Gen dan Kanker

GEN DAN KANKER

dr ASWIYANTI ASRI,M.Si.Med,SpPA

BLOK 2.1

Key words• Sporadik• Herediter• De novo• Tumor jinak → tumor ganas ???

– Belum tentu– Nevus– Mutasi tambahan– Model tumorigenesis masih banyak yang

belum diketahui,t.u sarkoma

As tumor progress to cancer they accumulate

more genetic abnormalities

Fearon & Vogelstein, 1990

Nature 2005;434:907-13

4 Kelompok Besar Genes•Onkogen•Gen supressor tumor•Gen DNA repair•Gen regulator apoptosis

Nature 2004;432:316-23

Caretaker genes : Gen regulator DNA synthesis (DNA polimerase,

DNA helicase genes)gen DNA repair

Gatekeeper genes :Gen regulator cell cycleGen regulator apoptosisTumor supressor genes

2 kelompok utamaGenes yang membentuk produk yang

berperan dalam stimulasi pembelahan dan “survival” sel Normal genes : proto-oncogenes Mutated genes : oncogenes

Genes yang membentuk produk yang berperan dalam pencegahan/inhibisi pembelahan sel atau memicu kematian sel : suppressor genes

gen DNA repair dan gen regulator apoptosis

Proto-oncogenes adalah pedal gas mobil. Saat berfungsi baik, mobil hanya berjalan bila pedal gas ditekan.

Oncogenes menyebabkan pedal gas terkunci pada posisi “on”

Suppressor genes adalah rem. Setiap kopi suppressor gene berfungsi sebagai satu bagian rem. Bila kedua kopi mengalami mutasi, mobil menjadi tidak punya rem

Protooncogenes adalah gen normal yang berfungsi dalam pengaturan pertumbuhan sel, pembelahan sel dan diferensiasi

Oncogenes adalah cancer-causing genes, yang berasal dari konversi protooncogenes melalui mutasi, retroviral transduction, gene amplifications atau dislocations

Klasifikasi oncogenes : Growth factors Growth factor receptors Signal transducing proteins Nuclear transcription proteins Cyclin dan CDKs

GF berikatan dengan reseptor dan mengaktifkannya

Reseptor yang aktif akan memicu serangkaian fosforilasi protein dan rangkaian mekanisme lainnya

Fosforilasi protein akan memicu perubahan pada faktor transkripsi, yang menyebabkan perubahan ekspresi gen tertentu

Gen yang teraktivasi atau terinhibisi akan membentuk protein yang mempengaruhi proliferasi sel dan kematian sel (apoptosis)

Point mutations : ras protein Chromosomal rearrangements :

GFR atau GF aktifPembentukan protein hibrid aktifPhiladelphia chromosome pada leukemia

Gene amplificationsN-myc pada neuroblastomaC-erbB2 pada breast cancer

Protein RAS berfungsi sebagai tombol relay untuk aktivasi gen yang mengatur pembelahan sel dan diferensiasi

Bila GF berikatan dengan reseptor, protein RAS mengirim sinyal untuk pembelahan sel ke nucleus

Bila RAS overekspresi, sinyal positif untuk pembelahan sel akan melebihi sinyal negatif

Bila terjadi mutasi RAS tombol relay akan “on” terus sehingga pembelahan sel akan terus terjadi

Her-2/neu Gen yang menyandi epidermal growth factor receptor 2 yang ditemukan di membran sel Amplifikasi pada 30% breast tumors Overekspresi gen ini pada suatu sel tumor berkaitan dengan diferensiasi sel yang buruk dan rendahnya survival rate pasien

MYC Bcl-2Protein berfugnsi

sebagai faktor transkripsi yangmenontrol ekspresi beberapa gen

Keluarga myc teraktivasi melalui amplification translocation

Ditemukan pada kanker seperti B cell leukemia, Burkitt’s lymphoma dan lung cancer

= b cell lymphoma tapi ditemukan pada banyak jenis kanker

Protein Bcl-2 adalah protein membran yang merupakan bagian dari proses sinyal kompleks yang mengatur apoptosis

Bcl-2 berperan menghambat apoptosis

Bila overekspresi, tidak terjadi apoptosis pada sel abnormal

Oncogenes

Gen normal yang menghambat pembelahan sel

Mekanisme kerja : sinyal transduksi, reseptor di permukaan sel dan nuclear trnascriptions regulator

Recessive Butuh “2 hit” pRb : mencegah sel di G1 menjadi S p53 : stop replikasi sel yang rusak (DNA

damage)

p 53• Mutasi p53 ~50% tumor• Guardian of the genome • conductor of a network of proteins

that monitor the health of a cell• Sebagai faktor transkripsi untuk

beberapa gen termasuk p21 yang berperan mencegah pembelahan sel

• Hal diatas : waktu bagi sel untuk memperbaiki kerusakan DNA

• Bila perbaikan tidak berhasil, p53 akan memicu apoptosis

p21WA F1

14-3-3 Gadd45

GADD45, p48, p53R2APE1, Pol

PUMA, NOXA, BAX, Apaf1,

XPB, XPD, WRN, BLM

p21WAF1

Others

NOS2

ATM, ATR, CHK2 p14ARF

mdm2

E2F

1306I*-CH

DNA RepairDNA Repair

p53

ApoptosisApoptosis

DNA Damage Oncogene ActivationHypoxia

p53 IS AT THE CROSSROADS OF CELLULAR STRESS RESPONSE PATHWAYS

Cell CycleCell CycleCheckpointsCheckpoints SenescenceSenescence

Fungsi normal :› Berikatan dengan

faktor transkripsi untuk mencegah pembelahan sel

› promote apoptosis› post-translational

processing of proteins

Mutasi pada kanker seperti retinoblastoma, osteosarcomas dan carcinomas

Mutasi bisa sporadik atau familial

Mengeliminasi sel yang rusak, terinfeksi, bermutasi, tidak berfungsi dll

Dikontrol secara ketat oleh sekelompok gen◦Gen yang mengontrol simulasi

apoptosis◦Gen yang menyebabkan sel

sensitif terhadap apoptosis◦Gen yang mengontrol proses

apoptosis

Fase Inisiasi atau induksi heterogen yang bergantung dengan stimulus

Fase Efektor atau komitmen pada saat mana diambil keputusan untuk “bunuh diri”

