Intelence tablets, June 2015, Version 9 1 NOMBRE DEL PRODUCTO INTELENCE ® (etravirina) comprimidos. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES Cada comprimido de 200 mg contiene 200 mg de etravirina. Comprimido rectangular, biconvexo, entre blanco y blanquecino, grabado con “T200” en un lado. Consulte los excipientes en la Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido de 200 mg: Comprimido rectangular, biconvexo, entre blanco y blanquecino, grabado con “T200” en un lado. INFORMACIÓN CLÍNICA Indicaciones En combinación con otros medicamentos antirretrovirales, INTELENCE ® está indicado para el tratamiento de la infección del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos con tratamiento antirretroviral previo, incluidos aquellos con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN). Esta indicación se basa en el análisis de 48 semanas de 2 ensayos de fase 3 controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados en pacientes con experiencia en tratamiento con resistencia a los ITINAN (presente en la selección y/o archivado) y resistencia al inhibidor de la proteasa (IP), en el que se administró INTELENCE ® con un régimen de base (RB) estadísticamente superior al placebo con un RB en términos de la proporción de pacientes que lograron una carga viral indetectable confirmada (ARN del VIH-1 <50 copias/ml) y el aumento en el recuento de células CD4 desde el momento basal (vea Propiedades farmacodinámicas). Los antecedentes de tratamientos y, cuando estuvieran disponibles, las pruebas de resistencia, deben guiar la administración de INTELENCE ® . No se recomienda INTELENCE ® para su administración en combinación con ITINAN solamente en pacientes que presentaron insuficiencia virológica en un régimen de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos o nucleósidos ITIAN[t]. Posología y forma de administración Siempre se debe administrar INTELENCE ® en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Adultos La dosis recomendada de INTELENCE ® es de 200 mg (un comprimido de 200 mg o dos comprimidos de 100 mg) administrados por vía oral dos veces al día (b.i.d., por su sigla en inglés) luego de una comida (vea Propiedades farmacocinéticas). Se debe indicar al paciente que debe tragar el comprimido entero con un líquido como agua. Los pacientes que no son capaces de tragar el comprimido de INTELENCE ® entero pueden dispersar el comprimido en un vaso de agua. Cuando los comprimidos se dispersan, los pacientes deben mezclar bien la dispersión y beberla inmediatamente. Se debe enjuagar el vaso con agua varias veces y tragar cada vez para asegurarse de consumir la dosis completa. Poblaciones especiales Niños (menores de 12 años de edad) y adolescentes (de 12 a 17 años de edad) No se recomienda el tratamiento con INTELENCE ® en niños y adolescentes. La seguridad y
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Intelence tablets, June 2015, Version 9 1
NOMBRE DEL PRODUCTO
INTELENCE® (etravirina) comprimidos.
FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES
Cada comprimido de 200 mg contiene 200 mg de etravirina.
Comprimido rectangular, biconvexo, entre blanco y blanquecino, grabado con “T200” en un
lado.
Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido de 200 mg: Comprimido rectangular, biconvexo, entre blanco y blanquecino,
grabado con “T200” en un lado.
INFORMACIÓN CLÍNICA
Indicaciones
En combinación con otros medicamentos antirretrovirales, INTELENCE® está indicado para el
tratamiento de la infección del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes
adultos con tratamiento antirretroviral previo, incluidos aquellos con resistencia a los inhibidores
de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN).
Esta indicación se basa en el análisis de 48 semanas de 2 ensayos de fase 3 controlados con
placebo, doble ciego, aleatorizados en pacientes con experiencia en tratamiento con resistencia a
los ITINAN (presente en la selección y/o archivado) y resistencia al inhibidor de la proteasa (IP),
en el que se administró INTELENCE® con un régimen de base (RB) estadísticamente superior al
placebo con un RB en términos de la proporción de pacientes que lograron una carga viral
indetectable confirmada (ARN del VIH-1 <50 copias/ml) y el aumento en el recuento de células
CD4 desde el momento basal (vea Propiedades farmacodinámicas).
Los antecedentes de tratamientos y, cuando estuvieran disponibles, las pruebas de resistencia,
deben guiar la administración de INTELENCE®. No se recomienda INTELENCE® para su
administración en combinación con ITINAN solamente en pacientes que presentaron
insuficiencia virológica en un régimen de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleótidos o nucleósidos ITIAN[t].
