-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
1 / 8
SINGE CURS I
Singele este alcatuit din plasma si elemente figurate (H,L,T);
impreuna cu limfa,
L.interstitial si L. transcelulare alcatuieste LEC, functional
sinonim cu Mediul Intern.
Mentinerea constanta a parametrilor fiziologici ai acestuia este
definita drept
homeostazie (homeios = aceeasi, stasis=stare), conform
definitiilor date de Claude
Bernard (1865) si mai tirziu de Kanore(1939).
Homeostazia este azi considerata prezenta la toate nivelele la
care materia vie e
organizata in sisteme: celular, tisular, organic, organism,
populatie, biocenoza, ecosistem.
Singele,ca sistem fizic e compus din faza dispersata
(elem.figurate) si faza dispersanta,
plasma, care se separa prin centrifugare.
Volumul sanguin este alcatuit din volumul plasmatic si cel
globular.
Volumul globular exprimat procentual este hematocritul -Ht.
Determinarea Vol.Sangh, se face prin metoda dilutiei. Primele
determinari au fost
facute la condamnati prin decapitare Birschoff-1857. Volemia la
un adult este de 5L, adica 65-70mL/kgc, adica 8% din GC,din
care
>4% sint determinate de vol plasmatic si 3% de vol
globular.
Diferenta dintre sexe, la adulti este de aproximativ 1L in
favoarea sexului
masculin. Diferentele se datoreaza h.sexuali, in ceea ce
priveste Ht, c% de Hb, si
procentului de tes.adipos, mai slab vascularizat. Ca dovada,
dupa castrare, diferentele de
volemie practic dispar.
Vol.sanguin se raporteaza si la supraf.corporala: 3,1 L/mp la B
si 2,5 L/mp pt.F,
exprimare corecta si in caz de retentii hidrosaline importante
(edeme) si pt.obezi.
La copiii nou nascuti (NN) la termen, vol sangh/Greut corp. este
de 80-
100mL/Kgc, dat.vol.eritrocitar mai mare. La prematuri, volemia e
si mai mare, de
108mL/kgc, datorita greutatii corporalemai mici.
Determinarea vol.sangh.se face cel mai corect prin det.simultana
a vol.plasm si a
vol glob.
Determinarea VP se face prin adm iv de coloranti (albastru
Evans=sol.T1824,
albastru Chicago, rosu Congo) care se leaga de albuminele
plasmatice. Se mai pot folosi
albumine marcate cu I131
sau I135
. Volumul globular sau corpuscular se determina prin
injectare de hematii marcate cu Cr51
, P32
, Tc99
. Determinarea simultana a VP si a VG se
numeste metoda dublului marker.
Determinarea Ht se face pe singe venos recoltat pe anticoagulant
in tuburi capilare
cu pereti grosi, prin centrifugare, la 3000turatii/min.
Hematiile, cu densitatea de 1090
sedimenteaza la baza tubului, iar plasma - deasupra coloanei
celulare. La limita de
separare dintre ele se detaseaza un strat albicios de
limfo-monocite si trombocite, a caror
densitate este intre cea a hematiilor si cea a plasmei. Pentru
determinarea corecta a Ht,
este necesara aplicarea unor factori de corectie ce tin de
anticoaglantele folosite si de
plasma sechestrata in urma centrifugarii intre elementele
figurate din singele venos
folosit.Astfel, in cazul folosirii de oxalat de Na ca AC, F1 de
corectie este 1,09, datorita
modificarii volumului eritrocitor si de 1 in cazul
heparinei.
F2, ce tine de plasma sechestrata este de 0,96. Valorile Ht
astfel obtinute dupa
corectare prin inmultire cu F1 si F2 sint de 42% pt.F si 45%
pt.B. La nou-nascut (NN), Ht
are o valoare mai mare, de 56%, datorita numarului crescut de
hematii si datorita unei
-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
2 / 8
usoare deshidratari specifice acestuia. Ht. venos de 45% este
putin mai mare fata de cel
arterial, 42%, datorita transferurilor hidroelectrolitice de la
nivelul segmentului capilar:
hematia din singele venos contine mai mult clor si mai multa apa
datorita fenomenului de
membrana Hamburger.
Valoarea Ht variaza si in functie de organul in care este
determinat: la nivel
splenic, Ht este de 70%, la nivelul capilarelor sinusoidale care
filtreaza eritrocitele. La nivelul capilarelor si venulelor, Ht
este mai mic, datorita curgerii axiale a singelui, iar la
nivel tisular, este mai mic fata de Ht arterial si venos.
Ht intregului organism este media valorilor Ht din toate
tesuturile si organele.
Astfel,Ht somatic este de 35%. Raportul dintre Ht somatic si Ht
venos se numeste Factor
celular si este subunitar: 0,91 la adult si 0,87 la NN. Ht este
direct proportional cu nr de
hematii/mmcub de singe, daca volumul eritrocitar mediu (VEM)
este normal (80-94
microni cubi). Ht creste in poliglobulii (pletora globulara),
insotita si de hipervolemie. In
plasmoragii, volemia scade, dar Ht creste datorita
hemoconcentratiei. Ht scade in anemii,
cu volemie normala sau scazuta, in hiperhidratari (hidremii)
situatie in care volumul
globular este normal, dar Ht scade datorita hemodilutiei.
In cazul hemoragiilor acute, inaintea declansarii mecanismelor
compensatorii
pentru corectarea hipovolemiei prin intravazarea lichidului
interstitial, Ht este normal, dar
volumul globular este scazut.
Modificarile fiziologice ale volemiei. Factori endogeni.
Digestia determina o usoara si lenta crestere a volemiei,
datorita absorbtiei lichidelor in
intestin.
In timpul efortului fizic intens, volemia scade cu citeva sute
de mL in primele 10-15
min., datorita extravazarii de lichid in spatiul interstitial,
datorita cresterii nr. de capilare
functionale. La subiectii antrenati, acest proces e mai putin
intens. Volemia este direct
proportionala cu activitatea fizica: la sportivii bine
antrenati, raportul volum sanguin/G
corp este de 100 mL/kgc.
Postura: dupa 30 min de ortostatism, volumul sanguin este cu 15%
mai mic fata de
clinostatism, datorita extravazarii lichidului din plasma la
nivelul capilarelor membrelor
inferioare, ca urmare a cresterii presiunii hidrostatice la
acest nivel.
Repaosul la pat pe termen scurt determina cresterea volemiei cu
5%. Prelungit, (2-3
saptamini) acesta determina scaderea volumului plasmatic la
adult cu pina la 500 mL.
Sarcina determina cresteri mari ale volemiei, in medie cu
20-30%, uneori cu 100% (in
cazul sarcinilor gemelare sau cu tripleti).Cresterea volemiei
incepe din saptamina 10 si
continua progresiv pina in saptamina 30-34, raminind
nemodificata pina la nastere.
Revenirea la normal se face lent, dupa 2-8 sapt de la nastere.
Aceasta crestere se
datoreaza cresterii atit a volumului plasmatic (VP), cit si a
volumului globular (VG). VP
creste datorita retentiei hidrosaline din timpul sarcinii, ca
urmare a secretiei crescute de
aldosteron si ADH.Estrogenii si progesteronul placentari induc
vasodilatatie (prin lipsa
de raspuns la efectele presoare ale ATII), ce scad rezistenta
periferica. Perfuzia renla
scade si ca urmare a compresiei mecanice exercitate de uterul
gravid. VP creste in sarcina
si datorita cresterii sintezei de proteine plasmatice. Cresterea
VG in sarcina variaza direct
proportional cu aportul de Fe exogen. Cauza cresterii de VG este
descarcarea de
eritropoietina, stimulata de prolactina si de Hormonul lactogen
placentar (somato-
mamotropina corionica umana, denumita si prolactina placentara
hLP).
-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
3 / 8
Factori exogeni. Climatul cald induce usoara crestere a
volemiei, iar cel rece o usoara
scadere, datorita transferului de lichid in tesuturi (ficat,
muschi). La mare altitudine,
presiunea atmosferica scazuta si hipoxia prelungita determina
cresterea volemiei, prin
stimularea eritropoiezei.
Variatiile patologice ale volemiei. Scaderea volumului sanguin
total reprezinta
hipovolemiile sau oligohemiile. Acestea apar in: pierderi
externe de singe (traumatisme,
interventii chirurgicale) sau interne (ruptura de organ: ficat,
splina). Scaderea volumului
globular caracterizeaza anemiile. Scaderea VP se datoreaza
pierderii de plasma si
lichidelor hidroelectrolitice in arsuri, varsaturi, diarei
profuze, fistule digestive, ocluzii
intestinale inalte, diureze excesive, diabet zaharat (poliurie),
insuficienta CR, transpiratii
profuze, edeme generalizate, acumularea de mari cantitati de
lichid in pleura sau
peritoneu.
Hipovolemiile sint insotite sau nu de modificarea HT. In
hemoragiile acute, la inceput,
hipovolemia este normocitemica, apoi, pe masura intravazarii de
lich. interstitial, Ht
incepe sa scada si hipovolemia devine oligocitemica. In cazul
pierderilor de plasma si/sau
lichide electrolitice, datorita hemoconcentratiei, hipovolemia
este policitemica. Daca se
pierd lichide hipotone (transpiratii, varsaturi, diureze
apoase), plasma devine hipertona,
hematiile se ratatineaza, scade VG si Ht scade, indicind astfel
pierderi lichidiene mai
mici ca in realitate. In cazul pierderilor de lichide mai putin
hipotone, (bila, suc
pancreatic) prin varsaturi sau fistule digestive, sau in cazul
evacuarilor repetate de
transsudate pleurale sau peritoneale, plasma devine usor
hipotona, hematiile cresc in
volum, creste VG si astfel Ht indica pierderi mai mari ca in
realitate. In hemoragiile acute
datorate leziunior venoase ce nu depasesc 10% din vol.sangh.
total, presiunea arteriala
(PA) practic nu se modifica, iar in cazul leziunilor arteriale
ce duc la pierderi de sub 10%
din vol.sangh, PA se modifica, dar pe termen scurt si in mica
masura, datorita declansarii
prompte a mecanismelor compensatorii: mobilizarea singelui din
depozite, intravazarea
lich.interst. in capilare, oligurie pina la anurie, cu
declansarea sistemului R-A-aldosteron,
scaderea secretiilor exocrine, ajustarea patului vascular la
vol.sangh. scazut prin
vasoconstrictie selectiva si redistributia singelui spre organe
vitale; se sunteaza sectorul
arteriolo-venular, deci scade patul vascular.
Daca hemoragia se soldeaza cu pierderea de peste 30% din Vol
sangh, se instaleaza
socul. Acesta se instaleaza in hipovolemii absolute, datorate
pierderilor lichidiene si
in hipovolemii functionale: decompensarea acuta a VS in cazul
IMA, tamponadei
pericardice, rupturii de valve cardiace, in toate aceste cazuri
aparind EPA (edemul
pulmonar acut).
