Innovations en oncologie thoracique focus sur l’immunothérapie M. Wislez Hôpital Cochin APHP.5 Université Paris Descartes
Innovations en oncologie thoracique focus sur l’immunothérapie
M. Wislez Hôpital Cochin APHP.5Université Paris Descartes
Quelles sont les immunothérapies à disposition ?
D ’après Granier et al, The journal of oncopathology 20146
Molécules du « checkpoint »
Activation chroniquepar la tumeur
Scznol M et al. Clin Cancer Res 2013
Molécules du « checkpoint »
Molécules du « checkpoint »
Options d’immunothérapie en 2ième ligne monothérapie
Brahmer J, et al. N Engl J Med 2015; Borghaei H, et al. N Engl J Med 2015; Herbst R, et al. Lancet 2016; Rittmeyer A, et al. Lancet 2016;
PembrolizumabKeynote 010 2L+
(Ph II-III / n=1034 / PD-L1 ≥1%)Épidermoïdes 20%
Non-épidermoïdes 80%
OS Médiane[IC95%]
Nivolumab 9,2 mois[7,3-13,3]
HR0,59
[0,44-0,79]p<0,001Docetaxel 6 mois
[5,1-7,3]
Les anti-‐PD-‐1/PD-‐L1 augmentent la survie vs docetaxel
NivolumabCheckmate 017 2L
(Ph III / n=272 / PD-L1 AC)Épidermoïdes 100%
NivolumabCheckmate 057 2L+(Ph III / n=582 / PD-L1 AC)Non-épidermoïdes 100%
Atézolizumab*OAK 2L+
(Ph III / n=850 / PD-L1 AC)Épidermoïdes 26%
Non-épidermoïdes 74%
OS Médiane [IC95%]
Pembrolizumab10 mg/kg
10,4 mois[9,4-11,9]
HR 0,61 [0,49-0,88]p<0,0001HR 0,71
[0,58-0,88]p=0,0008
Pembrolizumab2 mg/kg
12,7 mois[10-17,3]
Docetaxel 8,5 mois[7,5-9,8]
OS Médiane[IC95%]
Nivolumab 12,2 mois[9,7-15,0]
HR0,73
[0,59-0,89]p=0,002Docetaxel 9,4 mois
[8,1-10,7]
OS Médiane [IC95%]
Atezolizumab 15,6 mois[13,3-17,6]
HR0,73
[0,60-0,89]p=0,0015Docetaxel 11,2 mois
[9,3-12,6]
Options d’immunothérapie en 2ième ligne
Options d’immunothérapie en 1ère lignemonothérapie
Key End PointsPrimary: PFS (RECIST v1.1 per blinded, independent central review)Secondary: OS, ORR, safetyExploratory: DOR
Key Eligibility Criteria
• Untreated stage IV NSCLC• PD-‐L1 TPS ≥50% • ECOG PS 0-‐1• No activating EGFRmutation or ALKtranslocation• No untreated brain metastases• No active autoimmune disease requiring systemic therapy
Pembrolizumab 200 mg IV Q3W
(2 years)
R (1:1)N = 305
Platinum-‐Doublet Chemotherapy
(4-‐6 cycles)
Reck et al, ESMO 2016
Pembrolizumab 200 mg IV Q3W
(2 years)
54% crossover
KEYNOTE 024 in PD-‐L1≥50%
Reck – NEJM 2016 * Brahmer – ASCO 2017 * Brahmer – WCLC 2017 * Brahmer – Lancet Oncol 2017
PFS (Fw: 19.1 mo.) OSOS (Fw: 25.2 mo.) 54% crossover
Courtesy of Jordi Remon
KEYNOTE 024 in PD-‐L1≥50%
Autres développements en 1ière ligne
Reck NEJM 2016; Carbone NEJM 2017; Lopes ASCO 2018; Rizvi ESMO-‐IO 2018
PD-‐L1 ≥50%
30.0 mo vs 14.2 moHR= 0.63 (95% CI, 0.47 to 0.86)P=0.002
PEMBROLIZUMABKEYNOTE 042
20.0 mo vs 12.2 moHR= 0.69 (95% CI, 0.56 to 0.85)P=0.0003
PEMBROLIZUMABKEYNOTE 024
14.4 mo vs 13.2 moHR= 1.02 (95% CI, 0.80 to 1.30)
NIVOLUMABCHECKMATE 026
16.3 mo vs 12.9 moHR= 0.76 (95% CI, 0.58 to 1.019)
DURVALUMABMYSTIC
PD-‐L1 ≥50%
PD-‐L1 ≥5%PD-‐L1 ≥50%, HR=0.90
(95% CI, 0.63 to 1.29)
PD-‐L1 ≥25%
Options d’immunothérapie en 1ère lignecombinaison
Combinaisons chez les non épidermoïdesKE
YNOTE 189
IMPO
WER
150
Papadimitakoupolou – WCLC 2018
IMPO
WER
132
Cappuzzo – ESMO 2018
IMPO
WER
130
Crossover not allowedBut 37.1% in control arm received ICI
Crossover allowed 41% (ICI 59.2%)
Courtesy of J.Remon
KEYNOTE 189 IMPOWER 150
Gandhi – NEJM 2018 * Papadimitakoupolou – WCLC 2018
IMPOWER 132
Socinski – NEJM 2018 * Cappuzzo – ESMO 2018
IMPOWER 130Platinum/Pem +/-‐ Atezolizumab CBDCA/nab-‐Paclitaxel +/-‐ Atezolizumab
Platinum/Pem +/-‐ Pembrolizumab CBDCA/Taxol/BVZ +/-‐ Atezolizumab (B vs. C)
11.3 mo.
