FISIOLOGIA II - ENDOCRINOLOGIA As funes do organismo so
reguladas por dois grandes sistemas de controle: (1) o sistema
nervoso, que j foi estudado, e (2) o sistema hormonal ou endcrino.
Em geral, o sistema hormonal est relacionado principalmente ao
controle das diferentes funes metablicas do organismo, como o
controle da
velocidade das reaes qumicas nas clulas ou o transporte de
substncias atravs das membranas celulares ou outros aspectos do
metabolismo celular, como crescimento e secreo. Alguns efeitos
hormonais ocorrem em questo de segundos, enquanto outros necessitam
de vrios dias para se manifestar, embora persistam
por semanas, meses ou at mesmo anos. Existem muitas inter-relaes
entre o sistema hormonal e
o sistema nervoso. Por exemplo, pelo menos duas glndulas
secretam seus hormnios quase exclusivamente em resposta a estmulos
neurais apropriados: a medula supra-renal e a hipfise. Por sua vez,
os diferentes hormnios hipofisrios controlam a secreo da maioria
das outras glndulas endcrinas, como veremos
nos prximos captulos. NATUREZA DO HORMNIO
O hormnio uma substncia qumica que secretada para os lquidos
corporais por uma clula ou por um grupo de clulas que exerce efeito
de controle fisiolgico sobre outras clulas do organismo. Em muitos
captulos deste livro, mencionamos diferentes hormnios. Alguns so
hormnios locais, enquanto outros so
hormnios gerais. Dentre os exemplos de hormnios locais
destacam-se a acetileolina, liberada nas terminaes nervosas
parassimpticas e esquelticas; a secrelina, que liberada pela parede
duodenal e transportada pelo sangue at o pncreas, onde provoca
secreo pancretica aquosa; a colecistocinina, liberada pelo
intestino delgado e transportada at a vescula biliar, onde provoca
sua contrao, e at o pncreas, onde induz a secreo de enzimas; e
muitos outros. Obviamente, esses hormnios exercem efeitos
locais especficos, da a sua denominao de hormnios locais. A
maioria dos hormnios gerais secretada por glndulas endcrinas
especficas. Dois exemplos de hormnios gerais com os quais j estamos
familiarizados so a epinefrina e a norepinefrina, ambas secretadas
pela medula supra-renal em resposta
estimulao simptica. Esses hormnios so transportados pelo sangue
para todas as partes do organismo e induzem muitas reaes
diferentes, em particular a constrio dos vasos sanguneos e a elevao
da presso arterial. Alguns hormnios gerais afetam todas ou quase
todas as clulas do organismo; como exemplo, podemos citar o hormnio
do crescimento do lobo anterior da hipfise, que induz o
crescimento
de todas ou de quase todas as partes do organismo, e o hormnio
tireideo da glndula tireide, que aumenta a velocidade da maioria
das reaes qumicas em quase todas as clulas do corpo. Todavia,
outros hormnios s afetam tecidos especficos, denominados
tecidos-alvo por serem os nicos a possuir os receptores especficos
que iro fixar os respectivos hormnios, a fim de iniciar suas aes.
Assim, por exemplo, a adrenocorticotropina do lobo anterior da
hipfise estimula especificamente o crtex
supra-renal, ocasionando a secreo dos hormnios
crtico-supra-renais, enquanto os hormnios ovarianos exercem efeitos
especficos sobre os rgos sexuais femininos, bem como sobre as
caractersticas sexuais secundrias da mulher. Muitos exemplos de
tecidos-alvo aparecero no decorrer dos prximos captulos. VISO GERAL
DAS GLNDULAS ENDCRINAS
IMPORTANTES E SEUS HORMNIOS
A Fig. 74.1 ilustra os locais anatmicos das glndulas endcrinas
importantes do corpo, exceo dos testculos e da placenta, que
representam importantes fontes adicionais de hormnios sexuais. A
seguir, faremos uma introduo sobre os importantes hormnios
secretados por essas glndulas, com suas aes mais relevantes:
Hormnios do lobo anterior da hipfise:
1. Hormnios do crescimento: promove o crescimento de
quase todas as clulas e tecidos do organismo.
2. Corticotropina: provoca a secreo de hormnios crticosupra-
renais pelo crtex supra-renal.
3. Hormnio tire o-estimulante: induz a secreo de tiroxina
e de trilodotironina pela glndula tireide.
4. Hormnio folculo-estimutante ( FSH): determina o crescimento
de folculos nos ovrios antes da ovulao; promove a formao de esperma
nos testculos. 5. Hormnio luteinizante: desempenha importante papel
na ovulao; alm disso, induz a secreo de hormnios sexuais femininos
pelos ovrios e de testosterona pelos testculos. 6. Prolactina:
promove o desenvolvimento das mamas e a secreo de leite. Hormnios
do lobo posterior da hipfise:1.Hormnio antidiurtico (tambm
denominado vasopressin): causa a reteno de gua pelos rins, com
conseqente aumento do teor de gua do organismo; alm disso, quando
presente em altas concentraes, provoca constrio dos vasos sanguneos
em todo o corpo e eleva a presso arterial.
2. Ocitocina: provoca a contrao do tero durante o parto, talvez
ajudando a expelir o recm-nascido; contrai tambm as clulas
moepiteliais nas mamas, expulsando o leite, quando o lactente
suga.
Crtex supra-renal:
1. Cortisol: exerce mltiplas funes metablicas no controle do
metabolismo das protenas, carboidratos e gordura. 2. Aldosterona:
reduz a excreo de sdio pelos rins e au
menta a excreo de potssio, aumentando, assim, o sdio
corporal,
enquanto diminui a quantidade de potssio.
Glndula tireide:
1 e 2. Tiroxina e trilodotironina: aumentam a velocidade das
reaes qumicas em quase todas as clulas do organismo, elevando,
conseqentemente, o nvel geral do metabolismo corporal.
3. Catcitonina: promove a deposio de clcio nos ossos,
diminuindo, assim, a concentrao de clcio no lquido
extracelular.
Ilhotas de Langerhans do pncreas:
1. Insulina: promove a entrada de glicose na maioria das clulas
do corpo, controlando, dessa maneira, o metabolismo da maioria dos
carboidratos.
2. Glucagon; aumenta a liberao heptica de glicose nos
lquidos corporais circulantes. QUMICA DOS HORMNIOS
Do ponto de vista qumico, os hormnios pertencem a trs tipos
bsicos:1. Hormnios esterides. Todos esses hormnios possuem
estrutura qumica semelhante do colesterol e, na maioria dos casos,
derivam do prprio colesterol. Existem diferentes hormnios esterides
secretados (a) pelo crtex supra-renal (cortisol e aldosterona), (b)
pelos ovrios (estrognio e progesterona), (c) pelos testculos
(testosterona), e (d) pela placenta (estrognio e progesterona).
2. Derivados do aminocido tirosina. Dois grupos de hormnios
derivam do aminocido tirosina. Os dois hormnios tireideos, a
tiroxina e a trilodotironina, so formas iodetadas de derivados da
tirosina. E os dois principais hormnios da medula supra-renal, a
epinefrina e norepinefrina, so catecolaminas, tambm derivadas da
tirosina.
3. Protenas ou peptdios. Todos os demais hormnios endcrinos
importantes so protenas, peptdios ou derivados imediatos deles. Os
hormnios do lobo anterior da hipfise so protenas ou grandes
polipeptdios; os hormnios do lobo posterior da hipfise, o hormnio
antidiurtico e a ocitocina, so peptdios, contendo, cada um, apenas
oito aminocidos. Por fim, a insulina, o glucagon e o paratormnio so
grandes polipeptdios. ARMAZENAMENTO E SECREO DOS HORMNIOS
Nos captulos subseqentes, veremos que no existe mecanismo nico
para o armazenamento e a secreo dos hormnios pelas glndulas
endcrinas. Todavia, existem vrios padres gerais para a maioria dos
hormnios. Assim, por exemplo, todos os hormnios proticos so
formados pelo retculo endoplasmtico granular das clulas
glandulares, seguindo o mesmo processo de formao de outras protenas
secretoras, conforme descrito no Cap. 3. Todavia, a protena inicial
sintetizada pelo retculo endoplasmtico quase nunca representa o
hormnio final. Na verdade, maior do que o hormnio ativo e recebe o
nome
de pr-pr-hormnio. A seguir, essa grande protena clivada,
geralmente enquanto se encontra ainda no retculo endoplasmtico,
resultando na formao de uma protena menor, denominada pr-hormnio.
Este, por sua vez, transportado nas vesculas do RE para o aparelho
de Golgi, onde ocorre a clivagem
de outro fragmento da protena, com a conseqente formao do
hormnio protico ativo final. Em geral, o aparelho de Golgi tambm
compacta as molculas de hormnio em pequenas vesculas envoltas por
membrana, denominadas vesculas secretoras ou grnulos secretores. A
seguir, esses grnulos permanecem armazenados no compartimento
citoplasmtico da clula endcrina at que um sinal especfico, como um
sinal nervoso, outro sinal hormonal ou algum sinal qumico ou fsico
local, ocorra, provocando sua secreo.
Os dois grupos de hormnios derivados da tirosina, isto , os
hormnios tireideos e os hormnios da medula supra-renal, so formados
pelas aes de enzimas no compartimento citoplasmtico das clulas
glandulares. No caso dos hormnios da medula supra-renal,
norepinefrina e epinefrina, eles so posteriormente absorvidos em
vesculas pr-formadas e armazenados at o momento de sua secreo. Por
outro lado, os hormnios metablicos da tireide, tiroxina e
triiodotironina, so formados como partes
integrantes de uma grande molcula protica, denominada
tireoglobulina. Essa molcula , ento, armazenada em grandes folculos
no interior da glndula tireide. Quando os hormnios tireideos
esto para serem secretados, sistemas enzimticos especficos,
existentes no interior das clulas glandulares da tireide, clivam a
molcula de tireoglobulina, permitindo, assim, a liberao dos
hormnios tireideos para o sangue. Quanto aos hormnios esterides
secretados pelo crtex supra-renal, pelos ovrios ou pelos testculos,
as quantidades armazenadas nas clulas glandulares so, em geral,
muito pequenas;
todavia, existem grandes quantidades de molculas precursoras, em
particular colesterol e vrios intermedirios entre o colesterol e os
hormnios finais. Com estimulao apropriada, as enzimas
existentes nessas clulas podem, em poucos minutos, provocar sua
converso qumica nos hormnios finais, seguida quase imediatamente
por sua secreo.Incio da secreo hormonal aps estmulo; durao da ao de
diferentes hormnios :Alguns hormnios so secretados em poucos
segundos aps estimulao da glndula e podem exercer sua ao total
dentro de poucos segundos a vrios minutos; as aes de outros
hormnios podem necessitar de meses para exercer todo o seu efeito.
Para darmos alguns exemplos, os dois hormnios da medula
supra-renal, a epinefrina e a norepinefrina, comeam a ser
secretados em resposta a estmulos nervosos simpticos no primeiro
segundo da estimulao e, em geral, atingem concentraes mximas
dentro de 1 minuto aps o incio dessa estimulao. Todavia, esses
hormnios tambm so destrudos rapidamente por enzimas teciduais
locais ou so absorvidos por clulas. Por conseguinte,a durao de sua
ao no costuma ultrapassar 1 a 3 minutos aps o trmino da estimulao.