Hipervolemiile sau pletorele sanghine se pot instala datorita
cresterii VP in cazul
hipervolemiilor oligocitemice, cind VG este N sau usor scazut
asa cum se intimpla in
hiperhidratari: administrarea unor cantitati mari de solutii
saline, plasma, inlocuitori de
plasma, solutii macromoleculare (dextrani), aport de lichide in
exces.
Hipervolemia policitemica se caracterizeaza prin cresterea VG,
fara modificarea VP:
poliglobuliile secundare (altitudine), boli respiratorii cronice
sau poliglobuliile
primare: Policitemia Vera.
Hipervolemia normocitemica se datoreaza cresterii atita VP cit
si a VG, cu Ht N:
hipertiroidie, transfuzie de singe integral. Hipervolemiile
acute se datoreaza perfuziei
masive de diferite solutii: singe, plasma, masa eritrocitara,
solutii cristaloide.
-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
4 / 8
Repartitia volumului sanghin este inegala, cea mai mare parte,
85% gasindu-se in
sistemul de joasa presiune, adica in rezervorul de capacitate,
reprezentat de cord, venele
mari, capilarele din marea circulatie, mica circulatie, iar
restul de 15% sint repartizate in
aorta si artere, ce reprezinta rezervorul de presiune.
In conditii fiziologice si in repaos, jumatate din VS total se
afla efectiv in circulatie, ca
VS circulant, iar restul circula de10-12 ori mai lent, sau
stagneaza in sectoare ale
sistemului venos, ca VS de rezerva. In ficat exista 0,5-1L de
singe, in splina 0,3-0,5L, si
de asemenea, la nivelul plexurilor subpapilare. La aceste
nivele, se pot acumula cantitati
relativ mari de S, fara modificarea presiunii
intravasculare.
Controlul volemiei.Reglarea volumului plasmatic. Mecanismele de
baza ale
controlului volemului plasmatic sint corelate cu cele care
controleaza echilibrul hidro-
electrolitic, nivelul natremiei, PA si functia renala.
VOLUMUL EFECTIV CIRCULANT este patrametrul functional care
regleaza
natriureza. El reflecta nivelul perfuziei tisulare asigurat de
presiunea intravasculara din
tesut. Pentru organism, VEC este indexul balantei Na.
Fiziologic, modificarile VEC
evolueaza in paralel cu cele ale LEC. In anumite boli
(insuficienta cardiaca, sd.nefrotic,
ciroza hepatica),desi LEC creste (edeme, ascita), VEC scade,
inducind retentia de Na. In
cazul cresterii VP, creste debitul cardiac, creste PA, creste
presiunea in a.renala, creste
filtratul glomerular, creste diureza si astfel se corecteaza
volemia prin mecanismul
hemodinamic de DIUREZA PRESIONALA.
Natriureza si diureza variaza direct proportional cu nivelul
VEC. Cind acesta creste, este
inhibat sistemul R-A-A, si astfel scade reabsorbtia de Na. Pt
valori mici ale VEC,
mecanismul invers, de retentie hidrosalina are la baza sistemul
R-A-Aldosteron. In
hipervolemia datorata unui VP mare, intervine rapid (secunde,
minute) reflexul intindere
a mecanoreceptorilor din zonele de joasa presiune (stretch
receptors), denumit reflex de volum, astfel: cresterea VEC
stimuleaza mai ales receptorii de intindere de la nivel
atrial,efectele instalate fiind tahicardia (reflexul Bainbridge),
vasodilatatia la nivelul
arteriolelor renale si scadrea secretiei de aDH.
Cresterea VP stimuleaza si eliberarea de atriopeptina, ca urmare
va creste natriureza si
diureza de 3 pina la 10 ori, mecanismul nefiind, insa, de lunga
durata. Concomitent,
atriopeptina inhiba eliberarea de aldosteron.
Modificarile VEC sint monitorizate de baroreceptorii situati in
cele 2 zone, de inalta presiune si de joasa presiune din circulatia
sistemica si in plus de baroreceptori situati la
nivelul a.aferente renale si la nivel hepatic. Scaderea VEC
sesizata de baroreceptorii
circulatiei arteriale centrale induce prin stimulare simpatica
la nivelul AJG eliberarea de
renina si declansarea axului R-A-A.
Scaderea VEC este sesizata si de receptorii de intindere de la
nivelul celulelor granulare
din a.aferenta (celule musculare netede care secreta, stocheaza
si elibereaza R; reducerea
gradului de intindere a acestor receptori duce la scaderea Ca
intracelular si cresterea
eliberarii de R si activarea intregului ax R-A-A, pentru
cresterea PA. Invers, in conditiile
resterii distensiei acestor receptori, cind creste VEC, este
inhibata eliberarea de R.
Un alt efect al stimularii baroreceptorilor din circulatia
arteriala sistemica, atunci cind
scade VEC, este inducerea pe cale simpatica a scaderii fluxului
plasmatic renal, cu
scaderea consecutiva a eliminarii de Na.
Totodata, scaderea marcata a VEC induce cresterea secretiei de
ADH de catre hipofiza
posterioara si inhibarea eliberarii de PNA, cu reducerea
natriurezei si diurezei.
-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
5 / 8
In cazul scaderii VEC, scade presiunea arteriala medie, scade
rata impulsurilor
inhibitorii descarcate de baroR sinocarotidieni si aortici la
nivelul centrilor simpatici
cardioaccelerator si vasoconstrictor bulbari, efectele fiind
tahicardia si vasoconstrictia.
Intervine si aldosteronul care favorizeaza reabsorbtia de Na si
apa in segmentele distale
ale tubilor renali, ca urmare volemia creste cu 10-20% in
primele doua zile dupa cresterea
eliberarii de aldosteron. Pe masura ce creste PA, datorita
cresterii volemiei, se instaleaza
fenomenul aldosteron escape care consta in cresterea diurezei si
natriurezei in ciuda aldosteronului eliberat in cant mai mare.
Volemia revine in citeva zile la valori cu 5-10%
mai mari ca normal, dupa fenomenul aldosteron escape. In
mentinerea volemiei intevin si eliberarea de ADH si mecanismul
setei, ca si
mecanismul apetitului pentru sare, ce intervine in hipovolemia
din B.Addison, neuronii din structurile ce regleaza apetitul
pt.sare fiind situati in aria anteroventrala a V3. Lezarea
acestora (traumatica, ischemica, experimentala) induce
disparitia apetitului pentru sare.
Mentinerea normala a volemiei se datoreaza si schimburilor
lichidiene de la nivelul
capatului arterial al capilarului, interstitiului si capatului
venos al capilarului, guvernate
de un joc presional denumit Fortele Starling. Presiunea
hidrostatica la capatul arterial este de 30mmHg, cea
coloid-osmotica de 28 mmHg, presiunea coloid-osmotica din
interstitiu este de 8 mmHg, iar cea hidrostatica a lichidului
interstitial este negativa,
datorita suctiunii limfatice. Structurile solide din interstitiu
dezvolta o presiune de sens
contrar celei din lichid, iar turgorul cutanat (elasticitatea
pielii) exercita o presiune de 2
mmHg. Suma algebrica a fortelor de la capatul arterial al
capilarului este egala cu o
presiune efectiva de filtrare de citiva mmHg, al carei efect
este extravazarea de lichid din
capilar in interstitiu: 0,3% din plasma capilara. La capatul
venos, predomina forta de
intravazare, datorita scaderii presiunii hidrostatice la 10mmHg;
reintra in capilar o mare
parte din totalul lichidului extravazat, iar o mica ia calea
limfei, cu o rata de 2mL/min..
Compozitia plasmei schema. Proprietatile singelui. Culoarea
singelui se datoreaza Fe din Hb, care reflecta razele
spectrale rosii. OxiHb da culoarea rosu-aprins, Hb deoxigenata
(redusa) da cularea rosu-
inchis, cianoza se datoreaza cresterii cantitatii de Hb redusa
la 6-7g% sau mai mult. In
zonele cu staza sanghina sau circulatie incetinita, culoarea
singelui este inchisa.
CarboxiHb are culoarea rosu-aprins iar metHb-rosu brun -cianoza
bruna. Temperatura singelui creste paralel cu activitatea
metabolica tisulara. La nivel hepatic:
41grade C. Cea mai scazuta este cea cutanata, datorita
proceselor de termoliza. Un factor
esential pt.termoreglare este caldura specifica mare a
singelui.
Densitatea singelui este de 1050-1070. Cea a plasmei este 1030,
iar a hematiilor este
1090; densitatea singelui creste in policitemii, iar a plasmei
creste in pierderi hidro-
electrolitice (pe cale digestiva), in arsuri, hiperproteinemii
patologice. Densitatea
singelui scade in anemii, iar a plasmei scade in retentii
hidrosaline de cauza renala,
hepatica, sau in casexie.
Presiunea osmotica este forta ce se opune osmozei apei printr-o
mb.semipermeabila si
este direct proportionala cu nr.particulelor dizolvate in
solutie. PO a S este 280-290
mOsm/L, si este egala cu PO a unei sol de NaCl 0,9g% (9g/mie)
sau a unei sol. de
glucoza 5%. Determinantii PO sint anionii si cationii plasmei,
moleculele
neionizate,nedisociate,proteinele (albuminele si globulinele).
PO a singelui = PO a
plasmei = PO eritrocitara. P coloid-osmotica sau oncotica se
datoreaza proteinelor
plasmatice, in principal albuminelor.
-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
6 / 8
Viscozitatea (V) singelui este un element al rezistentei
intravasculare la curgerea
singelui, pt.ca singele are in conditii fiziologice un regim de
curgere neturbulent.
Ecuatia Hagen- Poiseuille, Q (fluxul) = delta P x R4 //8L.
Viscozitatea depinde de
factori plasmatici (globuline alfa 1, alfa 2, beta si gama),
fibrinogen. In afibrinogenemii,
V scade foarte mult, iar in hiperfibrinogenemii, creste f.mult.
Viscozitatea variaza direct
proportional cu Ht. In hiperviscozitate, scade mult viteza de
circulatie a S in
microcirculatia hepatica, cerebrala, hepatosplenica si exista
tendinta la agregare
intraarteriolara a hematiilor, ceea ce duce la ischemie si staza
in acele teritorii, urmate de
semne neurologice de focar ce sugereaza un accident vascular
cerebral ischemic si semne
de retinopatie. Hiperviscozitatea sanguina are consecinte foarte
grave: infarcte fara
tromboza, gangrena localizata fara ocluzie arteriala. HiperV
prin cresterea Ht este
intilnita in Policitemia Vera. HiperV este provocata si de
cresterea agregarii eritrocitare
in diferite situatii, precum sint: arsuri, intoxicatii, embolii
grasoase, transfuzii masive de
singe; hiperV prin scaderea temperaturii ambiante este intilnita
in hipotermii spontane
sau provocate; HiperV prin scaderea deformabilitatii
eritrocitare se intilneste in diferite
hemoglobinopatii si alterari ale metabolismului eritrocitar.
Hipoviscozitatea se intilneste
in anemii, hemodilutii, hipoproteinemii, hipertermii.
Functiile singelui. Functia respiratorie, datorita transportului
gazelor respiratorii,
Functia nutritiva, datorata transportului de
subst.energogenetice,plastice de la nivelul
tubului digestiv la nivel tisular, si de la organele de depozit
la alte tesuturi.