NR
Courtesy of J.Remon
Combinaisons chez les non épidermoïdes
KEYNOTE 407 IMPOWER 131
Paz-‐Ares – NEJM 2018 jJotte – ASCO 2018Courtesy of J.Remon
Combinaisons chez les épidermoïdes
OSPFS
Paz-‐Ares – NEJM 2018 * Halmos – WCLC 2018 * Jotte – ASCO 2018
RR: 58.4% vs. 35%, p=0.0004
PFS OS
42 % Crossover
32 % CrossoverFollow-‐up: 8 mo.
Follow-‐up: 17 mo.
RR: 49% vs. 41%
KEYN
OTE 407
IMPO
WER
131
Courtesy of J.Remon
Combinaisons chez les épidermoïdes
CBNPC IIIB IV
Non épidermoïde Epidermoïde
Doublet CDDP sans Pemsans Beva
Doublet CDDPBeva
Addiction oncogénique
EGFRALK ROS
Braf ….
PD-‐L1 >50%
Pembrolizumab
Non épidermoïdesOu non Fumeur
Options d’immunothérapie en 1ière ligne
Sous groupes particuliers?
IMPOWER 1501 400 400 0.78 [0.64;0.96]
TrialNo. patients
Immuno ControlHR [95% CI]
Immuno vs. control
Immuno better |Control better
IMPOWER 1502 402 400 0.88 [0.72;1.08]
IMPOWER 132 292 286 0.81 [0.64;1.03]
KEYNOTE 189 410 206 0.49 [0.38;0.64]
IMPOWER 130 451 228 0.79 [0.64;0.98]
Total 1955 1520 0.76 [0.69;0.83]p<0.0001
0.2 2.0
% of cross over
37.1%
41.3%
59.2%
31.7%
Heterogeneity : p=0.007, I²=71%1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab
2 paclitaxel + carboplatin + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab
1.0
CT + Immuno -‐ OS
IMPOWER 1501 191 205 0.82 [0.62;1.08]
TrialNo. patients
Immuno ControlHR [95% CI]
Immuno vs. control
KEYNOTE 189 127 63 0.59 [0.38;0.92]
IMPOWER 130 235 121 0.81 [0.61;1.08]
Total 553 389 0.77 [0.64;0.92]p=0.005
0.2 2.0
% of cross over
41.3%
59.2%
31.7%
Heterogeneity : p=0.42, I²=0%
1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab
Immuno better |Control better
1.0
PD-‐L1 NEGATIVE -‐ OS
75 73 0.70 [0.43;1.13]
TrialNo. patients
Immuno Control
HR [95% CI]Immuno vs. control
132 70 0.42 [0.26;0.68]
295 185
0.84 [0.51;1.39]
299 300
0.62 [0.47;0.82]
88 126
0.69 [0.56;0.85]
Total 836 762 0.69 [0.60;0.79]p<0.0001
0.2 2.0
% of cross over
59.2%
Low
60.0%
Heterogeneity : p=0.21, I²=31%
1 paclitaxel + carboplatin + bevacizumab + atezolizumab versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab
1.0
IMPOWER 1501
KEYNOTE 189
IMPOWER 130
Subtotal
KEYNOTE 042
KEYNOTE 024
CheckMate 026
Subtotal
31.7%
Interaction : p=0.43
88 42
41.3%
154 151 43.7%0.63 [0.47;0.86]
0.90 [0.63;1.29]
541 577 0.71 [0.61;0.82]
Immuno better |Control better
PD-‐L1 ≥ 50% -‐ OS
Chemotherapy ±immuno
Chemotherapy vs. immuno
Nouvelle méthode d’évaluation i-‐recist
Différents profils de réponses évolution de la SPD au cours
du suivi sous immunothérapie
24
Durée ?
• Critères exploratoires– Tolérance/efficacité dans les 2 bras– Autres (biomarqueurs, PK, etc.)
Étude CheckMate 153 -‐ CBNPC avancés en traitement de ≥ 2e ligne : traitement au long cours versus 1 an de traitement (nivolumab)
Principaux critères d’inclusion
• CBNPC avancé ou métastatique• ≥ 1 ligne antérieure de traitement• ECOG PS 0-‐2• Métastases cérébrales traitées autorisées
Nivolumab 3 mg/kg i.v.
