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S1Editorial EditorialTemas de atualizao em Pneumonias.Rogrio de Mattos Brtholo. Artigo original Original ArticleImunidade inata e a importncia dos receptores Toll-similar.The innate immunity and the importance of the toll-like receptors.Rogrio de Mattos Brtholo, Thiago Prudente Brtholo.Colonizao bacteriana do trato respiratrio.Bacterial colonization of the respiratory tract.Eucir Rabello.Pneumonia adquirida na comunidade aspectos recentes.Community-acquired pneumonia recent aspects.Rogrio de Mattos Brtholo, Thiago Prudente Brtholo.Estratifcao de gravidade de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade.Risk Assessment of patients with community-acquired pneumonia.Ligia Rabello, Jorge I. F. Salluh.Uso de corticosterides sistmicos nas pneumonias adquiridas na comunidade.Systemic corticosteroids in community-acquired pneumonia.Mara M. Rosolem, Jorge I. F. Salluh.Pneumonia associada ventilao mecnica.Ventilator-associated pneumonia.Deborah Motta de Carvalho Haringer.Pneumonias no imunodeprimido.Pneumonia in the immunocompromised host.Jos Manoel Jansen, Agnaldo Jos Lopes, Ursula Jansen.Pneumonia viral.Viral pneumonia.Thiago Prudente Brtholo, Rogrio de Mattos Brtholo.Antibiticos por via inalatria uma opo para preveno e tratamento das pneumonias.Inhalatory antibiotics - an option for prevention and treatment of pneumonias.Joo Marin.Instruo para autores Instructions for the authorsSumrio Content S1 S2 S9 S12 S26 S33 S37 S46 S59 S64 S68

S2APulmoRJtempormissofazerprospeco,promoveredivulgartrabalhoscientfcoseeducativos paramdicos,pesquisadores,professores,estudantesedemaispartesinteressadas,visandocontribuir para a pesquisa e o desenvolvimento das melhores prticas mdicas relacionadas ao trax, com nfase na pneumologia, no Brasil e no Mundo, por meio da distribuio trimestral de uma revista criativa e inovado-ra que rene a opinio e a experincia dos mais competentes profssionais e entidades correlatas.Publicao ofcial da Sociedade de Pneumologia e Tisiologia do Rio de Janeiro. Todos os direitos reservados. Indexada no banco de dados do LILACS (BIREME).Contato: [email protected]: Trimestral.Distribuio: assinantes e, gratuitamente, aos scios da SOPTERJ, s sociedades regionaisdepneumologia,abibliotecasdefaculdadesehospitaisuniversitriosdoBrasil.Capa:Trsilustraesreferentesspneumonias: 1) mecanismo de ao dos receptores Toll-similar; 2) bacterioscopia; 3) radiografa de trax mostrando condensao em lobo superior direito.Presidente :Dr. Jos Manoel Jansen Vice-presidente:Dr. Cyro Teixeira da Silva Junior - [email protected] e Baixada Fluminense: Dr.Mario Roberto de Oliveira - [email protected] e Regio dos Lagos:Dr. Carlos Leonardo Pessoa [email protected] Serrana:Dra. Glacia Maria Zanetti - [email protected] Norte:Dr. Ricardo Madeira de Azevedo Coelho - [email protected] Sul:Dr. Gilmar Alves Zonzin - [email protected] Secretrio Geral:Dr. Arnaldo Noronha - [email protected] Adjunto:Dr. Rafael de Castro Martins - [email protected] Secretrio de Assuntos Cientfcos:Dr. Luiz Paulo Loivos - [email protected] de Divulgao:Dr. Agnaldo Jos Lopes - [email protected] de Finanas:Dr. Dcio Horta da Silva Junior - [email protected] Fiscal:Dr. Bernardo Henrique Ferraz Maranho - [email protected] Dr. Fernando Csar David Silva - [email protected]. Domenico Capone - [email protected] Presidente do Conselho Deliberativo:Dr. Antonio Monteiro da Silva Chibante - [email protected] de Cirurgia Torcica:Dr. Fernando Csar David - [email protected] Departamento de Endoscopia:Dra. Agnes Kosa Teixeira - [email protected] Departamento de Pneumologia Peditrica:Dr. Clemax Couto SantAnna - [email protected] Departamento de Edio (Revista Pulmo RJ):Dr.Agnaldo Jos Lopes - [email protected] de Asma brnquica:Dr. Pierre DAlmeida Telles Filho - [email protected] Comisso de Cncer de Pulmo:Dr. Mauro Musa Zamboni - [email protected] Comisso de Doena Intersticial Pulmonar:Dr. Eduardo Pamplona Bethlem - [email protected] Comisso de Doenas da Pleura:Dra. Denise Duprat Neves - [email protected] Comisso Doenas Ocupacionais:Dr. Alberto Jos de Arajo - [email protected] Comisso de DPOC:Dr. Rodolfo Fred Behrsin [email protected] Comisso de Educao Mdica Continuada:Dr. Cristvo Clemente Rodrigues - [email protected] Comisso de Fisiopatologia Pulmonar:Dra. Rita de Cssia Miranda Motta - [email protected] de Honorrios Mdicos:Dr. Marcelo Magalhes Pegado - [email protected] Comisso de Imagem:Dr. Domenico Capone - [email protected] Comisso de Infeco:Dr. Rogrio de Mattos Bartholo - [email protected] de Patologias Respir. Relacionadas ao Sono: Dra. Anamelia Costa Faria - [email protected] Comisso de Residncia Mdica:Dr. Marcos Eduardo Machado Paschoal - [email protected] Comisso de Tabagismo:Dr. Ricardo Henrique Sampaio Meirelles - [email protected] Comisso de Terap. Int. e Vent. Mecnica:Dr. Daniel Ferreira Alves Cutrim - [email protected] Comisso de Tuberculose:Dr. Marcus Barreto Conde - [email protected] Comisso de Hipertenso Pulmonar:Dr. Daniel Waetge - [email protected] DIRETORIA DA SOPTERJSOPTERJRua da Lapa, 120 - Grupos 301/302Centro Rio de Janeiro 20021-180Fax: (21) 3852-3677E-mail: [email protected]: www.sopterj.com.brComunicao cientfca: Patrcia Rosas CRB/7 3978 e Rafael de Micco Junior CRB/8171/204Diagramao e arte:Mariana Castro Dias - [email protected] de texto:Martha Castro DiasISSN 1415-4315 S3Agnaldo Jos Lopes - MD, PhD UERJ-RJAdalberto Sperb Rubin - MD, PhD Universidade Federal do Rio Grande do Sul - RSAlexandre Pinto Cardoso - MD, PhD Universidade Federal do Rio de Janeiro - RJAntonio Monteiro da Silva Chibante - MD, PhDUniversidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - RJAntonio Rufno Neto - MD, PhD Universidade So Paulo e Faculdade de Medicina de Ribero Preto - SPAntonio Segorbe Luis - MD Presidente da Sociedade Portuguesa de Pneumologia - PTAshley Woodcock - MD University of Manchester and South Manchester University Hospital - UKCarlos Alberto de Barros Franco - MD Pontifcia Universidade Catlica do Rio de Janeiro - RJClemax SantAnna - MD, PhD Instituto de Puericultura e Pediatria Martago Gesteira da Universi-dade Federal do Rio de Janeiro RJ Clvis Botelho - MD, PhDUniversidade Federal do Mato Grosso - MTDomenico Capone - MD, PhD Universidade do Estado do Rio de Janeiro - RJEdson Marchiori - MD, PhD Univ. Federal do Rio de Janeiro e Univ. Federal Fluminense - RJEduardo Pamplona Betlhem - MD, PhDUniversidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - RJElizabeth Giestal de Araujo - MD, PhD Universidade Federal Fluminense - RJEmlio Pizzichini - MD, PhD Universidade Federal de Santa Catarina e Global Initiative for Asthma - SCFernando Augusto Fiza de Melo - MD, PhD Instituto Clemente Ferreira e Secret.de Sade do Estado de So Paulo - SP Giovanni Antonio Marsico -MD, PhD HospitalGeraldoAndara(MS)eInstitutodeDoenasdo Trax(UFRJ) Helio Ribeiro de Siqueira - MD, MS Universidade do Estado do Rio de Janeiro - RJHermano Albuquerque de Castro - MD, PhD Escola Nacional de Sade Pblica da FIOCRUZ - RJHisbello da Silva Campos - MD, PhD Centro de Referncia Prof. Hlio Fraga - Ministrio da Sade - RJHugo Goulart de Oliveira - MD, PhD Universidade Federal do Rio Grande do Sul - RSJos Dirceu Ribeiro - MD, PhD Universidade Estadual de Campinas - SPJos Manoel Jansen - MD, PhD Universidade do Estado do Rio de Janeiro - RJJos Roberto Jardim - MD, PhDUniversidade Federal de So Paulo - SPJos Roberto Lapa e Silva - MD, PhDUniversidade Federal do Rio de Janeiro - RJJulio Abreu Oliveira - MD, PhD Universidade Federal de Juiz de Fora - MGLeila John Marques Steidle - MD, PhD Universidade Federal de Santa Catarina - SCLcia Helena Messias Sales - MD, PhD Universidade Federal do Par - PAMarcelo Chalhoub Coelho Lima - MD, PhD Escola Bahiana de Medicina e Sade Pblica - BAMargareth Pretti Dalcolmo - MD, PhD Centro de Referncia Prof. Hlio Fraga - Ministrio da Sade - RJMartyn Partridge - MD, FRCP Imperial College London and NHLI Division - UKMauro Musa Zamboni - MD, MS Instituto Nacional do Cncer - RJMiguel Abidon Aid - MD, PhD Universidade Federal Fluminense - RJMiguel Aiub Hijjar- MD Centro de Referncia Prof. Hlio Fraga - Ministrio da Sade - RJNelson Rosrio Filho - MD, PhD Universidade Federal do Paran - PRPaulo Augusto Camargos - MD, PhD Universidade Federal de Minas Gerais - MGPeter John Barnes - MD, PhD National Heart and Lung Institute and at Imperial College - UKRenato Sotto-Maior - MD Hospital de Santa Maria - PTRobert J. Meyer, MD, FACP, FCCPUnited States Food and Drug Administration - USARicardo Marques Dias - MD, PhD Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - RJRodolfo Acatauass Nunes - MD, PhDUniversidade do Estado do Rio de JaneiroRogrio Rufno - MD, PhDUniv. do Estado do Rio de Janeiro e National Heart and Lung Institute - UKRui Haddad - MD, PhDUniversidade Federal do Rio de Janeiro - RJSaulo Maia Davila Melo - MD Universidade Federal de Sergipe - SESergio Menna Barreto - MD, PhD Universidade Federal do Rio Grande do Sul - RSSidney Stuart Braman, MDBrown Medical School, Rhode Island Hospital, USStephen Townley Holgate - MD, FRCPath Southampton General Hospital - UKSuzanne Hurd - PhD GlobalInitiativeforAsthma(GINA)andforChronicObstructive Lung Disease (GOLD) - USAThais Mauad - MD, PhD Universidade de So Paulo - SPVera Luiza Capellozzi - MD, PhD Universidade de So Paulo - SPConselho EditorialEditor ChefeEXPEDIENTEDenise Duprat Neves - MD, PhD Unirio Cyro Teixeira da Silva Junior - MD, PhD UFF Bernardo Henrique Ferraz Maranho - MD UnirioJorge Luiz da Rocha - MD HESMLuis Paulo Loivos - MD, MS UFRJMarcus Barreto Conde - MD, PhD UFRJ Pierre dAlmeida Telles Filho - MD HERJRafael de Castro Martins - MD, PUC/RIO Editores Adjuntos Pulmo RJ 2009; Supl 2:S1 S1Temas de atualizao em Pneumonias.Rogrio de Mattos BrtholoEditor Convidado PrefcioBrtholo RM . PrefcioApneumoniaumadasenfermidadesmaiscomunsecomgrandepotencialdegravida-de para os seres humanos, at os dias de hoje. Os primeiros relatos de descrio de sintomas possivelmente relacionados pneumonia foram descritos por Hipcrates e datam de quatro-centos anos antes de Cristo. Muito tempo aps estes relatos, Maimonides descreveu com cla-reza os sintomas bsicos da doena. O primeiro cientista a identifcar uma bactria no pulmo depacientesquefaleceramporpneumoniafoiEdwinKlebs.OStreptococcuspneumoniaeea