1 Fundamentos Fundamentos de de budes budesó nida nida y formoterol formoterol Esteban Morcillo Dpt. Farmacología Facultad de Medicina Valencia (España) Noviembre 2005 Noviembre 2005 Fundamentos de Fundamentos de budes budesó nida nida y y formoterol formoterol “ Rationale Rationale” Formoterol Formoterol- Budes Budesó nida nida
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III. FUNDAMENTO/RATIONALECOMBINACIÓN LABA-ICS (FORMOTEROL-BUDESONIDA)
3
β2-adrenoceptor humano
β2-adrenoceptor humanoGPCR
7TMGPCRGPCR7TM7TM
Unión agonista - β2-AR
4
extracelular
intracelular
Membrana plasmática
β2-AR
agonista
PKAinactiva
GsAC
ATPAMPc
PKAactiva
5’-AMP
PDE 4
proteína Proteína-PO4
fosfatasas
gen
Cambios en expresión génica
CREBCRE
•antagonismo funcional en músculo liso de vías aéreasEFECTO BRONCODILATADOR
•Inhibición de células inflamatorias e inmunocompetentesEFECTO ANTI-INFLAMATORIO
••antagonismo funcional en antagonismo funcional en mmúúsculo liso de vsculo liso de víías aas aééreasreasEFECTO BRONCODILATADOREFECTO BRONCODILATADOR
••InhibiciInhibicióón de cn de céélulas inflamatorias lulas inflamatorias e e inmunocompetentesinmunocompetentesEFECTO ANTIEFECTO ANTI--INFLAMATORIOINFLAMATORIO
INHIBIDORES PDE 4––
++
ACCIONES A CORTO PLAZOACCIONES A CORTO PLAZO
ACCIONES A LARGO PLAZOACCIONES A LARGO PLAZO
5
PKAPKA
BillingtonBillington & & PennPenn 20032003
Chemical structures of β2-agonists
Formoterol: medium side chainSalbutamol: short side chain
Salmeterol: long side chain
OH
NH
O
CHCH2NHCHCH2
H
OCH3
OH CH3CHCH2NH
CH2 OH
CH3
CH3
CH3
OH
OH
CHCH2NH
CH2 OHOH
OOH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 CH2 CH2 CH2
6
Roux et al., AJRCCM 1996
β2-agonist affinities and selectivities
pKiCompetingagonist ß1 ß2
Selectivity†
β2/β1
† Selectivity is the ratio of the inhibition constants 10 (pKIß2 - pKIß1)
Isoprenaline 6.1 6.3 1
Salmeterol 5.7 8.0 190
Formoterol 6.3 8.1 60
Salbutamol 4.7 5.8 13
(affinity)
Diferencia: 2 Diferencia: 2 óórdenes de magnitudrdenes de magnitud¡¡ DIFERENCIA DE DOSIS !DIFERENCIA DE DOSIS !
fast onset, short duration fast onset, long durationfast onset, long duration
slow onset, short duration slow onset, long duration
inhaled terbutalineinhaled salbutamol
inhaled inhaled formoterolformoterol
oral terbutalineoral salbutamoloral formoterol
inhaled salmeteroloral bambuterol
MAINTENANCE
RELIEVER MEDICATIONSpeed of onset
Duration of action
fast
slow
longshort
37 yr old woman 25-yr history of asthma.FEV1 1.27 L (49.8% predicted) – 0.49 L ( 38%)Treated with inhaled budesonide and salbutamolHigh resolution multislice helical computed tomographic scanning
beforebefore afterafterSALBUTAMOLSALBUTAMOL
33ªª
44ªª
44ªª
55ªª
66ªª
77ªª
88ªª
oclu
ido
oclu
ido
beforebefore afterafterSALBUTAMOLSALBUTAMOL
Tam
ura
& S
uda
–Ja
pan
-NEJ
M 2
005;
352
,e14
9
Minutes
60
25
20
15
10
5
0
0 5 10 15 20 30 40 50
FEV 1
(% in
crea
se fr
om b
asel
ine)
At 3 minutes all formoterol doses significantly better than salmeterol (p < 0.05)
Formoterol 18 µg Turbuhaler
Formoterol 9 µg Turbuhaler
Formoterol 4.5 µgTurbuhaler
Salmeterol 50 µgDiskhaler
Placebo
Palmqvist et al. Eur Respir J 1997
N = 28Double-blind, placebo-controlled, cross-over
Onset of actionbronchodilating effect
Onset of action relief of acute bronchoconstriction
0 5 10 15 20 25
Salbutamol Turbuhaler50 µg
Formoterol Turbuhaler9 µg
Salmeterol Diskhaler50 µg
Placebo
Politiek et al, Eur Respir J 1999
FEV (%)
N=17, adult asthmaticsMethacholine-induced bronchoconstriction** p<0.0001 for formoterol vs salmeterol and placebo; no significant difference between formoterol and salbutamol