No outro extremo, os hormnios tireideos so armazenados sob forma de
tireoglobulina nos folculos da tireide, por vezes durante vrios
meses, antes de serem finalmente secretados. A seguir, aps sua
secreo, so necessrias algumas horas a vrios dias para que aparea
sua atividade inicial; todavia, seu efeito sobre o aumento do
metabolismo tecidual pode perdurar por at 6 semanas. Por
conseguinte, cada um dos diferentes hormnios possui
seu prprio incio e durao de ao caractersticos - cada um adaptado
para desempenhar sua funo especfica de controle.Concentraes de
hormnios no sangue circulante e velocidade da secreo hormonal :
As quantidades de hormnios necessrias para controlar a maioria
das funes metablicas e endcrinas
so incrivelmente pequenas. Suas concentraes no sangue variam
desde quantidades muito pequenas, da ordem de 1 pg (que corresponde
a um milionsimo de milionsimo de 1 g) por mililitro de sangue at,
no mximo, alguns microgramas (um milionsimo de 1 g) por mililitro
de sangue. De modo semelhante,
a velocidade da secreo dos vrios hormnios tambm extremamente
pequena, sendo em geral medida em microgramas ou miligramas por
dia. Posteriormente, neste captulo, mostraremos a existncia de
mecanismos altamente especializados nos tecidosalvo para que essas
diminutas quantidades de hormnios possam exercer um potente
controle sobre os sistemas fisiolgicos.Controle da velocidade de
secreo dos hormnios o papel do feedback negativo :Sem exceo, a
velocidade de secreo de todos Os hormnios estudados at o presente
momento controlada, com muita preciso, por algum sistema de
controle interno. Na maioria dos casos, esse controle exercido por
meio de um mecanismo de feedback negativo, que funciona da seguinte
maneira:
1. A glndula endcrina tem tendncia natural para secretar seu
hormnio em excesso.
2. Devido a essa tendncia, o hormnio exerce cada vez mais seu
efeito de controle sobre o rgo-alvo.
3. O rgo-alvo desempenha, por sua vez, sua funo.
4. Entretanto, quando a funo demasiada, algum fator relacionado
a essa funo passa a exercer, em geral, ao de feedback sobre a
glndula endcrina, produzindo nela um efeito negativo, no sentido de
reduzir sua velocidade de secreo. Dessa maneira, a funo do hormnio
monitorizada, e essa informao,
por sua vez, atua como controle por feedback negativo sobre a
velocidade de secreo da glndula.
A anlise cuidadosa do mecanismo de feedback negativo descrito
acima mostra que o fator importante a ser controlado no costuma ser
a velocidade de secreo do hormnio, mas o grau de atividade do
rgo-alvo. Por conseguinte, somente quando a atividade do rgo-alvo
aumenta at um nvel apropriado
que o feedback sobre a glndula torna-se potente o suficiente
para reduzir a secreo do hormnio. Nos casos em que o rgo-alvo no
responde adequadamente ao hormnio, a glndula endcrina quase sempre
ir secretar quantidades cada vez maiores de seu hormnio at que,
eventualmente, o rgo-alvo
alcance o nvel apropriado de atividade, porm custa de secreo
excessiva do hormnio regulador.RECEPTORES PARA HORMNIOS E SUA
ATIVAO
Os hormnios endcrinos quase nunca atuam diretamente sobre os
mecanismos intracelulares, controlando as diferentes reaes qumicas
das clulas; na verdade, eles quase sempre se combinam primeiro a
receptores hormonais, existentes nas superfcies das clulas ou no
seu interior. Em geral, a combinao
do hormnio com seu receptor desencadeia, ento, uma cascata de
naes na clula, em que cada etapa da reao na cascata torna-se muito
mais ativada do que a etapa anterior, de modo a produzir um efeito
final muito grande partindo de estmulo hormonal inicial muito
pequeno. Todos ou quase todos os receptores para hormnios consistem
em protenas muito grandes. Cada clula possui, em geral, cerca de
2.000 a 100.000 receptores. Alm disso, cada receptor costuma ser
extremamente especfico para um s hormnio, o que determina o tipo de
hormnio que ir atuar sobre um tecido particular. Obviamente, os
tecidos alvo
afetados por determinado hormnio so os que contm seus receptores
especficos. Para os diferentes tipos de hormnios, as localizaes dos
receptores so as seguintes: 1. Na membrana celular ou em sua
superfci:. Os receptores de membrana so, em sua maior parte,
especficos para hormnios proticos, peptdicos e catecolaminas
(epinefrina e norepinefrina).
2. No citoplasma. Os receptores para os diversos hormnios
esterides so encontrados quase exclusivamente no citoplasma.
3. No ncleo. Os receptores para os hormnios metablicos tireideos
(tiroxina e triiodotironina) so encontrados no ncleo, e acredita-se
que estejam em associao direta com um ou mais
cromossomas.Regulao do nmero de receptores. Em geral, o nmero de
receptores numa clula-alvo no permanece constante dia aps dia ou,
at mesmo, minuto a minuto, uma vez que as prprias protenas
receptoras so geralmente destrudas e substitudas por
novas, pelo mecanismo de sntese protica da clula. Por exemplo, a
fixao de um hormnio a seus receptores na clula-alvo ocasiona quase
sempre reduo do nmero desses receptores, devido inativao de algumas
molculas receptoras ou produo diminuda dessas molculas. Nas duas
situaes, o processo
conhecido como regulao para baixo dos receptores. Naturalmente,
isso diminui a responsabilidade do tecido-alvo ao hormnio, visto
que o nmero de receptores declina. Em alguns casos, os hormnios
causam a regulao para cima dos receptores, isto c, o hormnio
estimulador induz a formao de maior nmero de molculas receptoras
pelo mecanismo de sntese protica da clula-alvo. Nesse caso, o
tecido-alvo
fica progressivamente mais sensvel aos efeitos estimulantes do
hormnio. MECANISMOS DA AO HORMONALOs receptores hormonais
desempenham papel importante na ao hormonal
Quase sem exceo, o hormnio afeta seus tecidos-alvo ao ativar
primeiro seus receptores-alvo nas clulas teciduais. Essa ativao
modifica a funo do prprio receptor, e esse receptor ativado que
passa a constituir a causa direta dos efeitos hormonais. Para
explicar esse mecanismo, citaremos alguns exemplos.
1. Alterao da permeabilidade das membranas. Praticamente todas
as substncias neurotransmissoras, que tambm so hormnios locais,
combinam-se com receptores presentes na membrana ps-sinptica. Essa
combinao determina quase sempre uma mudana conformacional na
estrutura protica do receptor,
em geral abrindo ou fechando um tipo de canal para um ou mais
ons. Alguns receptores esto relacionados a canais abertos (ou
fechados) para os ons sdio, outros para os ons potssio, outros
ainda para os ons clcio etc. Por conseguinte, o movimento alterado
desses ons atravs dos canais que produz os
efeitos subseqentes sobre as clulas ps-sinpticas. Alguns
hormnios gerais possuem efeitos semelhantes na abertura ou
fechamento de canais de ons. Esse processo notavelmente observado
no caso de muitas das aes das secrees da medula supra-renal, a
norepinefrina e a epinefrina. Por exemplo, a norepinefrina e a
epinefrina exercem efeitos potencialmente poderosos ao modificar os
potenciais de membrana
da clula muscular lisa, causando excitao quando o receptor do
tipo excitatrio ou inibio quando do tipo inibitrio.
2. Ativao de enzima intracelular quando o hormnio se combina
comseu receptor de membrana. Outro efeito comum da ligao com o
receptor da membrana consiste na ativao (ou, em certas ocasies, na
inativao) de uma enzima na face interna da membrana celular. Um bom
exemplo fornecido
pelo efeito da insulina. A insulina liga-se poro de seu receptor
de membrana que faz protruso para o exterior da clula. Essa ligao
determina mudana estrutural na prpria molcula receptora, de modo
que a poro da molcula que faz protruso para o interior celular
transforma-se em quinase ativada. A seguir,
essa quinase promove a fosforilao de numerosas substncias
diferentes no interior da clula. Por conseguinte, a maioria das aes
da insulina sobre a clula resulta secundariamente desses processos
de fosforilao. Outro mecanismo amplamente utilizado no controle
hormonal da funo celular consiste na ligao do hormnio a um receptor
transmembrana especial que, a seguir, transforma-se na enzima
ativada, adenil-ciclase, na extremidade da molcula que faz protruso
no interior da clula. Por sua vez, essa ciclase
determina a formao do monofosfato de adenosina cclico (AMPc). O
AMPc exerce numerosos efeitos no interior da clula, controlando a
atividade celular, conforme discutido mais detalhadamente em seo
posterior. O AMPc denominado segundo mensageiro, visto no ser o
prprio hormnio que determina
diretamente as alteraes intracelulares; com efeito, o AMPc que
atua como "segundo mensageiro" na induo desses efeitos. Em alguns
casos, o monofosfato de guanosina cclico (GMPc), que apenas pouco
diferente do AMPc, atua de modo semelhante como "segundo
mensageiro". MECANISMOS DOS SEGUNDOS MENSAGEIROS PARA A MEDIAO DAS
FUNES HORMONAIS INTRACELULARES
Antes, frisamos que um dos principais meios pelos quais os
hormnios exercem aes intracelulares consiste em induzir a formao do
"segundo mensageiro" AMPc na face interior da membrana celular. Por
sua vez, o AMPc provoca todos ou quase todos os efeitos
intracelulares do hormnio. Por conseguinte,
o nico efeito direto exercido pelo hormnio sobre a clula
consiste em ativar um tipo especfico de receptor de membrana. O
segundo mensageiro faz o resto. O AMPc no o nico sistema de segundo
mensageiro
utilizado pelos diferentes hormnios. Existem dois outros desses
segundos mensageiros especialmente importantes: (a) ons clcio e a
calmodulina associada e (b) produtos de degradao dos
fosfolipdios da membrana.Mecanismo intracelular do sistema de
"segundo mensageiro" do AMPc
Demonstrou-se que o mecanismo do AMPc constitui o modo pelo qual
os seguintes hormnios (e muitos outros) quase sempre estimulam seus
tecidos-alvo:
1. Corticotropina.
2. Hormnio Treo-estimulante.
3. Hormnio Luteinizante.
4. Hormnio folculo-estimulante.
5. Vasopressina.
6. Hormnio Paratireideo.
7. Glucagon.
8. Catecolaminas.
9. Secretina.
10. Os hormnios hipotalmicos de liberao.
A Fig. 74.2 ilustra com mais detalhes a funo domecanismo do
AMPc. Inicialmente, o hormnio estimulante liga-se a um "receptor
especfico" para ele, existente sobre a superfcie da membrana da
clula-alvo. A especificidade do receptor que determina qual hormnio
ir afetar a clula-alvo. Aps ligao ao receptor de membrana, a poro
do receptor que faz protruso na face interior da membrana celular
ativada e transforma-se na enzima protica adenil-ciclase. Por sua
vez, essa enzima produz a converso imediata de grande parte do ATP
citoplasmtico em AMPc, que o composto monofosfato de
3',5'-adenosina cclico. Uma vez formado o AMPc no interior da
clula, ele ativa outras enzimas. Com efeito, ativa geralmente uma
cascata de enzimas. Isto , ocorre ativao de uma primeira enzima, e
esta. por sua vez, ativa outra enzima, que tambm ativa uma
terceira, e assim sucessivamente. A importncia desse mecanismo
reside no fato de que apenas algumas molculas ativadas de adenil-
ciclase na membrana celular so capazes de promover a ativao de
muito mais molculas da enzima seguinte, que, por sua vez,pode
provocar a ativao de quantidade bem maior de molculas da terceira
enzima, e assim por diante. Dessa maneira, at mesmo
a menor quantidade de hormnio atuando sobre a superfcie celular
capaz de iniciar uma fora ativadora em cascata muito poderosa em
toda a clula. A ao especfica que ocorre em resposta ao AMPc em cada
tipo de clula-alvo depende da natureza dos mecanismos
intracelulares, visto que algumas clulas possuem determinado grupo
de enzimas, enquanto que outras clulas possuem enzimas diferentes.
