Genetics lec 11 Mutations student 28 Feb - · PDF file• Although most members of diploid species normally contain precisely two haploid chromosome sets, many known cases ... lung

2/27/2012

1

Genetics  Lecture 11 Mutations

Mutations

• We have emphasized how mutations and the resulting alleles affect an organism’s phenotype and how traits are passed from parents to offspring according to Mendelian principles. 

• We will now look at phenotypic variation that results from more substantial changes than alterations of individual genes—modifications at the level of the chromosome.                                 

2

• Although most members of diploid species normally contain precisely two haploid chromosome sets, many known cases vary from this pattern. 

• Modifications include a change in the total number of chromosomes, the deletion or duplication of genes or segments of a chromosome, and rearrangements of the genetic material either within or among chromosomes. 

• Taken together, such changes are called chromosome mutations or chromosome aberrations, to distinguish them from gene mutations. 

•

•

3

2/27/2012

2

• Because the genetic component of an organism is delicately balanced, even minor alterations of either content or location of genetic information within the genome can result in some form of phenotypic variation. 

• More substantial changes may be lethal, particularly in animals. 

• We will consider many types of chromosomal b i h h i f haberrations, the phenotypic consequences for the organism that harbors an aberration, and the impact of the aberration on the offspring of an affected individual. 

• We will also discuss the role of chromosome aberrations in the evolutionary process.

4

Variation in Chromosome Number:Terminology and Origin

• Variation in chromosome number ranges from the addition or loss of one or more chromosomes to the addition of one or more haploid sets of chromosomes. 

• It is useful to clarify the terminology that describes such changes. • In the general condition known as aneuploidy, an organism gains or 

loses one or more chromosomes but not a complete set. • The loss of a single chromosome from an otherwise diploid genome 

is called monosamyis called monosamy. • The gain of one chromosome results in trisomy.• These changes are contrasted with the condition of euploidy, where 

complete haploid sets of chromosomes are present. • If more than two sets are present, the term polyploidy applies.• Organisms with three sets are specifically triploid, those with four 

sets are tetraploid, and so on. 

5

6

2/27/2012

3

• As we consider cases that include the gain or loss of chromosomes, it is useful to examine how such aberrations originate. 

• For instance, how do the syndromes arise where the number of sex‐determining chromosomes in humans is altered.

• The gain (47,XXY) or loss (45,X) of an X chromosome from an otherwise diploid genome affects the phenotype, resulting in Klinefelter syndrome or Turner syndrome. 

• Human females may contain extra X chromosomes (eg., y ( g ,47,XXX; 48,XXXX), and some males contain an extra Y chromosome (47,XYY).                                    

• Such chromosomal variation originates as a random error during the production of gametes, a phenomenon referred to as nondisjunction, whereby paired homologs fail to disjoin during segregation. 

•

7

8

Monosomy and Trisomy Result l in a Variety of Phenotypic Effects

• The most common examples of aneuploidy, where an organism has a chromosome number other than an exact multiple of the haploid set are cases in which a singlehaploid set, are cases in which a single chromosome is either added to, or lost from, a normal diploid set

9

2/27/2012

4

Monosomy

• The loss of one chromosome produces a 2n — 1 complement called monosomy. 

• Although monosomy for the X chromosome occurs in humans, as we have seen in 45,X  Turner syndrome, monosomy for any of the autosomes is not usually tolerated in humans or other animalstolerated in humans or other animals. 

• In Drosophila, flies that are monosomic for the very small chromosome IV (containing less than 5 percent of the organism’s genes) develop more slowly, exhibit reduced body size, and have impaired viability. 

• Monosomy for the larger autosomal chromosomes II and III is apparently lethal because such flies have never been recovered

10

• The failure of monosomic individuals to survive is at first quite puzzling, since at least a single copy of every gene is present in the remaining homolog. 

• However, if just one of those genes is represented by a lethal allele, the unpaired chromosome condition will result in the death of the organism. 

• This will occur because monosomy unmasks recessive lethals that are otherwise tolerated in heterozygotes carrying the corresponding wild‐type alleles. 

• Another possible cause of lethality of aneuploidy is that a single copy of a recessive gene may be insufficient to provide adequatecopy of a recessive gene may be insufficient to provide adequate function for sustaining the organism, a phenomenon called haploinsufficiency.                                                              

• Aneuploidy is better tolerated in the plant kingdom. • Monosomy for autosomal chromosomes has been observed in 

maize, tobacco, the evening primrose, and the jimson weed, among many other plants. 