Klebsiella pneumoniae foram identifcados por Albert Frankel e Carl Friedlander, respectivamen-te,porvoltade1880.Esteltimo,queemprestaoseunomeparadescreverapneumoniado lobo pesado pela Klebsiella pneumoniae, foi tambm o primeiro a introduzir o teste de Gram. Sir William Osler, em 1901, considerou a pneumonia uma das mais disseminadas e fatais de todas as doenas agudas. Descreveu a pneumonia com a seguinte frase: pneumonia has become the Captain of the Men of Death. Isto bem refetia a importncia da pneumonia no incio do sculo passado. Ao longo deste, diversos avanos foram alcanados nesta entidade, incluindo-se a um melhorentendimentodadoena,ocomportamentodevriosagentesetiolgicos,omelhor acolhimento dos pacientes em unidades de pacientes graves e, em especial, o desenvolvimen-to de vrias classes de antibiticos. Recentemente, tem sido realizada uma srie de consensos sobre pneumonias. O seguimento das diretrizes que emanam destes parece ser um fator muito importante para a abordagem e o tratamento de pacientes com pneumonia, contribuindo para a diminuio da mortalidade por ela ocasionada.A despeito desses avanos, persistem vrios tpicos ainda no completamente defnidos no diagnstico e tratamento desta entidade. Este suplemento se prope a apresentar artigos que abordem diversos aspectos relativos aos recentes temas relacionados a pneumonia, publicados na literatura. A se incluem estudo da imunidade inata e seus aspectos moleculares com nfase na importncia dos receptores Toll-similar, uma viso do importante tema colonizao de vias areas, umareviso de pneumonias adquiridas na comunidade e uma importante discusso da sua estratifcao de gravidade. As pneumonias virais e a pneumonia nosocomial so, tambm, abordadas. Temas atuais, como o uso de corticosterides na pneumonia adquirida na comuni-dade, o uso de antibiticos por via inalatria e o uso preventivo de vacinas, so enfocados. Aproveitamos a oportunidade para agradecer aos autores dos artigos pelo esmero na con-feco dos textos que se refetiram na sua qualidade. Deixo aqui uma palavra de gratido aos participantesdaComissodeInfecodaSOPTERJ,pelosuporte.Nossoagradecimentoex-tensivo ao Editor Chefe da revista Pulmo RJ Dr Agnaldo Jos Lopes e a toda a sua equipe, pelo grande apoio prestado. Ao Professor Jos Manoel Jansen, presidente da SOPTERJ, uma palavra de gratido, pelo incentivo e idealizao deste importante projeto.S2 Pulmo RJ 2009; Supl 2:S2-S8Imunidade inata e a importncia dos receptores Toll-similar.The innate immunity and the importance of the toll-like receptors.Rogrio de Mattos Brtholo1, Thiago Prudente Brtholo2.1. Mdico do Servio de Pneumologia do Hospital de Jacarepagu. Mestre em Pneumologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).2. Residente do Servio de Pneumologia e Tisiologia do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ).Trabalho realizado no Hospital de Jacarepagu. No h confito de interesse.Endereo para correspondncia: Rua Arquias Cordeiro, 324, sala 306, Mier, CEP 20770-000, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel: 22819894.E-mail: rogerio.bartholo@terra.com.br.RESUMOOsautoresestudaramalgunsaspectosdaimunidadeinata,enfatizandoaimportnciadosreceptoresToll-similarneste mecanismo de defesa na pneumonia. Descritores: imunidade inata, receptors Toll-similar, pneumonia adquirida na comunidade.ABSTRACTThe authors have studied some aspects of the innate immunity.They have emphasized the importance of the Toll-like recep-tors in this defense mechanism inpneumonia.Keywords: innate immunity, toll-like receptors, community-acquired-pneumonia.Artigo originalBrtholo RM, Brtholo TP . Imunidade inata e receptores Toll-similarINTRODUOAs defesas imunolgicas do homem so compostas por um sistema de imunidade inata, ou natural, e outro de imunidade adaptativa, ou adquirida.O primeiro serve como uma linha inicial de defesa contra infeces, antes queosmecanismosdosistemadeimunidadeadapta-tiva sejam ativados.1 Enquanto a imunidade adaptativa repousasobrerespostasantgeno-especfcascomo potencialparamemriaimunolgica,osistemaimu-neinatousaseusistemadedefesacodifcadocontra os germes.(1) Em contraste imunidade adaptativa, os mecanismosderesistnciainatarepousamsobreuma especifcidade codifcada para atacar os germes. Assim que a fagocitose de patgenos mediada pelo comple-mento,aproduodemediadoresecitocinasparare-crutar novas clulas fagocticas, a secreo de interferon com a fnalidade de induzir respostas do hospedeiro e a ativaodasclulasNK(naturalkiller)compreendema maioria das aes da resposta imune inata. Contudo, os mecanismos que regulam a induo inicial desses sinais esto ainda em estudo.1MECANISMOS DE DEFESA DO PULMOA principal funo do pulmo efetuar a troca de gases com a atmosfera. Esta complexa tarefa se realiza atravs de uma interface alvolo-capilar, que constitui a superfcie epitelial mais extensa do organismo. O ar inspirado, que contm muitos agentes potencialmente nocivos, tem uma rea de contacto de 50-100m2 com a superfcie epitelial do pulmo, o que, por uma parte, facilita a difuso dos gases, porm, por outra, faz com queestergosejaparticularmentesusceptvelin-feco. Como contrapartida, o trato respiratrio conta com numerosos mecanismos de defesa, que se iniciam nas fossas nasais e se extendem at os alvolos e suas clulas fagocticas.2BARREIRAS ANATMICAS E DEFESA INATAAs fossas nasais so capazes de eliminar partcu-las maiores que 10-15m. Nas vias areas superiores, asamgdalaseadenidesrepresentamreasdete-cidolinfidesecundrioesozonasespecialmente dotadasparaaeliminaodesubstnciasestranhas, devido sua grande populao de leuccitos residen-tes.Aspartculasinferioresa10malcanamasvias areasinferiores,ondediminuemaspossibilidades deimpactao,masaumentamaschancesdesedi-mentao na mucosa. A camada de muco que atapeta osbrnquioscontm,entreoutrassubstncias,umas glicoproteinas,denominadasmucinas,quesocapa-zesdeseuniraosmicroorganismoseneutraliz-los. Almdesteefeitodiretodasmucinas,assecrees Pulmo RJ 2009; Supl 2:S2-S8 S3pelosradicaislivres.Almdisso,nadefesaantioxi-dantebsicaoferecidapelasenzimasantioxidantes, existe uma variabilidade individual nos nveis dessas enzimas, que se tem mostrado desempenhar um pa-pel no desenvolvimento de doenas pulmonares rela-cionadas a oxidantes.5Assuperxidodismutasessoonicosistema quedecompemradicaissuperxidosatguae, supostamente,desempenhamumsignifcativopa-pelcontraoestresseoxidativo,especialmenteno pulmo.10,11 Numerosos mecanismos enzimticos par-ticipamnadegradaodaH2O2nopulmo.Asmais importantesenzimasdelimpezadoH2O2soacata-lase e as glutation peroxidases, as ltimas sendo inti-mamente associadas com a manuteno do glutation reduzidopelaglutationredutaseecomasntesede glutationpelagama-glutamilcisteinasintase.7,12Um fato tpico na defesa do pulmo humano o alto con-tedo de glutation no fuido de revestimento epitelial (aproximadamente140vezesmaisaltoqueaquele nosanguecirculante)13e,baseadonisto,tem-sesu-geridoqueoglutationeasenzimasassociadascom asuamanutenoconstituem-seemumdosmeca-nismos de defesa bsicos do pulmo humano. Vrias clulas pulmonares, contudo, diferem profundamen-te em sua resistncia ao estresse oxidativo, que , no mnimo,associadacomaexpressodeenzimasan-tioxidantesespecfcasnessasclulas.Porexemplo, as clulas alveolares tipo II expressam altos nveis de superoxidodismutasesecatalase10eso,portanto, resistentesaoestresseoxidativo.Osmacrfagosal-veolares tem alta expresso de catalase e consomem H2O2principalmenteporesta.14,15Almdessasenzi-masantioxidantesclssicas,tem-semostradoqueo pulmohumanoexpressadiversasoutrasenzimas comcapacidadedeconsumirH2O2.Aexpressoda maioria dessas enzimas est concentrada nas vias a-reas e nos macrfagos alveolares.16,17Osucessodaresoluodapneumoniabacteria-na dependente de uma resposta imune coordenada comrecrutamentodeneutrflos,quandoasdefesas no local so sobrepujadas.18 Aps o clearance das bac-trias, uma fase de resoluo, mediada pela apoptose de clulas recrutadas e clearance por fagocitose, evita ainjriatecidualporneutrflosativados.19Apersis-tncia dos neutrflos leva injria pulmonar, e a no resoluodeuminfltradoemumapneumoniapode resultar na sndrome da angstia respiratria aguda.20Osneutrflosmatamosmicroorganismos,uti-lizandoambasasespciesdeoxignioreativo(ROS) easproteasesassociadasaosgrnulos.21,22Aprodu-odeespciesreativasdeoxignionosneutrflos grandemente dependente do sistema nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato reduzido (NADPH).23As espcies reativas de oxignio foram conside-radasomaiormecanismodedefesaantimicrobiana do hospedeiro mediado pelos neutrflos.24 Um ponto Brtholo RM, Brtholo TP . Imunidade inata e receptores Toll-similarbrnquicasfacilitamaeliminaodepartculasatra-vsdosistemamucociliar.Aspartculasaoredorde 4m de dimetro tm mais probabilidade de alcanar os alvolos, dado que so bastante grandes, para evi-tar ser exaladas, e bastante pequenas, para impactar precocemente na mucosa da via area.3As bactrias tem um tamanho timo (1-5m) para alcanarosalvolos.Porconseguinte,tmdehaver outrosmecanismos,almdasbarreirasanatmicas, para manter a esterilidade do pulmo. De fato, h mui-tassubstnciasantimicrobianas(comoasdefensinas, a lisosima, a lactoferrina, o sistema de complemento, a fbronectina, as imunoglobulinas e as colectinas ) com propriedades bactericidas que facilitam, direta ou indi-retamente, a eliminao dos microorganismos.4ESTRESSE OXIDATIVO DO PULMOOpulmorepresentaumtecidonicoparao estresseoxidativo,entreamaioriadosrgos,por-queelediretamenteexpostosmaisaltastenses deoxignio.Portanto,apressoparcialdeoxignio localaonvelalveolarmuitomaisaltaqueemou-trosrgosvitais,taiscomocorao,fgadoecre-bro. Um componente tpico na maioria das alteraes einfecespulmonaresainfamaoeaativao de clulas infamatrias, com a conseqente gerao de radicais livres.