Por conseguinte, verifica-se o desencadeamento de diferentes funes
em diferentes clulas-alvo - como as que iniciam a sntese de
substncias intracelulares especficas, causam contrao e relaxamento
musculares, desencadeiam a secreo pelas clulas, alteram a
permeabilidade celular e exercem muitos outros efeitos. Assim, uma
clula da tireide estimulada pelo AMPc forma os hormnios metablicos
tiroxina e triiodotironina, enquanto o mesmo AMPc numa clula
adrenocortical causa a secreo dos hormnios esterides
adrenocorticais. Por outro lado, o AMPc afeta as clulas epiteliais
dos tbulos renais aumentando sua permeabilidade gua.Papel dos ons
clcio e da "Calmodulina" como um sistema de Segundo -
Mensageiro
Outro sistema de segundo mensageiro opera em resposta entrada de
ons clcio no interior das clulas. A entrada de clcio pode ser
iniciada por variao do potencial eltrico da membrana, que abre os
canais de clcio da membrana, ou por hormnios que interagem com
receptores de membrana que, de forma semelhante, determinama
abertura dos canais de clcio. Ao penetrarem na clula, os ons clcio
ligam-se a uma protena denominada calmodulina. Essa protena possui
quatro stios distintos para ligao de clcio; quando trs ou quatro
desses stios esto ocupados pelo clcio, ocorre alterao
conformacional
da estrutura molecular que ativa a calmodulina, causando
mltiplos efeitos no interior da clula, de forma semelhante ao
funcionamento do AMPc. Por exemplo, ela ativa um grupo de enzimas
diferentes das enzimas ativadas pelo AMPc, provocando, assim, a
ocorrncia de outro conjunto de reaes metablicas
intracelulares. Uma das funes especficas da calmodulina consiste
em ativar a miosina quinase, que atua, ento, diretamente sobre a
miosina do msculo liso, causando a contrao da musculatura lisa. Na
maioria das clulas do organismo, a concentrao normal de ons clcio
de cerca de 10-7 a 10-8 mol/litro, que no suficiente para ativar o
sistema da calmodulina. Entretanto, quando a concentrao de ons
clcio se
eleva e atinge 10-6 a 10-5 mol/litro, ocorre ligao suficiente
para produzir todas as aes intracelulares da calmodulina. Isso
representa quase exatamente a mesma quantidade de ons clcio
necessria na musculatura esqueltica para ativar a troponina C, que,
por sua vez, promove a contrao do msculo esqueltico,
conforme explicado no Cap. 7. interessante observar que a
troponina C muito semelhante calmodulina tanto na sua funo quanto
na sua estrutura protica. A HIPFISE E SUA RELAO COM O HIPOTLAMO
A hipfise , tambm denominada glndula pituitria, uma pequena
glndula com cerca de 1 cm de dimetro e peso de 0,5 a 1 g.
Localiza-se na sela trcica, na base do crebro, e est ligada ao
hipotlamo pelo pednculo hipofisrio. Do ponto de vista fisiolgico, a
hipfise pode ser dividida em
duas partes distintas: o lobo anterior da hipfise, tambm
conhecido como adeno-hipfise, e o lobo posterior da hipfise, tambm
denominado neuro-hipfise. Entre essas duas partes, existe uma
pequena zona relativamente avascular, denominada parte
intermdia, quase ausente no homem, mas que muito maior e mais
funcional em alguns animais inferiores. Embriologicamente, as duas
pores da hipfise originam-se de diferentes fontes: o lobo anterior
da hipfise deriva da bolsa de Rathke, uma invaginao embrionria do
epitlio da faringe, enquanto o lobo inferior origina-se de uma
evaginao do hipotlamo.
A origem do lobo anterior da hipfise a partir do epitlio farngeo
explica a natureza epitelide de suas clulas, enquanto a origem do
lobo posterior a partir de tecido neural explica a presena de
grande nmero de clula de tipoglial nessa glndula. O lobo anterior
da hipfise secreta seis hormnios muito
importantes, alm de vrios outros de menor importncia, enquanto o
lobo posterior secreta dois hormnios importantes. Os hormnios da
adeno-hipfise desempenham papis relevantes no controle das funes
metablicas em todo organismo. (1) O hormnio do crescimento promove
o crescimento do animal ao afetar a sntese de protenas, bem como a
multiplicao e a diferenciao celulares. (2) A corticotropina
controla a secreo de alguns hormnios crtico-suprarenais, que,
por sua vez, afetam o metabolismo da glicose, das protenas e
gorduras. (3) O hormnio treo-estimulante (tireotropina) controla a
velocidade de secreo de tiroxina pela glndula tireide, e, por sua
vez, a tiroxina controla a velocidade da maioria
das reaes qumicas em todo o organismo. (4) A prolactina promove
o desenvolvimento da glndula mamaria e a produo de leite. Por fim,
dois hormnios gonadotrpicos distintos, (5) o hormnio
folculo-estimulante e (6) o hormnio luteinizante, controlam o
crescimento das gnadas, bem como as suas atividades reprodutivas.
Os dois hormnios secretados pela neuro-hipfise desempenham outros
papis. (1) O hormnio antidiurtico (tambm denominado vasopressina)
controla a excreo de gua na urina e,
dessa maneira, ajuda a controlar a concentrao de gua nos lquidos
corporais. (2) A ocitocina (a) ajuda a liberar o leite das glndulas
da mama para os mamilos durante a suco e (b) possivelmente,
participa do parto ao final da gravidez. TIPOS CELULARES EXISTENTES
NO LOBO ANTERIOR DA HIPFISE
O lobo anterior da hipfise contm muitos tipos diferentes de
clulas secretoras, Em geral, existe um tipo
celular para cada hormnio principal sintetizado nessa glndula.
Pelo uso de corantes especiais ligados a anticorpos de alta
afinidade, que se fixam aos vrios hormnios, possvel diferenciar
pelo menos cinco
tipos celulares:
1. Somatotropohormnio do crescimento humano (hGH).
2. Corticotroposcorticotropina (ACTH).
3. Tireotroposhormnio tireo-estimulante (TSH).
4. Gonadotropubhormnios gonadotrpicos, que incluem o hormnio
luteinizante (LH) e o hormnio folculo-estimulante (FSH).
5. Laclotroposprolactina (PRL)
Cerca de 30 a 40% das clulas da adeno-hipfise consistem em
somatotropos que secretam hormnio do crescimento, enquanto cerca de
20% so representados por corticotropos que secretam ACTH. Os
demais tipos celulares formam, cada um, apenas 3 a 5% do total;
todavia, secretam hormnios extremamente potentes que controlam a
funo da tireide, as funes sexuais e a secreo de leite pelas
mamas.
Os somatotropos coram-se intensamente pelos corantes cidos e,
por isso, so denominados acidfilos Por conseguinte, os tumores
hipofisrios que secretam grandes quantidades do hormnio do
crescimento
so denominados tumores acidfilos Os corpos celulares das clulas
que secretam os hormnios do lobo
posterior da hipfise no se localizam na prpria neuro-hipfise,
mas consistem em grandes neurnios situados nos ncleos supra-pticos
e paraventriculares do hipotlamo; os hormnios so, ento,
transportados at o lobo posterior da hipfise no axoplasma das
fibras nervosas de neurnios, que se estendem do hipotlamo at a
neuro-hipfise. Esse aspecto ser discutido com maiores detalhes
adiante. CONTROLE DA SECREO HIPOFISRIA PELO HIPOTLAMO
Quase todas as secrees da hipfise so controladas por sinais
hormonais ou nervosos provenientes do hipotlamo. Com efeito, quando
se remove a hipfise de sua posio normal sob o hipotlamo,
transplantando-a para alguma outra parte do corpo, a velocidade de
secreo de seus diferentes hormnios (
exceo da prolactina) cai para nveis muito baixos, atingindo zero
no caso de alguns hormnios.
A secreo do lobo posterior da hipfise controlada por sinais
nervosos que se originam no hipotlamo e terminam na neuro-hipfise.
Em contraste, a secreo pelo lobo anterior da hipfise controlada por
hormnios denominados hormnios (ou fatores) hipotalmicos de liberao
ou inibio secretados
pelo prprio hipotlamo e, posteriormente, transportados at a
adeno-hipfise por meio de pequenos vasos sanguneos, conhecidos como
vasos parta hipotalmico-hipofisrios. Na adeno-hipfise,
esses hormnios de liberao e inibio atuam sobre as clulas
glandulares, controlando sua secreo. Esse sistema de controle ser
discutido com maiores detalhes adiante, neste captulo. O hipotlamo,
por sua vez, recebe sinais de quase todas as fontes possveis do
sistema nervoso. Assim, quando o indivduo
exposto dor, parte do sinal doloroso transmitido para o
hipotlamo. De forma semelhante, quando uma pessoa tem algum
pensamento depressivo ou excitatrio forte, parte do sinal
transmitido para o hipotlamo. Os estmulos olfativos, que denotam
odores agradveis ou desagradveis, transmitem fortes
sinais para o hipotlamo, quer diretamente ou por meio dos ncleos
amigdalides. Mesmo as concentraes de nutrientes,eletrlitos,gua e
vrios hormnios excitam ou inibem vrias pores do hipotlamo. Por
conseguinte, o hipotlamo um centro coletor da informao relacionada
com o bem-estar interno do organismo; por sua vez, grande parte
dessa informao utilizada no controle das secrees dos numerosos
hormnios hipofisrios importantes. O SISTEMA PORTA
HIPOTALMICO-HIPOFISRIO
A adeno-hipfise uma glndula altamente vascular, com extensos
seios capilares entre as clulas glandulares. Quase todo o sangue
que penetra nesses seios passa, inicialmente, por outro
leito capilar existente na extremidade inferior do hipotlamo e,
a seguir, pelos pequenos vasos porta hipotalmicos-hipofisrios, para
desaguar nos seios da adeno-hipfise. Assim, a Fig.
75.4 ilustra uma pequena artria que vai para a poro mais
inferior do hipotlamo, denominada eminncia mediana, conectada
inferiormente ao pednculo hipofisrio. Os pequenos vasos sanguneos
penetram na substncia da eminncia mediana e, a seguir, retornam sua
superfcie, onde coalescem para formar
os vasos porta hipotalmicos-hipofisrios. Estes, por sua vez,
descem ao longo do pednculo hipofisrio para fornecer sangue aos
seios do lobo anterior da hipfise. Secreo dos hormnios hipotalmicos
de liberao e de inibio na eminncia mediana. Neurnios especiais no
hipotlamo sintetizam e secretam hormnios hipotalmicos de liberao
e
de inibio (ou fatores de liberao e de inibio), que controlam a
secreo dos hormnios adeno-hipofisrios. Esses neurnios originam-se
em vrias partes do hipotlamo e enviam suas fibras
nervosas para a eminncia mediana e para o tuber cinereum, uma
extenso de tecido hipotalmico que vai at o pednculo hipofisrio. As
terminaes dessas fibras diferem da maioria das terminaes no sistema
nervoso central, visto que no transmitem sinais de um neurnio a
outro, mas, simplesmente, secretam
os hormnios (fatores) hipotalmicos de liberao e inibio nos
lquidos teciduais. Esses hormnios so imediatamente absorvidos pelo
sistema porta hipotalmico-hipofisrio e transportados diretamente
aos seios da adeno-hipfise.
