Formulasi dan Evaluasi Sediaan Nasal ... - digilib.unhas.ac.id

Formulasi dan Evaluasi Sediaan Nasal Insert Oksimetazolin Hidroklorida Menggunakan

Kombinasi Eudragit®

E 100 dan Hidroksipropil Metilselulosa

HUTRI ARDIYANTO N111 13 519

PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR

2017

ii

Formulasi dan Evaluasi Sediaan Nasal Insert Oksimetazolin Hidroklorida Menggunakan Kombinasi Eudragit® E 100 dan

Hidroksipropil Metilselulosa

SKRIPSI

untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi syarat-syarat untuk

mencapai gelar sarjana

HUTRI ARDIYANTO N111 13 519

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2017

iii

PENGESAHAN

iv

v

PERNYATAAN

Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi ini adalah karya saya

sendiri, tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh

gelar kesarjanaan di suatu Perguruan Tinggi, dan sepanjang pengetahuan

saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau

diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam

naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Apabila dikemudian hari terbukti bahwa pernyataan saya ini tidak

benar, maka skripsi dan gelar yang diperoleh, batal secara hukum.

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama penulis memanjatkan puji syukur ke hadirat Allah

swt, Rabb semesta alam yang telah memberi izin kepada penulis dalam

menyelesaikan skripsi ini sebagai salah satu syarat untuk memperoleh

gelar sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin. Salam dan

shalawat atas junjungan Rasulullah Muhammad saw, keluarga, sahabat

dan para pengikutnya yang senantiasa istiqomah dalam sunnahnya

hingga akhir zaman. Penulis menyadari bahwa banyak kendala yang

dihadapi selama proses penyelesaian skripsi ini. Oleh karenanya, pada

kesempatan ini penulis tak lupa mengucapkan banyak terima kasih

kepada:

1. Ibu Dr. Aliyah, MS., Apt. sebagai pembimbing utama, Ibu Nurhasni

Hasan, M.Si., M.Pharm.Sc., Apt. sebagai pembimbing pertama, yang

telah rela meluangkan waktu untuk membimbing dan memberikan

banyak ide dari awal perencanaan penelitian hingga selesainya

penulisan skripsi ini.

2. Ibu Dra. Ermina Pakki, M.Si., Apt., Ibu Dr. Sartini, M.Si., Apt., Ibu

Dr. Risfah Yulianty, M.Si., Apt., Bapak Muhammad Aswad, M.Si., Ph.D.,

Apt. sebagai penguji penulis atas saran dan masukan yang diberikan.

3. Dekan, Wakil Dekan I, Wakil Dekan II dan Wakil Dekan III, serta

seluruh Bapak/Ibu dosen Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin

atas ilmu, nasihat, dan motivasi yang diberikan selama proses

vii

perkuliahan, dan tak lupa pula untuk seluruh staf pegawai Fakultas

Farmasi Universitas Hasanuddin yang telah membantu dalam proses

administrasi selama perkuliahan dan penyusunan tugas akhir penulis.

4. Ibu Dra. Ermina Pakki, M.Si., Apt. sebagai dosen penasehat akademik

selama kuliah yang senantiasa memberi arahan, motivasi, bimbingan

akademik kepada penulis sehingga jenjang perkuliahan penulis dapat

diselesaikan dan masuk ke tahap penulisan skripsi ini.

5. Dosen-dosen muda Laboratorium Farmasetik Kak Andi Dian Permana,

M.Si., Apt., Kak Rangga M. Asri., Apt., Kak Ahmad Himawan, Apt., dan

Kak Nana Juniati., M.Si., Apt. yang telah memberikan bantuan dan

masukan selama perkuliahan dan Lab di Farmasi kepada penulis

hingga proses penelitian.

6. Rekan-rekan Asisten Farmasetik Fakultas Farmasi Universitas

Hasanuddin atas dukungan yang telah diberikan, serta Ibu Sumiati

Jaya, S.Si selaku Analis Lab. Farmasetik, yang senantiasa mengurus

penggunaan alat penulis selama meneliti.