Posología y forma de administración
Siempre se debe administrar INTELENCE® en combinación con otros medicamentos
antirretrovirales.
Adultos
La dosis recomendada de INTELENCE® es de 200 mg (un comprimido de 200 mg o dos
comprimidos de 100 mg) administrados por vía oral dos veces al día (b.i.d., por su sigla en inglés)
luego de una comida (vea Propiedades farmacocinéticas). Se debe indicar al paciente que debe
tragar el comprimido entero con un líquido como agua. Los pacientes que no son capaces de
tragar el comprimido de INTELENCE® entero pueden dispersar el comprimido en un vaso de
agua. Cuando los comprimidos se dispersan, los pacientes deben mezclar bien la dispersión y
beberla inmediatamente. Se debe enjuagar el vaso con agua varias veces y tragar cada vez para
asegurarse de consumir la dosis completa.
Poblaciones especiales
Niños (menores de 12 años de edad) y adolescentes (de 12 a 17 años de edad)
No se recomienda el tratamiento con INTELENCE® en niños y adolescentes. La seguridad y
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eficacia de INTELENCE® en estas poblaciones está en investigación (vea Propiedades
farmacocinéticas).
Ancianos
La información disponible sobre esta población es limitada (vea Advertencias y precauciones,
Ancianos y Propiedades farmacocinéticas).
Embarazo
No se requiere un ajuste de la dosis durante el embarazo y el postparto. Debido a la mayor
exposición a etravirina durante el embarazo, se deberán tomar precauciones para las pacientes
embarazadas que necesiten medicamentos concomitantes o tengan comorbilidades que puedan
aumentar aún más la exposición a etravirina.
Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada
(Child-Pugh Clase A o B). No se estudió la farmacocinética de INTELENCE® en pacientes con
insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (vea Advertencias y precauciones:
Enfermedad hepática y Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia renal
No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (vea Advertencias y
precauciones: Propiedades farmacocinéticas y renales).
Dosis omitidas
En caso de que el paciente omita una dosis de INTELENCE® dentro de las 6 horas de la
administración normal, el paciente deberá tomar la dosis de INTELENCE® después de una
comida lo antes posible y, luego, tomar la siguiente dosis de INTELENCE® en el momento
programado normalmente. En caso de que el paciente omita una dosis de INTELENCE® por más
de 6 horas después del momento de la toma normal el paciente no deberá tomar la dosis omitida
y simplemente retomar el cronograma de administración usual.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a etravirina o a cualquiera de los excipientes.
Advertencias y precauciones
Es aconsejable advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura la infección
por VIH, y que no se ha demostrado que prevenga la transmisión del virus a otros a través de la
sangre o del contacto sexual. Deberán, por ello, seguir tomándose las precauciones pertinentes.
Existen estudios clínicos en curso sobre el VIH-1 en niños y adolescentes (entre las edades de 6 a
17 años, inclusive).
Reacciones de hipersensibilidad y cutáneas graves
Se han informado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales y mortales con
INTELENCE®; raramente (<0,1%) se informaron síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica tóxica. También se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluido el
exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por su sigla en inglés),
y se caracterizaron por erupción, hallazgos constitucionales, y, con poca frecuencia, fallo en los
órganos, incluida la insuficiencia hepática (vea Reacciones adversas).
Interrumpa INTELENCE® de manera inmediata si se desarrollan signos o síntomas de reacciones
cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (incluidas, por ejemplo, erupciones graves o
erupciones acompañadas por fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares,
ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis o eosinofilia). Se deben monitorear los estados
clínicos incluidas las transaminasas hepáticas y se debe iniciar la terapia correspondiente. El
retraso en la interrupción del tratamiento con INTELENCE® luego de la aparición de una
erupción grave puede provocar una reacción potencialmente mortal.
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Erupción
Se informaron erupciones con INTELENCE. La erupción más frecuente fue leve a moderada y
se produjo en la segunda semana de tratamiento y fue menos frecuente luego de la Semana 4. Las
erupciones fueron en su mayoría autolimitantes y, por lo general, se resolvieron dentro 1 o 2
semanas en tratamiento continuo. La incidencia de la erupción fue más alta en las mujeres (vea
Reacciones adversas).