Funo dos hormnios de liberao e de inibio.A funo dos hormnios de
liberao e de inibio consiste em controlar a secreo dos hormnios
adeno-hipofisrios. Para a maioria dos hormnios da adeno-hipfise, os
hormnios de liberao que so importantes; todavia, no caso da
prolactina, a maior parte do controle provavelmente exercida por um
hormnio de inibio. Os hormnios (ou fatores) hipotalmicos de liberao
e de inibio de maior importncia incluem:
1. O hormnio de liberao do hormnio tireo-estimulante
(TRH). que ocasiona a liberao do hormnio tireo-estimulante.
2. O hormnio de liberao da corticotropina (CRH), que
induz a liberao de adrenocorticotropina.
3. O hormnio de liberao do hormnio do crescimento (GHRH), que
promove a liberao do hormnio do crescimento, e o hormnio de inibio
do hormnio do crescimento (GHIH), que idntico ao hormnio
somatostatina e que inibe a liberao do crescimento.
4. Hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH), que, causa a
liberao dos dois hormnios gonadotrpicos, hormnio luteinizante e
hormnio folculo-estimulante.
5. Fator de inibio da prolactina (PIF), que causa inibio da
secreo de prolactina.
Alm desses hormnios hipotalmicos de maior importncia, existe
outro que provavelmente estimula a secreo de prolactina, alm de
vrios outros hormnios que possivelmente inibem alguns dos outros
hormnios adeno-hipofisrios. Cada um dos hormnios hipotalmicos mais
importantes ser considerado
detalhadamente ao estudarmos o sistema hormonal especfico por
ele controlado neste captulo, bem como em outros captulos
posteriores. reas especificas no hipotlamo que controlam a secreo
de fatores hipotalmicos especficos de liberao e de inibio.
Todos ou quase todos os hormnios hipotalmicos so secretados por
terminaes nervosas na eminncia mediana, antes de serem
transportados para o lobo anterior da hipfise. A estimulao eltrica
dessa regio excita as terminaes nervosas existentes e, portanto,
determina a liberao de praticamente todos os fatores
hipotalmicos. Todavia, os corpos celulares neuronais que do
origem a essas terminaes nervosas na eminncia mediana localizam-se
em outras reas distintas do hipotlamo ou em reas estreitamente
relacionadas do crebro basal. Infelizmente, os locais especficos
dos corpos celulares neuronais onde so formados os diferentes
hormnios hipotalmicos de liberao e de inibio so pouco
conhecidos.
FUNES FISIOLGICAS DO HORMNIO DO CRESCIMENTO
Com exceo do hormnio do crescimento, todos os principais
hormnios da adeno-hipfise exercem seus efeitos principais ao
estimular certas glndulas-alvo - a glndula tireide, o crtex
supra-renal, os ovrios, os testculos e as glndulas mamarias. As
funes de cada um desses hormnios hipofisrios esto to
intimamente relacionadas com as das respectivas glndulas-alvo
que, exceo do hormnio do crescimento, suas funes e a de seus
correspondentes hormnios hipotalmicos de liberao
e de inibio sero discutidas em captulos posteriores, juntamente
com as glndulas-alvo.
O hormnio do crescimento, ao contrrio dos demais hormnios, no
atua por meio de uma glndula-alvo, mas exerce seus efeitos sobre
todos ou quase todos os tecidos do organismo.EFEITO DO HORMNIO DO
CRESCIMENTO SOBRE O PROCESSO DE CRESCIMENTO
O hormnio do crescimento (GH), tambm denominado hormnio
somatotrpico (SH), ou somatottopina, uma pequena molcula protica
com 191 aminocidos numa s cadeia, com peso molecular de 22.005.
Promove o crescimento de quase todos os tecidos do organismo que tm
capacidade de crescer. Atua
tambm no sentido de aumentar o tamanho das clulas e o nmero de
mitoses, com formao de nmero aumentado de clulas; alm disso, est
envolvido na diferenciao especfica de certos tipos de clulas, como
as clulas de crescimento sseo e as clulas musculares no estgio
inicial da maturao.Papel do hormnio do crescimento na promoo da
deposio de protenas
Embora se desconhea a causa mais importante envolvida no aumento
da deposio de protenas provocado pelo hormnio do crescimento, j se
conhece uma srie de diferentes efeitos que podem resultar em
aumento das protenas:1. Acentuao do transporte de aminocidos atravs
das
membranas celulares. O hormnio do crescimento aumenta
diretamente o transporte de, pelo menos, alguns e, talvez, da
maioria dos aminocidos atravs das membranas celulares para o
interior das clulas. Esse efeito aumenta as concentraes de
aminocidos nas clulas, e presume-se que esse processo seja,
pelo menos em parte, responsvel pelo aumento da sntese de
protenas. Esse controle do transporte de aminocidos assemelha-se ao
efeito da insulina sobre o controle do transporte da glicose atravs
da membrana, conforme discutido nos Caps. 67 e 78.
2. Acentuao da traduo do ARN para promover a sntese de protenas
pelos ribossomas. Mesmo quando as concentraes de aminocidos no esto
aumentadas nas clulas, o hormnio do crescimento ainda estimula
maior traduo do cido ribonuclico (ARN), determinando a sntese
de protenas em quantidades aumentadas pelos ribossomas do
citoplasma.
3. Aumento da transcrio nuclear do ADN para formarARN. Durante
perodos mais prolongados de tempo (24 a 48 horas), o hormnio do
crescimento tambm estimula a transcrio de cido desoxirribonuclico
(ADN) no ncleo, induzindo a formao de quantidades aumentadas de
ARN. Isso, por sua vez, promove mais sntese de protenas, bem como o
crescimento,
se houver disponibilidade suficiente de energia, aminocidos,
vitaminas e outros fatores necessrios para o crescimento. A longo
prazo, esse efeito , talvez, a mais importante de todas as funes do
hormnio do crescimento.
4. Diminuio do catabolismo das protenas e aminocidos.
Alm de aumento da sntese de protenas, ocorre reduo do processo
de degradao das protenas celulares. Uma possvel razo para isso que
o hormnio do crescimento tambm mobiliza grandes quantidades de
cidos graxos livres do tecido adiposo, os quais, por sua vez, so
utilizados para o suprimento da maior
parte da energia necessria para as clulas do organismo, atuando
assim como potente "poupador de protenas".
Sumrio. O hormnio do crescimento aumenta quase todos
os processos relacionados captao de aminocidos e sntese
de protenas pelas clulas, reduzindo, ao mesmo tempo, a
degradao
de protenas.Efeito do hormnio do crescimento sobre o aumento de
utilizao da gordura para energia
O hormnio do crescimento possui o efeito especfico de induzir a
liberao de cidos graxos do tecido adiposo, com o conseqente aumento
da concentrao de cidos graxos nos lquidos
corporais. Alm disso, nos tecidos de todo o organismo, ele
aumenta a converso de cidos graxos em acetil coenzima A
(acetil-CoA), que posteriormente utilizada para a produo de
energia. Por conseguinte, sob a influncia do hormnio do
crescimento, a gordura utilizada em lugar dos carboidratos e das
protenas para o suprimento de energia. Alguns pesquisadores
consideraram ser esse efeito do hormnio do crescimento sobre a
mobilizao de gordura uma de suas mais importantes funes, e tambm
consideraram o efeito
poupador de protenas como um fator fundamental para promover a
deposio de protena e o crescimento. Todavia, so necessrias vrias
horas para que ocorra a mobilizao de gordura induzida pelo hormnio
do crescimento, enquanto o aumento da sntese de protenas celulares
pode comear dentro de minutos
sob sua influncia.Efeito do hormnio do crescimento sobre o
metabolismo dos carboidratos
O hormnio do crescimento exerce quatro efeitos principais sobre
o metabolismo celular da glicose: (1) reduo da utilizao da glicose
para energia, (2) aumento da deposio de glicognio nas clulas, (3)
captao diminuda pelas clulas, e (4) aumento da secreo de insulina e
diminuio da sensibilidade insulina.1.Reduo da utilizao de glicose
para energia. Infeliz mente, desconhecemos omecanismo preciso pelo
qual o hormnio do crescimento diminui a utilizao de glicose pelas
clulas. Todavia, essa diminuio resulta, provavelmente, em parte,
da
maior mobilizao e utilizao de cidos graxos para energia
induzidas pelo hormnio do crescimento. Em outras palavras, os cidos
graxos formam grandes quantidades de acetil-CoA que, por sua vez,
provoca um efeito de feedback, bloqueando a degradao glicoltica da
glicose e do glicognio.
2. Aumento da deposio de glicognio nas clulas. Como a glicose e
o glicognio no podem ser facilmente utilizados para fornecimento de
energia, a glicose que penetra nas clulas
rapidamente polimerizada a glicognio e armazenada. Por
conseguinte, as clulas ficam rapidamente saturadas de glicognio e
no podem armazen-lo em quantidades maiores.
3. Captao diminuda de glicose pelas clulas e aumento de
glicemia"diabetes hipofisrio". Quando se administra hormnio do
crescimento a um animal, a captao celular de glicose
aumenta, enquanto o nvel da glicemia diminui ligeiramente.
Todavia, esse efeito dura apenas 30 minutos cerca de 1 hora, sendo,
ento, substitudo exatamente pelo efeito oposto, isto , pelo
transporte diminudo de glicose para o interior da clula. Essa
reverso talvez decorra do fato de que as clulas j captaram excesso
de glicose e tem dificuldade em utiliz-la. Na ausncia de captao e
utilizao normais pelas clulas, o nvel da glicemia aumenta, algumas
vezes por 50 a 100% acima dos valores normais, sendo essa condio
denominada diabetes hipofisrio. Quando esse diabetes tratado com
insulina, ele se revela insensvel
insulina, exigindo quantidades excessivas de insulina para o seu
tratamento.
4. Aumento da secreo de insulinaefeito diabetognico do hormnio
do crescimento. O aumento da glicemia ocasionado pelo hormnio do
crescimento estimula a secreo de quantidades
adicionais de insulina pelas clulas beta das ilhotas de
Langerhans. Alm disso, o hormnio do crescimento tambm exerce efeito
estimulante direto sobre as clulas beta. A combinao desses dois
efeitos estimula, algumas vezes, tanto a secreo de insulina pelas
clulas beta, que elas literalmente se consomem. Quando isso ocorre,
verifica-se o deenvolvimento da diabetes melito, doena que ser
descrita de talhada mente no
Cap. 78. Por conseguinte, afirma-se que o hormnio do crescimento
possui efeito diabetognico.
Necessidade de insulina e de carboidratos para a ao do hormnio
do crescimento sobre o processo do crescimento. O hormnio do
crescimento incapaz de estimular o crescimento do animal sem
pncreas, tampouco consegue induzir o crescimento se os carboidratos
forem excludos da dieta. Isso mostra a necessidade de atividade
adequada da insulina, bem como da disponibilidade de carboidratos
para que o hormnio do crescimento seja eficaz. Parte dessa exigncia
no que concerne aos carboidratos e insulina decorre da necessidade
de fornecer energia para o metabolismo do crescimento. Todavia,
tambm parece haver outros efeitos. O efeito especfico da insulina
no sentido de aumentar o transporte de aminocidos para as
clulas,
da mesma maneira que o aumento do transporte da glicose, parece
ser especialmente importante.O HORMNIO DO CRESCIMENTO EXERCE GRANDE
PARTE DE SEUS EFEITOS ATRAVS DE SUBSTNCIAS INTERMEDIRIAS
DENOMINADAS SOMATOMEDINAS
Quando se aplica hormnio do crescimento diretamente a condrcitos
da cartilagem cultivados fora do organismo, no ocorre qualquer
proliferao ou aumento dos condrcitos. Todavia, o hormnio do
crescimento injetado no animal intacto provoca essa proliferao e
crescimento. Para resumir, verificou-se que o hormnio do
crescimento estimula o fgado (e, em menor grau, outros tecidos) a
formar diversas protenas pequenas, denominadas somatomedinas, que,
por sua vez, possuem o efeito muito poderoso de aumentar todos os
aspectos de crescimento sseo. Foram isoladas pelo menos quatro
somatomedinas diferentes, mas sem dvida alguma, a mais importante a
somatomedina-C, com peso molecular aproximado de 7.500. Em condies
normais, a concentrao de somatomedina-C no plasma acompanha
estreitamente a velocidade de secreo de hormnio do crescimento. Os
pigmeus da frica
tm incapacidade congnita de sintetizar quantidades
significativas de somatomedina-C. Por conseguinte, embora suas
concentraes plasmticas de hormnio do crescimento estejam normais ou
elevadas, existem quantidades diminudas de somatomedina-C no
plasma, explicando aparentemente a pequena estatura dessas
pessoas. Alguns outros anes (o nanismo de Levi-Lorain) tambm
apresentam esse problema.