Functia excretoare datorata transportului catabolitilor la
organele de eliminare (plamin,
rinichi, piele, intestin, ficat, gl.sudoripare).
Functia de control al ech.hidroelectrolitic, datorata
schimburilor dintre plasma,
lich.interstitial si celule, care asigura izoionia (echilibrul
ionic), izotonia (mentinerea
POsm a plasmei) si izohidria (ment.ech.acido-bazic).
Pt.realizarea acestei functii, singele
asigura transportul a numerosi hormoni implicati.
Functia de termoreglare asigurata prin transportul de caldura de
la organe cu
metabolism intens (F) la suprafata corpului, astfel
realizindu-se termoliza. O importanta
aparte in aceasta functie o detine caldura specifica mare a S,
datorita apei ce reprezinta
90% din compozitia singelui.
Functia de hemostaza, realizata prin trombocite si o serie de
factori plasmatici
indispensabili hemostazei si fibrinolizei,
Functia de aparare impotriva diversilor agenti patogeni si cea
de eliminare a
elementelor celulare imbatrinite, realizata prin cooperarea unor
mecanisme complexe
imune, specifice si nespecifice, ce implica elemente figurate
ale singelui, elemente
tisulare si proteine diverse, cu origine plasmatice sau
tisulara.
Functia de coordonare si reglare, alaturi de SNC, asigurata de
transportul hormonilor,
mediatorilor chimici, substante biologic active, toate implicate
in mentinerea
homeostaziei.
Hematopoieza (H) este definita drept proliferarea
cel.progenitoare (precursoare), al
caror numar e mentinut ct. de celulele stem si diferentierea lor
in toate componentele
celulare ale singelui. Sediul H depinde de virsta individului si
de starea fiziologica sau
patologica a acestuia.
Eritropoieza este procesul prin care sint generate hematiile
adulte.
-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
7 / 8
In ontogeneza, etapele acesteia sint:
I.Etapa embriofetala, alcatuita din 3 subetape: 1.Etapa
mezoblastica, in care
eritropoieza este extraembrionara si intravasculara; astfel, in
insulele sanghine
mezodermale ale sacului vitelin, se observa in sapt.3-12 de
sarcina hemangioblasti,
cel.mezenchimale sosite prin migrare din linia primitiva a
blastomerului primitiv.Incepind cu a 22-zi, insule sanghine
asemanatoare, dar mai putin numeroase se
observa si in tes.mezoblastic al embrionului. Insulele
extraembrionare si intraembrionare
vor fuziona, alcatuind un sistem vascular unic. In aceasta
etapa, se sintetizeaza Hb Gower
I,cu 2 lanturi zeta si 2 lanturi epsilon, care se va transforma
rapid in Hb Portland, cu
formula lanturilor globinice zeta 2 gamma 2 si apoi Hb Gower
II,cu 2 lanturi alfa si doua
lanturi epsilon. La fat se sint. Hb F, cu 2 lanturi alfa si 2
lanturi gamma.
2.Etapa hepatosplenica se caracterizeaza prin migrarea celulelor
pluripotente la
acest nivel, unde exista conditii superioare pt.hematopoeza. Ea
ocupa intervalul cuprins
intre sapt.6-luna 5, spre sfirsitul caruia hematopoeza scade la
acest nivel,dar se mentine in
grad redus pina la 2 sapt.dupa nastere. La nivel splenic,
hematopoeza se prelungeste pina
in luna 8 de sarcina.
3.Etapa medulara incepe sa fie activa din luna 5 a VIU, iar
incepind cu luna 7, devine
principalul sediu al H.
II.A doua mare etapa a H incepe dupa nastere. La NN si la copil,
H se desfasoara la
nivelul tuturor cavitatilor epifizare si diafizare, si anume la
nivelul diafizelor oaselor L si
cavitatilor spongioase din oasele late si scurte. La adult,
sediul H se limiteaza la nivelul
oaselor scheletului axial -vertebre,coaste, stern, bazin, oase
craniene, epifize proximale
femur si humerus. Maduva rosie este activa, functionala, iar cea
galbena apare prin
inlocuirea celulelor specializate cu adipocite. La 20 de ani,
inlocuirea este completa,
realizindu-se centripet, dintre extremitati spre trunchi.
Adipocitele medulare difera mult
de cele din tes.adipos propriuzis: ele sint cel.adventiceale,
reticulare si macrofage
transformate prin incarcarea cu grasime, si detin si alte
roluri, in afara celui de sustinere.
Populatia celulara a maduvei hematogene este alcatuita din:
celule stem
pluripotente, care sint cele mai timpurii. Sint desemnate prin
prescurtarea CFU-S
(colony forming units-spleen); aceste celule formeaza colonii
pure si mixte de
cel.precursoare la nivel splenic, la soareci iradiati.
Morfologic, aceste celule sint
asemanatoare limfocitelor mici,dar sint incomplete din punct de
vedere imunologic. La
om exista CFU-blast, celule pluripotente, asemanataoare
celulelor CFU-S. Din aceste
celule primordiale, se dezvolta 2 linii celulare:
1.Celule stem multipotente limfoide, din care deriva limfocitele
T si B si
2.Cel stem multipotente mieloide, din care deriva precursorii
pentru seria elementelor
rosii (hematii), granulocite, monocite si megakariocite.
MH se caracterizeaza prin particularitati de microclimat; stroma
celulara a MH contine
cel.endoteliale, fibroblasti, si cel.adventiceale, macrofage
centrale, denumite nurse cells, cel.doica ce asigura Fe necesar
sintezei Hb de catre eritroblastisi, cel.adipoase specifice;
matricea extracelulara contine glicoproteine ce act.ca situsuri de
recunoastere
si de adeziune pt.cel.stem hematopoetice, precum: fibronectina,
laminina,
colagenul,proteoglicanii.
Factorii de crestere hematopoietici sint hormoni ce apartin
microclimatului medular si
detin si functii extramedulare. Ei controleaza multiplicarea si
diferentierea cel.stem in
cel.mature; intervin si in functionarea cel.mature in anumite
situatii (leucocite in infectii);
-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
8 / 8
Sint produsi de diverse celule medulare si extramedulare, precum
limfocite, monocite,
macrofage,celule endoteliale, fibroblasti.
Clasificarea acestora:1. factorii nespecifici ce actioneaza pe
cel.stem pluripotente si
multipotente, denumiti multi CSFactors, cum este IL3, implicata
in maturarea
granulocitelor, monocitelor, eozinofilelor, mastocitelor,
eritrocitelor si
megakariocitelor.
2. GM-CSF, factori implicati in maturarea granulocitelor si
monocitelor si
3.factori de crestere specifici, ce actioneaza pe o anumita
linie celulara, mai exact
asupra celulelor orientate, comise spre o anumita linie cel.
Astfel,exista G-CSF, M(onocit)-CSF, Eo(sinofil)-CSF,
Eritropoietina, trombopoietina, precum si
numeroase limfokine si monokine. Acesti factori detin numeroase
functii
hematopoetice, realizind o adevarata retea de efecte
interactive, cum sint raspunsul
imun la infectii si apararea antitumorala.
IL1 (denumit si factor endogen pirogen datorita efectului de
hipertermie indus prin
actiunea sa la nivel hipotalamic) este o glicoproteina produsa
de macrofage in principal,
dar si de endotelii, astrocite, fibroblasti si LT, care detine o
serie de functii, cum ar fi de
stimulare a cel. stromale ale MH pentru sinteza si eliberarea de
CSF.
Eritrogeneza sau eritropoieza parcurge citeva etape: proEblast-E
bazofil, Eblast
policromatofil, Eblast acidofil (ortocromatofil = normoblast),
reticulocit (R), hematia
adulta. Pe parcursul acestor etape, au loc importante modificari
ale nucleului si
citoplasmei: nucleul dispare treptat, astfel incit este complet
expulzat la Eblast acidofil,
apoi fagocitat. Pe parcursul maturizarii, scade nr.de ribozomi
si mitocondrii, ap.Golgi si
sistemul de microtubuli. ProEblastul are deja Hb, concentratia
crescind progresiv, pina
ajunge la1/3 din masa hematiei. Hematia adulta contine de 10 ori
mai multa Hb fata de
ProEblast. Sinteza de Hb in cadrul ciclului celular este mai
importanta in faza G2 si
inceputul fazei S. Trecerea reticulocitelor din MH in singe prin
diapedeza se numeste
eritrodiabaza.
Eritropoieza este ineficienta cind R sint blocate intre
cel.endoteliale si ulterior
fagocitate de macrofage. Comparativ cu R, eritrocitul adult
pierde organitele prin
autofagie si expulzie, pierde capacitatea proprie de locomotie,
contine mai multa Hb si
pierde antigenele din sistemul HLA, ce exista pe mb.tuturor
precursorilor, inclusiv la R
mai virstnice, detinind in schimb propriile sisteme antigenice,
cu cele doua mai
importante, AOB si Rh.
Multiplicarea precursorilor eritrocitari este de tip
homoplastic, adica o celula produce
doua celule fiice identice cu ea si intre ele, ceea ce asigura
stocul celulelor stem, deci
aceasta multiplicare are loc in cazul celuleor nedif. sau slab
diferentiate. Al doilea tip de
multiplicare este de tip heteroplastic, sau maturizanta, in care
cel.fiice difera de celula
mama. Este prezenta pina la etapa Eblasti policromatofili, care
nu se mai potdivide.
Marcarea ADN cu Fe59 si timidina tritiata a aratat ca
proliferarea celulelor eritroide e
asincrona, viteza fazelor ciclului celular difera de la un
stadiu la altul. Relativ stabile par
fazele S si M, cea mai variabila fiind G1. Numarul mitozelor in
seria rosie este de 4: un
proEblast formeaza 16 eritrocite
In MH exista un tip particular de eritroblasti cu diferite
virste,denumiti sideroblasti, care
contin granule de Fe neheminic, siderozomi. Numarul granulelor
scade progresiv, pe
masura ce se acumuleaza Hb. Eritrocitele nu contin siderozomi.
Timpul de tranzit
-
Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila -
Bucuresti
9 / 8
medular al Eblastilor este de 4-7 zile. Eritrocitul adult este o
celula anucleata, de forma
discoidala, desi sint denumite globule rosii si reprezinta faza
dispersata a singelui.
In S periferic exista 25 X 1012
; la barbati exista 5 milioane/mm3 de singe, iar la femei -
4,5 milioane/mm3 singe. Aceste diferente, datorate h.sexuali, nu
exista pina la pubertate
si dispar dupa climacterium.
Structura functionala : de disc biconcav, diam.mediu de 7,2-8,3
microni, grosimea
scade in p.centrala, (1), fata de periferie, 2,2, ceea ce
confera hematiei maxim de supraf la un minim de vol. Vol este
80-903. Deformabilitatea h. este o proprietate esentiala pt functia
ei.Viscozitatea interna a e (1-2centipoise) depinde de cant si
calit.Hb.