Ancianos
La experiencia con pacientes geriátricos es limitada. En los ensayos de fase 3, 6 pacientes de 65
años o más y 53 pacientes de entre 56 y 64 años de edad recibieron INTELENCE®. El tipo de
incidencia de eventos adversos en pacientes de >55 años de edad fueron similares a los de los
pacientes más jóvenes (vea Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas).
Pacientes con patologías coexistentes
Enfermedad hepática
No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada
(Child-Pugh Clase A o B). No se estudió la farmacocinética de INTELENCE® en pacientes con
insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (vea Posología y forma de administración y
Propiedades farmacocinéticas).
Enfermedad renal
Dado que la eliminación renal de etravirina es insignificante (<1,2%), no se prevé una
disminución de la eliminación corporal total en pacientes con insuficiencia renal. No se requieren
precauciones especiales o ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la
etravirina se liga firmemente a las proteínas plasmáticas, no es probable que se vea muy afectada
por la hemodiálisis o la diálisis peritoneal (vea Posología y forma de administración y
Propiedades farmacocinéticas).
Redistribución de la grasa corporal
El tratamiento antirretroviral combinado (TARC) se ha asociado a la redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH. Las consecuencias a largo plazo de
estos acontecimientos son desconocidas actualmente. Los conocimientos sobre el mecanismo de
acción son incompletos. Se ha propuesto la hipótesis de que existe una conexión entre la
lipomatosis visceral y los IP, y entre la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos (ITIAN). Se ha asociado un riesgo más alto de lipodistrofia a factores
individuales, como edad avanzada de los pacientes, y a factores relacionados con los
medicamentos, tales como la mayor duración de los tratamientos antirretrovirales y las
alteraciones metabólicas asociadas. El reconocimiento clínico debería incluir la evaluación de
signos físicos de redistribución de la grasa corporal (vea Reacciones adversas).
Síndrome de reconstitución inmune
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de comenzar el
TARC, puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o
residuales, dando lugar a una situación clínica grave o a un empeoramiento de los síntomas.
Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses del
tratamiento antirretroviral combinado. Son ejemplos claros la retinitis por citomegalovirus, las
infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y la neumonía por Pneumocystis
jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser examinado y, cuando sea necesario, tratado.
También se han comunicado trastornos autoinmunes, tales como la enfermedad de
Graves-Basedow al comienzo de la reconstitución inmune. Sin embargo, el momento de la
aparición es más variable, y puede ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (vea
Reacciones adversas).
Intelence tablets, June 2015, Version 9 4
Interacciones con otros medicamentos
Consulte Interacciones para obtener más información sobre las interacciones con otros
medicamentos.
Interacciones
Medicamentos que afectan a la exposición a etravirina
La etravirina se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) 3A, CYP2C9 y CYP2C19 seguida de
glucoronidación de los metabolitos por la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT). Los
medicamentos que inducen la actividad de la CYP3A, CYP2C9 o CYP2C19 pueden incrementar
la eliminación de etravirina, lo cual puede resultar en concentraciones plasmáticas más bajas de
etravirina. La administración de etravirina en forma conjunta con otros medicamentos que
inhiban la actividad de la CYP3A, CYP2C9 o CYP2C19 puede disminuir la eliminación de
etravirina y puede originar concentraciones plasmáticas más altas de etravirina.
Medicamentos que se ven afectados por el uso de etravirina
La etravirina es un inductor débil de la CYP3A. La administración conjunta de INTELENCE®
con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A puede producir una reducción
de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, que a su vez puede reducir o acortar
sus efectos terapéuticos. La etravirina es un inhibidor débil de la CYP2C9 y la CYP2C19. La
etravirina también es un inhibidor débil de la glucoproteína P pero no un sustrato. La
administración conjunta con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP2C9 o la
CYP2C19 o transportados por la glucoproteína P puede producir un incremento de las
concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, que a su vez puede incrementar o
prolongar su efecto terapéutico o el perfil de las reacciones adversas.
Las siguientes tablas enumeran las interacciones conocidas y teóricas con antirretrovíricos
seleccionados y medicamentos no antirretrovíricos.
Tabla de interacciones*
Las siguientes tablas enumeran las interacciones entre la etravirina y medicamentos
concomitantes (el aumento se indica como “↑”, la reducción como “↓”, sin cambio como “↔”,
no realizado como “NR”, una vez al día “q.d.”, una vez al día en la mañana como “q.a.m.” y dos
veces al día “b.i.d.”).