•

11

Trisomy• In general, the effects of trisomy (2n + 1) parallel those of monosomy. 

• However, the addition of an extra chromosome produces somewhat more viable individuals in both animal and plant species than does the loss of a chromosomeof a chromosome. 

• In animals, this is often true, provided that the chromosome involved is relatively small. 

• However, the addition of a large autosome to the diploid complement in both Drosophila and humans has severe effects and is usually lethal during development

12

2/27/2012

5

• In plants, trisomic individuals are viable, but their phenotype may be altered. 

• A classical example involves the jimson weed,  whose diploid number is 24. 

• Twelve primary trisomic conditions are possible, and examples of each one have been recovered. 

• Each trisomy alters the phenotype of the plant’s capsule sufficiently to produce a unique phenotype. 

• These capsule phenotypes were first thought to be caused by mutations in one or more genes.             

13

14

• Still another example is seen in the rice plant, which has a haploid number of 12. 

• Trisomic strains for each chromosome have been isolated and studied—the plants of 11 strains can be distinguished from one another and from wild‐type plants. 

• Trisomics for the longer chromosomes are the most di ti ti d th l t l ldistinctive, and the plants grow more slowly. 

• This is in keeping with the belief that larger chromosomes cause greater genetic imbalance than smaller ones. 

• Leaf structure, foliage, stems, grain morphology, and plant height also vary among the various trisomies. 

15

2/27/2012

6

Down Syndrome: Trisomy 21

• The only human autosomal trisomy in which a significant number of individuals survive longer than a year past birth was discovered in 1866 by Langdon Down. 

• The condition is now known to result from trisomy ofThe condition is now known to result from trisomy of chromosome 21, and is called Down syndrome or simply trisomy 21 (designated 47,21+). 

• This trisomy is found in approximately 1 infant in every 800 live births. 

••

16

17

• Typical of other conditions classified as syndromes, many phenotypic characteristics may be present in trisomy 21, but any single affected individual usually exhibits only a subset of these. 

• In the case of Down syndrome, there are 12 to 14 such characteristics, with each individual, on average, expressing 6 to 8 of them. 

• Nevertheless, the outward appearance of these individuals is very similar, and they bear a striking resemblance to one another. 

• This is, for the most part, due to a prominent epicanthic fold in each eye and the typically flat face and round head. 

• People with Down syndrome are also characteristically short and may have a protruding, furrowed tongue (which causes the mouth to remain partially open) and short, broad hands with characteristic palm and fingerprint patterns. 

• Physical, psychomotor, and mental development are retarded, and poor muscle tone is characteristic. 

• While life expectancy is shortened to an average of about 50 years, individuals are known to survive into their 60s.                                   

18

2/27/2012

7

• In the way of further illustrating the impact of just one additional chromosome in an otherwise diploid genome, children afflicted with Down syndrome are prone to respiratory disease and heart malformations, and they show an incidence of leukemia approximately 20 times higher than that of the normal20 times higher than that of the normal population. 

• In addition, death in older Down syndrome adults is frequently due to Alzheimer disease, the onset of which occurs at a much earlier age than in the normal population.                            

19

• Because Down syndrome is common in our population, a comprehensive understanding of the underlying genetic basis has long been a research goal. 

• Investigations have given rise to the idea that a critical region of chromosome 21 contains the genes that are dosage sensitive in this trisomy and responsible for the many phenotypesand responsible for the many phenotypes associated with the syndrome. 

• This hypothetical portion of the chromosome has been called the Down syndrome critical region (DSCR). 

••

20

• Current studies of the DSCR region in both humans and mice have led to several interesting findings. 

• Several research investigations have now led us to believe that the presence of three copies of the genes present in this region are necessary, but themselves not sufficient for the cognitive deficiencies characteristic of the syndrome. 

• Another finding involves still another important observation about Down syndrome that suchobservation about Down syndrome—that such individuals have a decreased risk of developing a number of cancers involving solid tumors, including lung cancer and melanoma. 

• This health benefit has been correlated with the presence of an extra copy of the DSCR1 gene, which encodes a protein that suppresses scalar endothelial growth factor (VEGF). 

21

2/27/2012

8

The Origin of the Extra 21 stChromosome in Down Syndrome

• Most frequently, this trisomic condition occurs through nondisjunction of chromosome 21 during meiosis. 

• Failure of paired homologs to disjoin during either anaphase I or II may lead to gametes witheither anaphase I or II may lead to gametes with the n + 1 chromosome composition. 