Por conseguinte, foi postulado que a maioria (ou quase todos)
dos efeitos do hormnio do crescimento sobre o processo de
crescimento resultam da somatomedina-C e de outras somatomedinas,
mais do que dos efeitos diretos do prprio hormnio do crescimento
sobre os ossos e outros tecidos perifricos. Mesmo
assim, experincias recentes demonstraram que a injeo de hormnio
do crescimento diretamente nas cartilagens epifisrias de ossos s
produz crescimento especfico dessas reas cartilaginosas,
sendo a quantidade de hormnio de crescimento necessria para
produzir esse efeito muito pequena. Por conseguinte, alguns
aspectos da hiptese das somatomedinas ainda so duvidosos. Uma
possibilidade a de que o hormnio do crescimento tambm possa induzir
a formao de quantidade suficiente de somatomedina- C no tecido
local para induzir o crescimento neste local. Todavia, tambm
possvel que o prprio hormnio do crescimento seja diretamente
responsvel pelo aumento do crescimento
em alguns tecidos, e que omecanismo da somatomedina constitua
meio alternativo, mas nem sempre necessrio, de intensificar o
crescimento. (A somatomedina-C tambm possui efeitos semelhantes
aos
da insulina, promovendo o transporte da glicose atravs das
membranas. Por conseguinte, tambm recebeu a denominao de fator do
crescimento insulino-mimtico ou IGF-G.) A curta durao de ao do
hormnio do crescimento e a ao prolongada da somatomedina-C. O
hormnio do crescimento liga-se fracamente s protenas plasmticas.
Por conseguinte, rapidamente liberado do sangue circulante para os
tecidos,
tendo meia-vida no sangue de menos de 20 minutos. Por outro
lado, a somatomedina-C liga-se fortemente a uma protena
transportadora no sangue que, como a somatomedina-C, produzida em
resposta ao hormnio do crescimento. Como conseqncia, a
somatomedina-C liberada muito lentamente para os tecidos,
com meia-vida de cerca de 20 horas. Isso, naturalmente, prolonga
muito os efeitos dos surtos de secreo do hormnio do crescimento
sobre o processo de crescimento.
REGULAO DA SECREO DO HORMNIO DO CRESCIMENTO
Durante muitos anos, acreditou-se que o hormnio do crescimento
era secretado principalmente durante o perodo de crescimento do
indivduo, desaparecendo do sangue na adolescncia. Todavia, ficou
comprovado que isso no ocorre na prtica, visto que, depois da
adolescncia, a secreo do hormnio diminui apenas lentamente com a
idade, caindo, por fim, para cerca de 25% do nvel da adolescncia
nas idades muito avanadas. A velocidade de secreo do hormnio de
crescimento aumenta e diminui em questo de minutos, algumas vezes
por razes que ainda no esto totalmente elucidadas, mas, outras
vezes, em relao bem definida com o estado de nutrio do indivduo ou
com o estresse, como, por exemplo, durante (1) a inanio, (2) a
hipoglicemia ou presena de baixas concentraes de cidos graxos no
sangue, (3)
exerccio, (4) excitao, (5) traumatismo. Alm disso, sua
concentrao aumenta tipicamente durante as primeiras 2 horas de sono
profundo. Por outro lado, em condies crnicas, a secreo de
hormnio
do crescimento parece estar mais correlacionada com o grau de
depleo das protenas celulares do que com o grau de insuficincia de
glicose. Por exemplo, os nveis extremamente elevados de hormnio do
crescimento que ocorrem durante a inanio exibem relao muito
estreita com o grau de depleo protica. nveis de hormnio do
crescimento em crianas com deficincia extrema de protenas durante a
doena de desnutrio conhecida como kwashiorkor, a segunda coluna
mostra os nveis de hormnio nas mesmas crianas depois de 3 dias de
tratamento com quantidades de carboidratos mais do que suficientes
na dieta,
ilustrando o fato de que os carboidratos no reduzem as
concentraes plasmticas de hormnio do crescimento; por fim, a
terceira e a quarta colunas mostram os nveis depois de 3 e 25 dias
de tratamento com suplementos de protenas na dieta, com reduo
concomitante do nvel hormonal. Esses resultados demonstram que, em
condies muito graves de desnutrio protica, o suprimento adequado de
calorias no , por si s, suficiente para corrigir a produo excessiva
de hormnio do crescimento. Com efeito, a deficincia de protenas
tambm deve ser corrigida antes da normalizao das concentraes de
hormnio do crescimento.Papel do hipotlamo, do hormnio de liberao
do hormnio do crescimento e da somatostatina no controle da secreo
do hormnio do crescimento
Com base na descrio acima, relativa aos numerosos e diferentes
fatores passveis de afetar a secreo do hormnio do crescimento,
podemos facilmente compreender a perplexidade dos fisiologistas nas
suas tentativas de desvendar os mistrios da regulao da secreo desse
hormnio. Todavia, j sabemos
que a secreo de hormnio do crescimento quase totalmente
controlada em resposta a dois fatores secretados pelo hipotlamo e,
a seguir, transportada at a adeno - hipfise pelos vasos porta
hipotalmicos-hipofisrios. Esses dois fatores so o hormnio de
liberao do hormnio do crescimento (GHRH) e o hormnio de inibio do
hormnio do crescimento (GHIH), tambm conhecido como somatostatina.
O ncleo hipotalmico que produz a secreo de hormnio de liberao do
hormnio do crescimento o ncleo ventromedial, isto , a mesma rea do
hipotlamo que sabemos ser sensvel a hipoglicemia, induzindo a
sensao de fome nos estados hipoglicmicos. A secreo de somatostatina
controlada por outras reas vizinhas do hipotlamo. Por conseguinte,
razovel acreditar que alguns dos mesmos sinais que modificam os
instintos comportamentais de alimentao do indivduo tambm possam
alterar a velocidade de secreo de hormnio do crescimento. De
forma semelhante, todos os sinais hipotalmicos relacionados a
emoes, estresse e traumatismo tambm podem afetar o controle
hipotalmico da secreo de hormnio do crescimento. De fato,
experincias definitivas demonstraram que as catecolaminas, a
dopamina e a serotonina, liberadas por diferentes sistemas
neuronais no hipotlamo, aumentam a velocidade de secreo do hormnio
do crescimento. A maior parte do controle da secreo do hormnio do
crescimento mediada provavelmente mais pelo hormnio de liberao do
hormnio do crescimento do que pelo hormnio inibidor, somatostatina.
Todavia, importante assinalar que a
somatostatina secretada pelas clulas delta das ilhotas de
Langerhans do pncreas e que ela pode inibir a secreo de insulina e
de glucagon pelas clulas beta e alfa das ilhotas de Langerhans, da
mesma maneira que tem a capacidade de inibir a secreo
adeno-hipofisria de hormnio do crescimento. Por essa razo,
a somatostatina poderia desempenhar um amplo papel na modulao
das funes de mltiplos sistemas hormonais. Quando se administra
hormnio do crescimento a um animal durante um perodo de vrias
horas, a velocidade de secreo endgena do hormnio comea a diminuir.
Esse aspecto ilustra
que a secreo de hormnio do crescimento, como a de praticamente
todos os outros hormnios, est sujeita a um tpico controle por
feedback negativo. Todavia, ainda no foi definida a natureza desse
mecanismo de feedback, e tampouco sabemos se ele mediado pela
inibio do hormnio de liberao do hormnio
do crescimento ou pelo aumento da somatostatina. Em resumo,
nossos conhecimentos atuais a respeito da regulao da secreo do
hormnio do crescimento no so suficientes para montar um quadro
completo. Contudo, devido a seu incontestvel efeito prolongado
sobre a sntese de protenas e o crescimento
dos tecidos, fica-se inclinado a propor que o principal fator de
controle a longo prazo da secreo de hormnio do crescimento seja o
estado nutricional dos prprios tecidos, em particular seu nvel \t
nutrio protica. Isto , a deficincia nutricional ou a necessidade
excessiva de protenas celulares pelos
tecidos por exemplo, aps um perodo de exerccio intenso quando o
estado nutricional dos msculos fica comprometido aumentariam de
alguma forma a velocidade de secreo de hormnio do crescimento. Por
sua vez, o hormnio do crescimento promoveria a sntese de novas
protenas, conservando ao mesmo tempo as protenas j presentes nas
clulas. ANORMALIDADES NA SECREO DE HORMNIO DO
CRESCIMENTOPan-Hipopituitarismo. Este termo refere-se secreo
diminuda de todos os hormnios do lobo anterior da hipfise. Essa
reduo da secreo pode ser congnita (isto , presente desde o
nascimento), ou pode ocorrer de forma sbita ou lentamente durante a
vida do indivduo.
Nanismo. A maioria dos casos de nanismo resulta de deficincia
generalizada da secreo adeno-hipofsria (pan-hipopituitarismo)
durante a meninice. Em geral, os elementos corporais desenvolvem-se
proporcionalmente entre si, mas a velocidade de desenvolvimento
fica acentuadamente reduzida. Uma criana de 10 anos de idade pode,
assim, ter o desenvolvimento corporal de uma criana de 4 a 5 anos,
e a mesma pessoa, ao atingir os 20 anos, pode ter o desenvolvimento
corporal correspondente a uma criana de 7 a 10 anos. O ano com
panhipopituitarismo no passa pela fase da puberdade e nunca secreta
quantidades suficientes de hormnios gonadotrpicos para o
desenvolvimento das funes sexuais adultas. Todavia, em um tero dos
anes, a deficincia afeta apenas o hormnio do crescimento; esses
indivduos amadurecem sexualmente e, em certas ocasies, chegam a se
reproduzir. Em um tipo de nanismo (o pigmeu africano e o ano de
Levi- Lorain), a velocidade de secreo de hormnio do crescimento
est, na realidade, normal ou elevada, mas existe incapacidade
hereditria de formar soma-tomedina-C em resposta ao hormnio do
crescimento.Tratamento com hormnio do crescimento humano. Os
hormnios de crescimento de diversas espcies animais so
suficientemente diferentes entre M, a ponto de s exercerem seu
efeito sobre o crescimento na espcie animal em questo ou, quando
muito, em espcies estreitamento relacionadas. Por essa razo, o
hormnio do crescimento preparado a partir de animais inferiores
(salvo, at certo ponto, os primatas) mostra-se ineficaz no homem.
For conseguinte, o hormnio do crescimento do ser humano denominado
hormnio do crescimento humano (hGH), para distingui-lo dos demais.