Q2W
Poursuite du nivolumab
Arrêt du nivolumab
Retraitement par nivolumab autorisé en cas de progression
ESMO 2017 - D’après Spigel D et al., abstr. 1297O, actualisé
R
36
37
Étude CheckMate 153 -‐ CBNPC avancés en traitement de ≥ 2e ligne : traitement au long cours versus 1 an de traitement (nivolumab)
ESMO 2017 - D’après Spigel D et al., abstr. 1297O, actualisé
0 3 6 9 12 15 18 21 240
20
40
60
80
100
Poursuite du nivolumab
1 an de nivolumab
5349
4529
4126
3920
2814
1711
73
21
00
Temps post-‐randomisation (mois)
Réponse complète ou partielle
HR = 0,45 ; IC95 : 0,24-‐0,85
0 3 6 9 12 15 18 21 240
20
40
60
80
100
Poursuite du nivolumab
1 an de nivolumab
2338
1521
1217
1013
77
55
32
10
00
Temps post-‐randomisation (mois)
Maladie stabilisée
HR = 0,44 ; IC95 : 0,17-‐1,09
Patients à risque (n)
Longue survie
Nouvelle toxicité
Gestion de la toxicité
Nouveaux biomarqueurs
Gandara DR, et al. bTMB in POPLAR & OAK
LA CHARGE MUTATIONNELLE : TMBNouveau biomarqueurs?
Le futur 3
Le futur
La Lettre du Cancérologue
Les combinaisons
• Chimiothérapie
• Radiothérapie/chirurgie
• Inhibiteur EGFR/ALK
• Anti VEGF/ VEGFR
• Vasc disrupt agent
• Agent hypomethylant
• Inhibiteur de HDAC
• Inhibiteur de SPK
• Inhibiteur de C-‐Met
• Inhibiteur de glutaminase
• Dasatinib
• Vaccination
• Thérapie génique
• Agoniste de IL5
• PEG IL10
• Inhibiteur de TGFbeta R1
• Anti CD 27
• Anti CXCR4
• Anti CSF 1R
• Inhibiteur de IDO 1
• Anti CTLA-‐4
• Anti LAG
• Anti TIM 3
• Anti KIR
Nivolumab
WCLC 2017 -‐ D’après Reck M et al., abstr. PL03.04, actualisé
Pembrolizumab• Chimiothérapie
• Radiothérapie
• Inhibiteur EGFR/ALK
• Anti VEGF/ VEGFR
• Agent hypomethylant
• Inhibiteur de HDAC
• Inhibiteur de CDK
• Inhibiteur de BTK
• Inhibiteur de PI3K
• Inhibiteur de KIT/CSF1R/FLT3
• Inhibiteur de FGFR
• Inhibiteur de JAK1
• Inhibiteur de CRM1
• Inhibiteur de FAK
• Anti EGFR
• Anti-CEACAM1
• PEG hyaluronidase
• Vaccination
• Oncolytique
• PEG IL10
• Anti CSF 1
• Inhibiteur de IDO 1
• Anti CTLA-4
• Anti B7 H3
Atezolizumab• Chimiothérapie
• Radiothérapie
• Inhibiteur EGFR/ALK
• Anti VEGF
• Inhibiteur de MEK
• Anti-CEA CD3
• Anti-CEA IL2
• Anti OX 40
• Anti CD 40
• Anti CD 27
• Vaccination
• Anti CSF 1
• Inhibiteur de AdenosineA2A
• Inhibiteur de IDO 1
• Anti CTLA-4
• Anti TIGIT
Avelumab
• Anti ALK
• Anti 41 BB
• Anti OX 40
Durvalumab
• Chimiothérapie
• Radiothérapie
• Inhibiteur EGFR/ALK
• Anti VEGFR
• Inhibiteur de HAD
• Inhibiteur de BTK
• Inhibiteur de PARP
• Inhibiteur de WEE1
• Inhibiteur de ATR
• Anti OX 40
• Inhibiteur de AdenosineA2A
• Anti CD 73
• Anti CXCR4
• Anti CCR4
• Anti NK2GA
• Anti CSF 1R
• Inhibiteur de IDO 1
• Anti CTLA-4
• Anti PD1
• CSF
Passage aux stades précoces ou localement avancés
Stade précoce
Résécable
Néoadjuvant
Checkmate 816 (phase 3)Nivo + ipi vs Chimio (CT)
NCT02818920 (phase 2)Pembro
Adjuvant
ANVIL (phase 3)Nivo vs surveillance
PEARLS (phase 3)Pembro vs placebo
IMpower010 (phase 3)Atezo vs soins de support
IFCT-‐1401 BR31 (phase 3)Durva vs placebo
Non résécable
RTOG 3505 (phase 3)Radio CT→ Nivo vs placebo
NICOLAS (phase 2)Nivo + Radio CT(conc vs seq.)
NCT03102242 (phase 2)Atezo + Radio CT
PACIFIC (phase 3)*(Radio CT) durva vs placebo
= essai Nivolumab ± ipililumab
= essai Pembrolizumab
= essai Atezolizumab
= essai Durvalumab
* Objectif principal atteint : augmentation de la SSP avec le durvalumab
WCLC 2017 -‐ D’après Reck M et al., abstr. PL03.04, actualisé et modifié
IFCT-‐IONESCO (phase 2)Durvalumab