Profa. Dra. Estela Sant’Ana Departamento de Pesquisa & Desenvolvimento IBRAMED FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA INTRODUÇÃO O uso do frio como recurso terapêutico remonta de longa data. Na medicina física e reabilitação a crioterapia é bastante difundida para tratar processos infamatórios e aliviar a dor 1 . Na dermatologia, o uso de técnicas de congelamento não seletivo de tecidos com nitrogênio líquido (-196°C) é amplamente utilizado o tratamento de queratoses actínicas, verrugas e tumores superficiais 2 . No entanto, o frio pode afetar diferentes estruturas corporais de forma seletiva, incluindo o tecido adiposo. Os adipócitos são as únicas células especializadas no armazenamento de lipídios na forma de triglicerídeos em seu citoplasma, sem que isto seja nocivo para sua integridade funcional 3 . Nos mamíferos, existem dois tipos de tecido adiposo: o branco e o marrom. O adipócito branco maduro armazena os triacilgliceróis em uma única e grande gota lipídica que ocupa de 85-90% do citoplasma e empurra o núcleo e uma fina camada de citosol para a periferia da célula. O tecido branco se distribui em diversos depósitos no organismo, anatomicamente classificados como tecido adiposo subcutâneo e tecido adiposo visceral. O tecido adiposo subcutâneo é principalmente representado pelos depósitos abaixo da pele nas regiões abdominal, flancos, glútea e femoral 3 . De acordo com Jalian e Avram (2013) 2 , o primeiro artigo a descrever a sensibilidade do tecido adiposo ao frio foi publicado por Hochsinger em 1902, que relatou a formação de nódulos sub a mandíbula em crianças que denominou como “reação aguda ao congelamento”. Em 1941, Haxthausen publicou uma série de casos envolvendo quatro crianças e uma adolescente com lesões que ocorreram após a exposição ao frio extremo durante o inverno que denominou “adiponecre e frigore”. Outros relatos publicados entre 1940 a 1970 descrevem paniculite induzida pelo frio com formação de nódulos tanto em crianças quanto em adultos. Em 1970, Epsteian e Oren cunham o termo paniculite do picolé (popsicle panniculitis) depois de averiguar a presença de um nódulo endurecido e avermelhado seguido de necrose transitória do tecido adiposo local na bochecha de uma criança causada por chupar picolé. A aplicação de cubos de gelo nas nádegas dessa criança causou efeito semelhante. Essas observações culminaram com a seguinte observação: o tecido adiposo rico em lipídeos é mais suscetível ao frio que tecidos ricos em água. Estes achados confirmam a bioquímica que observamos diretamente na nossa cozinha, gorduras saturadas como a gordura animal são sólidos à temperatura ambiente e as não-saturadas, como o azeite e óleos vegetais são líquidos à mesma temperatura. A análise dos efeitos do frio sobre o tecido adiposo subcutâneo dos mamíferos deu subsídio para o desenvolvimento de um dispositivo de resfriamento controlado
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Profa. Dra. Estela Sant’Ana
Departamento de Pesquisa & Desenvolvimento IBRAMED
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
INTRODUÇÃO
O uso do frio como recurso terapêutico remonta de longa data. Na medicina física e
reabilitação a crioterapia é bastante difundida para tratar processos infamatórios e aliviar a
dor1. Na dermatologia, o uso de técnicas de congelamento não seletivo de tecidos com
nitrogênio líquido (-196°C) é amplamente utilizado o tratamento de queratoses actínicas,
verrugas e tumores superficiais2. No entanto, o frio pode afetar diferentes estruturas corporais
de forma seletiva, incluindo o tecido adiposo. Os adipócitos são as únicas células
especializadas no armazenamento de lipídios na forma de triglicerídeos em seu citoplasma,
sem que isto seja nocivo para sua integridade funcional3. Nos mamíferos, existem dois tipos de
tecido adiposo: o branco e o marrom. O adipócito branco maduro armazena os triacilgliceróis
em uma única e grande gota lipídica que ocupa de 85-90% do citoplasma e empurra o núcleo e
uma fina camada de citosol para a periferia da célula. O tecido branco se distribui em diversos
depósitos no organismo, anatomicamente classificados como tecido adiposo subcutâneo e
tecido adiposo visceral. O tecido adiposo subcutâneo é principalmente representado pelos
depósitos abaixo da pele nas regiões abdominal, flancos, glútea e femoral3.