Interacciones farmacológicas – Etravirina administrado conjuntamente con
medicamentos antirretrovirales
Medicamento
coadministrado
Dosis del
medicamento
coadministrado
(mg)
Medicamento
evaluado
AUC Cmín
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN)
ITINAN
(p. ej., efavirenz,
nevirapina,
delavirdina, rilpivirina)
No se recomienda administrar INTELENCE®
conjuntamente con otros ITINAN.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos
(ITIAN/ITIANt)
Didanosina 400 q.d. didanosina ↔ ND
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etravirina ↔ ↔
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y didanosina sin necesidad de realizar
ajustes de dosis. Dado que la didanosina se administra con
el estómago vacío, se debe administrar la didanosina una
hora antes o dos horas después de INTELENCE® (que debe
administrarse después de una comida).
Tenofovir disoproxil
fumarato
300 q.d. tenofovir ↔ ↑ 19%
etravirina ↓ 19% ↓ 18%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y tenofivir disoproxil fumarato sin
necesidad de realizar ajustes de dosis.
Otros ITIAN Con base en la ruta de eliminación principalmente renal
para otros ITIAN (por ejemplo, abacavir, emtricitabina,
lamivudina, estavudina y zidovudina), no se esperan
interacciones medicamentosas entre estos medicamentos e
INTELENCE®.
Inhibidores de la proteasa del VIH (IP) - No reforzados (es decir, sin
administración conjunta con ritonavir a dosis bajas)
Atazanavir, no
reforzado
400 q.d. atazanavir ↓ 17% ↓ 47%
etravirina ↑ 50% ↑ 58%
Se recomienda no administrar atazanavir no reforzado en
forma conjunta con INTELENCE®.
Ritonavir La administración concomitante de INTELENCE® con
ritonavir en dosis completa (600 mg dos veces al día) puede
causar una disminución importante en las concentraciones
plasmáticas de etravirina. Esto puede disminuir el efecto
terapéutico del INTELENCE®. Se recomienda no
administrar una dosis completa de ritonavir (600 mg dos
veces al día) en forma conjunta con INTELENCE®.
Nelfinavir La administración concomitante de INTELENCE® con
nelfinavir puede causar un aumento en las concentraciones
plasmáticas de nelfinavir.
Fosamprenavir, no
reforzado
La administración concomitante de INTELENCE® con
fosamprenavir no reforzado puede causar un aumento en
las concentraciones plasmáticas de amprenavir.
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Otros IP no reforzados No se recomienda administrar INTELENCE® junto con
otros IP no reforzados (entre ellos indinavir y saquinavir).
Inhibidores de la proteasa del VIH (IP) - Reforzado (con ritonavir a dosis bajas)
en la selección y estaban estables en el régimen antirretrovírico durante al menos 8 semanas. Se
estratificó la aleatorización por la administración prevista de enfuvirtida (ENF) en el régimen de
antecedentes (BR), administración anterior de darunavir/ritonavir y carga viral en la selección.
Este análisis incluyó 612 pacientes en DUET-1 y 591 pacientes en DUET-2 que habían
completado 48 semanas de tratamiento o que habían interrumpido antes.
A las 48 semanas, la tasa de respuesta viral se evaluó en pacientes que recibían INTELENCE®
(200 mg dos veces al día) además de un BR en comparación con pacientes que recibían placebo
además de BR. El BR consistía de darunavir/ritonavir 600/100 dos veces al día y al menos dos
agentes antirretrovíricos seleccionados por el investigador (ITIANt con o sin ENF). El 45,6% de
los pacientes en el grupo de INTELENCE® y el 46,9% de los pacientes en el grupo de placebo
recibieron ENF en la terapia antirretroviral subyacente. El 25,5% de los pacientes en el grupo de
INTELENCE® recibió ENF por primera vez (de novo), en comparación con el 26,5% de los
pacientes en el grupo de placebo. El 20,0% de los pacientes en el grupo de INTELENCE® volvió
a recibir ENF por primera vez (de novo), en comparación con el 20,4% de los pacientes en el
grupo de placebo. Se definió la respuesta viral como el logro una carga viral indetectable
confirmada (<50 copias/ml de ARN del HIV1).