Fase Degradasi atau eksekusi dimana sel tersebut memperlihatkan gambaran biokimiawi dan morfologi apoptosis

Apoptotic PathwayApoptotic PathwayExtrinsic pathway = Death-

receptor mediated pathwayIntrinsic pathway =

mitochondrial pathwayActivated CTL receptors dengan

molekul MHC-IIntegrin-mediated death

Kanker : disfungsi jalur apoptosis Terutama jalur intrinsik Paling banyak : mutasi p53 Ketidakseimbangan antara peran

proapoptotic dan antiapoptotic keluarga Bcl-2 :Mutasi Bcl-2 → ekspresi ↑ → menekan

fungsi normal protein proapoptotikMutasi BAX dan BAK → hilangnya

kemampuan untuk mengatur apoptosis

Akumulasi sel Akumulasi lesi genetik Genomic instability Immune surveillance Growth factor/hormone

independent Angiogenesis Metastasis Chemoresistence

Serangkaian proses dimana sel mengidentifikasi dan memperbaiki kerusakan molekul DNA.

Derajatnya tergantung jenis sel, usia sel, lingkungan ekstraseluler

Sel dengan kerusakan DNA atau mekanisme repair sudah berkurang :

Irreversible state of dormancy : Senescence Apoptosis Pembelahan sel yang tak terkontrol → tumor

Direct reversal◦ Tidak perlu template◦ 1 basa◦ Enzim photolyase, protein methyl guanine

methyl transferase (MGMT) Base excision repair (BER) Nucleotide excision repair (NER) Mismatch repair (MMR) Double strand break repair

◦ Homolog : sister chromatid sebagai template

Mutations Result from Incomplete DNA Repair.

Loeb L A , Harris C C Cancer Res 2008;68:6863-6872

©2008 by American Association for Cancer Research

Gen repair DNAGen repair DNA

Caretaker genesOrang dengan mutasi herediter dari protein

repair DNA berisiko menderita kanker (genomic instability syndromes)

Sporadik : defek mekanisme repairDNA repair genes are not oncogenic, but their

abnormalities allow mutations in other genes during the process of normal cell division

Kanker : defek mismatch repair, NER dan recombination repair

Gene Defect Hereditary syndrome Cancer

ATM DSB Ataxia-telangiectasia lymphoma, leukemia, breast

MRE11A DSB AT-like disorder lymphoma

NBS1 DSB Nijmegen breakage syndrome

lymphoma

BRCA1 HR Familial breast cancer 1 breast, ovarian, prostate, colon

BRCA2 HR Familial breast cancer 2 breast (female/male), ovary, prostate, pancreas

RECQL2 HR? Werner syndrome various cancers

RECQL3 HR? Bloom syndrome leukemia, lymphoma

RECQL4 HR? Rothmund-Thomson syndrome

osteosarcoma

MSH2 MMR HNPCC colon, rectum, gastric, endometrium, ovarian, urinary organsMLH1 "

PMS2 "

MSH6 "

MLH3 "

CSA, CSB TCR Cocayne’s syndrome Skin

XPA-XPG NER Xeroderma pigmentosum skin

Abbreviations: CC, cell cycle control; DSB, double-strand break repair; HR, homologous recombination repair; MMR, mismatch repair; NER, nucleotide excision break repair; NR, not reported; TCR, transcription coupled repair. Adapted from Bartek & Lukas (2001), Hoeijmakers (2001), Svejstrup JQ (2002).

DNA Repair dan Kanker

NERXeroderma pigmentosumCockayne syndrome

Lainnya Segmental Progerias (Werner’s syndrome,

Bloom’s syndrome, ataxia telangiectasiaAnemia Fanconi, hereditary breast cancer,

hereditary colon cancer

Microsatellite adalah bagian pendek DNA (1-5 nukleotida/pasangan basa) yang berulang beberapa kali

Microsatellite instability adalah keadaan dimana alel microsatellite germ-line mendapat tambahan atau pengurangan unit berulang sehingga terjadi perubahan somatik dari panjang nukleotida tersebut.

HNPCC Berhubungan dengan defisiensi DNA

mismatch repair (MLH1, MSH2, dan MSH6) yang bersifat herediter dan biallelic methylation-epigenetic (non germ-line)

Telomere berperan untuk melindungi integritas DNA pada ujung kromosom

Setiap sel membelah, telomere memendek Telomerase : enzim yang menambahkan

sekuens telomerik repetitif untuk mempertahankan panjang telomere

Panjang telomere sebagai molecular clock Sel somatik normal tidak mengekspresikan

telomerase

Kanker : aktivasi gen untuk katalitik subunit telomerase yaitu hTERT (human telomerase reverse transcriptase)

Kanker : immortal ok telomerase Telomerase bukan onkogen karena tidak

berperan dalam deregulasi pertumbuhan sel

Sel imortal : neoplastic capacity tidak ada !!

Telomerase-kanker : kontroversial