Fotoprotezione Fotoprotezione In In Oncodermatologia Oncodermatologia Pietro Santoianni Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
Fotoprotezione Fotoprotezione
In OncodermatologiaIn Oncodermatologia
Pietro SantoianniPietro Santoianni
Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
fotoprotezione fotoprotezione (post-terapeutica)(post-terapeutica) nei soggetti nei soggetti
che hanno sviluppatoche hanno sviluppato
neoplasie cutaneeneoplasie cutanee
Uguale fotoprotezione Uguale fotoprotezione nei pazienti trattati per nei pazienti trattati per
basaliomabasaliomacheratosi attinicacheratosi attinicaspinaliomaspinaliomamelanoma melanoma ??
Fotoprotezione Fotoprotezione post-terapeuticapost-terapeutica
TUMORI CUTANEI : multistep carcinogenesi
Iniziazione (reversibile) prima modificazione genica
Promozione (reversibile)
Progressione (irreversibile)
cambiamenti proliferativi
trasformazione neoplastica
• Fotodanno Fotodanno preesistentepreesistente
• Tipo di neoplasiaTipo di neoplasia e irradiazione e irradiazione solaresolare
Variabili individuali Variabili individuali
fototipo fototipo eta’eta’ • Variabili Variabili
comportamentalicomportamentali frequenza - modalità frequenza - modalità esposizioneesposizione
Fotoprotezione Fotoprotezione post-terapeuticapost-terapeutica
•FotodannoFotodanno preesistentepreesistente
UVB
azione azione direttadiretta sul sul DNADNA
effetti effetti indirettiindiretti
mutazionimutazioni
290-320 nm
UVA
danno danno indiretto indiretto DNA DNA e e mutazionimutazioni
320-400 nm
UVUV
mutazionimutazioni di di p53p53 eventi precocieventi precoci
Carcinogenesi UVCarcinogenesi UV Geni Geni OncosoppressoriOncosoppressori
elevata incidenza elevata incidenza
mutazioni del gene p53mutazioni del gene p53
• cute normale 14% cute normale 14%
• cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5%
Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
elevata incidenzaelevata incidenza
mutazioni del gene p53 mutazioni del gene p53
- - cheratosi attinicacheratosi attinica 54% 54%
- carcinoma squamocellulare - carcinoma squamocellulare 69% 69%
Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
progressione progressione
cheratosicheratosi carcinoma carcinoma
Mortier L et al. Cancer Lett 2002 -Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999
- - p16 (INK4a)p16 (INK4a) tumor soppressortumor soppressor
- espressione di - espressione di MMP-1MMP-1 mRNA mRNA
(metalloproteinasi)(metalloproteinasi) evento precoceevento precoce
UV modifica espressione di alcuni sistemi molecolari cellulari
( ligando CD05 TRIAL e recettori TRIAL, etc.)
che prevengono la trasformazione *
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
sistemi alteratisistemi alterati
aumento cellule aberrantiaumento cellule aberranti
• periodo di latenza : 10-20 anniperiodo di latenza : 10-20 anni
Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001 Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001
cheratosi attinichecheratosi attiniche carcinomacarcinoma5%5%
cascatacascata alterazionialterazioni immunologicheimmunologiche
depressione risposta immunitaria locale e sistemica
UVUV
modulazione modulazione Skin Associated Lymphoid
Tissues
UV
Sorveglianza immunitaria
Tumori cutanei
UV
Sorveglianza immunitaria
Tumori cutanei (promozione)(promozione)
G.Monfrecola
UV / fattori di rischio UV / fattori di rischio
UV
acido transurocanico UCAacido transurocanico UCA
importante componente del corneo importante componente del corneo assorbe UVassorbe UV
fotoisomerizzazionefotoisomerizzazione
cis-UCAcis-UCA
•
* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997
cis-UCAcis-UCA
immunomodulazione *immunomodulazione *
coinvolto nella inibizione della coinvolto nella inibizione della immunità tumorale immunità tumorale
* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997
Metaboliti Acido Arachidonico
- - inibizione della inibizione della immunosorveglianzaimmunosorveglianza
- inibizione dell'- inibizione dell'apoptosiapoptosi
- conversione di pro carcinogeno in - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno, etc.carcinogeno, etc.
Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002
UV
• Tipo di neoplasiaTipo di neoplasia
e irradiazione e irradiazione solaresolare
Fotoprotezione Fotoprotezione post-terapeuticapost-terapeutica
irradiazioneirradiazione
continuativacontinuativa intermittente intermittente intensaintensa
BCCBCCCMMCMM
SCCSCC
lentigo malignalentigo maligna aree fotoesposte aree fotoesposte
relazione anche con relazione anche con
esposizione solare cumulativaesposizione solare cumulativa
• Variabili individuali Variabili individuali
eta’eta’
Fotoprotezione Fotoprotezione post-terapeuticapost-terapeutica
Nei primi 20 anniNei primi 20 anni
viene accumulata viene accumulata
circa l’80% dell’esposizione totale circa l’80% dell’esposizione totale UV *UV *
*Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000
UV
cis-UCAcis-UCA
formazione più alta nei formazione più alta nei bambinibambini
Iniziazione Promozione Progressione
Le caratteristiche fenotipicheLe caratteristiche fenotipiche
(colore, (colore, fototipo, fototipo, etc)etc)
relazione con relazione con rischio fotodannorischio fotodanno
•Variabili individualiVariabili individuali
soggetti scarsamente pigmentanti
soggetti scarsamente pigmentanti
soggetti che
pigmentano
bene
soggetti che
pigmentano
bene
Melanoma Melanoma
Melanoma
Melanoma
formazione di formazione di cis-UCAcis-UCA è più alta è più alta
nei soggetti a nei soggetti a cute chiara cute chiara fototipo I e II fototipo I e II **
Nei soggetti capaci di una Nei soggetti capaci di una
buona abbronzaturabuona abbronzatura
l’aumento dell’esposizione solarel’aumento dell’esposizione solare (anche durante l’ infanzia)(anche durante l’ infanzia)
costituirebbecostituirebbe
elemento di protezione elemento di protezione ** *White E, et al. Am J Epidemiol 1994
Modalità di esposizione solareModalità di esposizione solare
tipi di melanine tipi di melanine
sono correlati con sono correlati con
fotosensibilitàfotosensibilità
fattori costituzionalifattori costituzionali
Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell ResearchVincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
Tipi di melanine Tipi di melanine
sono correlati con sono correlati con
fotosensibilitàfotosensibilità
Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell ResearchVincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
fenilalanina
tirosina
diidrossifenilalanina (DOPA)
dopachinone
eumelanine
cisteinildopa
feomelanine
fenilalanina-idrossilasi
tirosinasi
G.Monfrecola
Pigmentazione / Fattori di rischioPigmentazione / Fattori di rischio
rapportorapporto
eumelanine / feomelanineeumelanine / feomelanine
sensibilità ad UV = feomelanine
* Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
• Variabili Variabili
comportamentalicomportamentali • frequenza di esposizione
• modalità e tempi di esposizione
• sede anatomica viso tronco estremità inferiori,etc
Fotoprotezione Fotoprotezione post-terapeuticapost-terapeutica
Esposizione Esposizione occupazionale occupazionale continuativacontinuativa
non fattore di rischionon fattore di rischio
anzianzi
fattore di protezione *fattore di protezione *
* * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988Osterlind A et al. Int J Cancer 1988
Modalità di esposizione solareModalità di esposizione solare
Recidive e/o nuove neoplasie Recidive e/o nuove neoplasie
correlatecorrelate
•caratteristiche caratteristiche biologichebiologiche
e genetichee genetiche
•dose e modalitàdose e modalità
di irradiazionedi irradiazione
Quale Quale protezione?protezione?
