FEN HASTALARINDA FUNGAL ENFEKSİYON YÖNETİMİ Prof. Dr. Esin ŞENOL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji Anabilim Dalı
FEN HASTALARINDA
FUNGAL ENFEKSİYON YÖNETİMİ
Prof. Dr. Esin ŞENOL
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji Anabilim Dalı
KİMLER RİSKTE ?
Hematolojik maligniteler-AML
Kök hücre nakil alıcıları
Solid organ nakil alıcıları
YBÜ
HIV infekteler
Kortikosteroid kullanımı
Biyolojik ajanlar
NÖTROPENİ LENFOPENİ
Aspergillus
A.fumifatus, A.terreus, A.niger, A.flavus
Candida
C.albicans, C.glabrata,
C.tropicalis, C.krusei
C.parapsilosis
Fusarium
F.solani
Zygomycosis
Rhizomucor pusillus
Rhizopus arrhizus
Mycoses 2011;55:2-16
AKUT LÖSEMİ
AML
İyi risk3 veya 4 kez KT
Standart risk
Yüksek risk KT +Allo
ALL
Standart riskKT
Yüksek risk KT+Allo
İlk tedaviyle yanıt elde edilemeyen ve nüks eden ;Kurtarma kemoterapisi
AKUT LÖSEMİ
OtoKHN Böbrek nakli Solid tümör İmmün Hastalıklar Hodgkin’s Lenfoma
Multipl Myelom Kalp nakli KLL KOAH AIDS NHL
AML (indüksiyon) AlloKHN (GVHH) ALL (uzun süreli steroid) AC nakli AlloHKHN (GVHD yok) AML (konsolidasyon) KC nakli KGH
DÜŞÜK RİSK
ORTA RİSK
YÜKSEK RİSK
IFH Risk Kategorileri
Pagano et al, J Antimicrob Chemother, 2011 Herbrecht et al, Ann N Y Acad Sci. 2012
IFI – Epidemiyoloji
AML indüksiyon tedavisi- %12
Akraba dışı / HLA uyumsuz allojeneik KHN
HLA uyumlu allojeneik KHN
ALL indüksiyon tedavisi %6
Akut lösemi pekiştirme
Otolog KHN
Br J Haematol 2011;153:681-697
%8
<%5
%60
Br J Haematol 2011;153:681-697
Mortalite %30-50
HSCT, hematopoietic stem cell transplant; 1. Lin SJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:358–66 2. Cornet M, et al. J Hosp Infect. 2002;51:288–96 3. Thursky K, et al. Bone Marrow Transplant. 2004;34:115–21 4. Cordonnier C, et al. Clin Infect Dis. 2006;42:955–63 5. Upton A, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:531–40
6. Nivoix Y, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:1176–84 7. Neofytos D, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:265–73
8. Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1091–100 9. Lortholary O, et al. Clin Microbiol Infect. 2011;17:1882–9
10. Salmeron G, et al. Haematologica. 2012;97:1357–63
IFI ve AlloHSCT (Mortality rates at short- and long-term)
Long-term mortality is still high!
3-month mortality 3 years
1 year
1 2 3 4 5 6 7 9 8 10
LÖSEMİ-OTOPSİ İLE IFI EPİDEMİYOLOJİSİ
12 CID 2010;50:405-415
KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI İNVAZİV FUNGAL İNFEKSİYONLAR
%59,2%24,8
%7,2%6,8
Aspergillozis
Kandidiyazis
Zigomikozis
Diğer küf inf.
2004-2007 arası
16 merkezde,
234 hastada 250 IFI
12. haftada mortalite %47
Neofytos D, et al. Clin Infect Dis 2009;48 (1 Şubat)
Vir
al
Fun
gal
Bac
teri
al
EBV – Epstein-Barr virus; NK – natural killer PTLD – post-transplant lymphoproliferative disorder
AlloKHN
Aspergillus spp
Gram positive organisms Encapsulated bacteria
Gastrointestinal Streptococci spp
Varicella Zoster virus
Aspergillus spp
Candida spp
Pneumocystis
Gram negative bacilli
Herpes Simplex virus
Other viruses
Respiratory and enteric viruses
EBV PTLD
Phase I pre-engraftment
Phase II post-engraftment
Phase III late phase
Neutropenia, barrier breakdown
(mucositis, central venous access devices)
Impaired cellular & humoral immunity: NK cells recover
first, CD8 T-cell numbers increasing but restricted
T-cell repertoire
Impaired cellular & humoral immunity; B-cell & CD4 T-cell numbers recover slowly and
repertoire diversifies
Day 15–45 Day 100 Day ≥365 Day 0
Cytomegalovirus
Acute Chronic GvHD
Bars represent typical periods of risk for the specified infections Broad bars represent more common infections than narrow bars Sequential short bars represent intermittent periods of risk
Tomblyn M et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143–238
GÖREVİMİZ TEHLİKE!