De acordo com Jalian e Avram (2013)2, o primeiro artigo a descrever a sensibilidade do tecido
adiposo ao frio foi publicado por Hochsinger em 1902, que relatou a formação de nódulos sub
a mandíbula em crianças que denominou como “reação aguda ao congelamento”. Em 1941,
Haxthausen publicou uma série de casos envolvendo quatro crianças e uma adolescente com
lesões que ocorreram após a exposição ao frio extremo durante o inverno que denominou
“adiponecre e frigore”. Outros relatos publicados entre 1940 a 1970 descrevem paniculite
induzida pelo frio com formação de nódulos tanto em crianças quanto em adultos. Em 1970,
Epsteian e Oren cunham o termo paniculite do picolé (popsicle panniculitis) depois de
averiguar a presença de um nódulo endurecido e avermelhado seguido de necrose transitória
do tecido adiposo local na bochecha de uma criança causada por chupar picolé. A aplicação de
cubos de gelo nas nádegas dessa criança causou efeito semelhante. Essas observações
culminaram com a seguinte observação: o tecido adiposo rico em lipídeos é mais suscetível ao
frio que tecidos ricos em água. Estes achados confirmam a bioquímica que observamos
diretamente na nossa cozinha, gorduras saturadas como a gordura animal são sólidos à
temperatura ambiente e as não-saturadas, como o azeite e óleos vegetais são líquidos à
mesma temperatura. A análise dos efeitos do frio sobre o tecido adiposo subcutâneo dos
mamíferos deu subsídio para o desenvolvimento de um dispositivo de resfriamento controlado
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cujo objetivo é induzir uma possível atrofia terapêutica no tecido adiposo subcutâneo. Hoje
vários descritores são usados para descrever a técnica que usa a extração de calor do tecido
adiposo tais como: Fat Freezing4, Cryolysis, Selective Cryolisis5, Lipocryolysis6, Ice-Shock
Lipolysis (uso associado com terapia por ondas de choque)7, sendo o descritor mais conhecido,
Criolipólise8.
Ensaios pré-clínicos
Em 2008, Manstein et al.5 publicaram um estudo realizado em seis porcas Yucatan que, sob
anestesia e usando um protótipo de um protótipo de dispositivo criogênico, trataram 15
diferentes locais (flancos, abdômen e glúteos dos animais) foram expostos a um processo de
resfriamento com diferentes temperaturas (20, -1, -3, -5, e -7°C) e tempo de aplicação (10
min). Nesta configuração de protótipo, duas configurações de aplicadores foram utilizadas:
uma plana com uma placa de resfriamento e outra dobrável em forma de copo com duas
placas de resfriamento e uso de vácuo para favorecer o contato da pele com as placas (Figura
1).
Figura 1. Imagem esquemática das diferentes configurações de aplicadores para resfriamento
seletivo da área a ser tratada, sendo A, aplicador plano com uma placa de resfriamento e B,
aplicador em forma de copo com vácuo para sucção da pele e camada subcutânea e dois
elementos de resfriamento de ação simultânea (extraído de Manstein et al.5)
Cada ponto demarcado foi tratado em duplicata e os locais mapeados para avaliação aos 28
dias, 14 dias, 7 dias, 2 dias 1 dia e imediatamente ao tratamento. Entre o dispositivo e a pele
do local tratado foi aplicado uma loção de glicerol/água foi aplicada para melhorar o contato
do dispositivo com a pele. Imediatamente após cada exposição, o local tratado era
massageado por 1 minuto com um vibromassageador comercial. A espessura do tecido
adiposo foi avaliada por ultrassom diagnóstico e amostras de sangue para a avaliação do perfil
lipídico foram realizadas. Após a eutanásia, amostras de tecido adiposo subcutâneo foram
coletadas, processadas e coradas com HE. As análises por ultrassom diagnóstico demostraram
diminuição de aproximadamente 50% da espessura do tecido adiposo. A paniculite lobular
apresentou pico de aumento aos 14 dias, conforme demostrado na Figura 2. Os níveis séricos
de lipídeos não apresentaram diferenças estatisticamente significativas.
