Fisiología de la coagulación El mecanismo hemostático Dr. Luis Javier Marfil Rivera Profesor Servicio de Hematología Hospital Universitario “Dr. José E. González”
Fisiología de la coagulación
El mecanismo hemostático
Dr. Luis Javier Marfil RiveraProfesor
Servicio de HematologíaHospital Universitario “Dr. José E. González”
Fisiología de la coagulaciónDefinición
• Sistema primario de defensa del organismo que tiene como principal función mantener la integridad vascular y al mismo tiempo evitar la perdida de sangre al exterior.
• Se puede desencadenar por diferentes mecanismos que tienen en común, la generación de trombina y la formación de un coagulo estable e insoluble.
• Tiene cuatro fases y un mecanismo de control.
Fase vascular Fase plaquetaria Fase plasmática
Fase fibrinolítica
Fase de control de la coagulación
Mecanismo de coagulación
Mecanismo fibrinolítico
Mecanismo de control
Fisiología de la coagulaciónFases de la hemostasia
Fisiología de la coagulaciónFase vascular
VasoconstricciónEfecto neurogénicoEfecto miogénico
VasodilataciónMediada por cininasMediada por prostaglandinas
Fisiología plaquetariaAspectos históricos
1882, Bizzozzero identificó a la plaqueta como elemento independiente de la sangre.
1888, Eberth y Schimmlebusch describieron la importancia de la plaqueta en la formación de tapón hemostático.
1925, Aschoff demostró que el evento inicial de la hemostasia no era la formación de la fibrina sino la agregación plaquetaria.
Fisiología plaquetariaDescripción
Elementos formes de la sangre más pequeños.
Miden de 2 a 4 micras de diámetro.
Se originan por fragmentación del Megacariocito en la médula ósea.
Fisiología plaquetariaDescripción (2)
Vida media de 9 a 11 días.
Valores normales de 150,000 a 450,000 por µL.
En reposo es un disco aplanado que carece de núcleo.
Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria
Zona periférica Membrana celular Submembrana Capa externa
Zona gel-sol Túbulos
Zona de organelos Gránulos Mitocondrias
Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (2)
Membrana celular de una bicapa de fosfolípidos. Glicoproteínas (GP) de membrana, receptores extra e
intercelulares: GPIa, adhesión a la colágena en forma directa. GPIb/IX, adhesión a la colágena sub-endotelial, vía
factor vWF. GPIIb/IIIa, sitio de unión para moléculas adhesivas con
estructura Arg-Gli-Asp-X (receptor RGDX) como Fibrinógeno, vWF, Fibronectina y Vitronectina.
Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (3)
Citoesqueleto Formado por Actina (10% a 20%) y Miosina (15% a 20%)
que le dan forma en reposo y durante la activación (Cambio de forma).
Sistema de Túbulos Densos Reservorio de Ciclooxigenasa, formación del Acido
Araquidónico y reservorio de calcio plaquetario.
Sistema de Túbulos Abierto Mecanismo de liberación del contenido de los gránulos.
Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (4)
Organelos Gránulos Alfa
Fibrinógeno, Trombospondina Factor V plaquetario, Factor von Willebrand Beta-tromboglobulina, Factor 4 plaquetario
Gránulos Densos Calcio Serotonina ADP plaquetario
Mitocondrias
Fisiología PlaquetariaEstructura plaquetaria (5)
Fisiología PlaquetariaActivación plaquetaria
Adhesión Cambio de forma Reacción de liberación Síntesis de tromboxano Agregación Retracción
Fisiología PlaquetariaAdhesión
Tres posibles mecanismos: Adhesión a fibronectina vía la
GPIc/IIa. Adhesión a la colágena
subendotelial tipos I y III vía la GPIb/IX usando como co-factor al vWF.
Adhesión a la colágena en forma directa (sin vWF) vía la GPIa.
Formación de una mono capa deplaquetas, tapón primario
Fisiología PlaquetariaCambio de forma
Mecanismo dependiente de energía (ATP) y del calcio intra plaquetario.
Conversión de la actina monomérica a filamentosa.
Interacción de la actina con la miosina.