7. Kak Dewi Primayanti, S.Si. selaku Analis Lab. Biofarmaka dan kak

Desi, S.T. selaku staf admin Lab. Biofarmaka yang telah banyak

membantu dalam pengurusan penggunaan alat dan bahan selama

meneliti, bahkan rela datang pagi demi membuka lab Biofarmaka lebih

awal saat penulis melakukan disolusi.

viii

8. Kak Ismail, M.Si., Apt., yang sering membantu dalam meminjamkan

beberapa alat penelitiannya dan terkadang rela menunggu hingga sore

demi menemani peneliti untuk menyelesaikan penelitiannya.

9. Teman-teman angkatan 2013 “Theobromine” Fakultas Farmasi

Universitas Hasanuddin atas dukungan dan doa yang telah diberikan.

Untuk yang teristimewa, ucapan terima kasih yang setinggi-

tingginya kepada kedua orang tua penulis Hj. Nuraeni dan H.Ambo Asse

yang tak henti-hentinya mendo’akan, memberikan dukungan baik rohani,

fisik maupun materi yang tak ternilai, dan senantiasa menyemangati serta

memberi nasihat kepada penulis. Adik penulis tersayang Tarizha Dessy

Saputri yang selalu memberi semangat kepada penulis, akhirnya penulis

mampu menyelesaikan tugas akhir ini. Penulis tidak dapat membalas

kebaikan kalian semua, doa penulis semoga Allah Subhana Wa Ta’ala

membalasnya dengan banyak kebaikan.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih memiliki kekurangan.

Oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran dari setiap

pembaca.

Akhir kata, semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi setiap

pembaca.

ix

ABSTRAK

Telah dilakukan penelitian formulasi dan evaluasi sediaan nasal insert oksimetazolin hidroklorida (OMZH) menggunakan kombinasi Eudragit® E 100 (Eude100) dan hidroksipropil metilselulosa (HPMC). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh variasi konsentrasi Eude100 yang dikombinasikan dengan HPMC terhadap karakteristik nasal insert. Pada penelitian ini dibuat tiga formula yang mengandung OMZH 0,05% b/v sebagai zat aktif, gliserol 1% b/v, HPMC 1% b/v, dan Eude100 yang konsentrasinya divariasikan yaitu F1= 0,5% b/v, F2= 1% b/v dan F3= 1,5% b/v, serta satu formula (F4) yang mengandung OMZH 0,05%, Eude100 1,5% b/v tanpa HPMC. Nasal insert yang dihasilkan dievaluasi meliputi, uji kemampuan mukoadesif, kekuatan tarik, kekuatan mukoadhesif, kandungan obat serta pelepasan secara in vitro. Hasil penelitian menunjukkan bahwa diantara keempat formula hanya tiga formula yang dapat dievaluasi yaitu F1, F2 dan F3 yang berturut-turut memiliki ketebalan dan bobot yang meningkat (F1<F2<F3). Demikian pula dengan kemampuan mukoadesif (F1<F2<F3), namun kekuatan tarik dan kemampuan penyerapan air F1 lebih besar dibandingkan dengan F2 dan F2 lebih besar dibandingkan dengan F3. Hasil pelepasan obat menunjukkan bahwa ketiga formula (F1, F2 dan F3) tidak memperlihatkan profil pelepasan obat yang diperlama. Sehingga, OMZH dapat dibuat dengan kombinasi polimer Eude100 dan HPMC sebagai sediaan nasal insert namun, tidak dapat memberikan efek pelepasan diperlama.

Kata Kunci : Oksimetazolin Hidroklorida, nasal insert, Eudragit® E 100,

HPMC, mukoadesif.

x

ABSTRACT

Research on the formulation and evaluation of nasal insert

preparation of oxymethazoline hydrochloride using combination Eudragit®

E 100 (Eude100) and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) has been

done. This study was aimed to determine the effect of concentrate on

variation of Eude100 in combination with HPMC to nasal insert

characteristic. In this study, three formulas containing OMZH 0.05% w/v as

an active ingredient, glycerol 1% w/v, HPMC 1% w/v, and Eude100 which

varied concentration of F1= 0,5% w/v, F2= 1% w/v dan F3= 1,5% w/v, and

one formula (F4) containing 0.05% OMZH, Eude100 1.5% w/v without

HPMC. Nasal inserts were evaluated for mucoadhesive strength, tensile

strength, water uptake, drug content and in vitro drug release. The results

revealed that among the four formulas only three formulas can be

evaluated that is F1, F2 and F3 a row to have thickness and weight

increase (F1<F2<F3). As well mucoadhesive strength (F1<F2<F3), but

tensile strength and water uptakes F1 is greater than F2, and F2 is greater

than F3. The results of drug release show that both of formulas (F1, F2

dan F3) did not show sustained drug release profiles. So, OMZH can

made by combination of polymer Eude100 and HPMC as nasal insert, but

not have sustained release effect.