Mb hematiei este importanta pt.aceasta fctie, mai ales prin
componentele sale lecitina si
lizolecitina. Se adauga si rolul fct.citoscheletali, si anume
prezenta pe versantul intern al
mb a actinei, ankirinei, spectrinei fosforilate, care depinde de
proteinkinazele AMPc-
dependente;defosforilarea spectrinei depinde de
act.fosfatazelor, inhibate de
2,3DPG;calmodulina si glicoforinele prezente in citoplasma
hematiei,ca si acidul sialic
prezent la nivel membranar sint implicati in deformabilitatea
h., care este principalul
consumator de ATP, acesta fiind sintetizat 90% prin glicoliza
anaeroba si 10% doar prin
oxidarea glucozei.
Forma eritrocitului depinde de virsta sa si de cant. de ATP. In
singele conservat, ATP
scade cu 50%, eritrocitele devin crenelate, apoi sferocite. Daca
eritrocitele sint incubate
cu inhibitori de glicoliza anaeroba (NaFl), apar modificari
similare. Eritrocitele mai au
proprietatea de a se dispune in fisicuri, agregarea eritrocitara
fiind numita si simpexa
hematiilor, fenomen reversibil, ce consta in circulatia
hematiilor sub forma de trenuri,
rulouri. Aceasta proprietate depinde de nr.hematiilor si de
macromoleculele plasmatice,
precum albumine,globuline, fibrinogen, dextrani. Lungimea
rulourilor de hematii
influenteaza viteza de sedimentare a hematiilor (VSH).
Rezistenta globulara a
hematiilor la agresiuni mecanice,chimice,osmotice este cercetata
prin rezistenta la
hemoliza, hematiile fiind expuse progresiv la medii tot mai
hipotone.VSH exploreaza
stabilitatea in plasma a hematiilor.
-
1 / 6
SINGE CURS II
Metabolismul eritrocitar. Eritrocitele sint saci cu Hb, a caror
principala functie
este transportul gazelor respiratorii, ce are o mare componenta
pasiva: difuziunea gazelor.
Eritrocitele sint lipsite de nucleu, mitocondrii si RE,
metabolismul lor fiind foarte scazut:
ele participa cu doar 0,1% le metabolismul energetic general
(2cal/24ore). Singura
sinteza realizata este a glutationului.
Hematiile necesita energie pentru: mentinerea formei, a
deformabilitatii
eritrocitare, asigurarea concentratiilor fiziologice de o parte
si alta a
mb.eritrocitare, a electrolitilor (Na, K), mentinerea Fe in
stare feroasa, mentinerea
gruparilor sulfhidrice SH in stare activa, redusa, stare
necesara pentru fixarea si
eliberarea de O2 si CO2. Toate aceste necesitati sint asigurate
exclusiv prin
metabolizarea glucozei.
100mL de masa eritrocitara consuma 0,3-0,4mg glucoza/ora.
Alterarea procesului
de energogeneza eritrocitara duce la modificarea formei
eritrocitului: sferocit, echinocit,
stomatocit, sau la modificari ale functiilor acestuia: oxidarea
Hb. In toate aceste situatii,
apare fenomenul de hemoliza patologica, intravasculara, adica
anemia hemolitica de
cauza corpusculara. Absenta din hematie a enzimelor ciclului
Krebs si a citocromilor
asigura un consum extrem de redus de oxigen: 5LO2/ora/mL masa
eritrocitara). Din toata glucoza patrunsa din plasma in eritrocit
prin mecanism activ insulino-
independent, de difuziune facilitata, 90% este metabolizata pe
calea glicolitica a ciclului
Embden-Meyerhoff-Parnas, iar 8-10% - pe calea oxidativa a
suntului pentozofosfatilor.
In cazul deficitului de enzime cheie ale glicolizei, apar
alterari eritrocitare ce duc la
aparitia anemiilor hemolitice de cauza corpusculara. La 37C la
adult, singele consuma 15mg glucoza/100mL/ora; pastrat citeva ore
la 37C, scade glucoza disponibila si apar modificari eritrocitare.
Metabolizarea glicolitica a unei molecule de glucoza elibereaza
energie pentru sinteza a 4 molecule de ATP, dar 2 moleculede ATP
sint consumate in
prima etapa a glicolizei. Deci cistigul net este de numai 2
molecule de ATP pentru fiecare
molecula de glucoza utilizata. Randamentul energetic al
glicolizei anaerobe este de 30%,
mult scazut comparativ cu celulele ce au echipament enzimatic
complet.
Glicoliza anaeroba are 3 enzime cheie: hexokinaza (HK), cu rol
de dispecerce impiedica uzura hematiei prin limitarea aportului de
glucoza, fosfofructokinaza (PFK), si
piruvatkinaza (PK). Activitatea lor nu este reglata prin
inductie sau represie, ci prin
tranzitii alosterice si mecanisme de feed-back si feed-forward,
intrucit hematiile nu
sintetizeaza proteine. PK este inhibata de ATP si activata de
fructozo-1,6-difosfat.
Activitatea HK nu depinde de nivelul glicemiei, ea avind o slaba
afinitate pt.glucoza, ci
de nivelul de glucozo-6-P, 2,3-DPG, ATP si glutation.
PFK e inhibata de cresterea concentratiei de ATP si activata de
ADP, AMPc si
fosfoizomeraza.
Suntul pentozelor nu are propriuzis rol energetic, dar este
singura cale
metabolica de sinteza eritrocitara a NADPH, necesar pentru
mentinerea in echilibru
a sistemului oxido-reducator glutation redus/glutation oxidat si
pentru protectia
antioxidanta a Hb. Suntul Rapaport-Luebering este calea
specifica a hematiei pt.sinteza de 2,3-
DPG, compusul eritrocitar cel mai abundent. Enzima limitanta a
suntului este o fosfataza
cu afinitate scazuta pentru substrat, ceea ce permite acumularea
de 2,3-DPG in eritrocit in
-
2 / 6
conditii fiziologice. Principala functie a 2,3DPG este de
reglator al proprietatilor
alosterice ale Hb, deci de el depind functiile hemoglobinice.
Exista un echilibru intre
cant.de 2,3DPG si raportul ATP/ADP: in hipoxie,creste cant.de
2,3DPG si scade valoarea
raportului, ca urmare se va scurtcircuita suntul si valoarea
raportului ATP/ADP va creste.
Metabolismul glutationului, tripeptid format din glutamat,
glicocol si cisteina sintetizat
in eritrocit,este strins legat de suntul pentozelor. El este
placa turnanta a metab.eritrocitar,
avind rol esential in apararea antioxidanta a mb. hematiei, a Hb
si a gruparilor tiolice,
datorita gruparilor SH ale cisteinei. Agentii oxidanti pot fi
saruri de metale grele,droguri,
derivati de anilina.
Reducerea metHb. In hematia normala, 1% din Hb este metHb
(hemiglobina), forma
oxidata, inactiva a Hb, cu Fe+++. Reducerea metHb este realizata
de un sistem enzimatic
complex, NADH si NADPH-diaforazele, corelat cu glicoliza
anaeroba si cu suntul
pentozelor. Acest sistem este functional la copil la 3 luni dupa
nastere, ceea ce face ca
riscul de metHb-emii tranzitorii la nou nascut sa fie ridicat,
datorita diferitelor toxice
(inclusiv medicamente) sau infectiilor bacteriene ale tubului
digestiv sau in cazul
intoxicatiilor cu nitrati. Reducerea metHb se face prin
administrare de acid ascorbic si
albastru de metilen.
Hemoglobina. Fiecare eritrocit contine 27-34pgHb. (HEM). La o
volemie de 5L de
singe, si o concentratie de 15gHb%, exista 800g Hb. GM este de
64500. Iesita din
hematie, Hb este filtrata la nivel renal sau rapid catabolizata
de celulele SRE. Este o
hemoproteina tetramerica, alcatuita 90% din globina si 10% din
gruparea prostetica,
hemul, o metaloporfirina ce contine Fe++. La adult, HbA contine
2 lanturi alfa cu 141aa
si doua lanturi beta cu 146aa, legate prin legaturi labile,
punti de H sau legaturi Van der
Waals. Cele 4 lanturi realizeaza o structura globulara compacta,
ce are in vecinatatea
suprafetei externe 4 cavitati, pungile hemului. Exista zone de
contact intre lanturile
subunitatilor vecine, alfa1-beta2 si alfa2-beta1. In axul
moleculei exista o cavitate
centrala cu 2 mici fosete, ce separa lanturile alfa si beta,
fosete in care se fixeaza 2,3DPG.
Hemul este gruparea prostetica a o serie de pigmenti
respiratori: Hb, mioglobina,
citocromi, si a unor enzime oxido-reductoare: catalaze,
peroxidaze. El este o
feroprotoporfirina alcatuita din Fe++ si un heterociclu
tetrapirolic,protoporfirina IX.
Biosinteza hemului se desfasoara in precursorii eritrocitari. Fe
este inserat in centrul
inelului porfirinei sub actiunea enzimei ferochelataza.
Cea mai abundenta proteina membranra a hematiei este
schimbatorul de anioni Cl-
HCO3 (AE1). (~1 milion/hematie). Cea de a doua proteina
membranara ca nr.de
molecule este AQP1 (200000/hematie), ce asigura o mare parte
(peste 50%) din
permeabilitatea hematiei pentru CO2. Metabolismul Fe. Necesarul
zilnic este de 20-25mg. Hb contine cea mai mare parte de
Fe din organism, 70%, adica 2g. Restul este stocat ca feritina
sau hemosiderina, o mica
parte este continut in mioglobina si o parte este legat de
transportorul plasmatic,
transferina, alcatuind compartimentul labil. Aproape tot Fe este
reciclat din catabolizarea
hematiilor imbatrinite. Doar 5% din necesarul de Fe
pt.hematopoeza provine din tractul
gastrointestinal, absorbtia zilnica fiind de 1mg/zi. Pierderile
zilnice de Fe sint realizate
prin fecale, urina, transpitatie, fanere (descuamare
tegumentara).
Absorbtia de Fe maximala are loc in duoden si jejunul proximal.
Fe heminic se absoarbe
mai bine comparativ cu cel neheminic, care se absoarbe exclusiv
la nivel duodenal.
Vitamina C reduce Fe feric la Fe feros, crescind absorbtia
acestuia. Enterocitul preia Fe
-
3 / 6
nonheminic printr-un transportor de metale divalente (DMT1). Fe
feric este redus la Fe
feros de reductaza ferica, la suprafata apicala a membranei
enterocitului. Concentratia Fe
in citosolul enterocitelor, unde e legat de mobilferina,
reprezinta bariera pentru trecerea Fe in plasma, efectul avind o
latenta de citeva ore. De la nivelul celulelor din
tractul digestiv, Fe este preluat de transferina, o proteina cu
2 situsuri delegare a Fe,
cara se masoara drept TIBC (Total Iron Binding Capacity).
