Funktionelle Magnetresonanztomographie-Studie zum Einfluss des Opioid-Antagonisten Naltrexon auf histaminerges und nicht-histaminerges Jucken Institut für Physiologie und Pathophysiologie Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Christian Alzheimer Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. vorgelegt von Claudia Rebekka Vogelgsang, geb. Schkade aus Bautzen Erlangen 2014
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Funktionelle Magnetresonanztomographie-Studie
zum Einfluss des Opioid-Antagonisten Naltrexon auf
histaminerges und nicht-histaminerges Jucken
Institut für Physiologie und Pathophysiologie
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Christian Alzheimer
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Claudia Rebekka Vogelgsang, geb. Schkade
aus Bautzen
Erlangen 2014
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Capsaicin: „brennend“) unter Naltrexon- stärker als unter Placeboeinnahme
bewertet wurden.
Allgemeine Beobachtungen
In einer früheren Studie arbeiteten Vierow et al. heraus, dass im gewählten
Versuchsprotokoll zwei Phasen (Prädiktoren) existieren, die für die
Auswertung relevant und aussagekräftig sind: „high itch“, als starkes Jucken
direkt vor dem Kratzen und „Kratzen“ als Unterdrückung des Juckreizes
(Vierow et al., 2009). Unsere Ergebnisse wurden jeweils alle für den
Prädiktor „Kratzen“ ausgewertet. Darüber hinaus wären die Auswertung des
Prädiktors „high itch“ und ein Vergleich der „high itch“- und „low itch“-Phasen
sehr interessant gewesen. Unser Studiendesign ließ hier jedoch keine
aussagekräftige Datenerhebung zu, da der Einfluss von „Kratzen“ als
kontrollierte Variable sehr groß war und somit eine zu große Störgröße
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 33
gewesen wäre. Als starker Reiz überdauerte er die „Kratzphase“, was zu
BOLD-Wert Veränderungen in der „low itch“-Phase und somit zu verfälschten
Ergebnissen geführt hätte.
Allgemein ist zu sagen, dass sich in der psychophysikalischen Auswertung
für „Kratzen“ ein signifikanter Unterschied bezüglich Naltrexon und Placebo
zeigte. Dieser ließ sich im LSD-Post-hoc-Test aber nicht für die einzelnen
Substanzen verifizieren und zeigte sich auch nicht für andere Items. Diese
nicht eindeutigen Unterschiede zwischen Naltrexon und Placebo (Abbildung
11&12) und auch die fehlende Signifikanz zwischen den einzelnen
Substanzen könnten unter anderem auf die niedrige Naltrexondosierung
zurückzuführen sein. Um sämtliche Wirkungen zu verifizieren, wäre eine
erneute Durchführung der Versuche mit erhöhter Medikamentendosis und
verlängerter Applikation der Substanzen sinnvoll. Bisher wurde die Reduktion
von histaminergem Jucken durch orale Gabe von 25 mg Naltrexon von
Heyer et al. beschrieben. Da die Dosierung in Heyers Versuchen suffizient
war, nahmen wir an, mit der gleichen Menge eine signifikante Wirkung zu
erzielen. Die unterschiedliche Applikationsart der Substanzen (Iontophorese
vs. kutane Injektion von Spikules) könnte jedoch dazu geführt haben, dass in
der vorliegenden Studie eine höhere Naltrexon-Dosis nötig gewesen wäre
(Heyer et al., 1997). In einer anderen Studie wurde eine geringere Naltrexon-
Dosis verwendet, wobei die Probanden hier keine einmalige Dosis bekamen,
sondern über einen Monat hinweg mittels 2-4,5 mg Naltrexon täglich, ein
kontinuierlicher Wirkspiegel aufgebaut wurde (Frech et al., 2011). So ist von
einer längerfristigen Modulation auszugehen.
Im Gegensatz dazu beschrieben Lüllmann et al. in ihrem Taschenatlas
Pharmakologie keine Wirkung von Naloxon, einem i.v. verabreichten
Opioidrezeptor-Antagonisten, bei Menschen, die zuvor keine Opiate
eingenommen hatten (Lüllmann et al., 2010).