Keywords : Oxymetazoline hydrochloride, nasal insert, Eudragit® E 100, HPMC, mucoadhesive.

xi

DAFTAR ISI

Halaman

UCAPAN TERIMA KASIH………………………………………………….….vi

ABSTRAK……………………………………………………………….……....ix

ABSTRACT………………………………………………………………………x

DAFTAR ISI……………………………………………………………………..xi

DAFTAR TABEL……………………………………………..…………….….xiv

DAFTAR GAMBAR……………………………………………..…………..….xv

DAFTAR LAMPIRAN……………………………………………..……..…...xvii

BAB I PENDAHULUAN…………………………………………..…………1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA……………………………………..………. 4

II.1 Definisi Penyakit Asma………………………………...……....4

II.2 Anatomi dan Fisiologi Hidung………………………………….4

II.3 Mekanisme Absorpsi Obat Intranasal……………….…..……6

II.4 Nasal Drug Delivery System…………………………..………7

II.4.1 Keuntungan dan Kerugian Nasal Drug Delivery System. .7

II.4.2 Jenis-jenis Sediaan Nasal Drug Delivery System…………8

II.5 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Absorpsi Obat Rute Nasal.…………………………………………………………….9 II.5.1 Faktor yang Berhubungan dengan Zat Aktif……………....9

II.5.2 Faktor yang Berhubungan dengan Formulasi……….......11

II.6 Sediaan Nasal Insert…………………...……………………..12

II.6.1 Mekanisme Dasar Sediaan Nasal Insert………….………12

II.6.2 Keuntungan dan Kelemahan Sediaan Nasal Insert...… ..12

xii

II.7 Uraian Bahan……………………………………………..…...13

II.7.1 Oksimetazolin Hidroklorida…………………………..…….13

II.7.2 Eudragit® ……………………………….………..…….…....15

II.7.3 Hidroksipropil Metilselulosa…………..………….…..,…...16

BAB III METODE PENELITIAN…………………………………….……..17

III.1 Alat dan Bahan………………………………………….…….17

III.2 Metode Kerja………………………………………………….17

III.2.1 Rancangan Formula Nasal Insert……………………...…17

III.2.2 Pembuatan Nasal Insert…………………………………...18

III.2.3 Evaluasi Nasal Insert…………………………………..…..19

III.2.3.1 Pengukuran Ketebalan……………………………..……19

III.2.3.2 Pengukuran Tensile Strength (TS) ………………....….19 III.2.3.3 Uji Kemampuan Penyerrapan Air (Water Uptake)..…..19

III.2.3.4 Pengukuran Kekuatan Mukoadhesif (Kekuatan Gel)………………………………………..…20 III.2.3.5 Penentuan Kadar Oksimetazoline Hidrioklorida dalam Nasal Insert…………………….……..…….…...21 III.2.3.6 Penentuan Kandungan Obat dan Efisiensi Pemuatan (Loading Efficency)…………..………………………….22 III.2.3.7 Uji Pelepasan Zat Aktif secara In Vitro…………...……22

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN……………………………………...24

IV.1 Pembuatan Nasal Insert…………………………….............24

IV.2 Pengukuran Ketebalan Sediaan……………………...…….26

IV.3 Pengkuran Tensile Strength (TS) ………..………………...28 IV.4 Uji Kemampuan Water Uptake……………………………...29

xiii

IV.5 Pengukuran Mukoadhesif……………………………………30

IV.6 Hasil Penentuan Panjang Gelombang Maksimum dan Kurva Baku…………………………………...………………32 IV.7 Penentuan Kandungan Obat dan Efisiensi Pemuatan (Loading efficiency)……………………………………….....33