1-2 cm / 24 saat
Erken tanı
İmmun Fonksiyonların
düzelmesi Erken tedavi
ANTİFUNGAL BAŞLAMA KARARI
IFI RİSKİ YÜKSEK
IFI DÜŞÜNDÜREN KLİNİK
BULGULAR/KLİNİK KÖTÜ
GM/β-GLUKAN /SINUS, AC BT
BULGULARI
YÜKSEK RİSKLİ HASTADA YÜKSEK RİSKLİ DÖNEMDE AML/MDS-İNDÜKSİYON KHN –CANDİDA /KÜF
ATEŞ; yüksek riskli- 3-5.gün Orta riskli::5-7 Gün-
SİNUS/Ac .BT POSSİBLE
TÜM OLGULARIN <%2
Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5
Infected controls
Amphotericin B
Caspofungin
Posaconazole
Uninfected controls Galactomannan detection
delayed at least by
posaconazole
McCulloch et al, J Clin Pathol
2012
ANTİFUNGAL AĞACIN MEYVELERİ
isavukonazol ketokonazol
ravukonazol
AMPHOTERISIN B
azoller
kandinler
FLUKONAZOL itrakonazol
posakonazol
LF-AMB
ABCD ABLC
kaspofungin
mikafungin
anidulafungin
vorikonazol
ETKİNLİK • SPEKTRUM • ENDİKASYON ÇALIŞMALARI • PK/PD PARAMETRELER
EMNİYET • İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ • ORGAN DİSFONKSİYONU
MALİYET
ANTİFUNGAL ETKİ MEKANİZMALARI
ANTİFUNGAL ETKİ SPEKTRUMU
Antifungal Seçimini Etkileyen Faktörler
27 CID 2010;50:405-415
Antifungallerin BOS’a geçişi
Azoller
5 flusitozin
Amfoterisin B !
Kaspofungin
Br J Haematol 2005;131:287-300
Aspergillozis - Tedavi Cevabı
200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90 80 70 60 50 40 30 20 10
ampho B
32%
P
A
T
I
E
N
T
S
n
Patterson, et al. Medicine 2000; 79: 250-260
İA’de VRC vs. AmB-d: Herbrecht et al. NEJM 2002;
347:408. 12.HF.SAĞKALIM: %53 MORTALİTE: % 29
30
BMT2011;46:165-173
FUNGAL ENFEKSİYON TEDAVİSİ HALA ZOR
TEDAVİDE YOL HARİTASI
YALNIZCA BAŞLANGIÇ NOKTASI
İnvaziv Aspergilloz
10 May 2014
REHBERLERE UYMAK: İyi mi? Kötü mü?
Rehberler pratikle uyumlu mu? Rehberlere esas teşkil eden çalışmalarda yer alan hastalar seçilmiş hastalar!
Rehberlerdeki kanıt düzeyleri yeterli mi?
IDSA 44 rehberdeki 4182 önerinin kanıt gücü;
%50’sinin III
%31’inin II
%16’sının I
Clin Infect Dis 2010; 51(10):1147–1156
Rehbere uymak iyi mi?
IDSA Kandida rehberine uyum, 199 hasta
%76 uyum, ölüm: %24 vs %57 (P: 0.003) Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:29-34
Kanıtlı veya yüksek olasılıklı IA, 136 akut lösemi
hastası
IDSA rehberine uyum: %56 Tedavi başarısı %71 vs
%59 (P>0.05)
ECIL rehberine uyum:%28 Tedavi başarısı %84 vs
%62 (P>0.05) J Antimicrob Chemother 2010;65:2013-2018
INTEGRATED CARE PATHWAY
Freifeld et al, Clin Infect dis 2011
IDSA guidelines: 2010 update
BIII
IDSA IA profilaksi/Hematolojik
hastalıklar
Primer öneri; Posaconazole oral süspansiyon 200mg TID, tablet/iv 300 mgBID,1.gün, 300 mg/gün devam. Alternatif; Voriconazole tbl 200mg BID Micafungin 50-100 mg/gün Caspofungin 50 mg/gün Itraconazol 200mg 12 saatte bir. .