Infelizmente, no passado, era muito difcil obter quantidades
suficientes de hormnio do crescimento humano para tratar pacientes
com
deficincias do hormnio do crescimento, exceto em base
experimental, pois era necessrio prepar-lo a partir de hipfises
humanas. Na atualidade. entretanto, o hormnio do crescimento humano
pode ser sintetizado por bactrias Escherichia coli, graas aplicao
bem-sucedida da tecnologia do ADN recombinante. Por conseguinte,
esse hormnio est comeando a ficar disponvel em quantidades
suficientes para finalidades teraputicas. Assim, os anes que
apresentam deficincia isolada de hormnio do crescimento podem ser
totalmente curados. Alm disso, o hormnio do crescimento humano
poderia mostrar-se benfico em outros distrbios metablicos, devido s
suas funes metablicas disseminadas.Pan-hipopituitarismo no adulto.
O pan-hipopituitarismo que surge na vida adulta resulta quase
sempre de trs anormalidades comuns; dois tipos de tumores, o
craniofaringioma e o tumor cromfobo, podem
comprimir a hipfise at a destruio total ou quase total das
clulas adeno-hipofisrias.A terceira causa consiste em trombose dos
vasos hipofisrios, que ocorre ocasionalmente quando a mulher sofre
choque circulatrio aps o parto. Em geral, os efeitos do
pan-hipopituitarismo no adulto incluem:
(1) hipotireoidismo, (2) produo deprimida de glicocorticides
pelas supra-renais, e (3) supresso da secreo dos hormnios
gonadotrpicos, com a conseqente perda das funes sexuais. Por
conseguinte, o quadro resultante de uma pessoa letrgica (devido
falta de hormnios tireideos), que est aumentando de peso em
conseqncia da falta de mobilizao das gorduras pelo hormnio do
crescimento, pelo hormnio adrenocorticotrpico e pelos hormnios
crtico-supra-renais e tireideos, e que tambm perdeu toda a funo
sexual. A exceo das funes sexuais anormais, o paciente pode, em
geral, ser tratado satisfatoriamente mediante a administrao de
hormnios crtico-supra-renais e tireideos. Gigantismo. Em certas
ocasies, as clulas acidfilas da adeno-hipfise, que produzem hormnio
do crescimento, tornam-se excessivamente ativas, podendo ocorrer,
inclusive, o desenvolvimento de tumores acidfilos na glndula. Em
conseqncia, ocorre produo de grandes quantidades de hormnio do
crescimento. Todos os tecidos do corpo crescem rapidamente,
inclusive os ossos, e, se o distrbio ocorrer antes da adolescncia,
isto , antes da fuso das epfises com as difises dos ossos longos, o
indivduo cresce em altura, transformando-se em gigante de at 2.40 a
2,70 m.
Em geral, o gigante apresenta hiperglicemia, e as clulas beta
das ilhotas de Langerhans do pncreas tendem a degenerar, em parte
devido sua hiperatividade, decorrente da hiperglicemia, e em parte,
devido
a um efeito direto de estimulao excessiva do hormnio do
crescimento sobre as clulas das ilhotas. Conseqentemente, em cerca
de 10% dos gigantes, verifica-se finalmente o desenvolvimento de
diabetes mettto completo.
Infelizmente, a maioria dos gigantes desenvolve, eventualmente,
pan-hipopituitarismo, se no receberem tratamento, uma vez que o
gigantismo costuma ser causado por um tumor hipofisrio que cresce
at
haver destruio da prpria glndula. Essa deficincia geral de
hormnios hipofisanos costuma levar morte do indivduo no incio da
vida adulta. Todavia, uma vez diagnosticado o gigantismo, qualquer
desenvolvimento posterior pode ser quase sempre bloqueado pela
remoo microcirrgica do tumor hipofisrio ou, de outra maneira, por
irradiao da glndula.Acromegalia. Se houver desenvolvimento de tumor
acidfilo aps a adolescncia - isto , aps a fuso das epfises com as
difises dos ossos longos -, o indivduo no pode mais crescer em
altura; entretanto, os tecidos moles podem continuar a crescer,
podendo haver aumento da espessura do osso.
Essa condio, ilustrada na Fig. 75.8, conhecida como acromegalia.
O aumento observado especialmente pronunciado nos ossos das mos e
dos ps e nos ossos membranosos, incluindo crnio, o nariz, as
proeminncias na testa, as cristas supra-orbitrias, a mandbula e
pores das vrtebras, visto que seu crescimento no cessa na
adolescncia. Conseqentemente, a mandbula faz protruso, algumas
vezes,
por uma distncia de at 1 cm; a testa toma-se inclinada para a
frente, devido ao desenvolvimento excessivo das cristas
supra-orbitrias; o tamanho do nariz aumenta por at duas vezes o
tamanho normal, o pc passa
a exigir sapatos de nmero 44 ou mais, c os dedos das mos
tornam-se extremamente grossos, de modo que a mo passa a ter
tamanho equivalente a duas vezes seu tamanho normal. Alm desses
efeitos, as alteraes
nas vrtebras resultam habitualmente em curvatura das costas,
clinica mente conhecida como cifose. Por fim, muitos rgos com
tecidos moles, como a lngua, o fgado e. em particular, os rins,
aumentam enormemente.
Possvel papel da secreo diminuda do hormnio do crescimento no
processo de envelhecimento
Verifica-se acelerao do processo de envelhecimento nas pessoas
que perderam a capacidade de secretar hormnio do crescimento. Por
exemplo, uma pessoa, aos 50 anos de idade, que no teve secreo
de hormnio do crescimento durante muitos anos, ter provavelmente
o aspecto de uma pessoa de 65 anos- O envelhecimento parece
resultar principalmente da menor deposio de protenas na maioria dos
tecidos
do organismo, verificando-se, em seu lugar, aumento da deposio
de gordura. Os efeitos fsicos e fisiolgicos incluem aumento do
enrugamento da pele, diminuio da funo de alguns rgos e reduo da
massa e da fora dos msculos. Por conseguinte, muito provvel que
parte dos efeitos do envelhecimento
no indivduo normal seja resultado da menor secreo de hormnio do
crescimento.O LOBO POSTERIOR DA HIPFISE E SUA RELAO COMO
HIPOTLAMO
O lobo posterior da hipfise, tambm denominado neuro-hipfise,
formado basicamente por clulas de tipo glial, denominadas
pitucitos. Todavia, os pitucitos no secretam hormnio; na verdade,
atuam simplesmente como estrutura de sustentao para grande nmero de
fibras nervosas terminais e terminaes
nervosas de feixes nervosos que se originam nos ncleos
suprapticos e paraventriculares do hipotlamo. Esses feixes chegam
neuro-hipfise passando pelo pednculo hipofisrio. As terminaes
nervosas so salincias bulbosas contendo numerosos grnulos
secretores, situadas sobre as superfcies dos capilares, nos quais
secretam os dois hormnios do lobo posterior da hipfise: (1) o
hormnio antidiurtico (ADH), tambm denominado vasopressina e (2) a
ocitocina. Quando se efetua a seco do pednculo hipofisrio acima da
hipfise, deixando todo hipotlamo intacto, a secreo dos hormnios
neuro-hipofisrios prossegue quase normalmente depois de reduo
transitria de alguns dias de durao; todavia, so secretados pelas
extremidades seccionadas das fibras no interior do hipotlamo, e no
pelas terminaes nervosas na neuro-hipfise. A razo disso que os
hormnios so inicialmente sintetizados nos corpos celulares dos
ncleos supra-pticos e paraventriculares e, a seguir, transportados
at as terminaes nervosas na neuro-hipfise, em combinao com protenas
"transportadoras", denominadas neurofisinas, exigindo vrios dias
para chegar glndula. O A DH formado principalmente nos ncleos
supra-pticos, enquanto a ocitocina sintetizada primariamente nos
ncleos paraventriculares. Todavia, cada um desses dois ncleos capaz
de
sintetizar aproximadamente um sexto do outro hormnio em relao a
seu hormnio primrio.
Quando impulsos nervosos so transmitidos ao longo das fibras a
partir dos ncleos supra-pticos ou paraventriculares, o hormnio
liberado imediatamente dos grnulos secretores nas terminaes
nervosas pelo mecanismo secretor habitual de exoeitose, sendo
absorvido pelos capilares adjacentes. Tanto a
neurofisina quanto o hormnio so secretados simultaneamente;
todavia, como a ligao entre eles frouxa, o hormnio separa-se quase
imediatamente. A neurofisina no exerce qualquer funo conhecida aps
abandonar as terminaes nervosas.FUNES FISIOLGICAS DO HORMNIO
ANTIDIURTICO (VASOPRESSINA)
Quantidades extremamente diminutas de hormnio antidiurtico (ADH)
- da ordem de 2 ng -, quando injetadas no indivduo, podem c-iusar
antidiurese, isto , excreo diminuda de gua pelos rins. Esse efeito
antidiurtico foi discutido detalhadamente no Cap. 28. Em resumo, na
ausncia de ADH, os tbulos
e dutos coletores so quase totalmente impermeveis gua, impedindo
reabsoro significativa de gua e, portanto, permitindo perda extrema
de gua na urina. Por outro lado, em presena de ADH, a
permeabilidade dos dutos e tbulos coletores gua aumenta muito e
possibilita a reabsoro da maior parte
da gua medida que o lquido tubular passa por esses dutos,
conservando, assim, a gua no organismo.
O mecanismo preciso pelo qual o ADH atua sobre os dutos no
sentido de aumentar-lhes a permeabilidade apenas parcialmente
conhecido. O hormnio provoca alteraes estruturais especiais nas
membranas apicais das clulas epiteliais tubulares. Essas alteraes
resultam no estabelecimento temporrio de numerosos
poros novos que permitem a livre difuso de gua entre os lquidos
tubular e peritubular. A seguir, a gua absorvida dos tbulos e dutos
coletores por osmose, conforme explicado nomecanismo de concentrao
dos rins, no Cap. 28.