IV.8. Uji Pelepasan Zat Aktif In Vitro…………………………..…36

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN………………………………..…….37

V.1 Kesimpulan………………………...…………………………..37

V.2 Saran………………………………..………………………….37

DAFTAR PUSTAKA……………………………..…………………………….39

LAMPIRAN……………………………..………………………………………42

xiv

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

1. Formula Nasal Insert Oksimetazolin Hidroklorida………………… 18

2. Bobot (d=0,6 cm) dan karakteristik nasal insert……………………26

3. Hasil pengukuran ketebalan sediaan nasal insert ……...…….…. 27

4. Hasil pengujian kekuatan regangan……………………………...….28

5. Hasil pengukuran persen penyerapan air…………………………...29

6. Kemampuan mukoadhesif sediaan nasal insert…………………....31

7. Serapan oksimetazolin hidroklorida untuk pembuatan kurva baku………………………………………………………….…..32

8. Kandungan Obat dan Efisiensi Pemuatan (Loading Efficency)) Sediaan Nasal Insert……………………………………………….…33

9. Persentase pelepasan obat sediaan nasal insert…………………. 34

10. Bobot obat terdisolusi per mg nasal insert…………………….…… 34

11. Pengukuran ketebalan sediaan………………………………...…… 44

12. Detail hasil pengukuran TS sediaan nasal insert……………….....45

13. Hasil perhitungan kemampuan penyerapan air……………..….….45

14. Detail hasil kemampuan mukoadhesif sediaan nasal insert……...46

15. Perhitungan Drug Content…………………………………………...47

16. Perhitungan Loading Efficency………………………………...…….48

17. Perhitungan pelepasan obat formula F1…….………………………51

18. Perhitungan pelepasan obat formula F2……………………………52

19. Perhitungan pelepasan obat formula F3……………………………53

xv

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1. Anatomi nasal……………………………………………………..……. 5

2. Anatomi jaringan mukosa pada naso-respirasi…………….………..6

3. Struktur oksimetazolin hidroklorida…………………………..……....15

4. Struktur Eudragit…………………………………………………..…...15

5. Struktur HPMC……………………………………………………..…..16

6. Ilustrasi pengukuran ketebalan sediaan………………………..…...19

7. Sediaan nasal insert F1, F2 dan F3……………………………..…..25

8. Permukaan sediaan nasal insert F1, F2 dan F3...……….………...25

9. Hasil pengukuran bobot sediaan formula F1, F2 dan F3………....25

10. Hasil pengukuran keterbalan sediaan formula F1, F2 dan F3……………………………………………………………..…....27

11. Hasil pengukuran TS sediaan formula F1, F2 dan F3………….....28

12. Kemampuan water uptake sediaan nasal insert………………...…30

13. Hasil pengukuran kekuatan mukoadhesif sediaan formula F1, F2 dan F3………………..………………………….…...31

14. Kurva baku (A) dan panjang gelombang maksimal (B) oksimetazolin hidroklorida…………………………………...............32

15. Hasil pengukuran efisiensi pemuatan (LE) sediaan formula F1, F2 dan F3.......................................................................................33

16. Kurva profil presentasi pelepasan obat (A) dan bobot obat yang terdisolusi secara invitro…………………………………..35

17. Dokumentasi produk antara sediaan nasal insert…………….…...55

18. Serbuk Oksimetazolin Hidroklorida……………………………..…..55

xvi

19. Instrumen yang digunakan selama penelitian. Magnetic stirrer (A), Timbangan Analitik (B), Automatic Tensile Test (C), Mannual Tensile Test (D), Calliper (E), Inkubator (F), Seperangkat Alat Uji Mukoadhesif (G) dan Spektrofotometer UV-Vis (H) …………………………...……………56

xvii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1. Skema Kerja……………………………………………………….…...41

2. Komposisi dan Cara Pembuatan Cairan Hidung Buatan…………42

3. Hasil Evaluasi………………………………………………………….44

4. Dokumentasi Kegiatan Penelitian…………………………...…….…55

5. Data hasil analisis statistika menggunakan anova pada aplikasi graphpad prism®……………………………………………………….57

6. Data spektrofotometri………………………………………………….60

1

BAB I

PENDAHULUAN

Asma merupakan penyakit yang dimediasi oleh sistem imun yang

dapat dipicu oleh berbagai stimulan termasuk allergen (1). Gejala asma

berhubungan dengan inflamasi yang akan menyebabkan obstruksi dan

hiperesponsivitas dari saluran pernapasan yang bervariasi derajatnya

yang bertanggung jawab menyebabkan bronkokontriksi (2).