An dieser Stelle ist ebenfalls die iontophoretische Applikation der
Substanzen zu diskutieren, um die Ergebnisse von Heyer et al. zu
bestätigen. Sie beobachteten, dass Naltrexon keine Wirkung auf die
vaskuläre Reaktion (Entwicklung der Flare-Reaktion) nach iontophoretischer
Histaminapplikation hatte, wohl aber zu einer signifikanten Reduktion des
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 34
Pruritus führte. Eine Applikation der Substanzen mittels Iontophorese konnte
in der vorliegenden Studie nicht angewandt werden, da nur Histamin-
Moleküle eine elektrische Ladung aufweisen, welche für die iontophoretische
Applikation benötigt wird. Durch die Tatsache, dass wir in unseren MRT-
Versuchen und auch in der Psychophysik keine signifikante Reduktion des
Items „juckend“ durch Naltrexongabe beobachten konnten, stellt sich die
Frage, ob die iontophoretische Gabe ein stärkeres Juckgefühl vermittelt
hätte, als die Applikation mittels Spikules. Ein weiterer Nachteil der
Applikation via Spikules ist, dass trotz standardisierter Herstellung nicht alle
Applikatoren mit exakt der gleichen Anzahl an Spikules versehen werden
können.
In der hier durgeführten Studie konnte die Versuchsleiterin während der
gesamten Messreihe die Unterarme der Probanden beobachten und durch
die in der Einleitung beschriebenen Hautreaktionen Rückschlüsse auf die
applizierten Substanzen ziehen. Für die Studienergebnisse hatte dies jedoch
keine Relevanz, da die Versuchsleiterin während und auch nach Beenden
der Versuchsreihe dazu angehalten war, keine Erklärungen zu den
verschiedenen Hautreaktionen zu geben und somit eine Einflussnahme auf
das Rating der Probanden vermieden wurde.
Cerebrale Aktivierungen
In früheren Studien konnten Unterschiede in der peripheren Verarbeitung der
Substanzen Histamin, Capsaicin und Cowhage herausgearbeitet werden
(Einleitung). Davidson et al. stellten die verschiedenen Bahnen bis auf
Rückenmarksebene im Hinterhorn und sogar bis in den Thalamus dar: Die
pruritogene Empfindung wird vom Hinterhorn über den spinothalamischen
Trakt (STT) zum Thalamus geleitet. Davidson et al. fanden 111 verschiedene
polymodale Neurone, von denen 20% histaminerge Reize leiten, 14%
Cowhage und davon 2% beide Reize (Davidson et al., 2012). In einer
vorherigen Studie wurde beschrieben, dass Capsaicin von den Histamin- und
den Cowhage leitenden Neuronen des STTs weitergeleitet wird (Davidson et
al., 2007). Entgegen vorheriger Vermutungen zeigten die Autoren somit,
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 35
dass die verschiedenen Juckformen größtenteils unterschiedliche STT
Neurone aktivieren.
Peripher werden die histaminergen Reize über mechano-insensitive C-
Fasern geleitet, welche aber auch TRPV1-Rezeptoren besitzen und somit
auch auf Capsaicin reagieren (Schmelz et al., 1997, Sikand et al., 2011,
Sikand et al., 2009). Die TRPV1-Rezeptoren wurden ursprünglich nur der
Schmerzverarbeitung zugeordnet.
In der „Selective Hypothesis“ wurde die Differenzierung zwischen der Juck-
und Schmerzwahrnehmung festgehalten: Wird nur eine kleine Untergruppe
an Neuronen aktiviert, kommt es zur Juckempfindung, wird dagegen die
Gesamtmenge der Neurone über den TRPV1-Rezeptor aktiviert, wird der
Reiz als schmerzhaft wahrgenommen. Außerdem kommt es im Falle der
schmerzhaften Empfindung zu einer direkten Bindung an den TRPV1-
Rezeptor, während die pruritogenen Substanzen den TRPV1-Rezeptor als
nachgeschalteten Rezeptor benutzen (Xiao and Patapoutian, 2011,
McMahon and Koltzenburg, 1992).
In den hier erzielten Ergebnissen fanden sich keine systematischen
Unterschiede in der Stärke der Aktivierungen durch die verschiedenen
pruritogenen Substanzen (Abbildung 7&8). Die Aktivierungen entsprachen
grundsätzlich denen, die auch schon in früheren Studien zu histaminergem
Jucken (Herde et al., 2007) und Kratzen im Hintergrund von Jucken (Vierow
et al., 2009) gefunden wurden.