Regulao da produo de ADH Regulao osmtica. Quando se injeta uma
soluo eletroltica
concentrada na artria que supre o hipotlamo, os neurnios de ADH
nos ncleos supra-pticos e paraventriculares imediatamente
transmitem impulsos at o lobo posterior da hipfise,com liberao de
grande quantidade de ADH no sangue circulante. Por outro lado, a
injeo de soluo diluda nessa mesma
artria provoca a cessao completa dos impulsos e,
essencialmente,suspenso total da secreo de ADH. O ADH que j se
encontra nos tecidos destrudo com velocidade de aproximadamente 50%
a cada 15 a 20 minutos. Por conseguinte, a concentrao de ADH nos
lquidos corporais pode, em poucos minutos,
passar de pequenas quantidades para grandes quantidades, ou
vice-versa. O mecanismo exato pelo qual a concentrao osmtica dos
lquidos extracelulares controla a secreo de ADH ainda no est bem
elucidado. Todavia, existem no hipotlamo ou prximo a ele receptores
neuronais modificados, denominados osmorreceptores. Quando o lquido
extracelular torna-se muito concentrado,o lquido removido por
osmose das clulas osmorreceptoras, que diminuem de tamanho,
desencadeando sinais apropriados no hipotlamo para induzir a secreo
de maior quantidadede ADH. Por outro lado, quando o lquido
extracelular torna-se muito diludo, a gua move-se na direo oposta,
para o interior da clula, por osmose, diminuindo o sinal para a
secreo de ADH. Embora alguns pesquisadores situem esses
osmor-receptores no prprio hipotlamo, outros acreditam que eles se
localizam no organum vasculosum, uma estrutura altamente vascular
localizada na parede ntero-ventral do terceiro ventrculo. Qualquer
que seja o mecanismo envolvido, os lquidos corporais concentrados
estimulam os ncleos supra-pticos, enquanto
diluio desses lquidos o inibe. Por conseguinte, existe um
sistema de controle por feebdack que controla a presso osmtica
total dos lquidos corporais, atuando da seguinte maneira:
Quando os lquidos corporais tornam-se altamente concentrados, os
ncleos supra-pticos so excitados, os impulsos so transmitidos ao
lobo posterior da hipfise e ocorre secreo de ADH. Esse hormnio
transportado pelo sangue at os rins,onde aumenta a permeabilidade
dos dutos coletores gua. Em
conseqncia, a maior parte da gua , ento, reabsorvida do lquido
tubular, enquanto os eletrlitos continuam a ser excretados na
urina. Esse processo dilui o lquido extracelular, devolvendo-
lhe uma composio osmtica razoavelmente normal. O Cap. 28 fornece
maiores detalhes sobre a funo do hormnio antidiurtico no controle
da funo renal e na osmolaridade dos lquidos corporais.Efeitos
vasoconstritores e pressores do ADH e aumento da secreo de ADH
causado pelo baixo volume sanguneo
Alm do efeito das diminutas concentraes de ADH, no aumento da
conservao de gua pelos rins, o hormnio, quando presente em
concentraes mais elevadas, exerce efeito muito poderoso sobre a
constrio das arterolas no organismo e, por conseguinte, sobre a
elevao da presso arterial. Por essa razo, o ADH tambm conhecido
como vasopressina. Um dos estmulos para a secreo muito intensa de
ADH (vasopressina) a reduo do volume sanguneo. Esse estmulo
torna-se especialmente forte quando o volume sanguneo diminui por
15 a 20%, de modo que a velocidade de secreo do hormnio
aumenta algumas vezes por at 20 a 50 vezes o normal. O mecanismo
envolvido o seguinte:
Os trios, em particular o trio direito, possuem receptores de
estiramento que so excitados pelo enchimento excessivo. Quando
excitados, esses receptores enviam sinais at o crebro para inibir a
secreo de ADH. Por outro lado, quando no so excitados devido a
enchimento insuficiente, enviam sinais
opostos, a fim de aumentar acentuadamente a secreo de ADH. Alm
dos receptores de estiramento atriais, a distenso diminuda dos
barorreceptores das regies cartida, artica e pulmonar tambm
participa do aumento da secreo de ADH. Para maiores detalhes sobre
esse mecanismo de feedback do volume sanguneo-presso, o leitor deve
consultar novamente o Cap. 28, no qual so descritos os mecanismos
do ADH-vasopressina. HORMNIO OCITCICO
Efeito sobre o tero e o nascimento. Uma substncia ocitcica e a
que causa contrao do tero grvido. O hormnio ocitocina, como sugere
o seu nome, estimula poderosamente o tero grvido, sobretudo ao
final da gestao. Por conseguinte, muitos obstetras acreditam que
esse hormnio seja, pelo menos em parte, responsvel pelo nascimento
do beb. Essa suposio apia-se nos seguintes fatos: (1) No animal
hipofisectomizado, a durao do trabalho de parto prolongada,
indicando um possvel efeito da ocitocina durante o parto. (2) A
quantidade de ocitocina no plasma aumenta durante o trabalho de
parto, sobretudo durante o ltimo estgio. (3) A estimulao do colo na
fmea grvida induz sinais nervosos que passam para o hipotlamo e
causam secreo aumentada de ocitocina. Esses efeitos, bem como esse
possvel mecanismo na ajuda do parto, sero discutidos no Cap.82.
Efeito da ocitocina sobre a ejeo do leite. A ocitocina desempenha
um papel especialmente importante no processo da lactao, cujo
efeito muito mais certo do que o seu possvel papel no parto. Na
lactao, a ocitocina induz a passagem do leite dos alvolos para os
dutos, de modo que o beb possa alimentarse por suco. Esse mecanismo
opera da seguinte maneira: O
estmulo da suco nomamilo produz sinais que so transmitidos ao
crebro pelos nervos sensitivos. Por fim, os sinais chegam aos
neurnios de ocitocina nos ncleos paraventriculares e suprapticos do
hipotlamo, ocasionando a liberao de ocitocina. A seguir, o hormnio
transportado pelo sangue at as mamas, onde causa a contrao das
clulas mioepiteliais, que se situam por fora dos alvolos e que
formam uma rede, circundando-os.Em menos de 1 minuto aps o incio da
suco, o leite comea a fluir. Por conseguinte, esse mecanismo
conhecido como descida do leite ou ejeo do leite. Esse processo ser
discutido com maiores detalhes no Cap. 82, que trata da lactao.Os
HormniosMetablicos da Tireide
A glndula tireide, que se localiza imediatamente abaixo da
laringe, em ambos os lados da traquia e na sua parte anterior,
secreta dois hormnios importantes, a tiroxina e a triiodotironina,
comumente denominados T4 e T3, que exercem profundos efeitos,
aumentando o metabolismo do organismo. A tireide tambm
secreta calcitonina, um importante hormnio relacionado ao
metabolismo do clcio, que ser considerado detalhadamente no Cap.
79. A falta completa de secreo da tireide provoca, em geral, queda
do metabolismo basal de cerca de 40% abaixo do normal, enquanto
excessos extremos de secreo da glndula
podem causar elevao do metabolismo basal de at 60 a 100% acima
dos valores normais. A secreo da tireide controlada primariamente
pelo hormnio treo-estimulante (TSH), secretado pelo lobo anterior
da hipfise. O presente captulo tem por objetivo estudar a formao e
a secreo dos hormnios tireideos, bem como suas funes nometabolismo
do organismo e a regulao de sua secreo.FORMAO E SECREO DOS HORMNIOS
TIREIDEOS
Cerca de 90% do hormnio secretado pela glndula tireide consistem
em tiroxina, e 10% em triiodotironina. Todavia, a maior parte da
tiroxina eventualmente convertida em triiodotironina nos tecidos,
de modo que ambos os hormnios so importantes do ponto de vista
funcional. As funes desses dois hormnios so qualitativamente
idnticas, porm eles diferem na rapidez e intensidade de sua ao. A
triiodotironina cerca de quatro vezes mais potente que a tiroxina,
mas ocorre em quantidades bem menores na circulao sangunea e
persiste por perodo de tempo bem menor que a tiroxina.Anatomia
fisiolgica da glndula tireide.
Como ilustra a Fig. 76.1, a glndula tireide constituda por
numerosos folculos fechados (de 150 a 300 m de dimetro), repletos
de uma substncia secretora, denominada colide, e revestidos por
clulas epiteliides cbicas, que secretam seus produtos no interior
dos folculos. O principal componente do
colide uma grande glicoprotena, a tireoglobulina, que contm os
hormnios tireideos em sua molcula. Aps a secreo ter alcanado o
interior do folculo, ela deve ser reabsorvida, atravs do epitlio
folicular, para o sangue poder atuar no organismo. A tireide possui
um fluxo sanguneo que corresponde
cerca de cinco vezes o peso da glndula por minuto; trata-se,
portanto, de um suprimento sanguneo to rico quanto o observado em
qualquer outra rea do organismo, com a possvel exceo do crtex
supra-renal.
NECESSIDADE DE IODO PARA A FORMAO DE TIROXINA
Para a sntese de quantidades normais de tiroxina, so necessrios
cerca de 50 mg de iodo na dieta por ano, na forma de iodetos, ou
aproximadamente 7 mg/semana. Para evitar qualquer deficincia de
iodo, o sal comum iodado mediante a adio de uma parte de iodeto de
sdio para cada 100.000 partes de
cloreto de sdio.
Destino dos iodetos ingeridos. Os iodetos ingeridos por via oral
so absorvidos pelo tubo gastrintestinal e passam para o sangue de
modo aproximadamente igual ao dos cloretos. Todavia, a maior parte
rpida
mente excretada pelos rins, enquanto apenas cerca de um quinto
seletivamente removido da circulao pelas clulas da tireide e
utilizado na sntese dos hormnios tireideos. A BOMBA DO IODETO
(CAPTAO DE IODETO)
Como ilustra a Fig. 76.2, a primeira etapa da sntese dos
hormnios tireideos consiste no transporte dos iodetos do lquido
extracelular para as clulas glandulares e os folculos da tireide. A
membrana basal da clula tireidea tem capacidade especfica de
bombear ativamente o iodeto para o interior da clula.
Esse processo denominado captao de iodeto. Na glndula normal, a
bomba de iodeto concentra o iodeto por cerca de 30 vezes sua
concentrao no sangue. Todavia, quando a atividade da glndula
tireide se torna mxima, a relao entre essas concentraes pode
aumentar por at 250 vezes. A TIREOGLOBULINA E A QUMICA DA FORMAO DA
TIROXINA E DA TRIIODOTIRONINA
Formao e secreo da tireoglobulina pelas clulas tireideas.
Conforme ilustrado na Fig. 76.2, as clulas tireideas so tpicas
clulas glandulares secretoras de protenas. O retculo endoplasmtico
e o aparelho de Golgi sintetizam e secretam nos folculos uma grande
molcula de glicoprotena, denominada tireoglobulina,
com pesomolecular de 335.000. Cada molcula de tireoglobulina
contm 140 resduos de tirosina, que constituem os principais
substratos que se combinam com o iodo para formar os hormnios
tireideos. Esses hormnios so formados no interior da molcula de
tireoglobulina. Em outras palavras, a tiroxina e a triiodotironina
formadas a partir do aminocido tirosina permanecem como parte da
molcula de tireoglobulina durante a sntese dos hormnios tireideos,
e at mesmo posteriormente como hormnios armazenados no colide
folicular. Alm de secretar a tireoglobulina, as clulas glandulares
tambm processam o iodo e fornecem as enzimas e outras substncias
necessrias para a sntese dos hormnios tireideos.
Oxidao do on iodeto. A primeira etapa essencial na sntese dos
hormnios tireideos consiste na converso dos ons iodeto em uma forma
oxidada de iodo, quer como iodo nascente (I) ou como I3
-, que capaz de se combinar diretamente com o aminocido
tirosina. Essa oxidao do iodo promovida pela enzima peroxidase e
seu perxido de hidrognio acompanhante, que constituem, assim, um
poderoso sistema capaz de oxidar os iodetos. A peroxidase
localiza-se na membrana apical da clula ou fixa-se a ela,
fornecendo, assim, o iodo oxidado exatamente no ponto da clula
onde surge molcula de tireoglobulina a partir do aparelho de Golgi
e, da, atravs da membrana, para o interior do colide armazenado. Na
ausncia hereditria desse sistema de peroxidase, ou nos casos em que
ocorre bloqueio desse sistema, a velocidade de formao dos hormnios
tireideos cai a zero.
Iodetao da tirosina e sntese dos hormnios tireides "organificao"
da tireoglobulina. A ligao do iodo molcula de tireoglobulina
denominada organificao da tireoglobulina. O iodo oxidado, mesmo na
forma molecular, liga-se de modo direto. porm lentamente, ao
aminocido tirosina; todavia, nas clulas da tireide, o iodo oxidado
est associado enzima iodinase, que desencadeia o processo em
segundos ou minutos. Por conseguinte, medida que a molcula de
tireoglobulina liberada do aparelho de Golgi ou medida que ela
secretada atravs da membrana da clula apical para o folculo, o iodo
liga-se quase to rapidamente a cerca de um sexto dos aminocidos
tirosina existentes na molcula de tireoglobulina.
A Fig. 76.3 ilustra as etapas sucessivas do processo de iodetao
da tirosina, bem como a formao final dos dois hormnios tireideos
importantes: a tiroxina e triiodotironina. A tirosina inicialmente
iodetada a monoiodotirosina e, em seguida, a diiodotirosina. A
seguir, dentro de poucos minutos, de algumas horas
e at mesmo de alguns dias, quantidades cada vez maiores de
resduos de diiodotirosina acoplam-se entre si (embora se desconhea
o mecanismo desse acoplamento). O produto da reao de acoplamento a
molcula de tiroxina, que tambm permanece como parte da molcula de
tireoglobulina. Por outro lado, uma
molcula de monoiodotirosina acopla-se a uma molcula de
diiodotirosina,
formando triiodotironina.