Primer profilaksi ne zaman başlar, ne zaman biter?
Kemoterapi sırasında;
Antrasiklin almıyorsa aynı gün,antrasiklin alıyorsa 1 gün sonra
Nötrofil>500/mm3
IDSA/ampirik tedavi
Liposomal amfoterisin
Caspofungin
Micafungin
Vorikonazol
AZOL PROFİLAKSİSİ ALMIŞ OLANLARDA AZOL DIŞI BİR GRUP ÖNERİLİR.
IDSA/INVAZIV ASPERGILLOZIS
IDSA/invaziv aspergillozis
Tedavi minimum 6-12 hafta sürmelidir.
İmmunsupresyonun derecesi ve süresine, enfeksiyon bölgesine ve yanıtın kanıtlanmasına göre süre değişebilir.
Tedavi Algoritması
GM/(PCR) ile monitorize edilmeyen ama profilaksi alan hasta
Semptomu (ör: ateş) veya pozitif GM olan risk altındaki hasta Minimum tanısal testler: (düşük doz) CT, mikrobiyolojik örnekleme (ör: GM)
CT negatif Tedavi etmeyin ama alternatif odakları (ör: sinüsler) dışlayın
CT pozitif (infiltrat): Profilaksiyi kesin, TDM yapmayı düşünün ve hedeflenmiş yaklaşımda önerildiği şekilde, antifungal sınıfı değiştirerek tedavi edin
CT: Doz optimizasyonlu ince kesitli MSCT
ESCMID
Maschmeyer G. Mycoses 2014
127 antifungal therapies
102 (80%) empirical
19 (15%) pre-emptive
0 2 4 6 8 10 12
L-AmB
CASPO
VORI
POSA
0 10 20 30 40 50 60 70
L-AmB
CASPO
VORI
POSA
25% 68%
7%
63%
32%
5%
SEIFEM registry
Pagano et al, JAC 2014
Doz Takibi kimde gerekli? IDSA 2016
%70 >5 YIL, %40 uzman
OLGU
27 yaş, erkek
Tanı: RÖLAPS AML
REİNDÜKSİYON KT
VORİKONAZOL İLE KONTROL EDİLEN YÜKSEK
OLASI IA
ANC:<100 /mm3
SORU: PROFİLAKSİ İÇİN KULLANILACAK AJAN?
FLUKONAZOL
VORİKONAZOL
MİKAFUNGİN
POSAKONAZOL
ITRAKONAZOL
SEKONDER PROFİLAKSİ
• İmmunsupresyon döneminde IA nükslerinin önlenmesi
• Risk: Önceki IA
ALLO KHN
KT-şiddetli nötropeni (en az 7 gün < 500)
Akut GVHD >10 veya kronik yaygın
T-cell immunosupresan (>1 mg/kg. Prednizon)
SEKONDER PROFİLAKSİ
VORICONAZOLE AII Cordonnier Hematol 2010
CASPOFUNGIN BII Defabriitis BMT 2007
LIPOSOMAL AMPHOTERICIN
CIII Allinson JAC 2008
Marr KA. Ann Intern Med 2015 162:2
1500 yatak AF kullanımı %30.5/1000 , %70 flukonazol AF kullananaların %30 unda IFI;%23 maya, %5 küf
AF TEDAVİ YÖNETİMİ
MALİYET AZALTMAK
İLAÇ KULLANIMINI OPTİMİZE ETMEK
TANISAL YAKLAŞIMI GELİŞTİRMEK
BAKIM KALİTESİNİ ARTIRMAK
Gerçek yaşam
BAŞLA
Randomize Klinik
Çalışmalar
Rehberler
Gerçek Hikaye
DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER… SORULARINIZ? Prof. Dr. Esin Şenol [email protected]
SON 50 YILDA TÜM ANTİFUNGAL DONANIM TAMAMLANDI!