In S1 zeigten sich durchweg positive BOLD-Signale, wobei die Unterschiede
zwischen Naltrexon- und Placeboeinnahme unter Histamin das
Signifikanzniveau erreichten. Diese Aktivierungen dienen der Lokalisation
und qualitativen Bewertung des sensorischen Inputs (Oshiro et al., 2007,
Yosipovitch et al., 2008). Sie wurden nicht nur nach Applikation von
Juckreizen (Vierow et al., 2009), sondern auch nach schmerzhaften Reizen
beschrieben (Treede et al., 1999, Yosipovitch et al., 2007). Kratzen oder
schmerzhafte Reize können das Juckgefühl zwar unterdrücken (Yosipovitch
et al., 2008), führen aber zu neuen sensorischen Reizen. Da von einer
funktionierenden endogenen Schmerzunterdrückung auszugehen ist, waren
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 36
Signalverstärkungen unter Naltrexon- im Vergleich zu Placeboeinnahme zu
erwarten.
Negative BOLD-Signale im limbischen System wurden schon von Herde et
al. für Jucken während eines On-Off-Stimulus beschrieben (Herde et al.,
2007). Sie wurden mit der Erwartung des Kratzens der Probanden, welches
den ansonsten unangenehmen Stimulus des Juckens unterdrückte, erklärt.
Zuvor wurden Aktivierungen im sACC negativen Gefühlen oder als negativ
bewerteten Umständen zugeschrieben (Vogt, 2005). Im ACC wurden von
Hsieh et al. und Darsow et al. nach Setzen eines Juckreizes Aktivierungen
beschrieben. ACC und die Insel sind mit dem limbischen System verbunden
und dienen der emotionalen und kognitiven Verarbeitung von Sinnesreizen.
Besonders die perigenuale Region des ACCs ist mit emotionaler
Verarbeitung assoziiert (Hsieh et al., 1994, Darsow et al., 2000, Yosipovitch
et al., 2007). Yosipovitch et al. beobachteten während wiederholten Kratzens
ohne Jucken Deaktivierungen im ACC und stellten deswegen die Hypothese
auf, dass diese für die Unterdrückung der Juckempfindung verantwortlich
sein könnten. In der hier durchgeführten Studie präsentierten sich während
des Kratzens Aktivierungen im pACC unter allen Substanzen und unter
beiden Medikationen, die der emotionalen Verarbeitung zugeschrieben
werden können. Die BOLD-Signale waren hinsichtlich aller Substanzen nach
Verabreichung von Naltrexon und Placebo signifikant unterschiedlich.
Des Weiteren wurden in dieser Studie Aktivierungen im Thalamus während
des Kratzens beobachtet. Dies widerspricht den Beobachtungen von
Yosipovitch, der jedoch Kratzen ohne den Hintergrund des Juckens
beschreibt - keiner seiner Probanden empfand das Kratzen als unangenehm
- es ist jedoch ohne Jucken im Hintergrund nicht entlastend. Der Thalamus
besteht aus vielen Kernen, die für die Weiterleitung peripherer Impulse zum
Cortex zuständig sind (Rohen, 2001). Somit sind Aktivierungen während des
Kratzens zu erwarten. Unstimmigkeiten zwischen verschiedenen Autoren
bezüglich Aktivierungen und Deaktivierungen können oftmals auf
unterschiedliche Versuchsprotokolle, wie zum Beispiel Kratzen mit oder ohne
Applikation juckfördernder Substanzen, zurückzuführen sein.
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 37
Im kontralateralen Putamen wurden positive BOLD-Signale während des
Kratzens eines Juckreizes beschrieben (Vierow et al., 2009). Diese
Beobachtung konnte in der vorliegenden Studie bestätigt werden.
Interessanterweise fehlen entsprechende Aktivierung beim Kratzen eines
nicht juckenden Hautareals. Dies lässt sich dadurch erklären, dass es beim
Erwarten eines als angenehm empfundenen Reizes zu Aktivierungen im
dorsalen Striatum, wozu auch das Putamen zählt, kommt (McLean et al.,
2009, Bin Saif et al., 2012).