(5) Os oxidantes so compostos que transferemtomosdeoxignioouganhameltrons emumareaoqumica.Aexposioprolongadaa umagenteoxidantepodelevaraalteradasdefesas antimicrobianas,assimcomoafetarafunodoma-crfago alveolar no pulmo.6A primeira espcie reativa de oxignio produzida naviadereduodooxignioparaguaoanion superxido, que participa na gerao de outros meta-bolitos txicos, os mais importantes sendo o perxido dehidrognio,oradicalhidroxilaeoperoxinitrito.A maioria das clulas vivas, incluindo as clulas pulmo-nares, geram radicais livres sob condies normais de formanoenzimtica,porviadaauto-oxidao.Os locais primrios de produo de radicais de oxignio soacadeiadetransportedeeltronsnamitocn-dria, e as enzimas citoplasmticas e enzimas gerando oxidantesligadassmembranas(ex:anicotinamida adenina dinucleotideo fosfato oxidase reduzida (NA-DPH), a sintase do xido ntrico e a xantina oxidase).7Alm de causar toxicidade para a clula e para o DNA,assubstnciasoxidantesparticipamnaregula-odahomeostasiadasclulasnormaisemodulam asviasdesinalizaoassociadascomcrescimento eproliferaocelular.8Osoxidantesativamdiversas reaesnaregulaodefatoresdetranscrio,tais como a do fator nuclear kB, que, ento, so associados com a induo de enzimas antioxidantes no pulmo.9 As enzimas antioxidantes, por detoxifcar espcies de oxignioreativo,constituemoprincipalmecanismo protetordotecidopulmonarcontrainjriamediada S4 Pulmo RJ 2009; Supl 2:S2-S8sistema no antgeno especfco. Ao invs disto, ele distinguepatgenoscomogrupos,portantoserve, efetivamente,comoprimeiralinhadedefesa.29Ele funcionapara,rapidamente,detectarapresenade micrbioseento,imediatamente,induzirumares-posta infamatria para deter uma infeco potencial. Aocontrriodesta,aimunidadeadquiridaenvolve linfcitosBeT,cadaumdosquaisexpressaumre-ceptor de antgeno codifcado por gens rearranjados. A imunidade inata um antigo sistema que prov os organismos multicelulares com mecanismos de defe-sa imediatamente disponveis contra uma grande va-riedadedepatgenos,semrequererumaexposio prvia.Asmarcasdarespostaimuneinataincluem acapacidadedereconhecerasestruturasqueesto presentesemumgrandenmerodemicroorganis-mos, e so diferentes dos prprios, a ativao de me-canismos efetores que destruiro, dentro de horas, a maioria dos microorganismos encontrados e, ainda, a ativao e orientao de uma resposta imune adquiri-da que, atravs da expanso clonal de linfcitos, ser voltada especialmente para os germes persistentes.29Um dos componentes extremamente importan-tes da imunidade inata so os receptores Toll-similar.30 OsreceptoresToll-similar,dosquaisathojeforam descritoscercade15tiposdiferentes,sosensores sobre as clulas do sistema imune inato que reconhe-cempadresmolecularesexibidospelospatgenos (Tabela 1). Alguns receptores Toll-similar podem, tam-bm, iniciar respostas imunes contra o tecido injuria-do.31 Os receptores Toll-similar compreendem uma fa-mlia de receptores de protenas de superfcie celular, presentesemnumerososdiferentestiposdeclulas, quefuncionamemmamferos,reconhecendocom-ponentesmolecularesdemicroorganismos,osquais so denominados padres moleculares associados ao patgeno (PMAPS). So o maior mecanismo pelo qual o hospedeiro reconhece que h um microinvasor pre-sente. Essa importante informao, de que um micro-organismo est presente no corpo, transmitida atra-vsdamembranacelularatoncleocelular,tanto quegruposdegensespecfcospodemserativados paradesencadearumarespostaapropriada.32 Esses receptoressobastantehomlogosfamliadore-ceptor de interleucina 1(IL-1), no homem, e protena Toll da Drosophila.30 As estruturas que se ligam aos re-ceptoresToll-similar(TLRs)somolculasaltamente conservadasepresentesemmuitospatgenos.So osjmencionadospadresmolecularesassociados aospatgenos.AlgumasdessasPMAPSsomolcu-lasbacterianas,taiscomolipopeptdios,mannans, lipopolissacardios,fagelinaeCpGDNA.30Outros PMAPsreconhecidospelasTLRsincluemmolculas associadasavrusefungos.Aativaodas TLRsleva expresso de muitos gens envolvidos nas respostas infamatrias aos patgenos, levando ativao, dife-renciao, proliferao e recrutamento celular.30devistaalternativopropequefuxosdeons,asso-ciadosaosistemaNADPHoxidase,ativamproteases associadasaosgrnulosparamediaramortebacte-riana.21Espciesreativasdeoxignioeproteasesas-sociadas aos grnulos derivados dos neutrflos con-tribuem, ambas, para a injria pulmonar aguda.25,26Em casos de pneumonia fatal no h, freqente-mente,bactriasvisveis,eumpersistenteinfltrado neutrofliconopulmo,comfreqncia,onico achado.27Umarespostainfamatriadesreguladae excessivaproduodefatoresmicrobicidascontri-buemparaamortalidade.Tradicionalparadigma sugerequeneutrflosproduzindoespciesreativas de oxignio so importantes para a limpeza bacteria-na,pormexcessivorecrutamentodeneutrflose aretardadaapoptosesonocivosparaohospedei-ro.Porqueexistemvriasmolculasquecontribuem paraamortemicrobianaeainjriapulmonar,oen-tendimentodoselementosnecessriosesufcientes paracadaprocesso,eadetecodemolculasque contribuemparaessedesequilbrioeminfeceses-pecfcas,sodesejveis,comobjetivodeorientara manipulaoteraputicaseletivadarespostainfa-matria na pneumonia.28RECONHECIMENTO DO PATGENOAsbarreirasanatmicaseospeptdiosantimi-crobianos das vias areas compem elementos cons-titutivosdadefesapulmonarnohospedeirosaud-vel,sempreprontospararesponderaumainvaso demicroorganismos.Semdvida,seoinculoque seaspiraimportante,ouconstitudopororga-nismosencapsuladosmaisvirulentos,essesfatores defensivosnemsempresosufcientesparaevitara infecobacteriana,eapossibilidadedequeospa-tgenoscheguemsviasmaisdistaisdospulmes e proliferem de forma descontrolada maior. Nessas circunstncias,sonecessriosmecanismosdede-fesaadicionais,paraimpedirodesenvolvimentode uma pneumonia. A eliminao dos microorganismos que alcanam os alvolos depende, basicamente, dos macrfagos alveolares, que se constituem na primei-ralinhadedefesacelularpulmonarnosindivduos sadios. O incio de uma resposta imunolgica orques-tradapelomacrfagoalveolarrequeroreconheci-mento do patgeno.2Recentespesquisastmreveladoaexistncia deumaviasemelhanteentreamoscaDrosophilae os mamferos, em relao ao transporte de fatores de transcrio envolvidos na induo da imunidade ina-ta.1Ossereshumanoseamoscadasfrutas,aDroso-philamelanogaster,noparecemnadasemelhantes, noentretanto,muitosprocessosfsiolgicosnesses organismoscompartilhammolculashomlogas. Um exemplo disso o que ocorre na resposta imune inata.Estaenvolveprotenascodifcadasnalinhado germeparadetectarematarmicroorganismos.Este Brtholo RM, Brtholo TP . Imunidade inata e receptores Toll-similar Pulmo RJ 2009; Supl 2:S2-S8 S5combater os agentes infecciosos. O domnio TIR tem sidoligadoacincomolculasadaptadoras:MyD88, MAL(adaptadorMyD88-similar)/TIRAP(protena adaptadora contendo o domnio TIR), Trif (adaptador contendo o domnio TIR induzindo Interferon-beta), TRAM(molculaadaptadorarelacionadaaoTrif )e SARM (protena contendo SAM e ARM)33 (Figura 1). Portanto, patgenos, tais como bactrias, fungos, vruseprotozorios,constitutivamenteexpressam grupos de molculas, classe-especfcas e resistentes mutao,denominadaspadresmolecularesassocia-dos aos patgenos. Clulas do hospedeiro desenvolve-ramsistemasderespostaimuneinatasquereconhe-cemessespadresmoleculares,atravsdosdenomi-nados receptores de reconhecimento de padro (RRP). Trs famlias de RRPs incluem os receptores Toll-similar (TLRs), os receptores NOD-similar e os receptores RGI-similar.EnquantoosreceptoresToll-similarbuscam oreconhecimentoaonveldasmembranascelulares (membranas plasmtica e endossmica), os receptores NOD-similar e RIG-I-similar so intracelulares.33OsreceptoresToll-similarsooshomlogosnos mamferos dos receptores Toll da Drosophila. Esses re-ceptoressoprotenastransmembranaquecontm domniosextracelularescompostosporregiesricas emleucina,queinteragemcomosligantespadres molecularesassociadosaospatgenosdosorganis-mosagressores.Osdomnioscitoplasmticosdosre-ceptoresToll-similar,quesohomlogosaodomnio desinalizaodoreceptordeinterleucina-1(IL-1R), sooschamadosdomnios Toll/Interleucina-1(TIR).A ativao dos receptores Toll-similar especfca, por um padro molecular associado ao patgeno (PMAP), con-verge ao nvel do domnio TIR, sinalizando para induzir a ativao do NF-kB que se desloca do citoplasma para o ncleo da clula e, a, expressa gens infamatrios para Tabela 1 - Padres moleculares reconhecidos pelos receptores Toll-similar como associados a perigo.Abreviaturas: GP=glicoproteina, HMGB1=grupo de alta mobilidade, HSP=heat shock proteinaFigura1ReceptoresToll-similarhumanosesuasestruturas. TLR1,TLR2,TLR4,TLR5eTLR6estolocalizadossobreasuperf-ciecelular. TLR7, TLR8e TLR9estolocalizadosnosendossomas. O componente extracitoplasmtico dos TLRs consiste de sequncias que so ricas em leucina. O componente citoplasmtico dos TLRs con-tmdomniosconservados,referidoscomodomnios TIR.Essesdo-mnios interagem com at 4 molculas adaptadoras (MyD88, TIRAP/MAL, TRAM e TRIF) para iniciar uma cascata de sinalizao molecular que leva ativao de gens. Nessa fgura, lipopolissacardeos (LPS) ilustrado como uma estrela interagindo com a protena de ligao do polissacardeo(LBP) e as molculas acessrias CD4 e MD2, para ativar e dimerizar oTLR4 e passar o sinal atravs da membrana celular.Tem sido difcil documentar a ligao fsica direta entre os ligantes PMAPS e os TLRs e, em alguns casos, efcientesinalizaopelosligantesPMAPSrequera presena de molculas acessrias. Por exemplo, a pro-tena de ligao ao lipopolissacardio, CD14, e MD2 fa-cilitam a ligao entre do LPS ao TLR4.1 A informao transmitidaviaumacascatadesinalizaomolecular atoncleodaclula,tantoqueumaadequadares-posta celular, tal como a induo de expresso de qui-mocinas e citocinas, possa ser iniciada.1 OsreceptoresToll-similarsodivididosemduas categoriasdegruposdereceptoresdemembrana.Os receptores Toll-similar tipo TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13 so tipicamente associados com a membrana da superfcie celular. Por outro lado, os receptores tipo TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 so encontrados primariamente nas membranas endossmicas.33 OsreceptoresToll-similarsodiferencialmente ativadosporumavariedadedepadresmoleculares associados a patgenos, tais como DNA bacteriano, Li-popolissacardeos, peptidoglicanos, cido lipoteicico, Brtholo RM, Brtholo TP . Imunidade inata e receptores Toll-similarS6 Pulmo RJ 2009; Supl 2:S2-S8fagelina, dsRNA viral e zimosan fngico. Por exemplo, TLR2(receptor Toll-similar2)reconhecepeptidoglica-nosolvel,cidolipoteicicoebactriasGrampositi-vas,enquantoTLR4(receptorToll-similar4)responde ao componente lipopolissacardeo (LPS) das bactrias Gram negativas.33OsreceptoresToll-similarativadosdiferencial-mentedesencadeiamaexpressodecitocinas,tais comoosinterferonseasinterleucinas(IL-2,IL-6,IL-8, IL-12, IL-16, e TNF-alfa).33H, no mnimo, quinze diferentes receptores Toll-similar nos mamferos, dos quais quase todos com fun-es defnidas em seres humanos.31Comoospadresmolecularesassociadosaos