Cantitatea de Fe legata de
transferina se masoara ca sideremie: 80-120g%. Macrofagele doica
din MH preiau Fe transportat de transferina prin endocitoza si il
furnizeaza precursorilor eritrocitari, care au
receptori pt.transferina, ca si reticulocitele. Acesti receptori
lipsesc de pe mb.hematiei
adulte. Odata eliberata de Fe, transferina este transportata
inapoi in plasma de catre
macrofage. Transferina este si o proteina de transport citosolic
Stocarea Fe se face in
macrofage, ca feritina, un amestec hidrosolubil de Fe++, OH- si
O2, invelit de o
proteina, apoferitina.
In macrofage, Fe mai poate fi depozitat ca hemosiderina, un
agregat amorf de
molecule de feritina, desprinse de pe apoferitina, din care Fe
este mai greu preluat
pentru sinteza Hb decit din feritina. Macrofagele din MH si
splina indeparteaza excesul
de feritina si hemosiderina din precursorii eritrocitari.
Tipurile de Hb fiziologice. Hb embrionare GowerI, Portland,
Gower II, HbF
(alfa2,gamma2). La adult, 96-98% este HbA (alfa2,beta2), si
1,5-3%-HbA2(alfa2,delta2).
La adult persista HbF,0,5-1%.
La diabetici exista Hb glicozilata, ce are trei forme: HbA1a,
HbA1b si HbA1c, rezultate
in urma cresterii continutului de G-6-P al hematiei.Glicozilarea
este ireversibila.
Senescenta eritrocitara. Zilnic, 360 miliarde de hematii sint
indepartate din circulatie.si
inlocuite cu elemente tinere. Durata de viata a hematiilor este
de 115-120zile. Pe masura
ce imbatrinesc, hematiile sufera o serie de modificari: au
tendinta la sfericitate, scade
continutul lor in K+, Ca++, esteri fosforici, apa, lipide
totale, colesterol, ATP, 2,3-DPG,
grupari SH, scade utilizarea glucozei, scade activitatea
enzimatica, scade deformabilitatea
eritrocitara, creste fragilitatea mecanica si osmotica, creste
continutul de metHb, ca
urmare a reducerii activitatii metHbreductazei si diaforazelor,
creste continutul de
HbA2,cu afinitate crescuta pt.O2, creste viscozitatea interna
eritrocitara, creste continutul
de Na+, scade fosforilarea spectrinei, scade progresiv
continutul de acid sialic, adevarat
cenzor al duratei de viata a hematiilor.Toate glicoforinele din
mb.eritrocitara sufera desialinizare. Hematiile imbatrinite expun
pe suprafata mb. factorul de senescenta
eritrocitara, un glicopeptid prezent doar pe
mb.hematiilorimbatrinite, ce nu contin
acid sialic. Acesta este recunoscut de macrofagele splenice.
Hematiile imbatrinite mai
expun pe versantul extern al mb. fosfatidilserina, ce reprezinta
inca un semnal de
recunoastere de catre macrofage a hematiilor imbatrinite.
Captarea hematiilor
imbatrinite de catre macrofage se face printr-un sistem
beta-galacto lectinic,
propriu acestora.
Hemoliza fiziologica (eritroliza) are ca principal splina, care
impreuna cu ficatul, MH,
gg.limfatici, monocitele circulante si macrofagele tisulare
alcatuiesc SRE. Sediul
eritrofagocitozei este pulpa rosie splenica. Etapele acesteia
sint: aderenta hematiei la
suprafata macrofagului, inglobarea si digestia prin formare de
fagolizozmi, ce contin
hidrolaze lizozomale. Acestea distrug in citeva minute
eritrocitul inglobat. Hematiile
normale sint fagocitate fara fi fragmentate in preralabil, iar
cele patologice sint initial
-
4 / 6
fragmentate, apoi fagocitate. Din catabolizarea Hb rezulta
globina, hidrolizata in aa ce
vor intra in fondul comun metabolic de aa, proces responsabil de
mari pierde energetice,
ce reprezinta o importanta parte din MB, si hemul, care este
convertit in bilirubina, printr-
un complex proces enzimatic. Eritroliza fiziologica duce la
eliberarea in plasma a unei
mici cantitati de Hb, care este legata de o alfa2-glicoproteina
de origine hepatica,
denumita haptoglobina. Complexul Hb-haptoglobina este captat si
metabolizat la nivelul
celulelor din SRE, mai ales la nivel hepatic.
Reglarea eritropoezei. Se realizeaza predominent prin mecanisme
de tip feed-back
asupra celulelor nediferentiate, semnalele declansatoare
provenind de la nivel tisular,
datorita variatiei aportului de oxigen. Acest tip de feed-back
are drept element
declansator produsii de degradare ai Hb, aparuti in conditiile
unei hemolize intense,
efectul fiind de stimulare a eritropoezei.
Reglarea umorala a eritropoezei este realizata de eritropoetina
si de factorii de crestere
necesari regenerarii cel.stem MULTI-CSF: IL3, o glicoproteina cu
GM20-30Kdaltoni,
importanta pentru toate liniile celulare, ce actioneaza asupra
cel.pluripotente timpurii,
pentru autointretinere (hematopoeza de tip homoplastic) si
pentru diferentierea
cel.pluripotente, in celule diferentiatecomise(hematopoeza
heteroplastica). IL3 este esentiala la nivelul MH pentru asigurarea
celulelor responsive la eritropoetina. Il3 este
sintetizata de LT, celule stem si are drept celule tinta
celulele multi-CSF.
Eritropoetina (E) (46kD) este produsa 90% in corticala renala si
partea externa a
medularei renale de celule fibroblast like interstitiale si 10%
de celulele Kupffer din ficat,
eliberarea sa in plasma fiind in principal raspunsul la hipoxie
al acestor celule. Precursorii
timpurii ai eritrocitelor nu au receptori pt E, ci pt.IL3. E
este absolut necesara pentru
transformarea celulelor BFU-E in CFU-E, adica proeritroblasti
(CFU-E-colony-forming-
units-erytroid), primele celule din seria rosie care
sintetizeaza mici cantitati de Hb.
Receptorul pentru E (EpoR) este exprimat de precursorii seriei
rosii, de celule
endoteliale, megacariocite si neuroni, fiind implicat in
protectia impotriva hipoxiei. In
absenta E (ligand), receptorul se gaseste pe suprafata celulei
ca dimer inactiv. Prezenta E
induce o modificare conformationala ce duce la activarea
tirozin-kinazei Janus Kinase 2
(JAK2), atasata de receptor. Activarea JAK2 duce la fosforilarea
segmentului citosolic al
EpoR si fosforilarea unor molecule din citosol cu rol in
semnalizarea catre nucleu, cum
este STAT5 (Signal Transducer and Activator of Transcription 5 =
transductor de semnal
si activator al transcriptiei 5). In urma fosforilarii de catre
JAK2 a multor proteine
celulare si a proteinelor STAT apar modificari in expesia unor
gene care induc
supravietuirea, proliferarea si diferentierea precursorilor
seriei rosii. Absenta E blocheaza
eritropoieza la stadiul de proeritroblast.
Prin feed-back negativ, cind scade presiunea partiala O2 in
corticala renala, creste
producerea si eliberarea de E in circulatie.
Producerea de E este stimulata de h.androgeni, alcaloza,
catecolamine prin mec.beta-
adrenergic. E initiaza sinteza de Hb la nivel medular, scurteaza
timpul de tranzit medular
al eritroblastilor in curs de maturare si stimuleaza eliberarea
de reticulocite in singele
periferic. Anemii prin nivel scazut de E exista in: IRcronica,
hipotiroidie (dat.scaderii
consumului de O2), hipopituitarism (prin scaderea de
gonadotropi), hipoparatiroidism
(dat.calcificarilor renale corticale).
Reglarea nervoasa a eritropoezei este realizata prin cale
reflexa, prin stimularea
chemoreceptorilor sinocarotidieni, eferentele bulbare
adrenergice determinind prin
-
5 / 6
intermediul n.spanhnici la nivelul MH cresterea eliberarii de
reticulocite si hematii adulte
in singele periferic.
Clasificarea anemiilor.-schema.
Poliglobuliile. Policitemia vera se caracterizeaza prin
cresterea nr.de hematii,
trombocite si neutrofile, ea putind evolua spre leucemie
granulocitara cronica acuta si
deces in cea de a treia etapa de evolutie a bolii. Semnele
clinice si paraclinice majore sint
splenomegalia, afectarea severa a microcirculatiei
(cerebrale,hepatosplenice), cresterea
Ht si a nivelului de ac.uric in plasma.
Poliglobuliile secundare apar in cazul: fumatorilor (prin
cresterea compensatorie a
nivelului de E), Hbpatiilor si hipoxemiilor cr.,precum sint
bolile respiratorii cr., Sd.de
apnee in somn+obezitate (Sd. Pickweek), boli congenitale
cardiace cianogene cu sunt dr-
stg. Alte situatii sint cele in care exista exces de E: carcinom
renal, rinichi polichistic,
hidronefroza, rejetul de grefa renala (mecanism inca
neelucidat), tumori extrarenale
secretante de E situate la nivel hepatic (sindrom
paraneoplazic), feocromocitom, tumori
cerebeloase, leiomiom uterin de mari dimensiuni (benign),care
prin compresie mecanica
asupra a.renale, duce la exces de E. In Sd.Cushing si in cazul
aportului exogen de
androgeni, creste eliberarea de E.
Antigenele eritrocitare. Pe suprafata hematiilor exista un mare
numar de antigene (ag),
grupate in sisteme antigenice, cele mai importante din p.d.v. al
transfuziei de singe fiind
si primele doua descoperite, sistemul AOB,descoperit in 1900 de
Landsteiner si sistemul
Rh,descoperit in 1940 de Landsteiner si Wiener. Fenotipic, s-au
gasit aprox.30.000 de
tipuri sanghine,iar genotipic, au fost diferentiate
aprox.200.000 genotipuri. Antigenele
eritrocitare sint strucuri glico- si lipoproteice, ce apar in
primele saptamini de viata IU,si
care de obicei, ramin nemodificate toata viata. In anumite
cazuri, cum sint anumite
leucemii acute, dispar ag.A din sistemul AOB si antigenele I din
sistemul Ii.
Antigenele sistemului AOB. In Europa, ordinea descrescatoare a
prezentei ag.A si B.pe
suprafata hematiilor face ca grupa de singe cea mai frecvent
intilnita sa fie A, urmata de
grupele O si B, pentru ca cel mai mic procent de indivizi sa
apartina grupei AB.
Ag.sistemului AOB se afla pe suprafata tuturor celulelor din
organism, precum si in
diferitele lichide biologice. Ele apar din luna 8 a vietii IU si
devin complet mature la 6-12
luni dupa nastere. Biochimic, aceste ag.sint glicoproteine cu GM
300000-1
milion,alcatuite dintr-un schelet peptidic pe care sint fixate
covalent numeroase lanturi
oligozaharidice. Caracterele ag-ice ramin nemodificate daca
ag-ele sint tratate cu enzime
proteolitice (papaina). Daca sint tratate cu enzime glicolitice
de origine bacteriana sau
parazitara (protozoare), dispare specificitatea ag-ica initiala
ceea ce demonstreaza ca
raspunzatoare pentru aceasta sint radicalii glucidici. Din
sistemul AOB fac parte
antigenele A, B si H. Ele deriva dintr-un precursor comun, cu
structura lipopreoteica, ce
are atasat un lant de 4 monozaharide, ultimul fiind galactoza.
