BAB IPENDAHULUANDalam dunia medis dan kimia organik, istilah
alkaloid telah lama menjadi bagian penting dan tak terpisahkan
dalam penelitian yang telah dilakukan selama ini, baik untuk
mencari senyawa alkaloid baru atau pun untuk penelusuran
bioaktifitas Alkaloid adalah suatu golongan senyawa organik yang
terbanyak ditemukan dialam. Hampir seluruh senyawa alkaloida
berasal dari tumbuh-tumbuhan dan tersebar luas dalam berbagai jenis
tumbuhan. Semua alkaloida mengandung paling sedikit satu atom
nitrogen yang biasanya bersifat basa dan sebagian besar atom
nitrogen ini merupakan bagian dari cincin heterosiklik.
Tanamandiperkirakanmemproduksi sekitar12.000yang berbedaalkaloid,
yangdapat diaturdalam kelompok-kelompoksesuai dengankarbon
merekastrukturrangka. Hampir semua alkaloida yang ditemukan dialam
mempunyai keaktifan biologis tertentu, ada yang sangat beracun
tetapi adapula yang sangat berguna dalam pengobatan. Misalnya
kuinin, morfin dan strikhnin, adalah alkaloida yang terkenal dan
mempunyai efek fisiologis dan psikologis. Alkaloida dapat ditemukan
dalam berbagai tumbuhan seperti biji, daun, ranting dan kulit
batang. Alkaloida umumnya ditemukan didalam kadar yang kecil dan
harus dipisahkan dari campuran senyawa yang rumit yang berasal dari
jaringan tumbuhan. Dari segi biogenetik, alkaloid diketahui berasal
dari sejumlah kecil asam amino yaitu ornitin dan lisin yang
menurunkan alkaloid alisiklik, fenilalanin dan tirosin yang
menurunkan alkaloid jenis isokuinolin, dan triptofan yang
menurunkan alkaloid indol, Reaksi utama yang mendasari biosintesis
senyawa alkaloid adalah Reaksi Mannich antara suatu aldehida dan
suatu amin primer dan sekunder, dan sutu enol atau fenol.
Biosintesis alkaloid juga melibatkan reaksi rangkap oksidatif fenol
dan metilasi. Jalur poliketida dan jalur mevalonat juga ditemukan
dalam biosintesis alkaloid.Biosintesisalkaloidpada
tanamanmelibatkan banyaklangkahkatalitik, dikatalisasi
olehenzimyang berasalprotein.
Karakterisasinovelbiosintesisalkaloidenzimdalam
halbiokimiastruktural, molekul danbiologi sel, danaplikasi
bioteknologitelah menjadi fokusdaripenelitianselama beberapatahun
terakhir(Ziegler,2008).
BAB IIPEMBAHASAN
2.1 AlkaloidSenyawa kimia terutama senyawa organik hasil
metabolisme dapat dibagi dua dimana senyawa pertama adalah senyawa
hasil metabolisme primer, contohnya karbohidrat, protein, lemak,
asam nukleat, dan enzim. Senyawa kedua adalah senyawa hasil
metabolisme sekunder, contohnya terpenoid, steroid, alkaloid dan
flavonoid. Alkaloid adalah senyawa organik yang terdapat di alam
bersifat basa atau alkali dan sifat basa ini disebabkan karena
adanya atom N (Nitrogen) dalam molekul senyawa tersebut dalam
struktur lingkar heterosiklik atau aromatis, dan dalam dosis kecil
dapat memberikan efek farmakologis pada manusia dan hewan. Sebagai
contoh, morfina sebagai pereda rasa sakit, reserfina sebagai obat
penenang, atrofina berfungsi sebagai antispamodia, kokain sebagai
anestetik lokal, dan strisina sebagai stimulan syaraf (Ikan, 1969).
