• Эффективность спортсмена зависит прежде всего от социоэкономических, культурных и средовых факторов.

• Так что секундомер намного лучше предсказывает спортивные достижения бегуна, чем вся эта генетика».

• http://news.menshealth.com/why-kenyans-keep-winning-marathons/2011/06/03/

86

Михаил Ефимович Лобашев (11.11.1907 – 04.01.1971)

• Можете заниматься в науке чем угодно, только не забывайте о последствиях и об ответственности.

87

Спасибо за внимание! Слайды данного доклада будут

свободно доступны на сайте: http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov

Или по запросу от авторов:

[email protected]

[email protected]