Gena H, prezenta la
majoritatea indivizilor in forma monozigota HH codifica
fucozil-transferaza, ce ataseaza
galactozei terminale un radical L-fucoza, astfel rezultind ag.H,
precursorul ag.A si B.
Homozigotii hh, lipsiti de activitatea genei H sint lipsiti de
antigenele H, A si B, apartin
fenotipului Bombay si au in plasma aglutinine anti H, antiA,
antiB, prin urmare nu pot
dona si primi singe decit in comunitatea lor. La indivizii
obisnuiti, functioneaza genele
alele A si B, situate pe bratul lung al cromozomului 9. Gena A
codifica o N-acetil-
galactozamin-transferaza, ce ataseaza ag.H un radical
acetil-galactozaminic, astfel
rezultind ag.A, iar gena B codifica o D-galactozil-transferaza,
ce ataseaza ag.H un radical
-
6 / 6
D-galactoza, astfel rezultind ag.B. Genele A si B sint
codominante. Acelasi locus contine
si gena O, inoperanta, ce nu codifica nimic. Astfel, in cadrul
sistemului AOB exista 6
genotipuri (AA, BB.AB, AO,BO,OO). Indivizii apartinind grupei O
sint lipsiti de
antigenele A si B, dar au pe hematii ag.H. Fenotipic, exista
doar 4 variante, deoarece
AA=AO si BB=BO. Locusul genetic ABO contine si alte doua gene,
A1 si A2. Gena A1
controleaza o transferaza ce transforma aproape in totalitate
substanta H in ag.A1, mai
slab comparativ cu ag.A. 80% dintre indivizii ce apartin grupeiA
(identificat prin teste
uzuale) apartin subgrupului A1, pe hematii coexistind ag.A si
A1.Gena A2 codifica o
transferaza mai putin eficienta, ce transforma partial ag.H in
ag.A2, acesta fiind mai slab
comparativ cu A1. 20% dintre indivizii grupei A au pe hematii
ag.A si A2. La 80% dintre
indivizi, saliva contine ag.H,A si B, ei fiind denumiti
secretori, calitatea de secretor fiind conditionata genetic de o
pereche de gene alele prezente fie in varianta homozigota
(SeSe), fie heterozigota (Sese). Varianta homozigota sese
caracterizeaza restul de 20% de
indivizi nesecretori.
Aglutininele sistemului AOB sint anticorpii naturali si
anticorpii imuni anti A si anti
B, denumiti aglutininele alfa si beta. Cei naturali (aglutinine)
apar in plasma in
absenta aglutinogenului (ag) eritrocitar, titrul la nastere
fiind 0. Sinteza lor incepe sa
apara intre lunile 2-8 dupa nastere, titrul creste lent pina la
virsta de 8-10 ani, raminind
apoi nemodificat pina la senescenta, cind scade lent. Aceste
aglutinine sint
gammaglobuline sintetizate de celule imunocompetente si apartin
claselor IgM si IgG.
Anticorpii imuni apar in plasma dupa transfuzii de singe
incompatibil. Ei au putere
aglutinanta mai mare si in prezenta complementului au actiune
hemolitica, fiind denumiti
hemolizine. Antigenele sistemului Rh sint independente de
sistemul AOB.Ele sint prezente pe
hematii incepind cu luna I de viata IU, genele ce codifica
sinteza lor fiind pe
cromozomul1. Cel mai important ag.al acestui sistem este ag.D
sau Rh, prezent pe
hematiile a 85% dintre indivizi, denumiti Rh pozitivi, restul de
15%, la care ag.D este
absent fiind Rh negativi. I n afara acestuia, mai exista inca
peste 30 de ag.apartinind
acestui sistem, dar fara importanta practica. Ag.din acest
sistem sint de natura
lipoproteica. Absenta tuturor ag.din acest sistem de pe
suprafata hematiilor este denumita
fenomen Rh nul si este asemanator fenotipului Bombay, in sensul
restringerii posibilitatilor de donare/primire de singe strict la
membrii acestui fenotip. Acesti indivizi
au o forma particulara de anemie hemolitica, datorita scaderii
duratei de viata a
hematiilor, datorita modificarii proprietatilor membranei
eritrocitare, ca efect al absentei
tuturor ag.din acest sistem.
Anticorpii sistemului Rh sint numai de tip imun, ei rezultind in
urma izoimunizarii dupa
transfuzii, sarcini incompatibile sau in urma autoimunizarii, la
cei cu deficit imun.Cel
mai important ac.este ac.antiD, ce apartine IgG si traverseaza
bariera fetoplacentara,
producind anemia hemolitica a nou-nascutului sau eritroblastoza
fetala,in cazul
femeilor Rh neg,aflate la a doua sarcina cu fat Rh poz. In acest
caz, al doilea contact al
hematiilor fatului cu singele matern permite cresterea rapida a
titrului de ac.antiD, in
cadrul raspunsului imun de tip secundar, anticorpi ce produc
hemoliza la fat. Pt a preveni
acest risc, se recurge la administrarea de anticorpi antiD,
preparati din plasma indivizilor
Rh neg, imunizati la ag.D. O doza= 1mL ce contine 300g,
suficienta pt.a contracara efectul imunizant a 30mL de singe
integral. Se administreaza pt. a preveni imunizarea
femeilor Rh neg.expuse eritrocitelor Rh poz.prin: hemoragii
materno-fetale (avort,
-
7 / 6
metroragii in timpul sarcinii, sarcina ectopica, traumatism
abdominal in timpul
sarcinii,amniocenteza); in cazul primei sarcina cu fat Rh poz,
se adm.postpartum. La o a
doua sarcina, se adm.antepartum, la 28 sapt.de sarcina.
Aspecte practice ale transfuziei. O unitate de singe este o
cantitate de 450 mL de singe
integral. Acesta poate fi separat in componente. Singele donat
este supus numeroaselor
teste pt.boli infectioase (virusul hep B, C, HIV I si II, Human
T Cell Limfotrophyc Virus
I si II, sifilis,malarie). Singele conservat, cu o valabilitate
de 42 de zile (ca si masa
eritrocitara) are pH mai scazut, continut in ATP si 2,3-DPG mai
mic si sufera in timp o
discreta hemoliza. Reactiile adverse imune posttransfuzionale se
manifesta prin hemoliza
acuta intravasculara.
Aglutininele antiA sau antiB, IgM ale primitorului, aglutineaza
hematiile transfuzate,
activeaza complementul si induc hemoliza. In cazurile severe,se
instaleaza socul,
coagularea intravasculara diseminata si insuficienta renala
acuta. Clinic, pacientul are
febra, frisoane, dureri toracice, lombare si la locul perfuziei,
greata,dispnee,
hemoglobinurie, oligurie si hipotensiune arteriala. La subiectul
anesteziat se constata
hipoTA, hemoglobinurie si singerare in plaga operatorie.
Masurile prompte instituite sint:
oprirea perfuziei cu singe, combaterea hipoTA si asigurarea
fluxului plasmatic renal cu
fluide si diuretice. Evaluarea severitatii hemolizei se face
prin: nivelul hemoglobinemiei,
al Ht, LDH si bilirubina indirecta, care creste la 3-6 ore de la
episodul hemolitic acut.
Reactiile tardive posttransfuzionale se datoreaza imunizarii
primare sau secundare
impotriva altor antigene eritrocitare (Rh,Kell, Duffy,
Kidd).
Raspunsul primar apare la 1-2 sapt. dupa expunerea la antigen,
iar cel secundar la 1-5 zile dupa expunerea la antigen.
-
Fiziologie si Neurostiinte
1 / 20
FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN
IMUNITATEA Definitie: 1. condiie n care organismul, n
contact cu un agent patogen (microbian sau de alt natur) nu
contracteaz n mod specific starea patologic (boala) indus de
agentul patogen respectiv;
2.totalitatea mecanismelor de
aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii,
virusuri,paraziti) si a structurilor non-self.
IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si
mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din
secretii exocrine lizozimul, bactericidina), pH-ul secretiei
gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de
dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in
alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor
anaerobi, nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul
inflamator si rezistenta la infectii.
IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta
prezenta la nastere unui organism fata de anumiti agenti
microbieni care il particularizeaza de alte organisme din
aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor
agenti
microbieni.
Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi membrii unei specii,
aceasta nu este o condiie de imunitate, ci o lipsa de
susceptibilitate a speciei, sau lips de agresivitate a agentului
microbian.
IMUNITATEA DOBINDITA: condiia organismului care prezint o stare
de rezisten specific fa de un anumit agent patogen microbian.
Aceast rezisten se poate instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALA, n
urma contactului cu diferite microorganisme, sau ARTIFICIALA, n
cazul administrrii de antigene sub forma VACCINURILOR.
IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV:
este consecutiv pasajului anticorpilor materni la ft. IMUNITATEA
DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala n
mod pasiv, n urma administrrii de seruri imune sau anticorpi
preformai.
-
Fiziologie si Neurostiinte
2 / 20
ANTIGENUL: este orice molecula de origine endogen sau exogen,
recunoscuta de un organism ca non-self, impotriva careia se
declanseaza RASPUNS IMUN specific umoral (productie de
anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii).
Definirea
unei molecule de antigen implica si capacitatea sa de a
interactiona
specific cu efectorii raspunsului imun: anticorpi sau celule
efectorii.
Moleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu
masa moleculara relativ mare (Mr > 10000D), dar pot functiona
ca
Ag si polipeptide de mici dimensiuni si chiar molecule de
sinteza cu
Mr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele polizaharidice, lipidice,
acizi
nucleici sau moleculele organice de sinteza. Cind in mod
accidental
sint recunoscute ca Ag si moleculele normale ale propriului
organism, se instaleaza autoimunitatea.
RASPUNSUL IMUN: implic n mod absolut necesar stimularea i
proliferarea limfocitelor antigen-specifice i sinteza unor molecule
de recunoatere a antigenului, reprezentate de anticorpi i/sau
receptori membranari.
O substan este antigenic dac ea declaneaz un rspuns imun i
reacioneaz specific cu anticorpii sau receptorii membranari aprui n
timpul rspunsului imun.
Rspunsul imun se deruleaz n trei secvene: 1.Selecia clonal este
etapa n care snt selectate de ctre
antigen doar acele limfocite capabile s recunoasca antigenul,
denumite limfocite antigen-specifice.
O clon limfocitar este o populaie de limfocite capabil s
recunoasca un singur tip de antigen, datorit prezenei pe suprafaa
membranei celulare a unui singur tip de receptor pentru
antigen.
2.Activarea clonal: activarea metabolismului intermediar al
limfocitelor selectate;
3.Expansiunea clonal: proliferarea celulelor selectate i
activate metabolic; consecin: creterea numrului limfocitelor din
clona stimulat de antigen.
Antigenul: caracter imunogen; imunogenitatea este
complementar unei alte caliti a antigenului, specificitatea:
capacitatea antigenului de a reaciona specific numai cu receptorii
antigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii membranari, aprui
ca urmare a stimulrii antigenice.
