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Pathophysiologie des
Gastrointestinaltrakts
Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie
Medizinische Universität Wien
[email protected]
08.05.2007@ www.allergology.at
Vorlesungsablauf
07.05.07: Pathophysiologie Ösophagus 08.05.07: Pathophysiologie des Magens 09.05.07: Nahrungsmittelallergien/-Intoleranzen
14.05.07: Pathophysiologie des Intestinums 15.05.07: Entzündliche u. maligne Darmerkrankungen 16.05.07: Mukosale Immunität
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Pathophysiologie Magen
Normalbefund Übergang Speiseröhre/Magen. Das dunkelrote Gewebe ist magenzugehörig
während das hellere Rot speiseröhrenzugehörig ist.
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Histologie des Magens
Nebenzellen Schleim
Hauptzellen Pepsinogene
BelegzellenHCl, intrinsic F.
FundusKardia
G-Zellen (APUD)Gastrin
: Mastzellen:Mucosa
Oberflächenz.:Mukus, Bikarbonat
Antrum
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HCl Sekretion der Parietalzelle
H+
Cl-
K+
Na+
HCO3-+ H+
CarboanhydraseH2O + CO2
Austauschpumpe
K+
Na+
Cl-Cl-
HCO3-
apikalbasolateral Parietalzelle
Rezeptoren: Acetylcholin, Histamin, Gastrin
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Feinregulation der HCl-SekretionHCl-Produktion Belegzellen
GastrinG-Zellen (APUD)
MastzellenFundus
Antrum
Acetylcholin
Histamin
Somatostatin hemmend
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Innervation des Magens
Nn. pulmonales
Nn. cardiaci
Pl.pulmonalis
N. Vagus
Pl.cardiacus
Sympathicus
Grenzstrang Pl. mesentericus sup.
Pl. coeliacusMagen
Intestinum
Gefäße
Leber
PankreasColon
Nn.
spl
anch
nici
Plexus submucosus
Plexus myentericus
Sympathicus: hemmt Sekretion, Motilität
Parasympathicus: stimuliert Sekretion, Motilität
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Regulation der Magensekretion
N. Vagus
Pl. coeliacus
1.) Kephal-vagale Phase: Acetylcholin - HCl, Schleim, Gastrin
2.) Gastrale Phase: Gastrin - HCl
3.) Feed back: Intestinale PhaseLokale ReflexeSekretin, GIP
Pawloff´scher Versuch 1905 (http://paedpsych.jk.uni-linz.ac.at
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exokrine Komponente– Parietalzellsekret: HCl– Intrinsic Faktor: Vit B12 Resorption– non Parietalzellsekret: Interstitiell: pH 7.4– Pepsinogene Gruppe I (1-5) (S.b.M.) und II (6-7) (g.M.)
– Albumin, sekretorische Igs (IgA, IgG)– Magenschleim:
Proteinkette
Oligosaccharide
Pepsin
wasserunlöslich wasserlöslich
endokrine Komponente– G-Zellen: Gastrin
s=ss=
s s=s
Sekretion des Magens
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Schutz vor Selbstverdauung
Fundus
CorpusAntrum
Belegzellen: HCl
pH 7.4
Oberflächenz.
pH 0.8 pH 0.8
pH 7.4
Mukus, Bikarbonat
Bikarbonat
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Schutz vor Selbstverdauung
Oberflächenz.
pH 0.8
pH 7.4
1.) MukusHCl
HCO3-
H+H+
Abtransport H+
Angebot HCO3-
3.) Blutfluß
4.) Reparation von Schleimhautzellen
2.)Diffusionsbarriere
HCO3- + H+ = H2O + CO2
- Batterie
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• Verzögerte Magenentleerung
• Beschleunigte Magenentleerung
• Duodenogastraler
Reflux
Motilitätsstörungen des Magens
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- Glatte Muskulatur: z.B. Sklerodermie- Nerval: Polyneuropathie,
Bulbärparalyse- Medikamente: Opiate, Anticholinergika,
Dopamin- neuromuskulär: Elektrolytverschiebungen- (Diuretika, Erbrechen,
Diarrhoen,...)- organisch: Ulzera, Tumoren, Stenose- postoperativ
Volumenzunahme, Dehnung, Sekretion führen zu Übelkeit, Erbrechen, Elektrolytversch.