patgenosapresentamfortescapacidadesimuno-estimulatrias,muitosdelesestosendoestudadas comoagentespotenciaisdetratamentoparadoen-as alrgicas.30Comoosreceptores Toll-similarsopartedosis-temaimuneinato,elesnosomodifcadosdurante umarespostaimune,esopassadosparaaprognie compoucaalteraogentica.Istotemestimulado estudosgenticosparadeterminarsepolimorfsmos de um nucleotidio nico nos gens do TLR so associa-dos com atopia.30 Um recente estudo sugeriu que um polimorfsmono TLR2e TLR4,emeuropeus,podees-tarassociadocomatopiadiminuda,dependendoda exposio a PMAPs.34 Por outro lado, um outro estudo no mostrou associao de atopia e polimorfsmo em TLR2, TLR3 e TLR9 em populaes japonesas.35OschamadosreceptoresToll-similarsinalizam, atravsdeummecanismoaltamenteconservadona evoluodasespcies,paraativaroNF-kB1.ONF-kB induzaexpressodecitocinasequimocinasinfama-trias, um mecanismo primrio do sistema imune ina-to.OsTLRstemespecifcidadeligante.Porexemplo, TLR4 crtico para resposta aos lipopolissacardios, en-quanto TLR2 no necessrio para a resposta aos lipo-polissacardios,pormcrticoparareconhecimento do peptidoglicano.35 Esses achados evidenciam que o sistema imune inato tem um mais alto grau de especi-fcidade do que era pensado. TLR4 tambm aumenta a produo de B7.1, uma molcula co-estimulatria, que tem importante participao quando a clula apresen-tadoradeantgenoapresentaesteaolinfcito T,pro-movendo, por seu turno, a ativao da clula T, atravs da co-estimulao.36notvelqueclulas,taiscomomacrfagose clulasdendrticas,utilizemumgrupolimitadodes poucos receptores de protenas celulares codifcados a linha de germes, para distinguir entre micrbios infec-tantes, prprios e no prprios, e iniciar o processo in-famatrio.1 Nos ltimos anos, tem sido compreendida aimportnciadosreceptoresToll-similarnocontrole dasinfeces.37Clulasimuneshumanasexpressam diferentes TLRs que reconhecem molculas especfcas presentesempatgenos,taiscomoLPS.Ligaoao TLRativacascatadesinalizaoesecreodecitoci-nas, iniciando o desenvolvimento de respostas imunes especfcas.38Umaviaintracelular,mediadapelapro-tenaadaptadoraMyD88,foidescritacomocomuma todas as TLRs e como ativadora da secreo de citoci-nas.Umasegundavia,mediadapelaprotenaMal/TI-RAP, est envolvida em sinais, a partir de TLR2 e TLR4. Contudo,algumasfunesdosreceptores Toll-similar tm-semostradoindependentesdasviasMyD88e Mal. Uma dessas funes a secreo de IFN- induzi-da pela ativao de TLR3 e TLR4.39Hoebe et al.40 e Yamamoto et al.39 encontraram que havia uma terceira via na transduo do sinal, que era mediadapeloreceptor Toll/IL-1,induzindoIFB-(Trif ). Hoebeetal.geraramcamundongoscomaltasuscep-tibilidade a viroses, por usar mutagnese qumica. Eles mostraram que a mutao responsvel por este fen-tipo susceptvel era na protena Trif. Em outro estudo,41 osautores,primeirogeraramumcamundongodef-cienteemTrife,ento,mostraramqueessasclulas, a partir desses camundongos, tiveram grave alterao nasecreodeIFN-eoutrascitocinasinfamatrias. Essesestudoscontribuemparaummelhorentendi-mento da interao entre patgenos e clulas imunes, eodesenvolvimentoderespostasimunesespecfcas desencadeadas pela imunidade inata.38Evidnciadeestudosepidemiolgicostemmos-trado uma associao entre alta exposio aos padres molecularesassociadosapatgenos,duranteoincio davida,comdiminudosnveisdedoenaatpicae asma. Isso levou proposio da hiptese da higiene, que estabelece que a falta de uma presso patognica (aumentadahigiene),nainfnciaprecoce,resultaem umsistemaimunedesequilibrado,gerandohipersen-sibilidade aos alergenos.30 FATOR NUCLEAR KBO fator nuclear kB (NF-kB) um fator de transcri-o que desempenha um papel crtico na coordenao de ambas as respostas imunes inatas e adaptativas nas infeces, por regular a expresso gentica de muitos mediadorescelulares.42Emvertebrados,afamliaNF-kB/famliaRelcompreende5subunidades,chamadas p50,p52,p65(RelA),c-ReleRelB.Essassubunidades podemsehomodimerizarouheterodimerizaremv-rias combinaes. Nas clulas em repouso, NF-kB resi-denocitoplasmaemumaformafsicamenteinativa, associadocomprotenasinibidorasconhecidascomo protenas inibidoras do kB (denominada IkB). O NF-kB pode ser ativado por uma variedade relevante de sinais para a etiologia e fsiopatologia da infeco. Estes ati-vadoresincluemumaextensalistadebactriasGram positivaseGramnegativas,produtosbacterianos(ex: endotoxinas, peptidoglicanos e cido lipoteicoico), vi-roses e componentes virais, parasitas, protozorios, ci-tocinas (ex: fator de necrose tumoral alfa, interleucina-1[IL-1]), radicais livres e oxidantes.43Brtholo RM, Brtholo TP . Imunidade inata e receptores Toll-similar Pulmo RJ 2009; Supl 2:S2-S8 S7REFERNCIAS:1.MedzhitouR,PrestonHulbertP,JanewayCA.Ahuman homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997;388:392-7.2.Castro FR, Naranjo OR, Marco JA. Infecciones pulmonares. Arch Bronchoneumol 2007;43(supl.2):31-9.3.Izquierdo Alonso JL. 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A degradao proteoltica dos IkBs per-mite o NF-kB se translocar a partir do citoplasma, onde se encontrava inativo, at o ncleo celular, onde ele re-gula a expresso de centenas de gens que so impor-tantes nas respostas imune e infamatrias.42Esses gens incluem gens para citocinas; molculas deadesoequimiocinas;receptoresrequeridospara adernciadeneutrflosetransmigraoatravsdas paredesdosvasossanguineos;receptoresenvolvidos noreconhecimentoimune,taiscomomembrosdo complexodehistocompatibilidademajor;eprotenas envolvidasnaapresentaodeantgenos.Porativar aexpressodediversosgensquecontrabalanamo processodeapoptosedemortecelulareregulama proliferao e sobrevida celular, o NF-kB tambm mo-dula a sobrevida de neutrflos e a proliferao e dife-renciao de linfcitos B e T no local da infeco, por-tanto permitindo essas clulas mediarem suas funes antimicrobianas e imunolgicas.42,44,45Alm do controle da resposta imune, o NF-kB es-timulaaexpressodeenzimascujosprodutoscontri-buem para a patognese do processo infamatrio na sepse,incluindoaciclooxigenase-2,aformaindutvel da sintase do xido ntrico e uma variedade de citoci-nas infamatrias. importante notar que diversos des-ses mediadores infamatrios, que so regulados pelo NF-kB (ex: TNF-alfa e IL-1) podem, por seu turno, mais tarde,ativarestefatordetranscrio,portantocrian-doumcicloinfamatrioautomantido,queaumenta agravidadeeaduraodarespostainfamatria.42,43 Como uma parte do controle de um feedback negativo doprocessoinfamatrio,oNF-kBinduzatranscrio do seu prprio inibidor, isto , IkB, portanto provendo um mecanismo para limitar a sua prpria ativao.41,42 Logo, possvel que um balano dinmico exista entre o mecanismo de defesa e o papel infamatrio do NF-kB, durante uma infeco. Contudo, esse balano pode serdesreguladoquandoainfecodesencadeiauma respostainfamatriasistmicaexagerada,levando ativaoprolongadadoNF-kBeinapropriadaexpres-so de molculas txicas.46Osistemaimuneinatocrucialparanossaso-brevidadiriaedefesacontraasinfeces.Arecente identifcaodafamliadereceptores Toll-similartem descobertoalgunsdosmaioressegredosdosistema inato imune, e tem desencadeado um grande interes-senopapeldaimunidadeinatanadoenahumana. Teraputicas tendo como alvo os receptores Toll-simi-lar (como antagonistas ou agonistas) tem um enorme potencialparaevitarinfamao,alteraropadrode doena alrgica, ou melhorar respostas a infeco.47Brtholo RM, Brtholo TP . Imunidade inata e receptores Toll-similarS8 Pulmo RJ 2009; Supl 2:S2-S8biochemical,andclinicalfeaturesofchronicgranulomatous disease. Medicine 2000;79:170-200.24.RosenJ,KlebanofSJ.Bactericidalactivityofasuperoxide anion-generating system: a model for the polymorphonuclear leucocyte. 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Tel: (21) 25312074.E-mail: eucir@rio.com.brRESUMOAcolonizaobacterianadotratorespiratriodesempenhaumpapelimportantenapatogeniadaspneumonias.Nesse artigo,feitaumarevisodosmecanismosdedefesadasviasareas,dosfatoresdeadernciabacteriana,dascondies respiratrias e no respiratrias que alteram o equilbrio entre bactrias e hospedeiro e dos mtodos utilizados para prevenir a colonizao bacteriana. Descritores: bactria, colonizao, aderncia.ABSTRACTBacterial colonization of respiratory tract plays an important pathogenic role in pneumonias. In this article, the airways defense mechanisms, bacterial adherence factors, respiratory and non respiratory condictions that modify the balance between bacteria and host and the methods used to prevent bacterial colonization, are reviewed.Keywords: bacteria, colonization, adherence.Artigo originalRabello E . Colonizao do trato respiratrioOtermocolonizaorefere-sepersistnciade microorganismos num local em particular. A coloniza-o pode ser defnida como a persistncia de bactrias numlocaldocorpo,semevidnciasdeumaresposta do hospedeiro. Considera-se ter havido colonizao se amesmaespciebacterianaforidentifcadanumlo-calemduasculturas,oumesmonumanicacultura, desde que se possa esperar sua presena contnua, se fosse feita uma segunda cultura um dia mais tarde.1 Algunslocaisnotratorespiratriosonormal-mentecolonizadosporcertasespciesdebactrias. Acolonizaoconsideradaanormalquandoesto presentesbactriascomaltaprobabilidadedecau-saremdoena,ouquandosocolonizadasregies normalmenteestreis.Abocaeorofaringesomuito colonizadas por certas espcies de bactrias. A poro anterior dos cornetos nasais e as passagens nasais so menoscontaminadas,masuniversalmentecoloniza-das por bactrias. A despeito de sua contigidade com as passagens nasais, os seios paranasais normalmente soestreis.infreqenteoachadodebactriasdis-talmente s cordas vocais nas pessoas normais. As vias areas e o pulmo distalmente carina normalmente so considerados estreis.2 A mucosa respiratria est frequentemente expos-taabactriasesubstnciastxicas,tantodomundo externo quanto de secrees originadas na orofaringe enoestmago.Aproximadamente50%dosindivdu-osnormaisaspiramsecreesdaorofaringedurante osono.Tambmcomumaaspiraodepequenas quantidadesdecontedogstrico,comoconseqn-ciaderefuxogastroesofgico.Apesardetodaexpo-sio,otratorespiratrioinferiorpermaneceestril, graas a uma variedade de mecanismos que protegem as vias areas da aderncia bacteriana e dos fatores de virulncia.2Aprimeiralinhadeproteodotratorespirat-rioformadaporbarreirasfsicas,comoonariz,as cordasvocaiseaangulaodosbrnquios.Atosse efcaz pode eliminar grande volume de material con-S10 Pulmo RJ 2009; Supl 2:S9-S11Haemophilusinfuenzae,S.pneumoniaeeMoraxella