Die Abbildungen 4-6 zeigen die cerebralen Aktivierungen während des
Kratzens unter Naltrexon- und Placebogabe. Für alle drei Substanzen zeigte
sich eine mehr als zufällige Reduktion der cerebralen Aktivitäten nach
Naltrexoneinnahme. Für einige Hirnregionen war dieser Unterschied
signifikant. Desweiteren unterstützt die Reproduzierbarkeit der Reduktion der
BOLD-Werte unter allen drei Substanzen die Annahme eines systematischen
Effekts des Naltrexons. An dieser Stelle sind weitere Studien zur genaueren
Darstellung des hier aufgezeigten Effekts wünschenswert.
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 38
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Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 41
Abkürzungsverzeichnis
Δt Differenz der t-Werte
µm2 Quadratmikrometer
°C Grad Celsius
3D dreidimensional
ACC anteriorer cingulärer Cortex
ANOVA Analysis of variance
BA Brodmann Area
BOLD Blood Oxygen Level Dependend
Ca2+ Calzium2+
cAMP cyclisches Adenosinmonophosphat
CGRP Calcitonin Gene Related Protein
cm Zentimeter
et al. et alii
FAU Friedrich-Alexander Universität
g Gram
G-Protein Guaninnukleotid-bindendes-Protein
GLM General Linear Modell
H-Rezeptor Histamin-Rezeptor
IC Inselcortex
i.v. intravenös
l links
LSD Least Significant Difference
M1 primär motorisch Rinde
MCC mittleres Cingulum
mg Milligramm
ml Milliliter
mm Millimeter
mm2 Quadratmillimeter
mm3 Kubikmillimeter
MPRAGE Magnetization Prepared Rapid Gradient
Echo
MRT Magnetresonanztomographie
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 42
ms Millisekunde
N Newton
NO Stickstoffmonoxid
Nr. Nummer
pACC perigenualer anteriorer cingulärer
Cortex
PAR Protease-aktiver Rezeptor
PFC präfrontaler Cortex
r rechts
ROI Regions of Interest
S1 Primär somatosensorischer Cortex
S2 Sekundär somatosensorischer Cortex/
Operculum
sACC subgenualer anteriorer cingulärer
Cortex
STT spinothalamischer Trakt
TD Talairach-Daemon
TRPV-1 Transient Receptor Potential Vanilloid-1
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 43
Anhang
Probandeninformation
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 44
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 45
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 46
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 47
Bewilligung der Ethik-Kommission
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 48
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 49
Probandeninstruktion
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 50
Fragebogen
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 51
Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen, die mich während meines
Medizinstudiums und meiner Promotionsarbeit unterstützt haben, bedanken.
Insbesondere Herrn Prof. Dr. Clemens Forster möchte ich für die Möglichkeit
zur Promotion, die Überlassung des Themas, die durchweg kompetente
Betreuung und alle sehr hilfreichen Rat- und Korrekturvorschläge danken.
Ebenso danke ich Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. Hermann Handwerker für alle
Ideen und Ratschläge, die er in diese Studie eingebracht hat.
Bei Frau Verena Vierow möchte ich mich für die Einarbeitung in das
BrainVoyager-Programm, alle Unterstützung bei Auswerten dieser Studie
und ihr immer offenes Ohr bei Fragestellungen bedanken.
Frau Elisabeth Hartmann danke ich für die Einarbeitung in die Technik der
Applikatoren-Zubereitung.
Außerdem möchte ich mich bei der Klinikapotheke des Universitätsklinikums
Erlangen für die Zubereitung der Naltrexon- und Placebokapseln bedanken.
Der Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsklinikum Erlangen unter
Herrn Prof. Dr. med. Arnd Dörfler danke ich für die Möglichkeit der MRT-
Nutzung.
An dieser Stelle möchte ich mich auch bei allen Probanden für ihre
Teilnahme an der Studie bedanken, ohne sie wäre diese Arbeit nicht möglich
gewesen.
Ganz besonders bedanke ich mich bei meiner Familie: Meinem Ehemann
Jonathan Vogelgsang, für seine Hilfe und seinen uneingeschränkten
Rückhalt, meinem Sohn Jeremias Vogelgsang, meinen Brüdern David,
Immanuel und Simon Schkade für die Durchsicht meiner Arbeit und meinen
Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 52
Eltern Uwe und Cornelia Schkade für alle Unterstützung während des