**
Comparisons 3 min after inhalation of bronchodilator
• 20 subjects, mild to moderate asthma• Double-blind, placebo-controlled, cross-over study• Subjects inhaled, in random order, placebo or BUD/F (2x 100/6 µg)• Administered in the evening (20:00 h) on two separate occasions• Lung function: FEV1, specific airway conductance, maximum expiratory flow
Estimulación eléctrica del bronquio humano aislado
Voltaje: 40-70 VDuracion del pulso: 5 msFrecuencia: 8 pulsos por segundo0.01 trenes por segundo (cada 100 s un tren)duración del tren: 10 segundos
Voltaje: 40Voltaje: 40--70 V70 VDuracionDuracion del pulso: 5 del pulso: 5 msmsFrecuencia: 8 pulsos por segundoFrecuencia: 8 pulsos por segundo0.01 trenes por segundo 0.01 trenes por segundo (cada 100 s un tren)(cada 100 s un tren)duraciduracióón del tren: 10 segundosn del tren: 10 segundos
After formoterol treatment therewas a significant decrease in eosinophils and the epithelialexpression of activated NF-κB
AfterAfter formoterolformoterol treatmenttreatment theretherewaswas a a significantsignificant decreasedecrease in in eosinophils eosinophils andand thethe epithelialepithelialexpressionexpression ofof activatedactivated NFNF--κκBB
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• Formoterol is highly selective for the β2-receptor
• Formoterol is highly potent and almost full agonist
• Inhaled formoterol has a fast onset of bronchodilation plus a long duration of action
• Formoterol has inhibitory effects on inflammatory cells
Formoterolsummary of pharmacological properties
SEGURIDAD DEL FORMOTEROL
22
7203600 60 120 180 240 300
112
108
104
100
96
92
88
84
Mins after first dose
bpm
Formoterol 90 µg total doseTerbutaline 10 mg total dose
Administration of formoterol/terbutaline
Administration of methylprednisolone
Formoterol – less systemic effectPulse rate
N = 36 adultsRandomized, parallel, double-blindEmergency room treatment of acute bronchoconstrictionMalolepszy et al. Eur Respir J 2001
0 60 120 180 240 300 360 7203.2
3.4
3.6
3.8
4.0
4.2
4.4
Mins after first dose
mm
ol/l
Formoterol 90 µg total doseTerbutaline 10 mg total dose
Administration of formoterol/terbutaline
Administration of methylprednisolone
Formoterol – less systemic effectMean serum potassium
Malolepszy et al. Eur Respir J 2001
N = 36 adultsRandomized, parallel, double-blindEmergency room treatment of acute bronchoconstriction
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Formoterol minimises systemic burdenA schematic summary of clinical results
Derived from: 1. Ringdal N et al. Respir Med 1998 2. Palmqvist M et al. ERJ 1997 3. Borgström L et al. AJRCCM 19964. Tötterman KJ et al. ERJ 1998 5. Rosenborg J et al. Eur J Clin Pharmacol 2000 6. Malolepszy J et al. ERJ 2001
0 6 12Time after dose (hrs)
arbitraryunits
Systemic effects
Therapeutic effectsshort-acting ß2-agonists
short-acting ß2-agonists
Formoterol
Formoterol
RELIEF 2003
1139 centros en 24 paises1139 centros en 24 paises
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RELIEF 2003
• Paciente ambulatorio (At. primaria y especialista)• ≥ 6 años de edad• Diagnóstico clínico de asma• Candidatos a recibir un agonista β2 como
medicación de alivio sintomático• Ensayo PRAGMATICO: Mimetiza situación de
prescripción normal (‘real-life’)• Diseño abierto (6 meses de duración)• 9,064 pt formoterol [39 años (5-91)] 847 (≤11 años)
9,060 pt salbutamol [39 años (4-91)] 849 (≤11 años)
RELIEF 2003
• Objetivo primario: examinar la seguridad de formoterol Turbuhaler®4.5 µg vs. salbutamol (pMDI o equiv.) 200 µg, ambos a demanda.