• Cheratosi solare• Carcinoma squamoso
protezioneprotezione
necessaria necessaria continuativa continuativa
molto altamolto alta
Protezione solareProtezione solare Cheratosi solareCarcinoma squamoso
• necessarianecessaria nella età adulta
prevenire la prevenire la promozionepromozione cancerosa cancerosa iniziatainiziata nell’infanzia e/o nell’età adultanell’infanzia e/o nell’età adulta
•non indispensabilenon indispensabile nei paz. 70 +nei paz. 70 +
Basalioma
Melanoma
- esposizione
intermittente e intensa -scottature solari
• Basalioma
• Melanoma
•protezione in tutte le età protezione in tutte le età
•non necessariamente non necessariamente continuativacontinuativa
•molto altamolto alta
UV / StrategieStrategie di Prevenzione UV / StrategieStrategie di Prevenzione
potenziamento della potenziamento della fotoprotezione naturale:fotoprotezione naturale:
incremento dei sistemi di difesaincremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc)(antiossidanti, etc)
potenziamento della potenziamento della fotoprotezione naturale:fotoprotezione naturale:
incremento dei sistemi di difesaincremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc)(antiossidanti, etc)
spessore del corneospessore del corneo
contenuto di melaninecontenuto di melanine
Capacità naturale di fotoprotezione Capacità naturale di fotoprotezione della cutedella cute
- - geni oncosoppressori geni oncosoppressori - molecole di protezione- molecole di protezione
antiossidanti antiossidanti endogeniendogeni scavengers radicali liberiscavengers radicali liberi
Capacità fotoprotettivaCapacità fotoprotettiva
tocoferolotocoferolo tocoferolotocoferolo ascorbatoascorbato ascorbatoascorbato
antiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberi
carotenecarotene carotenecarotene(riserva attività antiossidante)
LicopeneLicopeneUbichinone Ubichinone GSHGSHAc.alfalipoicAc.alfalipoicoTaurinaoTaurina
GSH perossidasiGSH perossidasi
CatalasiCatalasi
SODSOD
Altri sistemi riducentiAltri sistemi riducenti-NADPH-NADP+ -NADPH-NADP+ -NADH-NAD+-NADH-NAD+
poolpool antiossidanti antiossidanti
Capacità fotoprotettivaCapacità fotoprotettiva
UV
““Heat shock proteins (HSP)” Heat shock proteins (HSP)”
emossigenasi emossigenasi ,HSP 72,HSP 72
protezione cellulare dal danno UV-indottoprotezione cellulare dal danno UV-indotto * *
prevenzione di cancerogenesi e photoaging *prevenzione di cancerogenesi e photoaging *
* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
Capacità fotoprotettivaCapacità fotoprotettiva
citocromo P450citocromo P450
alcunealcune citochine citochine
…………..
interagentiinteragenti tra loro
regolando ad un livello maggiore i sistemi regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa di difesa
La cute irradiata pone in atto un La cute irradiata pone in atto un
SOS-like responseSOS-like response
Fotoprotezione naturaleFotoprotezione naturale
Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994 Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994
UV
La capacità antiossidante La capacità antiossidante è più alta è più alta
nelle cellule cheratinizzate nelle cellule cheratinizzate
rispetto agli strati germinalirispetto agli strati germinali
UV
Questi sistemi endogeni Questi sistemi endogeni
•sono attivati dalla radiazione sono attivati dalla radiazione
esposizioni intense
intermittentinon progressive
inefficacia dei sistemi di
fotoprotezione naturale
esposizioni intense
intermittentinon progressive
inefficacia dei sistemi di
fotoprotezione naturale
G.Monfrecola
SCHERMO DELLA RADIAZIONESCHERMO DELLA RADIAZIONE
agenti fisici e chimici
UV / StrategieStrategie di Prevenzione UV / StrategieStrategie di Prevenzione
UVAUVA
penetra più penetra più profondamenteprofondamente
radiazione solareradiazione solare
20-50% della radiazione solare UVA 20-50% della radiazione solare UVA che arriva sulla cute che arriva sulla cute
raggiunge i melanociti e il basaleraggiunge i melanociti e il basale
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print][Epub ahead of print]
Agar NS, et al. :Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.