Selain itu ada beberapa pengecualian, dimana termasuk golongan
alkaloid tapi atom N (Nitrogen)nya terdapat di dalam rantai lurus
atau alifatis.2.2 BiosintesisBiosintesis merupakan proses
pembentukan suatu metabolit (produk metabolis) dari molekul yang
sederhana sehingga menjadi molekul yang lebih kompleks yang terjadi
pada organisme hidup. Sel dilengkapi perangkat untuk mendukung
proses biosintesis, baik tempat maupun perangkat enzim untuk
biosintesis. Setiap jenis sel memilki potensi spesifik proses
biosintesis, jadi potensi maupun ragam biosintesis massing-masing
sel berbeda.Prinsip Dasar Pembentukan AlkaloidAsam amino merupakan
senyawa organik yang sangat penting, senyawa ini terdiri dari amino
(NH2) dan karboksil (COOH). Ada 20 jenis asam amino esensial yang
merulakan standar atau yang dikenal sebagai alfa asam amino alanin,
arginin, asparagin, asam aspartat, sistein, asam glutamat,
glutamin, glisin, histidine, isoleusin, leusin, lysin, metionin,
fenilalanine, prolin, serine, treonine, triptopan, tirosine, and
valin. Dari 20 jenis asam amino yang disebutkan diatas, selain
tirosin yang juga merupakan pencetus terbentuknya alkaloid adalah
histidin, lisin dan triptopan. Pada reaksi selanjutnya ke empat
asam-asam amino di atas akan membentuk golongan alkaloid yang
berbeda, akan tetapi melalui prinsip dasar reaksi yang
sama.Biosintesis alkaloid mula-mula didasarkan pada hasil analisa
terhadap ciri struktur tertentu yang sama-sama terdapat dalam
berbagai molekul alkaloid. Alkaloid aromatik mempunyai satu unit
struktur yaitu -ariletilamina. Alkaloid-alkaloid tertentu dari
jenis 1-benzilisokuinolin seperti laudonosin mengandung dua unit
-ariletilamina yang saling berkondensasi. Kondensasi antara dua
unit -ariletilamina tidak lain adalah reaksi Mannich dengan reaksi
sebagai berikut:(CH3)2NH + HCHO + CH3COCH3(CH3)2NCH2CH2COCH3 +
H2OMenurut reaksi ini, suatu aldehid berkondensasi dengan suatu
amina menghasilkan suatu ikatan karbon-nitrogen dalam bentuk imina
atau garam imnium, diikuti oleh serangan suatu atom karbon
nukleofilik ini dapat berupa suatu enol atau fenol.Dari percobaan
ini menunjukkan bahwa -ariletilamina berasal dari asam-asam amino
fenil alanin dan tirosin yang dapat mengalami dekarboksilasi
menghasilkan amina. Asam-asam amino ini dapat menyingkirkan
gugus-gugus amin (dekarboksilasi oksidatif) diikuti dekarboksilasi
menghasilkan aldehid. Kedua hasil transformasi ini yaitu amina dan
aldehid melakukan kondensasi Mannich.Reaksi-reaksi sekunder lain
seperti metilasi dari atom oksigen menghasilkan gugus metoksil dan
metilasi nitrogen menghasilkan gugus N-metil ataupun oksidasi dari
gugus amina. Keragaman struktur alkaloid disebabka oleh
keterlibatan fragmen-fragmen kecil yang berasal dari jalur
mevalonat, fenilpropanoid dan poliasetat.2.3 Biosintesis pada
TirosinTirosin merupakan produk awal dari sebagian besar golongan
alkaloid. Salah satu produk yaitu dopamin yang merupakan produk
awal dari pembentukan senyawa dari berberin, papaverin dan
morfin.
Gambar 1. Sintesis Benzylisoquinolin, Dimulai Dengan Dua Molekul
Tirosin
Gambar 2. Dua Cincin Mengalami Kondensasi dan Membentuk Struktur
Dasar Dari Morfin
Skema 1. Ringkasan jalur biosintesis dari L-tirosin ke morfin
menununjukkan alkaloid isoquinolin, (S)-norlaudanosolin, perubahan
konfigurasi dari (S)- ke (R) reticulin dan terbagi atas dua jalur
dari tebain dan morfin.