catarrhalissofrequentementeculturados.5,6Quanto maisgraveaobstruo,maisospacientesseroco-lonizados.6,7Pacientesportadoresdebronquectasias sofrequentementecolonizadosporgermescomo H. infuenzae e Pseudomonas aeruginosa, entre outros.8 Naquelescomfbrosecstica,comumacolonizao do trato respiratrio por S. aureus e Pseudomonas aeru-ginosa.8Existemevidnciasdequedoenasmalignas endobrnquicaspodemlevarcolonizaobacteria-na,sendomaiscomumempacientescomtumores centrais(73%)doquenaquelescomtumoresperif-ricos(23%),possivelmenteprovocadapeloacmulo de secrees abaixo do tumor.9 Muitos pacientes hos-pitalizadosdesenvolvemcolonizaodaorofaringe com bactrias patognicas. Doenas no-respiratrias tambm podem danifcar os mecanismos de defesa do trato respiratrio. Existem evidnciasin vitro de que a alterao de sacardeos na superfcie das clulas epite-liais associadas a doenas agudas podem levar a uma melhor aderncia bacteriana.10 Parece que as bactrias tmacapacidadedeaderirmaisrapidamentesc-lulastraqueaisdepacientestraqueostomizadosque foram colonizados por Pseudomonas sp. do que s da-queles onde essa colonizao no foi observada.11Assim como as doenas respiratrias e no-respi-ratrias podem levar a colonizao bacteriana, muitas intervenesteraputicascominstrumentaodo tratorespiratriotambmprovocamcolonizao.A intubaotraquealsabidamenteumacausadeco-lonizao bacteriana. Existem estudos que mostram a presenadePseudomonasaeruginosanasviasareas inferiores sem que haja colonizao da orofaringe, su-gerindo um mecanismo local que favorece a coloniza-o.12 Nesses pacientes, ocorre dano da barreira epite-lial pelo cuf e pela ponta do tubo, estagnao de muco pela interrupo do movimento ciliar ascendente pro-vocado pelo cuf, crescimento bacteriano na superfcie do tubo protegida dos mecanismos de defesa das vias areas,eaboliodatossedevidotransposioda glote.13Teoricamente,abroncoscopiargidapoderia levar ao dano do epitlio respiratrio e consequente colonizao bacteriana, fato menos provvel na bron-coscopiafexvel,devidoaomenortraumaprovoca-doporesseprocedimento.14Osstentsdeviasareas tambmfavorecemacolonizao,sendoesteomais provvel fator de risco para a reteno de secrees e formao de pluggs, ao contrrio da secreo mucosa refexa que ocorre na presena de corpos estranhos.15 Existem estudos que mostram que a colonizao bac-teriana pode ser um dos fatores responsveis pela for-maodetecidogranulomatosoempacientescom stents traqueais e tubos em T.16Vriaslinhasdeinvestigaotmsidopropostas para prevenir a colonizao bacteriana do trato respira-trio inferior. O uso de agentes antisspticos ou antibi-ticos na orofaringe, como a clorexidina e as pastas de an-Rabello E . Colonizao do trato respiratriotaminado. A prxima linha de proteo formada por cliosdasclulasepiteliaisrespiratriaseumafna camada de muco que contm vrias substncias bac-tericidas,comoIgAelisozima.H,ainda,orecruta-mento de clulas fagocitrias e a prpria barreira das clulas epiteliais.1,2Asbactriasdesenvolverammuitosmecanismos quepermitemaadernciasuperfciedoepitlio,as-sim como a proteo contra os mecanismos de defesa dohospedeiro.Asbactriastmreceptoresqueade-remaospolissacardeosnasuperfciedaclulaepite-lial,queestolocalizadosnasfmbrias(presentesnos microorganismosgram-positivos)oupilos(presentes nos bacilos gram-negativos).1,2 As fmbrias so flamen-tosproticosdelgadosqueseprojetamdasuperfcie da bactria e a adeso ocorre quando stios de ligao, emsuasextremidades,reagemcomreceptoresespe-cfcossituadosnasuperfciedasclulasdohospedei-ro.Aligaodeumafmbriaaumreceptortecido-especfcaeespcie-especfca.3Asbactriastambm podemliberarproteasesepromoverinfamao,para quehajaaliberaodeprodutoscelularesinfamat-riosqueprovocamdanosclulasepiteliaisepermi-tem grande aderncia. Para atuar contra o clearance de muco, as bactrias elaboram produtos que resultam na hipersecreo de muco e toxinas, que inibem a funo ciliar.Paraevitaravigilnciaimunolgica,asbactrias sevalemdemecanismosdeheterogeneidadeantig-nica, liberao de proteases que degradam anticorpos eformaodebioflmes.Bioflmessocomunidades complexas de microorganismos, compostas por densos agregados de clulas microbianas embebidas em uma matrizviscosaproduzidaporelasmesmaseanexadas superfcie.Osbioflmestmimportnciaclnicapor constiturem um mecanismo de colonizao da super-fcie dos dentes, de cateteres e de implantes plsticos, como vlvulas cardacas artifciais.2,3 Existem evidncias dequeosmicroorganismospodem ligare desligar aproduodeapndicesextracelularesedematerial capsularcomincrvelrapidez.Aperdadacpsulaea produodefmbriasoupilosfacilitamaaderncia mucosa, enquanto a presena da cpsula confere resis-tncia contra as defesas do hospedeiro, especialmente osfagcitos,epromoveainvasotecidual.1Enquan-toalgumasbactriassocapazesdeaderirmucosa respiratria normal, o dano da mucosa expe a matriz extracelular, onde bactrias como a Pseudomonas aeru-ginosa podem aderir mais prontamente.4 Muitas doenas podem alterar os mecanismos de defesadotratorespiratrio.Pacientesportadoresde doenapulmonarobstrutivacrnica(DPOC)socro-nicamentecolonizadoscombactrias.Amaioriados estudosapontaparataxasdecolonizaobacteriana quevariamde20%a80%empacientescomdoena obstrutiva estvel. Muitos dos organismos culturados so da fora oral, como o Streptococcus viridans, entre-tanto, organismos potencialmente patognicos como Pulmo RJ 2009; Supl 2:S9-S11 S11adeso bacteriana s clulas do epitlio respiratrio.19 A impregnao com prata ou clorexidina, nos tubos endo-traqueais, tm resultado na reduo das taxas de colo-nizao em ces sob ventilao mecnica e em modelos in vitro.20 Esse modelo poder ser usado na aplicao de stents traqueobrnquicos, onde a reteno de secreo tem sido um problema constante.21tibitico, diminui a taxa de colonizao e de pneumonia associada ventilao mecnica sem, contudo, diminuir a mortalidade em pacientes ventilados.17 A vacina para Haemophilus infuenzae usada para reduzir a coloniza-o, as exacerbaes agudas e a infamao crnica em pacientes com DPOC.18 Alguns achados sugerem que o uso de heparina, dextran e mannan podem bloquear a Rabello E . Colonizao do trato respiratrioREFERNCIAS 1.Johanson, WG Jr. Colonizao bacteriana do trato respiratrio. In Fishman, AP. Diagnstico das doenas pulmonares. 2 edio, 1992, vol. 2. p.1459-64.2.Metersky, ML. Bacterial colonization of the airways: mechanisms and Consequences. J Bronchol 2005;12:26770.3.Prince,AS.Bioflms,antimicrobialresistance,andairway infection. N Engl J Med. 2002;14 (347):1110-1.4.WilsonR,DowlingRB,JacksonAD.Thebiologyofbacterial colonization and invasion of the respiratory mucosa. Eur Respir J 1996;9:1523-30.5.QvarfordtI,RiiseGC,AnderssonBA,etal.Lowerairway bacterialcolonizationinasymptomaticsmokersandsmokers withchronicbronchitisandrecurrentexacerbations.Respir Med 2000;94:881-7.6.MonsoE,RosellA,BonetG,etal.Riskfactorsforlowerairway bacterialcolonizationinchronicbronchitis.EurRespirJ 1999;13:338-42.7.ZalacainR,SobradilloV,AmilibiaJ,etal.Predisposingfactors tobacterialcolonizationinchronicobstructivepulmonary disease. Eur Respir J 1999;13:343-8.8.Barker AF. Bronchiectasis. N Engl J Med 2002;18(346):1383-93.9.Ioanas M, Angrill J, Baldo X, et al. 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Rogrio de Mattos Brtholo1, Thiago Prudente Brtholo2.RESUMOA pneumonia adquirida na comunidade uma grande causa de morbidade, mortalidade e custos.Nesta reviso, enfocamos os aspectos clnicos, o diagnstico e o tratamento da pneumonia em pacientes adultos imunocompetentes, com partcular ateno aos mais recentes avanos nesta rea.Descritores: pneumonia adquirida na comunidade, aspectos clnicos, diagnstico, tratamento.ABSTRACTCommunity-acquiredpneumoniaisamajorcauseofmorbidity,mortalityandexpenditureofresources.Inthisreview,we focus on the clinical features, diagnosis and management of pneumonia in immunocompetent adults, with particular atten-tion to the most recent advances in this area.Keywords: community-acquired pneumonia, clinical features, diagnosis, management.Artigo original1. Mdico do Servio de Pneumologia do Hospital de Jacarepagu. Mestre em Pneumologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).2. Residente do Servio de Pneumologia e Tisiologia do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ).No h confito de interesse por parte de nenhum dos autores.Endereoparacorrespondncia:RogriodeMattosBrtholo.RuaArquiasCordeiro,324,sala306,Mier,CEP20770000,RiodeJaneiro,RJ,Brasil. Tel: 22819894, e-mail: [email protected]. INTRODUOApneumoniaadquiridanacomunidade(PAC) permaneceumacausacomumdemorbidadeemor-talidade, requerendo um grande consumo de recursos econmicosesociais.Estaasextacausademorte nos Estados Unidos da Amrica, contribuindo para 1,7 milhesdeadmisseshospitalaresnaquelepas.1a maiscomumcausademorteassociadacomdoenas infecciosas nos EUA.2 Os custos econmicos anuais de hospitalizaes relacionados PAC, nos EUA, tm sido estimados em nove bilhes de dlares.3 Um aumento de34%deinternaeshospitalares,porPAC,foides-critonaltimadcada,especialmenteempacientes idosos.4Entreospacienteshospitalizados,aproxima-damente10%requereraminternaoemUTI,5euma taxademortalidadede8%foirelatadaparaaqueles internadosemenfermaria,enquantoque,paraaque-lesadmitidosemunidadesdeterapiaintensiva,esta taxa subiu para 28%.6Contudo,adespeitodaimportnciadeseuim-pacto social, diversos aspectos com vistas PAC esto aindaindefnidosesoobjetodeestudointensivo.A aderncia dos mdicos aos consensos para tratamento de PAC pode reduzir, signifcativamente, as internaes hospitalaresemelhoraroprognsticodospacientes tratadosemcasa.7OComitdoConsensoATS/IDSA estabeleceuapremissadequeamortalidadedevida pneumonia adquirida na comunidade pode ser dimi-nuda.Porisso,quandodoltimoConsensodoqual participaramambasasentidades,esteComitenfati-zouseufocosobreomanejo,maisdoqueemoutros fatores, tais como fsiopatologia, patognese, mecanis-mos de resistncia antibitica e fatores de virulncia.8Hevidnciasdequeaadernciaaosconsensos paratratamentodePACtemlevadoamelhorasclini-camente relevantes no seu prognstico.9-11 A defnio de PAC no inclui a pneumonia associada aos cuidados de sade, cuja defnio engloba os pacientes que tem, Pulmo RJ 2009; Supl 2:S12-S25 S13dade intra-hospitalar para pacientes com PAC excedeu aqueladosindivduoscontrole(11%versus5,5%,res-pectivamente),asdiferenasnataxademortalidade em um ano foram mesmo mais dramticas(40.9 versus 