Oksimetazolin merupakan salah satu obat golongan

simpatomimetik yang bersifat agonis alfa-adrenergik. Obat ini memiliki

aktivitas sebagai vasokontriktor dan mengurangi bengkak serta

menghambat pengeluaran mukus bila diberikan topikal pada daerah

jaringan mukosa. Oksimetazolin hidroklorida memiliki onset yang singkat

saat kontak langsung dengan jaringan mukosa hidung dan efek

berlangsung selama 12 jam. Oksimetazolin hidroklorida secara topikal

digunakan dalam bentuk sediaan tetes dan semprot hidung dan biasanya

diberikan 2-3 kali sehari untuk masing-masing lubang hidung (3). Oleh

karena itu dalam bentuk sistem penghantaran obat melalui nasal terhadap

oksimetazoline hidroklorida lebih tepat.

Untuk beberapa obat, penghantaran melalui hidung merupakan

salah satu alternatif yang mungkin dilakukan selain pemberian oral

maupun parenteral, karena di dalam rongga hidung terdapat mukosa

hidung yang mempunyai laju perfusi darah yang tinggi (4), oleh karena itu,

absorpsi obat lebih tinggi dibandingkan dengan rute lain, sehingga dapat

2

2

meningkatkan bioavailabilitas obat pada sirkulasi sistemik. Selain itu,

penghantaran melalui hidung dapat menghindari metabolisme lintas

pertama di hati (5). Untuk meningkatkan waktu retensi obat pada rongga

hidung, maka obat dapat dibuat dalam bentuk nasal insert.

Nasal insert merupakan sediaan padat yang memiliki kemampuan

bioadhesif untuk penghantaran obat sistemik yang diperpanjang

durasinya, diberikan melalui rute nasal, sehingga memungkinkan

pemberian dosis yang mudah dengan potensi tinggi untuk pemberian

sistemik (6). Prinsip nasal insert dapat dijelaskan sebagai penyerapan

cairan hidung dari mukosa ke dalam sediaan setelah pengaplikasian dan

membentuk gel yang melekat pada mukosa nasal karena kemampuan

bioadhesifnya, dengan demikian bertindak sebagai matriks yang

mengontrol pelepasan sehingga menyediakan penghantaran obat

berkelanjutan (7).

Beberapa jenis polimer digunakan untuk pembentukan gel yang

ideal dalam sistem nasal insert seperti Eudragit® dan Hidroksipropil

Metilselulosa (HPMC). Eudragit® berperan sebagai polimer lapisan film

yang dimungkinkan bertanggung jawab pada jenis mekanisme difusi

pelepasan obat dalam suatu formulasi (9), sedangkan HPMC berperan

sebagai polimer pengembang gel yang jika dimasukkan dalam formulasi

dimungkinkan membentuk efek mukoadhesif. HPMC memiliki kemampuan

mengikat mucin atau lapisan-lapisan epitel bukal dan meningkatkan waktu

tinggal di jaringan mukosa (8). Eudragit® E 100 digunakan untuk efek

3

3

pelepasan obat terkontrol. Eudragit® E 100 memiliki sistem matriks yang

memberikan distribusi obat yang seragam (10). Berdasarkan penelitian

Bertram U dkk. (2006), yang meneliti pelepasan obat melalui hidung

dengan system gel in situ nasal insert memperlihatkan bahwa

oksimetazolin hidroklorida dapat dibuat dalam sistem nasal insert dengan

polimer bioadhesif hidrofilik seperti HPMC (11).

Berdasarkan uraian di atas, maka timbul masalah apakah

oksimetazolin hidroklorida dapat dibuat menjadi sediaan nasal insert

dengan karakteristik sediaan yang baik. Oleh karena itu, maka telah

dilakukan penelitian mengenai formulasi dan evaluasi nasal insert

oksimetazolin hidroklorida menggunakan variasi konsentrasi Eudragit® E

100 yang dikombinasikan dengan HPMC yang bertujuan untuk

mengetahui pengaruh konsentrasi Eudragit® E 100 dengan kombinasi

HPMC terhadap karakteristik dan pelepasan oksimetazolin hidroklorida

yang dibuat dalam bentuk sediaan nasal insert.