Skema 2Penggabungan unit feniletil menjadi feniletilamina
menyebabkan terbentuknya kerangka benziltetrahidroisoquinolin
dengan modifikasi selanjutnya yang terjadi secara umum pada tanaman
yang mengandung alkaloid, beberapa diantara senyawa tersebut
merupakan bahan baku obat. Perubahan mendasar pada kerangka utama
meningkatkan variasi jenis strukturnya, sebagaimana ditunjukkan
oleh modifikasi benziltetrahidroisoquinolin. Pada umumnya ada lima
jenis marga tanaman (Papaveraceae, Fumariaceae, Ranunculaceae,
Berberidaceae dan Menispermaceae) lebih dari 2500 jenis alkaloid
yang termasuk golongan ini. Banyak data yang menunjukkan adanya
hubungan enzim dan kode genetik yang terakumulasi dalam alkaloid
ini. Contoh yang paling umum adalah alkaloid
benziltetrahidroisoquinolin dan modifikasi struktur orto
dioksigenasi pada tiap cincin aromatik, pola ini merupakan hasil
potensial dari turunan dari dua molekul DOPA. Meskipun dua molekul
tirosin digunakan dalam jalur biosintesis, hanya fragmen
feniletilamin dari sistem cincin tetrahidroisoquinolin yang
terbentuk dari DOPA, sisa atom karbon yang berasal dari tirosin
melalui 4-hidroksifenilasetaldehid.
Skema 3Reaksi subsequen yang melibatkan perubahan tebain menjadi
morfin melalui jalur kodein, dimana proses ini melibatkan reaksi
oksidasi pada cincin diena, akan lebih terlihat pada lepasnya dua
gugus O-metil, satu dalam bentuk enol eter membentuk neopinon, yang
mana juga terbentuk kodeinon dan kodein melalui bantuan enzim
keto-enol tautomerasi dan reduksi NADPH secara berturuturut.
Skema 4Heroin; pada umunya berupa diasetat morfin dan merupakan
analgesic dan hipnotik yang sangat bersifat adktif. Peningkatan
sifat lipofilik dari heroin dibandingkan dengan morfin menyebabkan
meningkatnya kelarutan dan laju absorbsi. Komponen aktifnya berupa
6-asetat, 3-asetat yang merupakan hasil hidrolisa oleh enzim
esterase pada otak. Beberapa total sintesis dari senyawa turunan
opioid dan morfin dapat dilihat pada gambar di atas. Pemindahan
jembatan eter dan gugud fungsi padan cincin sikloheksana dan
pemanjangan pada levometorfan dan dekstrometorfan. Levometorfan
adalah analgesik dengan proses enansiomer akan membentuk senyawa
kodein yang memiliki aktifitas sebagi antitusif. Pada kenyataannya
isomer yang unnatural ini dapat dijadikan sebagai bahan obat yang
bersifat tidak adiktif dan tidak memiliki aktifitas analgesik.
Pentazocine adalah salah satu contoh senyawa yang memiliki struktur
seperti morfin dimana jembatan eternya juga telah dihilangkan dan
cincin sikloheksan diganti dengan gugus metal yang sederhana.
Pentazocine memeliki dua fungsi yaitu sebagai agonis dan antagonis
dari morfin dan juga memiliki fungsi sebagai analgesik yang baik.
Proses pembentukan petidin (meperidin) dimana struktur morfin
berubah menjadi lebih sederhana. Hanya ada cincin aromatis dan
piperidin yang menjadi kerangka utamanya. Fentanil memiliki
4-anilin dan lebih abik dibandingkan dengan struktur
4-fenil-piperidin dan 50.000 lebih aktif dari morfin, hal ini
disebabkan karena memiliki lipopolisitas dan sifat transport yang
sangat baik, hal ini menyebabkan ia dapat diberikan melalui kulit
dalam bentuk sediaan plester.Alfentanil dan remifentanil merupakan
turunan fentanil yang baru, sistem cincin piperidinnya mudah
berubah dan menjadi metadon, dimana turunan difenilpropifamin
terlebih dahulu terbentuk dari langkah ini, selanjutnya akan
terbentuk konformasi baru pada cincin piperidin.
DAFTAR PUSTAKA
Ikan, R. 1969. Natural Product A Laboratory Guide. Jerussalem:
Israel Universities Press.Ziegler, J org and Peter J. Facchini.
2008. Alkaloid Biosynthesis: Metabolism and Trafficking. Annu. Rev.
Plant Biol.59:73569.Dewick M P. 2002. Medicinal Natural Products A
Biosynthetic Approach Second Edition. England: John Wiley &
Sons.