29,1%, respectivamente). A alta taxa de mortalidade foi impressionante, e as diferenas no puderam ser expli-cadaspelostiposdedoenasubjacente.Essesdados persistiriam,mesmosesossobreviventeshospita-lares fossem examinados. Esses achados tornam claro que PAC muito mais que uma doena auto-limitada paraaquelesquesobrevivem,equeataxademorta-lidade,emumano,dospacientesidososcomPAC quatro vezes mais alta que a taxa de mortalidade intra-hospitalar, com um em cada trs sobreviventes de PAC morrendonoanosubseqente,seguindoaaltahos-pitalar. A exata causa da morte no foi estudada neste trabalho, porm a populao era, em geral, idosa, com 85%dospacientescommaisde65anos,inclusode pacientesdeasilose70%tinhamumaco-morbidade clnica. Um estudo escandinavo mais antigo14 reportou uma taxa de sobrevida em 10 anos mais baixa nos pa-cientes maiores de 60 anos com PAC, comparados com uma populao da mesma idade sem PAC. Neste estu-do, o risco relativo de morte em pacientes com PAC foi 1,5, comparado com aquele em pacientes sem PAC, e a taxa de sobrevida em 10 anos foi 39%, comparada com 61%napopulaosemPAC,commuitasdasmortes relacionadasadoenacardiovascularesubseqente pneumonia. Esses dados enfatizam que PAC requeren-dointernaohospitalarumadoenaquedeveser evitada, se possvel, principalmente no idoso.NDICES CLNICOSOssistemasdeescoremaistradicionalmente usados so: 1) o PSI (ndice de gravidade da pneumo-nia),baseadoem20variveisequeenfatiza,primor-dialmente,aidadeeascomorbidades;2)oCURB-65 (confuso mental, nvel de uria, freqncia respirat-ria, presso arterial e idade maior que 65 anos) e a sua versosimplifcadaCRB-65,quetambmadequado para avaliao fora do hospital. Recentemente, CURB-65 e CRB-65 foram considerados igualmente bons para realizaraprediodeumaltoriscodemortalidade, mesmo quando usados em pases de baixa renda.15 Se bemquevalidadosporvriosestudos(especialmen-teoPSI),essesndicessoprejudicadospordiversas limitaes.Primeiro,elespodemsuperestimarousu-bestimaragravidadeclnicaeataxademortalidade, resultando,portanto,napossibilidadedetratarpa-cientes de alto risco em casa, ou hospitalizar pacientes que poderiam ser tratados satisfatoriamente em casa, ouretardaroscuidadosintensivosparacasosgraves, ou, fnalmente, admitir em unidades de terapia intensi-va pacientes para os quais o tratamento em enfermaria seriaadequado.Comoconseqnciafnal,ousodes-ses sistemas de escore poderia, paradoxalmente, levar uma parte dos pacientes de PAC, ou a prognsticos po-Brtholo RM, Brtholo TP . Pneumonia adquirida na comunidadecomo fatores de risco, a residncia em asilos, a hospi-talizao por 2 dias ou mais nos ltimos 90 dias, aque-les pacientes submetidos a dilise crnica nos 30 dias prvios, ou aqueles que tenham usado terapia venosa em casa, incluindo o uso de antibiticos, ou, ainda, te-nhamtidocuidadosdeferidasemcasaouconvivam com pessoas portadoras de germes resistentes a ml-tiplas drogas.12Acorretaabordagemparatratamentodepa-cientescomPACcomeapordefniragravidade suaapresentaoclnicaeoriscodemortalidade.De fato, diversas decises, tais como o local de tratamen-to(ambulatorial,enfermariaouUTI)eaescolhada terapia,sobaseadosnestaavaliaopreliminarque, portanto,eventualmenteafetaoprognsticoeosre-cursos envolvidos. Diversos esforos recentes tm sido feitosparamelhorclarifcarodesempenhoderegras tradicionaisparaavaliaodagravidadeinicialedo prognstico de pacientes com PAC, para melhorar seus limites ou, ainda, para desenvolver estratgias comple-tamentenovas.Nosltimosanos,avanosclnicosna PAC tm ocorrido em vrias reas que podem auxiliar notratamentodepacientesambulatoriaiseinterna-dos. Tpico clnico importante para todos os pacientes comPACtemsidoaalteraodoespectroetiolgico da doena, incluindo a presena de S. pneumoniae re-sistentes,Saureusresistentesameticilinadacomuni-dade, e patgenos virais emergentes.2Almdisso,huminteressenomelhorentendi-mento da histria natural e do prognstico da PAC por tentardefnirossistemasdeescorediagnstico,para guiar o local de cuidados (ambulatorial, internao em enfermariaouUTI),eporaplicarumnmerodemar-cadores sricos (ex: protena C reativa, procalcitonina, etc), para prognosticar a evoluo.2 Novos agentes an-tibiticos foram disponibilizados para pacientes ambu-latorais e internados, e diversas classes de antibiticos setornaramdisponveis,pormautilidadedealguns dessesagentesfoilimitadapornovosachadosdeto-xicidade,quenoforamevidentesquandodosestu-dos para registro dessas medicaes (ex: gatifoxacina eteletromicina).Outrosparadigmasparaterapiatm avanadocomumafocalizaoparamelhordefnira durao tima da terapia e o papel de terapias associa-das, para aqueles pacientes com doena grave, incluin-do o uso de corticosterides e proteina C ativada.2HISTRIA NATURAL E PROGNSTICO DE PACA maioria dos estudos de PAC examinou os prog-nsticos a curto termo da doena, com enfoque sobre a mortalidade em 30 dias, ou a mortalidade durante a internao. Kaplan e cols.13 avaliaram o impacto, a lon-go prazo (taxa de mortalidade em um ano), de pacien-tesidososcomPAC.Osautorescompararam158.960 pacientescomPACa794.333pacientes-controle, internadosporoutrascausas(5paracadapaciente), pareados para idade, sexo e raa. Enquanto a mortali-S14 Pulmo RJ 2009; Supl 2:S12-S25bres, ou a riscos relacionados internao hospitalar e na UTI, e a custos que poderiam ser evitados. Um outro fator limitante representado pela atitude mdica em relao ao conhecimento desses ndices na prtica cl-nica, especialmente o PSI, cujo clculo incmodo. Dados de um grande estudo populacional16 indi-caram que uma presso arterial sistlica menor que 90 mmHgfoiomelhorpreditorhemodinmicodemor-talidadee/oudanecessidadedecuidadointensivoe, portanto, poderia representar a nica medida de pres-sosanguinea(omitindo-se,ento,apressodiast-lica)paracalcularescoresCRB-65.EstendiceCRB-65 simplifcadomostrouumaperformancedepredio equivalente ao CRB-65 e ao CURB-65.Umgrandeestudo,17recentemente,defniuum novoepromissorescoreparaidentifcarPACgrave(o acrnimoSMART-COP),baseadonosseguintesdados: pressosanguineasistlica(2pontos),envolvimento radiolgico multilobar (1 ponto), nvel de albumina s-rica baixo (1 ponto), freqncia respiratria alta (1 pon-to),taquicardia(1ponto),confusomental(1ponto)e hipoxemia,oxigenaoepHarterialbaixo(2pontos). Um ndice mais simples (SMRT-CO) foi tambm deriva-do, para ser utilizado em grupos de cuidados primrios. UmescoreSMART-COPde,nomnimo,3eumSMRT-COde,nomnimo,2pareceramacurados,namedida em que eles identifcaram na apresentao 92% e 90%, respectivamente, dos pacientes que vieram a necessitar de cuidados intensivos. Alm do mais, ambos os ndices mostraram maior sensibilidade e melhores valores pre-ditivos positivos e negativos, para o mesmo prognsti-co, quando comparados com o PSI e o CURB-65. Mesmo essesnovosndices,contudo,aindademonstramuma limitadaespecifcidade;portantoumaaprecivelper-centualdepacientesaindaseriaadmitidodesneces-sariamentenaUTI,com,conseqentemente,elevados riscos e custos relacionados a essa internao. Por outro lado, este limite no poder de discriminao de escores , provavelmente, inevitvel, se um teste com alta sensibi-lidade deve ser preferido, com objetivo de evitar subes-timaodecondiesclnicassriasempacientesque realmente necessitam de UTI.Myincecols.18tentarammelhorarestalimitao, propondoumndicedeCURG-idadequeconsisteem atribuir pontos para alguns parmetros (2 pontos consi-derados para idade - 65 e 85 anos - e uria 7-11mmol/L). Estendicerevelouumamaisaltaespecifcidadeem identifcar pacientes com PAC grave, sem perder a sensi-bilidade, quando comparado com o CURB-65.Relloecols.19sugeriramumaferramentapara avaliao de gravidade em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade, internados na UTI, para pre-dizer a mortalidade. Compararam sua utilizao com o escore APACHE II (avaliao da fsiologia aguda e doen-a crnica) e os critrios da ATS/IDSA, como um ndice prognstico em pacientes com PAC requerendo inter-nao na UTI. Este escore foi desenvolvido baseado no conceitoPIRO(predisposio,insulto,respostaedis-funoorgnica),incluindoapresenadasseguintes variveis:co-morbidades(DPOC,imunocomprome-timento),idademaiorque70anos,opacidadesmul-tilobaresnaradiografadetrax,choque,hipoxemia grave, insufcincia renal aguda, bacteremia e presen-adasndromedeangstiarespiratriadoadulto.O escore PIRO foi obtido na UTI, dentro de 24 horas da in-ternao, e um ponto foi dado para cada caracterstica presente. A variao de (0 a 8 pontos) foi considerada. O escore PIRO mdio foi, signifcativamente, mais alto empacientesnosobreviventesqueemsobreviven-tes. Alm do mais, a anlise de varincia mostrou que nveismaisaltosdePIROforam,signifcativamente, associadoscommaiormortalidade,umperodomais prolongado de estada na UTI e, ainda, com uma maior permanncia em ventilao mecnica. Os autores con-cluram que o escore PIRO funcionou bem como uma ferramentadeprediodemortalidadeempacientes com PAC requerendo internao na UTI, com uma me-lhorperformancequeoAPACHEIIeoscritriosATS/IDSA, nesse grupo de pacientes.Apesardosvriosndicesparaprognstico,uma boaavaliaoclnicaeobomsensodomdicoso fundamentaisnaabordageminicialdopacientecom pneumonia adquirida na comunidade.BIOMARCADORESNumerososestudostm,recentemente,inves-tigadovriosbiomarcadoresparaproverosmdicos commaisacuradosdadosparaavaliaodoriscode mortalidadeegravidadedospacientescomPAC.N-veisdecortisolpodemrepresentarumrelevantepre-ditordegravidadeeprognsticodePACaumgrau similar ao PSI, e podem ser melhores que outros par-metroslaboratoriais,taiscomocontagemdeleucci-tos, procalcitonina e protena C reativa.20 Salluh e cols.21 investigaram o valor preditivo da resposta adrenal em pacientes com grave pneumonia adquirida na comuni-dade, admitidos UTI. Setenta e dois pacientes foram elegveis para o estudo. Utilizando a mortalidade hos-pitalar como a maior medida prognstica, demonstra-ram que nveis de cortisol em no sobreviventes foram mais altos que em sobreviventes e que a performance deprediodocortisolbasalparamortalidadeintra-hospitalar(reasobcurvaROC=0,77;intervalode confana95%=0,65-0,90;melhorcorteparacortisol 25,7 g/dL) foi melhor que os ndices APACHE II (fsio-logiaagudaeavaliaodesadecrnica),CURB-65 eSOFA(avaliaoseqencialdedisfunoorgnica), assim como para d-dmero ou PCR. Detectaram insuf-cinciadecorticosteridesassociadadoenacrtica em 29 pacientes (40,8%).EmumoutroestudodoJapo,asmedidasde hormnioadrenocorticotrpicosrico(ACTH)edo