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Figura 2. Graus de paniculite induzida pelo frio avaliada por análise histológica. A extensão da
inflamação se relaciona ao tempo de análise pós-tratamento e à temperatura utilizada.
Observar resultados mais intensos com temperatura de -7°C. Média e erro padrão da média
Eextraído de Manstein et al.5.
Em 2009, Zelickson et al.9 conduziram um estudo usando três porcos Yucatan (animal A, B, e C)
e um porco Yorkshire (animal D). Todos os animais foram tratados com um protótipo para
resfriamento controlado da área (Zeltiq, Pleasanton, CA). Neste estudo a temperatura de
tratamento foi transcrita para taxa de extração de calor em mW/cm2 e foi denominada Fator
de intensidade de resfriamento (CIF = cooling intensity factor). Diferentes taxas foram
aplicadas: animal A, CIF=24,5 (-43,8mW/cm2) por 60 min seguidos de 5 min de massagem
vibratória; animal B, CIF=24,5 (-43,8mW/cm2) por 60 min em duas áreas e outras áreas
tratadas por 45 min seguidos de 5 min de massagem vibratória; o animal C foi tratado com
mesmo CIF, porém todos os locais foram tratados por 45 min seguidos de 5 min de massagem
e o animal D foi tratado com CIF de 21,5 (-36,8 mW/cm2) e cada local foi tratado por 15 min.
Os animais A, B e C receberam um único tratamento e passaram por eutanásia 90 dias depois.
O animal D foi tratado em diferentes áreas 90, 60, 30, 14, 7, 3 dias e 30 min antes da
eutanásia. Foram realizadas fotografias padronizadas, avaliações por ultrassom diagnóstico
antes e 3 meses depois do tratamento. Após a eutanásia, foram coletadas amostras de tecido
subcutâneo para análises histológicas. Amostras de sangue foram coletas (12 horas de jejum)
antes do tratamento, um dia, uma semana e um, dois e três meses após o tratamento. As
fotografias de corte transversal demostraram alteração da superfície no local tratado e
diminuição da camada superficial 90 dias após o tratamento (Figura 3). As medidas de
espessura foram realizadas por ultrassom diagnóstico confirmam o resultado observado por
fotografias.
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Figura 3. Fotografia de corte transversal mostrando a redução da gordura subcutânea
superficial 90 dias após o tratamento (extraído de Zelickson et al.9).
As análises histológicas demostraram um ciclo de paniculite lobular similar ao proposto por
Manstein et al.5 e uma perda seletiva de células de gordura, sem danos na pele e estruturas ao
redor. Este resultado parece refletir o fato de os adipócitos serem mais sensíveis ao frio. Outro
ponto interessante é que, durante a reperfusão que ocorre após o resfriamento, induz a
formação de espécies reativas de oxigênio que podem resultar peroxidação lipídica e redução
dos níveis de glutadiona, o que pode resultar no aumento dos níveis de morte celular
adipocitária. Os autores concluíram que a técnica, denominada como Criolipólise, poderia ser
usada para tratamentos estéticos em humanos desde que avaliados por estudos sequenciais.