UVA UVA fingerprintfingerprint mutations mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, carcinomas and solar keratosis,
mostly in mostly in the basalthe basal germinativegerminative layer, layer,
which contrasted with a predominantly which contrasted with a predominantly suprabasalsuprabasal localization localization of of UVB UVB fingerprintfingerprint mutations mutations
We hypothesized that We hypothesized that a a substantial portionsubstantial portion of the mutagenic alterationsof the mutagenic alterations produced in the basal layerproduced in the basal layer of human skin by sunlight are of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the induced by wavelengths in the UVA rangeUVA range
oltre il 90% della energia che raggiunge la Terra
è UVA
solo il 5-10% è UVB
**de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999
schermi fisicischermi fisici
riducono marcatamenteriducono marcatamente
la formazione di la formazione di
cis-UCAcis-UCA****
*Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990*Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997
Fotoprotezione Topica
Fotoprotezione Topica
TOPICI ANTIOSSIDANTI TOPICI ANTIOSSIDANTI
catalasicatalasicatalasicatalasi
SODSOD SODSOD
cisteina cisteina
derivatiderivati
cisteina cisteina
derivatiderivati
ascorbato ascorbato --tocoferiltocoferil acetatoacetato
--tocoferiltocoferil acetatoacetato
--carotenecarotene --carotenecarotene
Studi di fotoprotezione topica
taurinataurina
-glucano-glucano
UV + alfa tocoferolo 1%
riduzione del 50 % dimeri timina*
* Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997
** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991
- prevenzione del fotodanno DNA
Fotoprotezione Topica
Vit EVit E
- riduzione immunosoppressione UV**
• tocoferolo acetato 10%
- riduce l’eritema da UV
* Nino M. et al. Ann It Dermatol 2002
Vit E
Fotoprotezione Topica
prima e dopo
irradiazione UVB (uomo)*
Ascorbato
rigenera radicali tocoferolorigenera radicali tocoferolo
riserva attività antiossidanteriserva attività antiossidante
Fotoprotezione Topica
con incremento della capacità antiossidante totale
Il sistema antiossidante endogeno può essere modulato
cambiando un singolo parametro del pool
Fotoprotezione Topica
- sviluppo di sviluppo di induttoriinduttori* per aumentare l’espressione* per aumentare l’espressione didi
- Heat Shock Proteins- Heat Shock Proteins
-- CitochineCitochine
- - applic.enzimi di riparazione DNA **applic.enzimi di riparazione DNA **
(Photolyase incapsulata in liposomi)(Photolyase incapsulata in liposomi)
* Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001-StegeH. J Photochem PhotobiolB 2001**
• controllo dei controllo dei meccanismi molecolarimeccanismi molecolari
che inducono il fotodannoche inducono il fotodanno
Fotoprotezione Topica
Antiossidanti somministrabili per os
(tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc)
-interessanti sistemi
-mancano ancora dimostrazioni sicure
Antiossidanti somministrabili per os
(tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc)
-interessanti sistemi
-mancano ancora dimostrazioni sicure
UV / Strategie di PrevenzioneUV / Strategie di Prevenzione
complessità complessità - delle variabili - delle variabili - dei fattori in causa- dei fattori in causa pochi gli endpoint determinabilipochi gli endpoint determinabili (MED,elastosi,sunburn cells,pigmentazione,etc.)
-Tocoferolo-Tocoferolo supplementazione oralesupplementazione orale
--non protegge non protegge
da eritema e danno da UV da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (valutazione clinico-istologica (uomo) (uomo) ****
(dose insufficiente?) (dose insufficiente?)
**Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991
AscorbatoAscorbato
somministrazione somministrazione combinata combinata di vit C ed Edi vit C ed E
proteggeprotegge dal danno acuto solare dal danno acuto solare
Fotoprotezione Sistemica
Ubichinone (Coenzima Q)Ubichinone (Coenzima Q)
chinone liposolubile
attività bioenergetica (mitocondri) e stabilizzante membrane
• L’assunzione prima della fotoesposizione L’assunzione prima della fotoesposizione
aumento valori fototest iterativo *aumento valori fototest iterativo *
* Ann.Ital Dermatol Clin Sper 1996
Fotoprotezione Sistemica
-Carotene
una parte ridotta è assorbitauna parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosieffetti collaterali ad alte dosi
*Stahl W et al. J Nutr 2001
LicopeneLicopene protezione verso protezione verso eritema UV (eritema UV (dieta dieta riccaricca)*)*
Fotoprotezione Sistemica