Armazenamento da tireoglobulina. Uma vez ocorrida a sntese dos
hormnios tireideos, cada molcula de tireoglobulina contm 1 a 3
molculas de tiroxina e, em mdia, 1 molcula de triiodotironina para
cada 10 molculas de tiroxina. E nessa forma que os hormnios
tireideos so armazenados nos folculos em quantidades suficientes
para atender s necessidades normais de hormnios tireideos do
organismo por um perodo de 2 a 3 meses. Por conseguinte, mesmo nos
casos em que a sntese de hormnios tireideos cessa por completo, os
efeitos da deficincia podem no ser observados por vrios meses.
LIBERAO DE TIROXINA E TRIIODOTIRONINA A PARTIR DA GLNDULA
TIREIDE
A prpria tireoglobulina no liberada no sangue circulante, em
quantidades detectveis; com efeito, a tiroxina e a triiodotironina
so inicialmente clivadas da molcula de tireoglobulina, sendo os
hormnios livres liberados a seguir. Esse processo ocorre da
seguinte maneira: A superfcie apical da clula tireidea emite
extenses em forma de pseudpodos, que se fecham em torno de pequenas
pores de colide,
formando vesculas pinocticas. A seguir, os lisossomas fundem-se
imediatamente com essas vesculas, formando vesculas digestivas que
contm as enzimas digestivas dos lisossomas misturadas com o colide.
Dentre essas enzimas, as proteinases digerem as molculas de
tireoglobulina e liberam tiroxina e
triiodotironina, que, ento, difundem-se atravs da base da clula
tireidea para os capilares circundantes. Assim, os hormnios
tireideos so liberados no sangue.
Velocidade de secreo diria de tiroxina e triiodotironina. Mais
de 90% do hormnio tireideo liberado pela glndula tireide consistem
normalmente em tiroxina,
enquanto um pouco menos de 10% so representados pela
triiodotironina. Todavia, nos poucos dias que se seguem, enquanto
esses hormnios entram em contato com os tecidosalvo, a maior parte
da tiroxina lentamente desiodetada para formar quantidades
adicionais de triiodotironina. Por conseguinte, o hormnio
finalmente liberado c utilizado pelos tecidos consiste sobretudo em
triiodotironina, perfazendo um
total de cerca de 35 g de triiodotironina por dia. (Diariamente,
formam-se tambm 35 g de triiodotironina
reversa mediante a remoo de um dos iodos da tiroxina prximo
extremidade carboxila. Todavia, a triiodotironina reversa quase
totalmente inativa e eventualmente destruda.)TRANSPORTE DA TIROXINA
E DA TRIIODOTIRONINA PARA OS TECIDOS
Ligao da tiroxina e da triiodotironina s protenas
plasmticas.
Ao serem liberadas no sangue, toda a tiroxina e a
triiodotironina, exceo de uma quantidade diminuta, combinam-se
imediatamente a vrias protenas plasmticas. Os hormnios ligam-se
aproximadamente da seguinte maneira: 80% globulina de ligao da
tiroxina; 10 a 15% pr-albumina de ligao da
tiroxina; e o restante albumina. A quantidade de globulina de
ligao da tiroxina no sangue de apenas 1 a 1,5 mg/dl de plasma, mas
sua afinidade pelos hormnios tireideos to grande que essa protena
fixa a maior parte dos hormnios. Sua afinidade de ligao (bem como a
das outras protenas plasmticas) mais de seis vezes maior para a
tiroxina do que para a triiodotironina. Essa diferena, somada ao
fato de a
concentrao plasmtica de tiroxina ser consideravelmente maior do
que a triiodotironina, faz com que a quantidade total de tiroxina
ligada protena seja cerca de 60 vezes maior do que a da
triiodotironina ligada protena.
Liberao lenta da tiroxina e da triiodotironina nas clulas
teciduais. Devido afinidade muito elevada das protenas plasmticas
de ligao pelos hormnios tireideos, essas
substncias, em particular a tiroxina, so liberadas apenas muito
lentamente para as clulas teciduais. Metade da tiroxina no sangue
circulante liberada para as clulas teciduais aproximadamente a cada
6 dias, enquanto metade da triiodotironina, devido sua menor
afinidade, liberada para as clulas em aproximadamente 1 dia. Uma
vez no interior das clulas, ambos os hormnios fixam-se novamente a
protenas intracelulares, sendo a ligao da tiroxina tambm mais forte
que a da triiodotironina. Por conseguinte, os hormnios so novamente
armazenados, mas, dessa vez, nas clulas funcionais, onde vo ser
lentamente utilizados no decorrer de um perodo de dias ou
semanas.
Latncia e durao de ao dos hormnios tireideos. Aps a injeo de
grande quantidade de tiroxina no ser humano, praticamente no se
verifica qualquer efeito sobre o metabolismo Fig. 76.4. Efeito
prolongado aproximado sobre o metabolismo basal ocasionado pela
administrao de dose nica elevada de tiroxina. durante 2 a 3 dias,
indicando, assim, a existncia de um perodo latente longo antes de
aparecer a atividade hormonal. Uma vez iniciada essa atividade, ela
aumenta de modo progressivo e atinge seu valor mximo cm 10 a 12
dias, conforme ilustrado na Fig. 76.4. Posteriormente, ela diminui,
com meia-vida de cerca de 15 dias. Parte da atividade ainda
persiste por 6 semanas a 2 meses. As aes da triiodotironina so
cerca de quatro vezes mais rpidas do que as da tiroxina, com perodo
latente de apenas 6 a 12 horas e atividade celular mxima dentro de
2 a 3 dias. Grande parte da latncia e do perodo prolongado de ao
desses hormnios decorre provavelmente de sua ligao a
protenas no plasma e nas clulas teciduais, seguida de sua lenta
liberao. Todavia, em discusses posteriores, teremos a oportunidade
de constatar que parte do perodo latente tambm resulta do modo como
esses hormnios exercem suas funes nas prprias clulas.FUNES DOS
HORMNIOS TIREIDEOS NOS TECIDOS EFEITO DOS HORMNIOS TIREIDEOS NO
AUMENTO DA TRANSCRIO DE GRANDE NMERO DE GENES
O efeito geral do hormnio tireideo consiste em promover a
transcrio nuclear de grande nmero de genes. Assim, em praticamente
todas as clulas do organismo, verifica-se um aumento de grande
nmero de enzimas, protenas estruturais, protenas de transporte e
outras substncias. O resultado global disso tudo o aumento
generalizado da atividade funcional por todo o organismo.
Converso da tiroxina a Triodotinonina e Ativao dos Receptores
nucleares. Antes de atuar sobre os genes para aumentar a transcrio
gnica, quase toda a tiroxina desiodetada,
com remoo de um on iodeto e a conseqente formao de
triiodotironina. Esta, por sua vez, exibe afinidade de ligao muito
elevada pelos receptores celulares dos hormnios tireideos.
Conseqentemente, cerca de 90% das molculas de hormnio tireideo que
se ligam aos receptores consistem em triiodotironina, enquanto
apenas 10% so representados pela tiroxina. Os receptores de
hormnios tireideos esto fixados aos filamentos de ADN ou em
estreita proximidade a eles. Ao fixar
o hormnio tireideo, esses receptores so ativados e desencadeiam
o processo da transcrio. A seguir, forma-se grande nmero de
diferentes tipos de ARN-mensageiro, sendo o processo seguido,
dentro de poucos minutos a horas, de traduo do ARN nos ribossomas
citoplasmticos, com a conseqente formao
de centenas de novos tipos de protenas. Todavia, nem todas as
protenas aumentam em percentagens semelhantes - algumas o fazem
apenas ligeiramente, enquanto outras sofrem aumento de
pelo menos seis vezes. Acredita-se que a maior parte (se no
todas) das aes do hormnio tireideo resulta das funes enzimticas e
de outras funes dessas novas protenas.
Tipos importantes de atividade metablica celular aumentada
Os hormnios tireideos aumentam as atividades metablicas de todos
(ou de quase todos) os tecidos do organismo. O metabolismo basal
pode aumentar por at 60 a 100% acima do normal, quando so
secretadas grandes quantidades desses hormnios. A velocidade de
utilizao dos alimentos para a obteno
de energia fica acentuadamente acelerada. Apesar de a velocidade
de sntese protica ficar aumentada, a velocidade de seu catabolismo
tambm aumentada. A velocidade de crescimento dos indivduos jovens
exibe acelerao acentuada. Os processos mentais so estimulados, e a
atividade de muitas das glndulas
endcrinas aumenta.Efeito do hormnio tireideo sobre o
crescimento
O hormnio tireideo exerce efeitos gerais especficos sobre o
crescimento. Por exemplo, sabe-se h muito tempo que o hormnio
tireideo essencial para a metamorfose do girino em r. No ser
humano, o efeito do hormnio tireideo sobre o crescimento se
manifesta principalmente nas crianas em fase de crescimento.
Nos indivduos hipotireideos, a velocidade de crescimento sofre
retardo acentuado. Por outro lado, nos indivduos hipertireideos,
freqente a ocorrncia de crescimento excessivo do esqueleto, de modo
que a criana se torna consideravelmente mais alta numa idade mais
precoce. Todavia, os ossos tambm amadurecem mais rapidamente, e as
epfises fecham-se em idade mais precoce, de modo que a durao do
crescimento ou a altura eventual do adulto podem, na realidade,
ficar reduzidas. Um importante efeito do hormnio tireideo a promoo
do crescimento e o desenvolvimento do crebro durante a vida
fetal e durante os primeiros anos de vida ps-natal. Se o feto no
secretar quantidade suficiente de hormnio tireideo, o crescimento e
a maturao do crebro ficam acentuadamente retardados, tanto antes
quanto depois do nascimento. Se a criana no receber terapia
tireidea especfica dentro de dias ou semanas
aps o nascimento, ela permanecer mentalmente deficiente pelo
resto da vida. Esse aspecto ser discutido com maiores detalhes em
seo posterior.EFEITOS DO HORMNIO TIREIDEO SOBRE OS MECANISMOS
ESPECFICOS DO ORGANISMO
Efeito sobre o metabolismo dos carboidratos. O hormnio tireideo
estimula quase todos os aspectos do metabolismo dos carboidratos,
incluindo a rpida captao de glicose pelas clulas, aumento da
gliclise e da gliconeognese, maior velocidade de absoro pelo tubo
gastrintestinal e, inclusive, aumento da secreo de insulina, com os
conseqentes efeitos secundrios sobre o metabolismo dos
carboidratos. Todos esses efeitos resultam provavelmente do aumento
global das enzimas ocasionado pelo hormnio tireideo.
Efeito sobre o metabolismo das gorduras. Praticamente todos os
aspectos do metabolismo das gorduras tambm so intensificados sob
influncia do hormnio tireideo. Todavia, como as gorduras
constituem
a principal fonte de suprimento de energia a longo prazo, as
reservas de gordura do organismo sofrem maior grau de depleo do que
a maioria dos outros elementos; teciduais. Os lipdios, em
particular, so mobilizados do tecido adiposo, aumentando a
concentrao de cidos graxos livres no plasma; o hormnio tireideo
tambm acelera acentuadamente a oxidao de cidos graxos livres pelas
clulas de hormnio tireideo diminui quase sempre o peso corporal,
enquanto a forte reduo de sua produo quase sempr