• About 75 percent of these errors leading to Down syndrome are attributed to nondisjunction during meiosis I. 

• Subsequent fertilization with a normal gamete creates the trisomic condition.                              

22

• Chromosome analysis has shown that, while the additional chromosome may be derived from either the mother or father, the ovum is the source in about 95 percent of 47,2 1+ trisomy cases. 

• Before the development of techniques using polymorphic markers to distinguish paternalpolymorphic markers to distinguish paternal from maternal homologs, this conclusion was supported by the more indirect evidence derived from studies of the age of mothers giving birth to infants afflicted with Down syndrome. 

23

24

2/27/2012

9

• While the frequency is about 1 in 1000 at maternal age 30, a tenfold increase to a frequency of 1 in 100 is noted at age 40. 

• The frequency increases still further to about 1 in 30 at age 45. 

• A very alarming statistic is that as the age of childbearing women exceeds 45, thechildbearing women exceeds 45, the probability of a Down syndrome birth continues to increase substantially. 

•••

25

• Although the nondisjunctional event clearly increases with age, we do not know with certainty why this is so. 

• However, one observation may be relevant. • Meiosis is initiated in all the eggs of a human female when she is still a fetus, until the point where the homologs synapse and recombination has begun. 

• Then oocyte development is arrested in meiosis I. Th ll i h b f d b bi h• Thus, all primary oocytes have been formed by birth. 

• When ovulation begins at puberty, meiosis is reinitiated in one egg during each ovulatory cycle and continues into meiosis II. 

• The process is once again arrested after ovulation and is not completed unless fertilization occurs.                             

26

• The end result of this progression is that each ovum that is released has been arrested in meiosis I for about a month longer than the one released during the preceding cycle. 

• As a consequence, women 30 or 40 years old produce ova that are significantly older and that have been arrested longer than those they ovulated 10 or 20 years previously.

• These statistics obviously pose a serious problem for the woman who becomes pregnant late in her reproductive years. 

27

2/27/2012

10

Human Aneuploidy 

• Besides Down syndrome, only two human trisomies, and no monosomies, survive to term: Patau and Edwards syndromes (47,13+ and 47 18+ respectively)and 47,18+, respectively). 

• Even so, these individuals manifest severe malformations and early lethality

28

29

• The above observation leads us to ask whether many other aneuploid conditions arise but that the affected  fetuses do not survive to term. 

• That this is the case has been confirmed by karyotypic analysis of spontaneously aborted fetuses. 

• These studies reveal two striking statistics:  – (1) Approximately 20 percent of all conceptions terminate in spontaneous abortion (some estimates are considerably higher);higher); 

– (2) about 30 percent of all spontaneously aborted fetuses demonstrate some form of chromosomal imbalance. 

• This suggests that at least 6 percent (0.20 x 0.30) of conceptions contain an abnormal chromosome complement. 

•

30

2/27/2012

11

• A significant percentage of aborted fetuses are trisomic for one of the chromosome groups. 

• Trisomies for every human chromosome have been recovered. 

• Autosomal monosomies are seldom found, however, even though nondisjunction should produce n‐1 gametes with a frequency equal to n + 1 gametes. 

• This finding suggests that gametes lacking a single chromosome are functionally impaired to a serious degree or that the embryo dies so early in its development that recovery occurs infrequently. 

31

Polyploidy, in Which More Than Two Haploid Sets ofChrom0somes Are Present, Is Prevalent in Plants 

• The term polyploidy describes instances in which more than two multiples of the haploid chromosome set are found. 

• The naming of polyploids is based on the number of sets of chromosomes found: A triploid has 3n chromosomes; a tetraploid has 4n; a pentaploid 5n; and so forthtetraploid has 4n; a pentaploid, 5n; and so forth.  

• Several general statements can be made about polyploidy.– This condition is relatively infrequent in many animal species 

but is well known in lizards, amphibians, and fish, and is much more common in plant species. 

– Usually, odd numbers of chromosome sets are not reliably maintained from generation to generation because a polyploid organism with an uneven number of homologs often does not produce genetically balanced gametes. 

32

• Polyploidy originates in two ways: – (1) The addition of one or more extra sets of chromosomes, identical to the normal haploid complement of the same species, resulting in autopolyploidy 

– (2) the combination of chromosome sets from different species occurring as a consequence of hybridization, resulting in allopolyploidy .

•

33

2/27/2012

12

34

Autopolyploidy

• In autopolyploidy, each additional set of chromosomes is identical to the parent species. 

• Therefore, triploids are represented as AAA, tetraploids are AAAA, and so forth.

• Autotriploids arise in several ways• Autotriploids arise in several ways. – A failure of all chromosomes to segregate during meiotic divisions can produce a diploid gamete. 

– If such a gamete is fertilized by a haploid gamete, a zygote with three sets of chromosomes is produced. 

– Or, rarely, two sperm may fertilize an ovum, resulting in a triploid.                                  

35

• Because they have an even number of ` chromosomes, autotetraploids (4n) are theoretically more likely to be found in nature than are autotriploids. 

• Unlike triploids, which often produce ti ll b l d t ith ddgenetically unbalanced gametes with odd 

numbers of chromosomes, tetraploids are more likely to produce balanced gametes when involved in sexual reproduction.                      

36

2/27/2012

13

• How polyploidy arises naturally is of great interest to geneticists. 

• In theory if chromosomes have replicated, but the parent cell never divides and instead reenters interphase, the chromosome number will be doubledwill be doubled. 

• When the paired sister chromatids separate and uncoil, the nucleus contains twice the diploid number of chromosomes and is therefore 4n

37

38

• In general, autopolyploids are larger than their diploid relatives. 

• This increase seems to be due to larger cell size rather than greater cell number. 

• Although autopolyploids do not contain new or unique information compared with their diploid relatives, the flower and fruit of plants are often increased in size, making such varieties of greater horticultural or commercial value. 

• Economically important triploid plants include severalEconomically important triploid plants include several potato species of the genus Solzmum, Winesap apples, commercial bananas, seedless watermelons, and the cultivated tiger lily. 

• These plants are propagated asexually. – Diploid bananas contain hard seeds, but the commercial triploid 

“seedless” variety has edible seeds. – Tetraploid alfalfa, coffee, peanuts, and McIntosh apples are also 

of economic value because they are either larger or grow more vigorously than do their diploid or triploid counterparts. 

39

2/27/2012

14

Allopolyploidy • Polyploidy can also result from hybridizing two closely related 

species. • lf a haploid ovum from a species with chromosome sets AA is 

fertilized by sperm from a species with sets BB, the resulting hybrid is AB, where A = a1, a2, a3, . . . an and BI= b1, b2, b3, . . . bn. 

• The hybrid plant may be sterile  because of its inability to produce viable gametes. 

• Most often, this occurs when some or all of the a and b ,chromosomes are not homologous and therefore cannot synapse in meiosis. 

• As a result, unbalanced genetic conditions result. • If however, the new AB genetic combination undergoes a natural or 

an induced chromosomal doubling, two copies of all a chromosomes and two copies of all b chromosomes will be present, and they will pair during meiosis. 

•

40

41

• A successful commercial hybridization uses the grasses wheat and rye. 

• Wheat has a basic haploid genome of seven chromosomes. • In addition to normal diploids (2n = 14), cultivated 

autopolyploids exist,  including tetraploid (4n = 28) and hexaploid (6n = 42) species. 

• Rye  also has a genome consisting of seven chromosomes. • The only cultivated species is the diploid plant (2n= 14).                • When tetraploid wheat is crossed with diploid rye and theWhen tetraploid wheat is crossed with diploid rye and the 

F1 plants are treated with colchicine, a hexaploid variety (6n= 42) is obtained; the hybrid, designated Triticale, represents a new genus. 

• The hybrid plants demonstrate characteristics of both wheat and rye. – For ex‐ ample, certain hybrids combine the high‐protein content 

of wheat with rye’s high content of the amino acid lysine. 

42

2/27/2012

15

Endopolyploidy

• Endopolyploidy is the condition in which only certain cells in an otherwise diploid organism are polyploid. 

• In such cells, the set of chromosomes replicates repeatedly without nuclear divisionrepeatedly without nuclear division. 

• Numerous examples of naturally occurring endopolyploidy have been observed. 

• For example, vertebrate liver cell nuclei, including human ones, often contain 4n, 8n, or 16n chromosome sets. 

•

43

• Although the role of endopolyploidy is not clear, the proliferation of chromosome copies often occurs in cells where high levels of certain gene products are required. 

• In fact, it is well established that certain genes whose product is in high demand in every cell exist naturally in multiple copies in the genome. 

• Ribosomal and transfer RNA genes are examples• Ribosomal and transfer RNA genes are examples of multiple‐copy genes. 

• In certain cells of organisms, where even this condition may not allow for a sufficient amount of a particular gene product, it may be necessary to replicate the entire genome, allowing an even greater rate of expression of that gene.

44