Com estes estudos pré-clínicos foi possível concluir que todos os locais tratados com
exposição ao frio inferior a -1°C desenvolveram inflamação perivascular e paniculite. A partir
destes sinais clínicos houve significativa redução da camada de gordura, mais visível após 90
dias de tratamento. Os resultados mais significativos em relação à diminuição da camada de
gordura foram obtidos com temperaturas mais baixas e maior tempo de tratamento.
Ensaios clínicos
Os primeiros ensaios clínicos sobre criolipólise foram publicados em 2009. Nelson et al.10
compilaram resultados sobre estudos pré-clínicos publicados previamente e junto à descrição
de estudos clínicos apresentados na Reunião Anual da Sociedade Americana de Laser para
Medicina e Cirurgia (Annual Meeting of the American Society for Laser Medicine and Surgery)
em abril de 2009. Relataram que os médicos Dover J, Burns J, Coleman S, et al. avaliaram o
uso da criolipólise para a redução da gordura localizada em flancos e costas de 32 pacientes.
demostraram através de fotografias, avaliação clínica e satisfação dos pacientes. Destes, um
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subgrupo de 10 pacientes foi avaliado por ultrassom diagnóstico antes e 4 meses após o
tratamento os pacientes apresentaram espessura de camada adiposa 22,4% menor.
Descreveram também, outro estudo apresentado neste mesmo evento por Kaminer M, Weiss
R, Newman J, et al. que tratou com criolipólise 50 pacientes, todos avaliados por fotografias
comparativas realizadas antes e 4 meses após a sessão. Destes, 89% dos casos obtiveram
diminuição da gordura localizada esteticamente importantes.
Correlacionados aos resultados apresentados, foram desenvolvidos estudos adicionais para
investigar a eficácia e possíveis reações adversas tais como lesão de tecidos adjacentes e
avaliação dos níveis séricos de lipídeos circulantes e função hepática. Coleman et al. (2009)11
realizaram um estudo que envolveu 10 sujeitos tratados com um protótipo do sistema de
resfriamento (Zeltiq, Pleasanton, CA). Uma loção anticongelante foi usada para facilitar o
acoplamento da pele no dispositivo. A região selecionada foram os flancos, o lado direito
recebeu o tratamento e o lado contralateral (esquerdo) foi usado como controle. Do total de
sujeitos participantes do estudo, 10 foram fotografados e avaliados por ultrassom diagnóstico
(7,5 MHz e transdutor linear) antes do tratamento e após 2 e 6 meses do tratamento; 9
passaram por avalição sensorial neurológica antes e 7 dias após o tratamento e 1 sujeito se
submeteu a uma biopsia 6 semanas após o tratamento para avaliar a integridade e densidade
das fibras nervosas sensoriais e a morfologia da pele e tecido subcutâneo. Dos 9 sujeitos
avaliados nos testes sensoriais, 6 apresentaram redução transitória da sensibilidade avaliada
por testes neurológicos, contudo, todos apresentaram resolução espontânea em média 3,6
semanas após o tratamento. As analises da biopsia por imunohistoquímica sugerem que a
criolipólise não causa alterações estruturais ou funcionais nos nervos nas condições deste
estudo. Os pesquisadores concluíram que o tratamento de criolipólise em humanos
apresentou substancial redução do volume de gordura subcutânea e melhora do contorno
corporal na região de flancos tratada sem apresentar danos na pele.
Klein et al. (2009)12 realizaram um estudo no qual trataram 40 indivíduos (32 mulheres e 8
homens) com gordura localizada nos flancos. Critérios de inclusão e exclusão foram aplicados e
o tratamento foi realizado bilateralmente. O número de áreas tratadas por sessão variou de 2
a 4, de acordo com a necessidade terapêutica, cada sessão durou 30 min. Amostras de sangue
foram coletadas em todos os sujeitos pré-tratamento e após 1 dia de tratamento e ainda 1, 4,
8 e 12 semanas após a sessão de tratamento. Todos os pacientes obedeceram ao jejum de 12
horas prévio à coleta. As amostras de sangue coletadas foram enviadas para análise
laboratorial para avalição dos níveis de lipídeos: colesterol total, triglicerídeos, VLDL, LDL e HDL
colesterol. Também foi avaliada a função hepática através dos exames séricos laboratoriais:
AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e albumina. Sujeitos com níveis séricos alterados
foram excluídos do estudo. Análises estatísticas foram realizadas e os resultados não
apresentaram diferenças significativas e os autores concluíram que o tratamento não está
associado a alterações dos níveis séricos de lipídeos ou de função hepática.