cortisol, em pacientes com PAC, mostraram uma corre-lao direta com o escore do estudo PORT (pneumonia Brtholo RM, Brtholo TP . Pneumonia adquirida na comunidade Pulmo RJ 2009; Supl 2:S12-S25 S15patientoutcomesresearchteam)eaextensodadis-funo adrenal foi signifcativamente associada com a sobrevida e a durao da hospitalizao.22Aargininavasopressina(AVP),produzidapelos neurnios do hipotlamo, estocada e liberada a par-tir da glndula pituitria posterior, seguindo diferentes estmulos,taiscomohipotenso,hipoxia,hiperosmo-laridade, acidose e infeces. Esta substncia tem pro-priedadesvasoconstritoraseantidiurticasetempo-tencialpararestaurarotnusvascularnahipotenso por vasodilatao. A AVP derivada de um grande pre-cursor(prepro-AVP)juntocomoutrosdoispeptdeos de funo desconhecida, a neurofsina II e a copeptina, queapartecarboxi-terminaldoprecursor.Medidas dosnveisdeAVPtmlimitaes,devidoasuameia vidacurtaesuainstabilidade.Acopeptinaum peptdeo mais estvel. As concentraes de copeptina espelham felmente aquelas de AVP e esto, tambm, elevadas em sepse e choque sptico. Ovalorprognsticodopeptdeoatrialnatriur-tico(ANP)edavasopressina(AVP),cujosnveisesto aumentadosnainsufcinciacardacaetambmna sepsis,foianalisadoemumabemdefnidacoortede 589 pacientes com PAC e comparados com PCR, PCT, e o escore CRB-65.23 Em particular, pela meia vida baixa doANPedaAVP,bemcomopelasuainstabilidadee ligao plaquetria do AVP, os fragmentos precursores deambososhormnios,peptdeopr-natriurtico mdio-regional(MR-pro-ANP)epro-vasopressinaC-terminal (CT-pro-AVP, que a copeptina) foram medi-dos como alvos diagnsticos. Os nveis de MR-pro-ANP ecopeptinadiretamenterefetemaliberaodeseus hormnios ativos rapidamente degradados, ANP e AVP. Ambos aumentaram com o aumento da gravidade da PAC, classifcada de acordo com escore CRB-65. Em pa-cientesquemorreramnoseguimentode28dias,os nveis mdios de MR-pro-ANP e CT-pro-AVP foram sig-nifcativamente mais altos que em sobreviventes e, na anlise de regresso multivarivel, aumentados nveis de MR-pro-ANP e CT-pro-AVP foram os mais fortes pre-ditores de mortalidade. Uma correlao positiva entre PSI e nveis de MR-pro-ANP e CT-pro-AVP foi, tambm, observadaemdoisestudosadicionais,24,25portanto, sugerindo que esses marcadores so teis na avaliao doprognsticoempacientescomPAC.Mullerecols. estudaram a copeptina em pacientes com pneumonia adquiridanacomunidade.Empacientesquemorre-ram, os nveis de copeptina, na internao, eram signi-fcativamente maiores que nos sobreviventes.26Mais recentemente, peptdeos precursores da en-dotelina-1 (pro-ET-1) foram testados com imunoensaio em 281 pacientes com PAC.27 O peptdeo precursor in-diretamentemedealiberaodeendotelinamadura (ET-1), que um potente agente vasoconstritor, sinteti-zado principalmente pelas clulas endoteliais, e que expresso no corao e pulmo em resposta endoto-xemia.Comoapneumoniaadquiridanacomunidade amaisimportanteprecursoradesepse,osautores encontraramquenveisdepro-ET-1foramcorrelacio-nados com a gravidade da PAC, assim como foram nor-malizadas com a resoluo da doena e predisseram o achadomaistardiodebacteremiaempacientescom PAC.Almdomais,nveisdepro-ET-1nainternao forampreditoresindependentesdemortalidadeem curto prazo e da necessidade de UTI, com uma acur-ciaprognsticasuperioraosparmetroslaboratoriais medidos comumente.Em um estudo prospectivo, Chalmers e cols.28 en-contraram que o nvel de PCR (protena C reativa) me-norque100mg/dLestcorrelacionadocomreduzido riscodemortalidadeem30dias,menornecessidade de ventilao mecnica e/ou suporte cardaco e menor incidnciadepneumoniacomplicada,equeainsuf-cincia da PCR de cair pelo menos 50% no quarto dia foi fortemente associada com pobre prognstico. Eles concluram que PCR um marcador independente de gravidade da PAC e que os clnicos podem usar PCR no dia 3 do tratamento, como no estudo de Menendez e cols.,29ounodia4,comoparmetrodeavaliaoda resposta ao tratamento.Contudo, Hirakata e cols.30 tm sugerido que pro-calcitonina (PCT), um biomarcador de infeco bacte-riana,maisqueaPCRnainternao,poderiasertil para estimar a gravidade da PAC. Nveis de PCT na in-ternaotambmmostraramumamaisaltaacurcia prognstica para predizer prognsticos desfavorveis, quando comparados com o PSI, o CURB-65 e a conta-gemdeleuccitosempacientescomPACporLegio-nella.31Contudo,entre1651pacientesem28salasde emergncia, a PCT no adicionou informao progns-ticaparaamaioriadospacientescompneumonia.32 Entretanto, entre grupos de risco mais altos (como pre-ditopeloPSI),baixosnveisdePCTpredisseramuma reduzidamortalidade,portanto,indicandoqueum uso seletivo da procalcitonina, como um adjunto para asregrasexistentes,podeoferecerinformaoprog-nstica adicional para pacientes de alto risco.Os TREM-1 (receptores de gatilho expressos sobre clulasmielides)soreceptoresativadoresexpressos sobre a superfcie dos neutrflos e moncitos maduros, quando estimulados por bactrias ou fungos, e que le-vam amplifcao da resposta infamatria. Esses foram medidos no plasma e soro de uma bem documentada coortede302pacientesconsecutivoscomPAC,33sem mostrar qualquer correlao com outros marcadores de infeco,nemdemonstrarqualquerutilidadeparaevi-denciaracausaeograudegravidadedapneumonia, nem predizer o prognstico da doena. Ao contrrio das taxas sricas de TREM-1, a medida da produo local de TREM-1 solvel, atravs da medida deste no lquido do lavadobroncoalveolar,poderiaproverresultadosmais confveiscomomarcadordeinfeco,mesmosea broncoscopia no estiver recomendada para o cuidado de rotina de pacientes com PAC.Brtholo RM, Brtholo TP . Pneumonia adquirida na comunidadeS16 Pulmo RJ 2009; Supl 2:S12-S25ESTUDOS GENTICOSO uso de estudos genticos para defnir suscepti-bilidade doena um dado emergente na Medicina emgeral.Quasneyecols.34fzeramumestudocoorte prospectivode402pacientesadultoscomPACede-tectaram seus gentipos para comparar a presena de polimorfsmos na protena B do surfactante pulmonar (SP-B+1580) com o prognstico. Quarenta e cinco por cento tinham gentipo timidina-timidina (TT); 40% ge-ntipocitosina-timidina(gentipoCT)e15%tinham polimorfsmo citosina-citosina (CC). Pacientes com ge-ntipo CC foram mais provveis de requerer ventilao mecnica que aqueles com gentipo TT (36% compa-rados com 9%), e foram tambm mais provveis de de-senvolver choque sptico (20% comparados com 5%) eSARA(8,5%comparadocom0,5%).Osautorescon-cluram que portadores do alelo C no local SP-B+1580, especialmente o gentipo CC, carreia pior prognstico na PAC.34CARACTERSTICAS DE PACIENTES COM PACOquadroclnicodospacientescompneumonia pneumoccicaadquiridanacomunidadeconsistede febre,dispnia,tossesecaouprodutiva,calafriose dortorcicahomolateral,algumasvezesmuitointen-sa,comlimitaodaexpansibilidadetorcica. Talsin-tomatologiaapareceabruptamenteemumpaciente imunocompetenteemaisfreqenteempacientes jovens. Em pacientes mais idosos, o padro pauci-sin-tomtico mais freqente.35 Algumas vezes, os pacien-tesapresentamtaquipniae,nasformasmaisgraves hipoxemia, cianose.36 Nos pacientes idosos, a pneumo-niapneumoccicapodeseapresentarcomsintomas atpicos, tais como confuso mental ou delrio, que so frequentemente associados com formas mais graves.37 Ao exame fsico, os achados auscultatrios incluem es-tertores crepitantes ou sopro tubrio prximo ao seg-mento ou lobo envolvido.Otabagismoestassociadocomumsubstancial risco para bacteriemia pneumoccica. Um relato mos-trou que o fumo foi o mais forte fator entre mltiplos riscos para doena pneumoccica invasiva em adultos imunocompetentesnoidosos.38Ospacientesporta-dores de doena pulmonar obstrutiva crnica em uso de corticosterides inalados tem um risco aumentado para hospitalizao por pneumonia e para hospitaliza-oporpneumoniaseguidapormortedentrode30 dias, entre os pacientes idosos. O hbito de fumar tem, tambm,sidoidentifcadocomoumriscoparainfec-o por Legionella.39 DIAGNSTICOOmaiscomumagentedepneumoniaadquirida na comunidade o S. pneumoniae. A pneumonia pneu-moccica bacterimica contribuiu com 9-18 casos por 100.000 adultos, nos Estados Unidos da Amrica, na l-timadcada.40Esteagentepodeestarassociadocom formas mais graves de pneumonia e tambm o mais frequentegerme,levandohospitalizaoemtodas as faixas etrias.41 Os pacientes com PAC so categori-zados, em relao gravidade, pela idade, a presena de doena clnica coexistente ou de um fator de risco (idadeavanada,abusodelcool,tabagismo,hipoes-plenismo, defcincia imune, diabetes mellitus, doena renal,doenapulmonarobstrutivacrnicaeasma).A asmaumfatorderiscoindependenteparadoena pneumoccica grave invasiva e o risco de pneumonia emasmticosduasvezesmaiorqueempacientes no asmticos.42 Juhn e cols.,43 em um recente estudo, demonstraram que adultos com asma poderiam ser de maior risco para doena pneumoccica grave.O diagnstico de PAC baseado em sintomas cl-nicos, imagem radiolgica do trax e testes microbio-lgicos disponveis. O mtodo de imagem inicial de es-colha uma radiografa de trax, em PA e perfl.44 Este exameconfrmaosachadosdesemiologiaemostra outrasinformaes(cavitao,derramepleural,lobos envolvidosediagnsticosalternativos).Muitasvezes, contudo,umaradiografadetraxnodiagnstica. Atomografacomputadorizadadetraxtemaumen-tada sensibilidade para achados radiolgicos e podem melhordiferenciarpadresradiogrfcosdeoutras etiologias.45Estudoslaboratoriaisdevemserrealizadosem pacientes com PAC admitidos ao hospital, para avaliar agravidadedadoenaepossveiscomplicaes.A seincluemhemogramacompleto,bioqumicabsica (uriaecreatininasrica),eletrlitos(sdioepots-sio), glicose e avaliao funcional heptica. A avaliao daoxigenao,poroximetriadepulsoouanliseda gasometriaarterial,mandatriaempacientescom PACgrave.46Cunhaavaliouosnveisdeferritinasri-caem14pacientescomPACporLegionellasorotipo 1edetectouaumentoacentuado(maiorque2vezes o normal) em todos os pacientes. Nenhum desses pa-cienteseraportadordequalquerdoenaassociadaa nveiselevadosdeferritinasrica.Comparadoscom pacienteshospitalizadoscomoutrascondies,pare-ados para idade e gravidade de doena, estes ltimos mostraram nveis sricos de ferritina normais ou leve-menteaumentados.Esteaumentodetectadonospa-cientes com Legionella retornou aos nveis normais em 1-2 semanas.47 Hemoculturas,culturasdeescarro,testedoant-genoparaLegionellaetestedoantgenoparapneu-mococosorecomendadosnaPACgrave.Adifcil decisoescolhertestesapropriadosparapacientes individuais que mostraro informao til e consegui-ro diminuir