-
Fiziologie si Neurostiinte
3 / 20
Antigenele se mpart n dou categorii: antigenele complete sau
imunogenele i antigenele incomplete sau haptenele.
Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i
specificitate. Ele snt timodependente i timoindependente.
ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPENDENTE
declaneaz fie rspuns imun de tip celular, (RIC), fie rspuns imun
de tip umoral (RIU); apariia rspunsului imun este condiionat de
implicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) ntr-un proces complex de
cooperare intercelular. Majoritatea antigenelor aparin acestei
categorii, fiind de natur proteic.
ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE snt capabile s declaneze
doar RIU, ele stimulnd direct limfocitele B, independent de prezena
LTH. Ele reprezint o categorie minoritar de antigene (endotoxinele
germenilor gram negativi, polizaharizii
pneumococici).
ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt substane cu greutate
molecular mic sau foarte mic, incapabile s declaneze un rspuns imun
n lipsa cuplrii cu o macromolecul complex i intens imunogen,
denumit purttor sau carrier. Haptenele au numai specificitate, nu i
imunogenitate.
Un antigen complet este alctuit dintr-o component haptenic,
responsabil de specificitatea antigenului, denumit determinant
antigenic i de o componenta carrier, ntreg ansamblul hapten-carrier
fiind responsabil de imunogenitatea antigenului.
Determinanii antigenici snt de dou tipuri: 1.liniari sau
secveniali i 2.conformaionali.
Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi (8-12),
dispui succesiv n lanul peptidic i recunoscui doar de limfocitele
T, dup prelucrarea antigenelor integrale de ctre celulele
prezentatoare de antigen (CPA).
Determinanii antigenici conformaionali snt alctuii din grupuri
de 8-12 aminoacizi ce aparin unor regiuni diferite ale lanului
peptidic sau chiar unor lanuri diferite, aflai n proximitate
datorit unor puni disulfurice sau unor legturi necovalente. Ei snt
recunoscui doar de limfocitele B (LB) i de anticorpi.
FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efector i de tip
imunoreglator.
-
Fiziologie si Neurostiinte
4 / 20
Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip
conformaional, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B i
declaneaz RIU (determinani antigenici B), sau de tip
liniar sau secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T
citotoxice (LTC) i induc RIC (determinani antigenici C).
Determinanii antigenici imunoreglatori:
snt implicai n controlul intensitii rspunsului imun
declanat;
snt recunoscui de limfocitele T helper care amplifica rspunsul
imun declanat (determinani antigenici H), sau de limfocitele T
supresoare (determinani antigenici S), care limiteaz sau chiar
sisteaz raspunsul imun declanat. Antigenele alctuite predominent
din determinani efectori (B
sau C) i determinani reglatori H se comport ca imunogene, iar
antigenele alctuite predominent din determinani antigenici S au
comportament tolerogen, fiind implicate in procesul de
toleranta
imuna.
Antigenele snt caracterizate de imunogenitate, specificitate i
de imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat
in
decizia asupra tipului de raspuns imun indus i a intensitii
acestuia. Determinanii antigenici efectori snt recunoscui de
limfocite
extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone
limfocitare
diferite).
Determinanii antigenici imunoregulatori snt implicai n
supravegherea rspunsului imun indus. Aceast categorie include
determinanii antigenici H, care snt recunoscui de ctre limfocitele
T helper cu rol de amplificare a rspunsului imun declanat i
determinanii antigenici S, care snt recunoscui de catre limfocitele
T supresoare, cu rol de limitare sau chiar sistare a rspunsului
imun.
Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie s fie o substan nonself
sau strin. Cel mai frecvent, antigenele snt percepute ca nonself
dac provin din organisme diferite pe scar filogenetic. Antigenul
este cu att mai imunogen cu ct are o structur mai complex i este
prelucrat de ctre CPA. Tipul de rspuns imun indus de un imunogen i
amploarea acestuia snt condiionate genetic de haplotipul de gene
MHC motenite.
Ptrunse n organism, antigenele complete tranziteaz esuturile,
sectorul circulant i organele limfoide secundare (splina i
ganglionii limfatici). Antigenele T independente ajunse n splin i
ganglionii limfatici declaneaz RIU, ca urmare a activrii directe a
limfocitelor B.
-
Fiziologie si Neurostiinte
5 / 20
Antigenele T dependente snt captate la nivel tisular de diferite
CPA. Acestea le transport preponderant pe cale limfatic la organele
limfoide secundare (splin, ganglionii limfatici, esutul limfoid).
Aici, ele snt prezentate sub forma unor fragmente ale
determinanilor antigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T,
rspunsul imun indus putnd fi de natur umoral sau celular, n funcie
de natura imunogenului.
ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN
Sistemul imun cuprinde dou compartimente: 1.compartimentul
central: alctuit din mduva hematogen
(unde se produc i matureaz limfocitele B i se produc limfocitele
T) i din timus, sediul maturrii limfocitelor T i
2.compartimentul periferic: reprezentat de esutul limfoid
capsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alctuiesc
esutul limfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celei mai mari
pri a rspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide
secundare capsulate, populate de limfocite T, sint:
paracortexul
ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei.
Ariile
bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri
sint:
cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei.
Celulele
B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi. esutul limfoid
necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i
la nivel cutanat.
CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI
IMUN
Celulele din sngele periferic implicate n geneza rspunsului imun
se regsesc n formula leucocitar astfel: neutrofile 62%, eozinofile
2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre
acestea, unele ndeplinesc rol de celule prezentatoare de
antigen, i snt profund implicate n diverse etape ale rspunsului
imun, iar altele au rol auxiliar n acest proces, fiind implicate ns
n tipuri particulare de rspuns imun, cum este aprarea antiparazitar
n cazul eozinofilelor sau reaciile de tip alergic n cazul
bazofilelor i mastocitelor.
Celulele prezentatoare de antigen se mpart n dou categorii, n
funcie de eficacitatea lor. CPA profesionale snt reprezentate de
celulele dendritice, macrofagele i limfocitele B. Din categoria
CPA
-
Fiziologie si Neurostiinte
6 / 20
ocazionale fac parte fibroblasti, celule gliale, celule
endoteliale,
cel.epiteliale timice si tiroidiene, cel.beta pancreatice.
CPA profesionale exprima permanent MHCII si molecule cu
efect co-stimulator, in timp ce cele ocazionale exprima
aceste
molecule pe perioade scurte, in timpul raspunsurilor
inflamatorii,
efect indus de IFN gamma si alfa TNF.
Celulele dendritice sint celule produse de maduva
hematogena,
de unde migreaza spre diferite tesuturi.
Caracteristici: prezenta de pseudopode in starea de repaos,
cu
anumite particularitati: sint extrem de numeroase, subtiri,
efilate sau
foarte lungi, depasind de citeva ori diametrul celulei, fapt ce
le
confera un aspect asemanator celulelor dendritice din SNC.
Aceste
celule sint CPA datorita prezentei pe suprafata lor a
receptorilor
pentru captare a antigenelor (CR si FcR) si a moleculelor de
prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.
Celulele dendritice (CD) se impart functional in 2 clase: 1.CPA
propriuzise,
care proceseaza si prezinta antigenele LT, fiind considerate
cele mai importante CPA
si 2.celulele dendritice foliculare (CDF), care prezinta pasiv
antigenul din complexele
imune catre LB in gg.limfatici, fara sa le prelucreze. CD se
gasesc la nivel cutanat, la
nivelul gg.limfatici si splina si la nivelul epiteliilor
mucoase. In timus ele prezinta
ag.proprii LT in curs de maturare. Cd deriva de la nivel medular
dintr-un precursor
mieloid. Cele imature interactioneza mai ales cu LT. Celulele
Langherhans din piele
migreaza la nivelul paracortexului ganglionar, unde
interactioneaza cu LT. Sint
bogate in molecule II MHC, esentiale pentru prezentarea ag.
catre LTH.
CDF nu deriva din MH, ci au origine mezenchimala. Se gasesc la
nivelul
foliculilor limfatici din gg.limfatici, in zonele
burso-dependente, la nivel splenic si in
regiunile MALT. Ele nu migreaza, ci realizeaza o retea stabila
prin intermediul unor
puternice conexiuni intercelulare, realizate prin desmozomi.
Aceste celule sint lipsite
de molecule MHC II, dar leaga ag prin receptori pentru
complement, care se ataseaza
de complementul asociat complexelor imune. Exprima si receptori
Fc si produc
chemokine importante pentru homingul LB in ariile foliculare ale
tes.limfoid.
MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduvei hematogene.
Forma circulant a acestora e reprezentat de monocite, care dup ce
tranziteaz pentru numai 12-24 de ore torentul circulator, ajung n
esuturi, prin traversarea peretelui capilar prin diapedez, ele
fiind atrase de o serie de factori chemotactici. Maturaia
macrofagelor se realizeaz intratisular, la acest nivel ele devenind
CPA propriuzise. n aceast calitate, macrofagele capteaz antigenele
corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri, parazii de mici
dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele
neputnd capta antigenele solubile. Macrofagele se ntlnesc n
alveolele pulmonare, splin,
ganglionii limfatici, mduva hematogen, sinusoidele hepatice
(celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A sinoviale),
esutul
-
Fiziologie si Neurostiinte
7 / 20
conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier
(celulele
microgliale).
Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele captate n
decursul procesului de fagocitoz, proces ce consum energie i
necesit apariia unor modificri citoscheletale ce duc la emiterea de
pseudopode.
Fagocitoza poate fi realizat direct, sau poate fi mult
amplificat ca urmare a procesului de opsonizare, proces care implic
prezena opsoninelor. Aceste substane snt prezente n plasm i n ser;
legate de elementele particulate imunogene ele le confer acestora o
mai mare susceptibilitate la fagocitoz. Opsoninele identificate n
ser snt: produii de clivare a componentelor complementului (C3b,
C5b), imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4, IgG2 i IgA).
Macrofagele
capteaz antigenele corpusculare opsonizate prin componenta C3b a
complementului;
exprima pe suprafaa membranei receptori pentru complement (CR),
antigene corpusculare opsonizate prin
anticorpi de tipul IgG i antigene neopsonizate;
macrofagele au pe membrana lor receptori pentru anumite
oligozaharide prezente n structura peretelui bacterian, aa cum snt
manoza i fucoza (F/MR);
in timpul procesului de fagocitoz, realizeaz prelucrarea
antigenelor endocitate sub aciunea echipamentului enzimatic extrem
de bogat al lizozomilor; n urma prelucrrii antigenului rezulta
fragmente denumite epitopi, singurii conservai dintre acetia fiind
cei mai imunogeni, denumii epitopi imunodominani; pstrarea unei
mici pri din epitopii selectai i eliberarea lor n etape succesive
contribuie la ntreinerea n timp a rspunsurilor imune; cea mai mare
parte dintre epitopii selectai snt cuplai cu moleculele complexului
major de histocompatibilitate MHCII situate pe membrana
macrofagelor i prezentati limfocitelor T, n cadrul unui proces
de cooperare intercelular; un element cheie n derularea acestui
proces este constituit de recunoaterea epitopilor prezentai de
macrofag n asociere cu moleculele MHCII de ctre limfocitele T
helper (TH) din ariile timodependente ale ganglionilor
limfatici.
Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat.
-
Fiziologie si Neurostiinte
8 / 20
Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoz produc o
serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs
prin
captarea de ctre oxigenul molecular a unui electron n plus), apa
oxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre
electroni se deplaseaz pe o orbit cu energie mai mare). Toi aceti
produi snt foarte instabili i au un puternic efect toxic asupra
bacteriilor.
Macrofagele secret o serie de substane cu diverse roluri n
organism: factorul de necroz tumoral (TNF), pirogeni endogeni
precum interleukina 1 i interleukina 6 (IL-1 i IL6), componente ale
complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I,
H).
Macrofagele elibereaz, de asemenea, diferite proteine plasmatice
i factori ai coagulrii, -interferon (-IFN), enzime hidrolitice
(colagenaze, lipaze, fosfataze), metabolii ai acidului
arahidonic.
NEUTROFILELE reprezint 95% din granulocitele circulante. Au
durat de via scurt (2-3 zile), comparativ cu sistemul
monocito-macrofagic, ale crui componente pot persista ani i au
proprieti asemntoare acestora:
marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capilar,
mediat de receptori ai neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaa
celulelor endoteliale i iniiat de chemoatractani ai neutrofilului
(factori chemotactici) precum interleukina 8 (IL8);
diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea
capilarului la limita dintre dou celule endoteliale. Dei lipsite
de specificitate pentru antigene, neutrofilele joac un rol
important n inflamaia acut, intervenind mpreun cu anticorpii i
complementul n realizarea proteciei mpotriva microorganismelor.
Agenii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale
complementului (C5a), factori derivai din sistemul fibrinolitic i
sistemul kininelor, factori derivai din alte tipuri de leucocite,
bacterii i trombocite.
Neutrofilele conin un ntreg arsenal de proteine stocate n dou
tipuri de granulaii lizozomale:
granulaiile primare azurofile conin hidrolaze acide,
mieloperoxidaz i lizozim (muramidaz);
granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i
proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine
i proteina inductoare a permeabilitii bacteriene (BPI bacterial
permeability inducing protein).
Neutrofilele au receptori pentru fraciunea Fc a IgG (FcR), prin
intermediul crora pot fi activate de complexe imune,
-
Fiziologie si Neurostiinte
9 / 20
intervenind astfel n mecanismul declanrii hipersensibilitii de
tip III.
Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFU-
GM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage unitate
formatoare de colonii pentru granulocite i macrofage), derivat din
celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest precursor
comun devin promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaz i
ajung n circulaie ca neutrofile mature.
Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, apar
modificari ale markerilor de suprafa celulari: CFU-GM exprim
molecula MHCII i CD38 pe suprafaa lor, n timp neutrofilul exprim
CD13, CD14, CD15. Un element important n activitatea neutrofilului
(fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezena opsoninelor este
interaciunea direct cu microorganismele sau/i citokinele eliberate
n timpul rspunsului imun. Neutrofilul adult
exprima permanent receptori FcRIII si FcRII, in timp ce FcRI
sint exprimati numai de neutrofilul activat.
EOZINOFILELE:celule cu slabe performane fagocitare care
reprezint 2-5% n formula leucocitar a sngelui periferic. Ele snt
totui capabile de a distruge microorganisme endocitate i joac un
rol important n aprarea antiparazitar. Mecanismul de aciune
mpotriva paraziilor implic fenomenul de degranulare a
eozinofilelor, proces n urma cruia este eliberat coninutul
granulelor n mediul extracelular. Acest proces poate fi declanat i
de ali stimuli. Nu snt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul
fiind implicat n limitarea procesului inflamator i reducerea
migrrii neutrofilelor n focarul inflamator datorit eliberrii de
histaminaz i aril-sulfataz, inactivatorii substanelor cu efect
pro-inflamator eliberate de mastocite, cit si in initierea lui:
contine
proteina bazica majora (MBP), cu efect toxic pentru paraziti,
efect de
eliberare a histaminei din mastocite, efect activator al
neutrofilelor si
trombocitelor si efect bronhospastic.
BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate n realizarea
rspunsului imun, dar nu snt celule prezentatoare de antigen.
Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele periferic, ele
reprezentnd numai 0,2% din leucocitele circulante.
Mastocitele snt celule extrem de asemntoare bazofilelor din
punct de vedere funcional; se gsesc doar la nivelul mucoaselor i
esutului conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv n dou
categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC mucosa mast cell) i
-
Fiziologie si Neurostiinte
10 / 20
mastocite ale esutului conjunctiv (CTMC conective tissue mast
cell). Prima categorie pare T-dependent, n timp ce cea de a doua
categorie de mastocite prolifereaz independent de limfocitele
T.
Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin,
leucotriene, histamin i factorul eozinofil chemotactic al
anafilaxiei (ECF-A). Stimulul degranulrii bazofilelor i
mastocitelor este cel mai frecvent un antigen capabil s declaneze
reacii alergice, adic un alergen. Pentru declanarea acestui tip de
rspuns imun, alergenul interacioneaz prin intermediul IgE situate
la suprafaa bazofilelor i mastocitelor care exprim receptori pentru
fraciunea Fc a acestor imunoglobuline (FcR). Mediatorii eliberai
astfel produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice
alergiei.
LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pe
membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor BCR,
pt.complement -CR-, si pt.IgG -FcR-, precum i a moleculelor
MHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene.
Caracteristic limfocitelor B este capacitatea lor de a capta
antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular.
MOLECULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN
Cele dou tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI i
MHCII snt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene
situat pe braul scurt al cromozomului 6.
Moleculele MHCI: prezente pe suprafaa tuturor celulelor din
organism, cu excepia eritrocitelor. Ele snt specializate n
prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute n decursul
cooperrii intercelulare de ctre limfocitele T citotoxice i
supresoare, care au pe suprafaa lor molecula CD8 i snt implicate n
reacia de respingere a grefei.
Moleculele MHCII: prezente numai pe suprafaa celulelor
implicate n geneza rspunsului imun, aa cum snt CPA, limfocitele
B, limfocitele T. Ele snt specializate n prezentarea antigenelor
exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membrana
limfocitului T helper.
POPULATIILE LIMFOCITARE
LIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarte heterogen,n cadrul
creia se descriu 2 mari subtipuri, in functie de receptorii
pt.antigen (TCR). Exista 2 mari clase de TCR: TCR si TCR. Aprox.95%
din LT circulante sint de tip LT, restul fiind
-
Fiziologie si Neurostiinte
11 / 20
de tip LT. SubtipulLT are 3 subpopulatii: LT helper (TH), care
exprima moleculele CD4 si au ca functie majora ajutarea sau
inducerea raspunsului imun, LT reglatorii (Tregs), sint CD4+ si
regleaza RI si LT citotoxice (Tc), care sint CD8+. Subtipurile
LT
helper sint diferentiate dupa citokinele secretate in LTH1 si
LTH2, si
recent desrise LTH17, cu rol in mentinerea integritatii
mucoaselor.
LT par a juca un rol important in protectia suprafetelor
mucoase. In general, ele pot recunoaste ag direct, fara intermediul
moleculelor
MHC. Se considera ca au efect citotoxic si functii
imunoreglatoare.
Celulele NKT exprima markeri ai LT si ai celulelor NK (CD3
si
o varianta unica de TCR). Recunosc ag glicolipidice fara
interventia MHC si au rol de a initia raspunsul LT la ag non-
peptidice, precum si de a regla functia cel.dendritice, prin
intermediul citokinelor secretate.
LT reprezint 60-80% din totalul limfocitelor periferice i au o
durat de via mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate.
Pe suprafaa lor se disting trei categorii de receptori:
1.receptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR (T cell
receptor); complexul CD3 (CD = clas de difereniere) cu rol n
recunoaterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sau
CD8 care snt co-receptori implicai n recunoaterea moleculelor
prezentatoare de antigen MHC;
2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T: CD28,
CD45, CD25;
3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2, CD11/CD18.
Limfocitele T recunosc antigenul dup structura primar a
determinantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B i
imunoglobuline, care recunosc antigenele dup structura lor spaial.
Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC
pe
suprafaa CPA. Clasificare fenotipica:
limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+);
limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+);
limfocite Tregs supresoare (CD3+/CD4+/CD25+).
Activarea limfocitelor T: este realizat numai de antigenele T
dependente, n cadrul unui proces ce necesit n mod obligatoriu
participarea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit este de tip
bidirecional, ambele celule activndu-se reciproc. Activarea
limfocitului T de ctre CPA este anterograd, ea derulndu-se n
-
Fiziologie si Neurostiinte
12 / 20
sensul prezentrii antigenului. Activarea limfocitului este
realizat prin intermediul unor semnale activatoare transmise
spre
citoplasm. Drept urmare, au loc activarea metabolica,
expansiunea clonala precum si producerea de IL (LTH) sau de
mediatori
implicate in distrugerea imunogenilor (LTC).
Activarea retrograda se desfasoara dinspre limfocitul T
inspre
CPA, care este activat. Ea se desfoar n sens invers fa de
prezentarea antigenic. Acest tip de activare se realizeaz prin
eliberarea de ctre limfocitul T a IL-4 i/sau a IFN-. Efectul
acestor substane este cel de a stimula exprimarea pe suprafaa CPA a
moleculelor MHCII, ceea ce sporete capacitatea de prezentare a
antigenului.
Activarea limfocitelor T se desfoara n dou etape, prima fiind
antigen-independent, iar cea de a doua- antigen-dependent. n timpul
primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse i intime
ntre suprafeele membranare ale CPA i limfocitele T. Cea de a doua
etap const n stabilirea unor legaturi ntre complexul epitop/MHC de
pe suprafaa CPA i binomul TCR/CD4 sau TCR/CD8 de pe suprafaa
limfocitului T.
O mic parte dintre limfocitele T efectorii snt pstrate n diverse
sectoare ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.
LIMFOCITELE B reprezint 15-20% din totalul limfocitelor
periferice. Ele snt puin recirculate i au durat scurt de via.
Majoritatea snt distribuite n cortexul ganglionilor limfatici i n
pulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaa
membranei limfocitelor B exist aceleai categorii de receptori, ca i
n cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaterea antigenului
BCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor n activarea
metabolic a limfocitelor B, (CD45 i CD25) i receptori de adeziune
intercelular. Limfocitele B
recunosc antigenele solubile dup structura spaial a
determinanilor antigenici;
nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarea rspunsului
imun;
dup stimularea antigenic, limfocitele B parcurg etapele ciclului
celular n mod asemantor cu limfocitele T, devenind limfoblati B, a
cror principal caracteristic este prezena unui mare numr de
molecule MHCII pe suprafaa membranei celulare, fapt ce le confer
posibilitatea de a funciona ca CPA;
-
Fiziologie si Neurostiinte
13 / 20
celulele rezultate n urma diviziunilor celulare devin limfocite
B efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derularea i
finalizarea rspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline; o mic
parte dintre ele tre