Avram & Harry 13 uma revisão de literatura baseados nos achados pré-clínicos histológicos
descreveram os possíveis mecanismos de ação da criolipólise na indução de apoptose dos
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adipócitos no local tratado. A sequência de eventos é relatada de forma temporal.
Imediatamente ao tratamento não são visíveis alterações no tecido subcutâneo, não há
presença de células inflamatórias e as membranas celulares permanecem íntegras. No terceiro
dia pós-tratamento existem evidências de que o processo inflamatório foi estimulado e alguns
adipócitos iniciam o processo de apoptose. O pico do processo inflamatório se estabelece
próximo do 14° dia. À microscopia, ao redor dos adipócitos, são visíveis histiócitos, neutrófilos
linfócitos e outras células mononucleadas. Entre 14 e 30 dias após o tratamento a fogocitose
dos lipídios é aparente. Macrófagos e neutrófilos envelopam e digerem conteúdos e resíduos
dos adipócitos em apoptose. Esse mecanismo é similar ao processo natural de reparo e
regeneração tecidual de outras regiões corporais. Após 60 dias, o processo inflamatório
diminui consideravelmente e os septos interlobulares aparecem espessos à microscopia. Aos
90 dias pós-tratamento não são visíveis sinais de característicos de inflamação. É possível
observar ao corte histológico, uma clara diminuição do tecido adiposo. Os autores concluíram
que a criolipólise é um métodos seletivo e gradual de diminuição da espessura da gordura
subcutânea, porém os mecanismos de morte celular e eliminação dos adipócitos não estavam
muito claros. Reações adversas transitórias foram observadas após o tratamento e geralmente
se resolveram espontaneamente após horas, dias ou semanas. São elas, desconforto
moderado, eritema, equimoses e/ou diestesia. Os autores ressaltam que a criolopolise pode
aprestar riso para pessoa com doenças raras como a crioglobulinemia tais como:
hemoglobinúria ao frio ou urticaria ao frio. Coleman et al. (2009)11 investigaram os efeitos da
técnica poderia causar diminuição da sensibilidade na área tratada (flancos) em 10 pacientes
usando um protótipo Zeltiq System por 45 min. A função sensorial foi realizada por avaliação
neurológica (n=9) e por biopsia (n=1). O tratamento resultou em perda transitória da
sensibilidade em 6 dos 9 pacientes que receberam avaliação neurológica. Os resultados que a
normalidade da área voltou em média 3,6 semanas após o tratamento. A análise histológica da
biópsia demostrou alterações ou danos na pele e nervos do local tratado.
Estudos clínicos
O sistema de criolipólise CoolSculpting (Zeltiq, Pleasanton, California) foi aprovado pelo FDA ,
para o tratamento de flancos em 2010 e para o tratamento de abdome em 2012 e em 2013,
Stevens et al.14 realizaram um estudo retrosprospectivo clínico e comercial que envolveu 528
pacientes (403 mulheres e 125 homens) tratados com criolipólise de janeiro de 2010 a
dezembro de 2012. Os tratamentos foram realizados em 2 ciclos com intervalos de 2 meses
entre os ciclos. Cada sessão de tratamento durou 60 min e após as sessões os pacientes
apresentavam no local tratado eritema, edema, equimoses que se resolveram
espontaneamente em algumas horas ou dias. Durante o período estudado, 1785 locais
anatômicos foram tratados com 2729 sessões, principalmente no abdômen inferior (28%,