os resultados falso-positivos, que podem levar a decises inapropriadas.48Os pacientes admitidos a uma unidade de terapia intensivadevemterhemoculturascoletadas,mesmo quejtenhamrecebidoantibioticoterapia.Hemocul-turas em pacientes com PAC grave so mais provveis Brtholo RM, Brtholo TP . Pneumonia adquirida na comunidade Pulmo RJ 2009; Supl 2:S12-S25 S17deserpositivasparaS.aureusmeticilina-resistentes (MARSA)ebacilosGramnegativos,germesqueno sotratadoscomregimesdetratamentoemprico correntemente recomendados. A Legionella um mais provvelorganismoemPACgraveemUTI,compara-docomgruposambulatoriaiseno-UTI.45Osdados dehemoculturassorelativamentebaixos(porm semelhantesemoutrasinfeces)e,quandoseanali-sam decises de tratamento, o impacto das culturas de sangue menor. Alguns resultados falso-positivos so associados com prolongamento da permanncia hos-pitalar, possivelmente relacionado a alteraes no tra-tamento baseado no resultado preliminar, mostrando cocosGrampositivosque,eventualmente,seprovam serestaflococoscoagulase-negativos.49,50Almdisso, resultadosdehemoculturasfalso-positivastmleva-do a signifcante aumento do uso de vancomicina.49 O Consenso ATS/IDSA recomenda que hemoculturas se-jam opcionais para todos os pacientes internados com PAC,masdevemserrealizadasseletivamente.Ouso deterapiaantibiticaprviadiminuiparaametadeo nmero de hemoculturas positivas.51 Portanto, quando realizadas coletas para hemoculturas, estas devem ser obtidas antes do uso de antibiticos. Contudo, quando fatoresderiscomltiplosparabacteremiaestopre-sentes,resultadosdehemoculturasapsinciodate-rapia antibitica so, ainda, positivos em at 15% dos casos49 e so, portanto, ainda desejveis nesses casos. A mais forte indicao para hemoculturas PAC grave. Pacientescomessaapresentaosomaisprovveis deestarinfectadoscomoutrospatgenosqueno S. pneumoniae, incluindo S. aureus, P. aeruginosa, e ou-trosbacilosGram-negativos.8Otestedoantgenodo pneumococo pode tambm ser realizado.52Adespeitodosmtodosdiagnsticos,omdico s consegue estabelecer o germe causador da PAC em 30-50%doscasos,eemnmeromenoraindanasala de emergncia.53Portanto,opapeldeestudosdiagnsticospara guiaraterapiapermaneceincerto. Temsidodemons-tradoquenohouvediferenaentreoperodode hospitalizao e a mortalidade em 30 dias, entre tera-pia antibitica dirigida contra um patgeno e o trata-mento de largo espectro emprico.54 H, contudo, uma sriederazesparatentaridentifcarprecisamenteo patgeno na PAC: confrmar o diagnstico, guiar a es-colha antibitica, defnir as sensibilidades e reduzir os efeitos colaterais dos antibiticos e o custo.45 A identi-fcao tambm prov informao epidemiolgica so-bre novos patgenos emergentes, tais como sndrome respiratria aguda (SARS), agentes de bioterrorismo e outrosorganismosrecentementedetectadoscausan-do PAC, como o S. aureus resistentes a meticilina (MAR-SA)54 e o Acinetobacter baumanii.55 Pneumoniaegangrenapulmonarsoseque-lasdePACerepresentamentidadesdistintasao longodoespectrodedoenaspulmonaresinfec-ciosas.Oprecocereconhecimentoeotratamento dessascomplicaessocrticos,poisospacientes frequentementerequereminternaoemunidades deterapiaintensiva,ventilaomecnica,drena-gemagressivadefluidosinfectadosepossvelin-tervenocirrgica.Oretardonotratamentopode resultar em sepse, insuficincia de mltiplos rgos e,atmesmo,bito.56Nenhumestudoprospectivo avaliou a ocorrncia de pneumonia necrotizante ou gangrenapulmonar.Antesde1994,menosde150 casosdegangrenapulmonartinhamsidodescritos emlnguainglesa.57Maisrecentemente,trscasos adicionaisdegangrenapulmonarforamincludos, em uma reviso de 308 casos de pneumonia associa-dosaempiema.58Krishnadasanecols.59reportaram cinco pacientes que se submeteram resseco pul-monarparagangrenapulmonar,duranteumpero-do de 8 meses, em 1999, o que ilustra que ocorriam subrelatos previamente.ORGANISMOS RESISTENTESS. pneumoniae resistente penicilina comumen-te visto em certas localizaes geogrfcas. Nos Estados UnidosdaAmrica,aprevalnciadepneumoniapor S.pneumoniaeresistentepenicilinade,aproxima-damente,34%.Aresistnciaamacroldeosocorreem 30% dos casos. H evidncia de que o uso recente de terapiaantimicrobianapredizaresistnciapneumo-ccica,eistoimplicaemqueospacientesdevamser tratadoscomumantibiticodiferentedoqueaquele previamenterecebido.60Aresistnciapareceterche-gado a um plateau, e pode ter comeado a diminuir.61 Isso pode ser atribudo a intervenes, tais como a va-cina pneumoccica conjugada, que cobre os sorotipos quesomaisprovveisdeexpressarresistncia,62eo desenvolvimento potencial de imunidade.RelatosdeS.aureusmeticilina-resistentesforam, inicialmente, descritos em grupos de pacientes em ca-sas de cuidados de sade. Se bem que este organismo predomineeminfecesdapeleetecidosmoles,ele tambm tem sido relatado em PAC.63 Recomendaes correntesparacoberturaantibiticaempricapodem ser inadequadas para PAC por MARSA. As Espcies de MARSAdacomunidadeehospitalarsodiferentes. AmbastmumgenmecAquedresistnciauniver-salameticilinaebeta-lactamicos;contudo,oMARSA da PAC exibe um mais largo espectro antibitico que a espcie hospitalar. Uma outra caracterstica da espcie PAC-MARSA o gen para leucocidina Panton-Valentine (PVL), que causa destruio leucocitria e necrose teci-dual.AapresentaodapneumoniaPAC-MARSAtem sidodescritacomapresenadelesescavitriasna apresentaoinicial.54OsestaflococosMARSAadqui-ridos na comunidadeparecem ser susceptveis a clin-damicina, trimetoprim+sulfametoxazol, daptomicina e doxiciclina,eessesantibiticospodemserconsidera-dos com linezolida e vancomicina.64Brtholo RM, Brtholo TP . Pneumonia adquirida na comunidadeS18 Pulmo RJ 2009; Supl 2:S12-S25DIAGNSTICO ETIOLGICOA investigao sorolgica e o teste do Antgeno urinrioparaS.pneumoniaeeL.pneumophilasoroti-po1sorecomendadosparaaquelescompneumo-nia grave.65Testes de antgenos urinrios parecem ter maior positividade em pacientes com doena mais grave.66,67 Paraodiagnsticodepneumoniapneumoccica,as principaisvantagensdotestedoantgenoso:ara-pidez do resultado (aproximadamente 15 minutos), a simplicidade,aespecifcidaderazovelemadultose a capacidade de detectar pneumococo aps a terapia antibitica ter sido iniciada. Estudos em adultos mos-tram uma sensibilidade de 50 a 80% e uma especifci-dade de mais que 90%.68-70 A desvantagem o custo relativamentealto.Resultadosfalso-positivostm sidovistosemcrianascomdoenasrespiratrias crnicas,quesocolonizadascompneumococo,71e empacientescomumepisdiodePACnos3meses prvios,72 porm no parece ser um problema signif-cativo em pacientes com doena pulmonar obstruti-va crnica colonizados.72Para o diagnstico de pneumonia por Legionella, diversosantgenosurinriossodisponveis,porm todossdetectama L.pneumophilasorogrupo1.Se bem que este grupo contribui para 80 a 90% dos ca-sosdedoenaporLegionellaadquiridosnacomuni-dade,outrossorogrupospredominamemlocaises-pecfcos.73,74 A sensibilidade de 70-90% e a especi-fcidadede,aproximadamente,99%paraadeteco daLegionellasorogrupo1.Aurinapositivaparao antgeno no primeiro dia da doena e continua posi-tiva por semanas.70,73A radiografa de trax a pedra fundamental do diagnstico de pneumonia em estudos clnicos. Con-tudo, seu papel como uma ferramenta prognstica muito menos claro. Enquanto infltrados multilobares tm sido associados a um pior prognstico em pacien-tes com PAC,75 s a presena de derrame pleural est includa no ndice PSI.76 No CURB-65, nenhum aspec-toradiolgicoconsideradonaavaliao.77Sebem que seja comum repetir a radiografa de trax dentro de24-48horasdainternaoaoCTI,empacientes comPAC,hmuitopoucosdadossobrearelevncia clnica de alteraes em imagens radiogrfcas nesses pacientes,nestasituao.78Bacteremiaestassocia-dacomummaiorriscodemortalidadenamaioria dosgrandesestudosdecoortedePAC.75Aforada associaocommortalidadeconfundidapelofato de que a bacteremia , tambm, mais comum em pa-cientescomco-morbidades,taiscomoinsufcincia orgnica crnica e alcoolismo. Alm do mais, realizar hemoculturasdepoucautilidadeempacientesde baixagravidade.79,80Lisboaecols.,81emumestudo coortedepacientescomPACgraverequerendoad-missonaUTI,compararamovalorprognsticoda progresso radiolgica de infltrados pulmonares nas primeiras48horaseapresenadebacteriemia.A progressodosinfltradospulmonaresnasprimeiras 48 horas foi um dado preditor independente adverso, com valor signifcativo, aumentando trs vezes o risco de morte.ESCOLHA DA TERAPIA EMPRICADivergentesopinieserecomendaesainda existem com vistas a diversos aspectos do tratamento emprico, principalmente devido a diversas limitaes dos estudos existentes (faltam especialmente estudos comparativosapropriados),scaractersticasdiferen-tesdaspopulaesdosestudosesdiferenasgeo-grfcas na prevalncia de patgenos e sua resistncia sdrogas.Poressasrazes,mdicosdevemusaros consensos simplesmente como um modelo, e conside-rar dados epidemiolgicos locais, se possvel.82TRATAMENTOCorrentemente,anecessidadedecoberturade patgenosatpicosparatratamentoempricodepa-cientesambulatoriais(PACdiscretaamoderada) mandatria,poralgunsconsensos,8,83pormconsi-derada uma opo, por outros.84,85 Uma grande meta-anlisemostrouumsucessoclnicooumortalidade semelhanteentreclassesantibiticasrecomendadas comumente e, portanto, no sugeriram nenhuma ne-cessidade para cobertura de atpicos neste grupo.86Noconjunto,essasconsideraestambmcha-mamaatenoparaareavaliaodamonoterapia commacroldeos,comoaprimeiraescolhaparaPAC empacientesambulatoriais,8maisquemonoterapia com beta-lactamicos.84,85

Pacientes InternadosUmaextensameta-anlisedeestudosrandomi-zados e controlados (ERCs), que compararam regimes com ou sem cobertura para atpicos, no encontraram nenhuma diferena em termos de mortalidade, suces-soclnico,erradicaobacteriolgicaoutaxatotalde eventos adversos.87 O brao da cobertura atpica mos-trouummaisaltosucessoclnicosparapneumonia por Legionella.87Infelizmente,sunspoucosestudossodis-ponveisdiretamente,comparandoaassociaode beta-lactmicos + macroldeos com um regime de fu-oroquinolonas,etaisERCssourgentementeneces-srios para clarifcar este assunto. A combinao beta-lactamico+azitromiciamostroumaisbaixastaxasde mortalidadequeamonoterapiacomlevofoxacina. quando usada em pacientes com PAC grave, enquanto nenhumadiferenanamortalidadefoidetectadaem casos no graves.88 Monoterapiacommoxifloxacinanopareceu ser inferior combinao ceftriaxona+levofloxacina, em pacientes com PAC de maior gravidade (PSI clas-ses III-V).89Brtholo RM, Brtholo TP . Pneum