• Variables primarias de seguridadacontecimientos adversos relacionados
con asma y no-relacionadosretiradas debidas a acontecimientos
adversos
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Acontecimientos adversos
1013Nº máximo de AAspor paciente
3.775 (42%)3.734 (42%)Nº de pacientes quecomunicaron AAs
•• HighHigh--dosedose budesonidebudesonide//formoterolformoterolTurbuhalerTurbuhaler isis wellwell toleratedtolerated andandprovidesprovides similarlysimilarly rapidrapid andand effectiveeffectivebronchodilationbronchodilation as as highhigh--dosedosesalbutamolsalbutamol viavia pMDIpMDI andand spacerspacer in in thethe treatmenttreatment ofof acuteacute asthmaasthma..
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II. BUDESONIDA:FARMACOLOGIA
Caramori & Adcock 2003
Mechanism of glucocorticoid actionMechanism of glucocorticoid action
TRANSACTIVACITRANSACTIVACIÓÓNN
TRANSREPRESITRANSREPRESIÓÓNN(no-genómica)
R R citoscitosóólicolico
chaperonaschaperonas
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Núcleo
GR
BudesónidaBudesónida
Esteres de Budesónida inactiva
LipolisisEsterificación
Miller-Larsson A, et al (1998)Wieslander E, et al (1998)
RG: receptor de glucocorticoide
Esterificación de la budesónida
un mecanismo clave queprolonga la presencia de budesónida activa en la
célula
BUDESBUDESÓÓNIDA: LARGA DURACINIDA: LARGA DURACIÓÓN DE ACCIN DE ACCIÓÓNN
BUDESONIDA: RAPIDEZ DE ACCIBUDESONIDA: RAPIDEZ DE ACCIÓÓNNUTILIDAD EN CRISIS/EXACERBACIONUTILIDAD EN CRISIS/EXACERBACION
• Ellul-Micallef & Johansson BJCP 1983; 15:419Randomized, double-blind, double-dummy – ASMA AGUDORAPIDO INICIO DE EFECTO DE BUD COMPARABLE A PREDNISOLONA
• URGENCIAS – ATAQUE AGUDO DE ASMAPEDIATRIA (Volovitz et al JACI 1998; 102:605; Devidayal et al Acta
Paediatr 1999; 88:835; Singhi et al J Paediatr Child Health 1999; 35:483) ADULTOS (Higenbottam et al BioDrugs 2000; 14:247)
ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS (evn positiva a 2-h en algunos)BUD (inhalada) TAN EFICAZ COMO PREDNISOLONAtambién positivo para otros indicadores clínicos
• Gibson et al AJRCCM 2001; 163:32 - single dose 2,400µg BUD TurbuhalerRandomized, double-blind, placebo-controlled studiesEvaluation: at 6-h (stable asthma / no exacerbation)
lower sputum eosinophils2.2-fold improvement in airway responsiveness
Las caracterLas caracteríísticas farmacolsticas farmacolóógicas de gicas de budesbudesóónidanida
•• RRáápido iniciopido inicio y y duraciduracióón prolongada n prolongada de su de su actividad actividad antianti--inflamatoria: inflamatoria: efectos AGUDOS y CRONICOSefectos AGUDOS y CRONICOS
•• RelaciRelacióón n dosisdosis--respuestarespuesta
la hacen adecuada en:la hacen adecuada en:
•• Control de Control de exacerbaciones/urgenciasexacerbaciones/urgencias
•• Terapia Terapia ajustableajustable de de mantenimientomantenimiento en asmaen asma
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III. Fundamento de la combinación LABA-ICS
(FORMOTEROL-BUDESONIDA)
“coincidentpharmacology”(Barnes 2002)
Corticosteroids enhance theexpression of β2-adrenoceptors
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Am J Physiol 1995; 268:L41-6
•• FreshFresh human human lunglung•• FromFrom normal normal donorsdonors•• PeripheralPeripheral lunglung tissuetissue