Verzögerte Magenentleerung
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Beschleunigte Magenentleerung– exogene oder endogene cholinerge Stimuli– Vagotomie (rezeptive Relaxation verhindert - Druck -
Entleerung)
– und post Magenoperationen: Sturzentleerung, postalimentäres Frühdumping
Vagus
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postalimentäres Frühdumping
Duodenum
Magen
Billroth I
Billroth II
Gastrin-Produktion
Jejunum
Krönlein-Eiselsberg
hyperosmolar
H2O
H2O
H2O
H2O
HypovolämieBlässe, Facies hypokratica,
Schweiß, ÜbelkeitSchwindel, Tachykardie
Kollaps
5 - 20% nach
2-4% nach
Vagotomie1-2% nach
0 - 30 min
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Magen
DuodenumPankreas
gesteigerteGlukose Resorption
Glukose
HypoglykämieMüdigkeit, Hunger, Zittern, Schweiß,
Tachykardie, Nervosität
hoheSerum-Glukose
Insulin
Hypoglykämie
Therapie: kleine Mahlzeitenhorizontale Lagerung, Anticholinergika,
Serotonin-Antagonisten: Methysergid
90 min - 3 hpostalimentäres Spätdumping
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Gastritis– akute Gastritis
• akut hämorrhagische Gastritis• Streßulkus
– chronische Gastritis• Oberflächengastritis und• chronisch atrophische Gastritis
Submukosa
Erosion Ulkus
Musc. mucosae intakt!
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Akute erosive Gastritis– Alkohol– Chemische Noxen (Säuren, Laugen)
– Thermische Noxen (Speisen)
– Strahlen– Bakteriell: Helicobacter pylori, Typhus, Ruhr
– Medikamente: Acetylsalicylsäure, Indometazin, Phenylbutazon,...
Symptome: Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen Appetitmangel, Krankheitsgefühl, gastrointestinale Blutungen
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Akute gastroduodenale SH-Läsion
1.) MukuspH 0.8
pH 7.4
Abtransport H+
Angebot HCO3-
3.)Durchblutung
HCO3- + H+ = H2O + CO2
2.) Neutralisation
BlutflußLam.prop.
Schock Vasokonstriktion
Pharmaka
H+
4.) Reparation
H+
Ansäuerung, Ulzera
Aggressive Faktoren: HCl, Pepsin, duodenogastralerReflux: Gallensäuren, Lysolecithin
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1.) MukusbarrierepH 0.8
pH 7.4
Abtransport H+
Angebot HCO3-
3.) Durchblutung
2.) Neutralisation
4.) Reparation durchvorhandene Zellen
Akute gastroduodenale SH-Läsion
PGE2
Schleimsekretion
HCO3-
Mikrozirkulation
Acetylsalizylsäure
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Stressulkus– bakterielle Sepsis– Hirntraumen– schwere Verbrennungen
(Curling Ulcera)– Schock– Azidose– Ikterus– Operationen (Cushing-Ulcera)
Symptome: Blutungen, Ulkusperforation
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Gastritis– akute Gastritis
• akut hämorrhagische Gastritis• Streßulkus
– chronische Gastritis• Oberflächengastritis und• chronisch atrophische G.
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Chronisch atrophische Gastritis(80 a: 60%) Basiert oft auf Oberflächengastritis mit Infiltraten
– Typ A (Korpus): Autoimmun Antikörper gegen Parietalzellen und Intrinsic Faktor
– Typ B (Antrum): Bakteriell Helicobacter pylori
– Typ C (ganzer M.): ChemischAlkohol, NSAID, Nikotin, IgA-Mangel
Chron. AntrumgastritisChron. Antrumgastritisintest. Metaplasie
AB
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Autoantikörper gegen
1.) Parietalzellen2.) Intrinsic Faktor
Folgen:Chronisch atrophe Gastritis AVit. B12 Mangel....
Hereditäre Megaloblastenanaemie (Finnland): Cubilin-Mutationen
Morbus Biermer - perniziöse Anämie
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Cobalamin Metabolismus
Glycoprotein R Cobalamin
Pankreasproteasen
Resorption im terminalen Ileum:Rezeptor: Cubilin
Transport an Peripherie/Lebermit Transcobalamin
Parietalzellen produzierenIntrinsic Faktor
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Teil 1: Zustand Parietalzellen ?1. Gabe: radioakt. Vitamin B-12 oral
2. Gabe: Vit B12 unmarkiert, nach 2-6h
3. Urinsammlung über 24h
Teil 2: intakte Ileumresorption ?radioakt. Vit B-12 oral mit Intrinsic factor
tVit.B
12 im
Urin
Perniziosa
normal
Schilling Test
tResorptionstörungen
normal u. Perniziosa
Vit.B
12 im
Urin
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RBCs
Hypersegmentierter PMN
Hunter Glossitis
• schleichender Verlauf• Müdigkeit, Blässe. • Hunter-Glossitis (Glossitis atrophicans)• Neurologische Beschwerden (PNP):
spastische Paresen, Parästhesien, Areflexien, psychotische Symptome
• Megaloblastische Anämie (hyperchrom, makrozytär)
Jahre vorher !
Perniziöse Anämie
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Ulcus ventrikuli / duodeni
an Grenzzonen zwischensäuresezernierender und nicht säuresezernierender Mukosa
gesunder und entzündeter Mukosa(in chron. Gastritis)
Randwall, Narben
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1.) HCl im Bulbus duodeni2.) Erosionen3.) Gastrale Metaplasie4.) Besiedelung durch H. pylori
Organotrop durch Adhäsine für Magenepithelzellen
Entstehung des Ulcus duodeni
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Symptome chronisches Ulkus– Typisch:
Heftige rhythmische epigastrische Schmerzen: 2h postprandial, Nachtschmerz, Morgen schmerzfreiBesserung durch Nahrung oder Antazida
– Atypisch:dyspeptische Beschwerden, Übelkeit, Völlegefühl, Brechneigung, Gewichtsverlust
– 10% keine Beschwerden!
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Komplikationen– Blutungen:
Hämatemesis, Teerstühle, Blutungsanämie
– Perforationen (10%): Schmerz, Schock, Peritonitis
– Penetrationen (20%): Pankreas, Dauerschmerz
– Rezidiv– Maligne Entartung (nur bei U. ventrikuli)
– Pylorusstenosen (4-10%):Antrumdilatation Stimulus für Gastrin - HClErosionen, RefluxösophagitisErbrechen, Alkalose
@ www.allergology.atGlycyrrhizin
Therapie Gastritis/Ulzera– H2-Rezeptoren-Blocker,
Protonenpumpen-Hemmer
– HCl-Neutralisation: Sucralfat,Natriumhydrogencarbonat
– HCl-Bindung/Neutralisation: Al-Hydroxid, Mg-Hydroxid
– Adstringentien für Rollkuren:Tannine (Phenole), wismuthalt. Präparate
– Radix liquiritae (Süßholz): steroidähnliches Glycosid
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Heliobacter pylori: adhesin BabA für Lewis b Blutgruppen-AgBjornham et al, J Biomed Opt. 2005
Chonische Ulkuskrankheit• Hypergastrinämie:
Gastrinom, Wermer-Syndrom, Paraneoplastische Syndrome, LeberzirrhoseChron.Niereninsuffizienz
• Infektiös: 95% Gastritis-Folgen
familiäre Disposition; HLA B5, Blutgruppe 0, Nichtsekreter; 3x mehr Männer
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Press Release: The 2005 Nobel Prize in Physiology or Medicine
3 October 2005The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has
today decided to award The Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2005
jointly to Barry J. Marshall and J. Robin Warren
for their discovery of "the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease"
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2.) Insuffiziente Immunantwort (Igs)
3.) Polymorphkernige Granulozyten (NO, Radikale)
Slow bacterial infection
1.) H. pylori: Zellschädigung(Zytotoxine, Phospholipasen)
Keine Elimination, Abwehr schädigt Mukosa zusätzlich
Gastritis chronisch, Aktivität begrenzt@ www.allergology.at
H.p. induziert IL-8 Transkription in Epithelzellen Neutrophile produzieren Radikale Produkte des Oxidative Burst:Super-Oxid, H2O2, Singlet Sauerstoff, Hydroxyl-Radikale
Helicobacter p. Infektion
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O=CNH2
NH2CO2+NH3
Urease
PGE2
SchleimsekretionHCO3
-
Mikrozirkulation
Adsorptionaggressiver Faktoren
(Gallensäuren, Pepsin)
Protektiver Film
UreaseMotilität
Adhäsine
Sucralfat
Mechanismus und Therapie der H.p. Infektion
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Diagnose der H. p. Infektion– Histologie (Biopsie: 2 Antrum, 2 Korpus)
– spezifische Kultur
– Indirekt: Serologie
– Urease-Test
– Atemtest C13
Urease TestPhenolrot
Medium H.p. E.c.pH>8.4 - rot
O=CNH2
NH2CO2+NH3
Urease
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Therapie H.p. Infektion: Eradikation
Säurereduktion und Antibiotika 2-wöchige Therapie
TRIPLE Therapie (96% Erfolgsrate) mit Clarithromycin, Amoxicillin und Omeprazolmit Metronidazole, Amoxicillin und Omeprazol DUAL Therapie (79% Erfolgsrate) mit Omezaprol plus Amoxicillin, oder Omeprazol plus Clarinthomycin
(Reinfektion nach Eradikation -1%)
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Nach H. pylori Eradikation: Rückbildung niedrig maligner MALT-Lymphome
Primäres Magenlymphomnormal im Magen kein MALT
chronische Helicobacter pylori-Infektion
lymphatische Aggregate, Lymphfollikel
Basis für MALT-Lymphome
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Magenkarzinomvierthäufigste Karzinom-Art 934.000 neue Diagnosen700.000 Todesfälle (zweithäufigste)Intestinaler Typ– chronisch atrophische Gastritis
90% der Karzinome: H. pylori positiv intestinale Metaplasie
– M. Biermer
Diffuser Typ genetisch determiniert Männer 2x so häufig, 50 - 60aBlutgruppe AVerwandte 4x häufiger
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Kardia: 10%
Pylorus: Magenentleerunggestört, Erbrechen
Antrum: 50%
kl. Kurvatur: 20%
gr. Kurvatur: 10%
Lokalisationen des Magen-Karzinom
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Magenkarzinom– Exogene Faktoren:
Nitrosamine Benzpyrene
– M. Menetrier, hyperplasiogene Magenpolypen
– Tubuläre, villöse Adenome
– Borderline lesion (Dysplasie III)– post Billroth I, II: 2 - 4 faches Risiko
Tumorinitiation
NO
CH3 - N - CH3
Menetrier
Polyp
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NH + HNO2 N-N = O + H2O R1
R1
R1
R1
Nitrit Sek. Amin N-Nitrosamine: Präkanzerogen
CH3
CH3
N-N=OP450
CH3
CH2
N-N = O
OH
HCHO
H3C – N = N - OHCH3Bindung an DNA,
RNA, Proteine N2 OH-
Nitriten und Karzinogene
Ultimatives Canzerogen
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Helicobacter pylori1.) Mutagene Wirkung:
stellt aus Urea Ammoniak her - andauernde N-Quelle
verbraucht Vitamin C das als Anti-Oxidans wirkt
Vit C lässt sich durch Peroxid-Radikale ( R-O-O. ) oxidieren. Dabei wird letzteres als Hydroperoxid (R-O-OH) entschärft
2.) Tumorpromovierenddurch chronische Entzündung
VitC – Dehydro-VitCwird wieder regeneriert
durch Gluthathion
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Diagnose: Röntgen
infiltrativ: Wandstarre
ulzerös:Nischen
tumorös: Füllungsdefekte
retrosternaler Druck, Schmerz, Dysphagie,okkultes Blut im Stuhl, Hämatemesis, Gewichtsabnahme, Kachexie
Magen Ca-Symptome
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Wörterbuch Immunologie und Allergologie (Springer 2004)
Gastrointestinaltrakt (Erika Jensen-Jarolim)
Quellenangabe
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