La tabla a continuación muestra los resultados de eficacia a las 48 semanas para pacientes en el
grupo de INTELENCE® y pacientes en el grupo de placebo de los ensayos DUET-1 y DUET-2
agrupados.
Datos agrupados de DUET-1 y DUET-2
Características basales
Mediana del ARN del
VIH1 en plasma
4,8 log10 copias/ml
Recuento medio de células
CD4
99 106 células/l
Resultados
INTELENCE®+
BR
N=599
Placebo + TB
N=604
Diferencia en el
tratamiento
(IC del 95%)
Carga viral indetectable
confirmada (<50
copias/ml de ARN del
VIH1)1
363 (60,6%) 240 (39,7%) 20,9%
(15,3%; 26,4%)4
Intelence tablets, June 2015, Version 9 23
n (%)
<400 copias/ml de ARN
del VIH11
n (%)
428 (71,5%) 286 (47,4%) 24,1%
(18,7%; 29,5%)4
Disminución media en el
ARN del VIH1 log10 desde
el momento basal
(log10 copias/ml)2
-2,25 -1,49 -0,64
(-0,82; -0,46)3
Aumento en el recuento
medio de células
CD4 respecto al momento
inicial ( 106/l)2
98,2 72,9 24,4
(10,4; 38,5)3
Cualquier enfermedad que
define SIDA y/o muerte
n (%)
35 (5,8%) 59 (9,8%) -3,9%
(-6,9; -0,9)5
1 Asignación de valor según el algoritmo TLOVR (análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta
virológica). 2 No completa es imputación de falla (NC = F): los pacientes que interrumpen de manera prematura son
imputados con un cambio igual a 0 en todo los puntos temporales de interrupción. 3 Las diferencias del tratamiento se basan en medias de cuadrados mínimos del modelo ANCOVA que
incluyen los factores de estratificación. Valor p <0,0001 para disminución media en ARN VIH1; valor p =
0,0006 para cambio medio en el recuento de células CD4. 4 Intervalo de confianza alrededor de diferencias en los rangos de respuesta observados; valor p <0,0001 del
modelo de regresión logística, que incluía factores de estratificación. 5 Intervalo de confianza alrededor de la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p = 0,0408.
Dado que había un efecto de interacción importante entre el tratamiento y ENF, el análisis
primario se realizó para 2 estratos ENF (pacientes que volvían a recibir o no recibieron ENF en
comparación con pacientes que recibieron ENF de novo). Los resultados de la Semana 48 de los
análisis agrupados de DUET-1 y DUET-2 demostraron que el grupo de INTELENCE® fue
superior al grupo de placebo sin importar si se recibió ENF de novo o no. En la población de
pacientes que no usó o volvió a usar ENF, la proporción de pacientes con <50 copias/ml de ARN
del VIH1 era de 57,0% en el grupo de INTELENCE® y 33,0% en el grupo placebo (una
diferencia de 24,0%, p <0,0001). En el grupo de pacientes que recibieron ENF de novo, el 71,2%
de los pacientes en el grupo INTELENCE® alcanzaron un ARN del VHI1 <50 copias/ml en
comparación con 58,5% de pacientes en el grupo placebo (una diferencia de 12,7% p=0,0199).
En la Semana 48, muchos menos pacientes en el grupo INTELENCE® (35 pacientes, 5,8%)
alcanzaron un criterio de valoración clínico (enfermedad definida por SIDA o muerte) en
comparación con el grupo placebo (59 pacientes, 9,8%) (p=0,0408).
Resultados comunicados por los pacientes
En los ensayos de DUET agrupados, los pacientes en el grupo INTELENCE® demostraron una
mejoría importante a las 48 semanas desde el momento basal en la subescala de Bienestar Físico
del cuestionario FAHI (Evaluación funcional de la infección del virus de inmunodeficiencia
humana) informado por los pacientes. Esta mejoría fue estadísticamente mayor en pacientes en el
grupo de INTELENCE® en comparación con los pacientes en el grupo de placebo. No se
encontró diferencia estadística en la subescala Funcional y de Bienestar global.
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Genotipo o fenotipo en el período basal y análisis de respuesta virológica
En DUET-1 y DUET-2, la presencia al momento basal de 3 o más de las siguientes mutaciones: