Future Targets - medunikkh.de · Beispiele für Autoantikörper bei AIH glatte Muskeln Zellkern glatte Muskeln Autoantikörper gegen den Zellkern (ANA) Autoantikörper gegen Glatte

Future Targets

Proteasehemmer(BILN 2061, VX-950)

BILN 2061 - 200 mg bid

HCV-RNA Kopien/ml(Amplicor)

1.000

10.000

100.000

1.000.000

10.000.000

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Hours

vorbehandelt unvorbehandelt

Hinrichsen, Benhamou, Reiser et al. AASLD 2002

Future Targets

Polymerasehemmer(Idenix, Boehringer, Schering, Roche, Merck,…)

Frau M.M. - 28 Jahre

4 1999 Diagnose eines M. Basedow u. med. Therapie

4 2001 Rezidiv; Radioiodtherapie

4 2002 Abgeschlagenheit, Ikterus

4 GPT 637 U/l, GOT 286 U/l, AP 190 U/l

4 HBV, HCV negativ

4 ANA 1: 512, IgG 2400 mg/dl

Beispiele für Autoantikörper bei AIH

glatte Muskeln

Zellkern

glatte Muskeln

Autoantikörper gegenden Zellkern (ANA)

Autoantikörper gegenGlatte Muskulatur (SMA)

Auto-AK-Spektrum bei Autoimmunhepatitis

Berg PA, et al 2002

anti-SLA plusANA/SMA

nurLKM1-Ak

64%20%

9% 7%

nur anti-SLA

(n=600)

ANA/SMA

Diagnose der Autoimmunhepatitis

Hypergammaglobulinämie + 3

Immunsuppression erfolgreich +2

Autoantikörper: ANA, SMA, LKM-1 +3SLA, ASGPR, LC, LP +2AMA - 2

weibliches Geschlecht (80-90%) +2

Genetische Faktoren: B8-DR3 or DR4 + 1

Virushepatitis - 3

Sichere AIH: > 15 Punkte, wahrscheinliche AIH: 10 - 15 Punkte

Kirk et al. Gut 1980

Bedeutung der Steroidtherapie bei AIH

PrednisonKontrollen

% Ü

ber

leb

end

e

Jahre

100

80

60

40

20

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Herr M.E. - 41 Jahre

4 Zufallsbefund erhöhter Transaminasen

4 GPT 110 U/l, GOT 62 U/l, GGT 41 U/l

4 HBV, HCV, ANA negativ

4 Mäßiggradige Hepatomegalie, sonst unauffällig

4 Transferrinsättigung 72%, Ferritin 1230 ng/ml

Hereditäre Hämochromatose

4 Häufigste autosomal rezessive ErkrankungHFE Mutationen: 10% hetero- 0.25% homozygot

4 Pathologische Eisenspeicherung

4 Schleichender Verlauf- Diagnose 5. - 6. Lebensdekade

4 Einfache Diagnose! Einfache Therapie!

Hämochromatose - Organbeteiligung

Hypophyseninsuffizienz

Bronzefärbung der Haut

Kardiomyopathie

Leberzirrhose, HCC

Diabetes

Arthropathie

Hypogonadismus

Hereditäre Hämochromatose – Genetik

1:10 heterozygot gesund1:300 - 1:400 homozygot1:4000 manifest erkrankt

• HFE-Mutationen:

C282Y homozygot, C282/H63D compound heterozygot

2. Non- HFE Hämochromatose:

Mutationen in Hemojuvelin, Hepcidin, TfR2, Ferroportin

Hämochromatose – HFE Gen Mutationsanalyse

RsaI

RsaI RsaI

1

2

3

4

1 2 3 4

Hämochromatose - Konventionelle Diagnostik

ü Serum-Eisen

ü Transferrin

ü Ferritin

Eisenindex

Hämochromatose - MRT

1997 1999

HFE-Mutationen bei klinisch manifester HH

GenotypPatienten(n = 92)

Kontrollen(n = 157)

C282Y H63D % %

M/M N/N 94,6 0,0

M/N N/N 1,1 8,9

M/N M/N 4,3 0,6

N/N M/M 0,0 1,3

N/N M/N 0,0 22,9

Stremmel et al. D Ärzteblatt 1998M - mutiert

N - normal

Hämochromatose – Diagnostischer Algorithmus

www.sfgastro.com

Hereditäre Hämochromatose - Therapie

Aderlass• 500 ml Vollblut pro Woche bis Hk<35%

• 500 ml alle 1-3 Monate

•

4 Stationäre Aufnahme Chirurgie zur

4 Seit Jahren „erhöhte Leberwerte“, subjektiv o.B.

4 GGT 117 U/l, GPT 40 U/l, GOT 56 U/l

4 Gewicht 105 kg, 167 cm, BMI 38 kg/m2

4 Keine regelmäßige Medikation

4 HBV, HCV, ANA negativ

4 Transferrinsättigung 34%, Ferritin 330 ng/ml

Frau Ch. A. - 64 Jahre

NAFLD NASH Fettzirrhose

4 Steatosis4 Ballooning4 Entzündung4 Fibrose

NAFLD - Epidemiologie

4 Prävalenz

ü 10% bis 24% der Gesamtbevölkerung

ü 57% bis 74% bei Adipositas

ü 3% bei Normgewichtigen

4 Häufigste Ursache für erhöhte Leberwerte

4 7% - 11% aller Leberbiopsien in USA / Kanada

4 20% - 75% Diabetes mellitus Typ 2

4 20% - 80% Hyperlipidämie

NAFLD - Pathogenese

ÜberernährungAdipositas

Steatosis

Entzündung Insulinresistenz

Übergewicht, Insulinresistenz4 Freie Fettsäuren4 Insulin

NAFLD - Therapie

Gewichtsabnahme !

.

Insulin - Signaltransduktion

An-/Abschaltenvon Genen

Foxa2-Inaktivierung durch Insulin

LipolyseBetaoxidationGlykolyse!!

FettsäuresyntheseLipogenese

Insulin-Wirkung

Freie Fettsäuren

TG

TG TG

En

erg

ie-

sto

ffw

ech

sel

Adiponectin

Insulin-Resistenz

Freie Fettsäuren

TG

TG TG

En

erg

ie-

sto

ffw

ech

sel

TGTG

TG

TG

TGTG