Ocasiona: Formación de
pseudópodos Centralización de los
gránulos plaquetarios.
Fisiología PlaquetariaReacción de liberación y síntesis
ACIDO ARAQUIDONICO
LIPOOXIGENASA CICLOOXIGENASA
HPETE PGG 2
HETE PGH 2
EN ENDOTELIOEN PLAQUETA
PROSTACICLIN SINTETASA
TROMBOXANO SINTETASA
PROSTACICLINA PGI 2
TROMBOXANO A2
Fisiología PlaquetariaAgregación
Primera fase Exposición de
receptores para• Fibrinógeno • Factor von
Willebrand Es independiente del
Tromboxano A2
Reactivo
Primerafase
Fisiología PlaquetariaAgregación
Segunda fase• Requiere la liberación
del contenido de los gránulos (ADP)
• Dependiente del tromboxano A2
Primera fase
Segundafase
Reactivo
Fisiología PlaquetariaResumen
Fisiología de la coagulaciónPapel de la plaqueta
Formación del trombo plaquetario
Formación de la fibrina Provee el factor plaquetario 3 (pf3)
• Activación del factor x• Activación de la protrombina
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Proteínas estructurales Fibrinógeno, factor tisular, factor von Willebrand Cimógenos o proteasas de serina Proteínas inertes que requieren activación y activan a
su vez a otros cofactores Proteínas que permiten que una proteína actúe sobre
otra
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Dependientes de la vitamina K• Factor II, factor VII, factor IX, factor X, proteína C,
proteína S
Independientes de la vitamina K• El resto de los factores
Lábiles• Factor V, factor VII y factor VIII
Estables• El resto de los factores
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Activación del factor X Vía intrínseca Vía extrínseca Vía intermedia
Generación de la trombina Complejo protrombinasa
Formación y estabilización de la fibrina
VÍA INTRÍNSECA
FXII FXIIa
FXI FXIa
Ca2+FIX FIXa
FVIIIaFosfolípidos
Factor XaFVaCa2+
Fosfolípidos
Factor II(protrombina)
Factor IIa(trombina)
FXIII
FXIIIa
FIBRINÓGENO FIBRINA(soluble)
FIBRINA(insoluble)
VÍA EXTRÍNSECA
FTFVII FVIIa
FactorX
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Vía intrínseca
Sistema activador de contacto No depende del calcio para su activación Activa además los sistemas de cininas,
fibrinolítico y del complemento
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Funciones de la trombina Conversión de fibrinógeno en fibrina Circunscripción del coagulo Activación del factores de contacto Generación de sustancias antiagregantes
plaquetarias
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Formación de la fibrina Liberación de los fibrinopéptidos A y B
(monómeros de fibrina) Polimerización inestable de los monómeros Estabilización por el factor XIII
Fibrinógeno
Monómeros de Fibrina + Fibrinopéptidos A y B
Polímero de Fibrina
Fibrina Insoluble
Trombina
XIII XIIIa
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
El mecanismo de fibrinolisisDefinición
Sistema de regulación de la hemostasia que se encarga de la disolución de los coágulos.
Remueve la fibrina, previene la oclusión de los vasos y restablece el flujo sanguíneo normal
Esta constituido por el plasminógeno, la forma inactiva de la plasmina, una serie de inhibidores y de activadores.
Mecanismo de fibrinolisisActivadores
Existen tres tipos diferentes de activadores: Extrínsecos (endógenos)
1. Activador tipo tisular (t-PA)2. Activador tipo urocinasa (u-PA)
De cadena simple (scu-PA) o ProurocinasaDe cadena doble (tcu-PA) o urocinasa
Intrínsecos1. Factor XIIa
Exógenos1. Estreptocinasa (SK)2. Complejo acyl-plasminogeno (apsac)
Mecanismo de fibrinolisisInhibidores
Existen dos diferentes inhibidores:
1. Alfa-2-antiplasmina
2. Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)
PAI-1, el mas común
PAI-2, encontrado en la placenta.
Plasminógeno
Plasmina
Degrada Inactiva Activa
FibrinógenoFibrina
V, VIII XII
Activadores
UrocinasaEstreptocinasaActivador tisularDependiente del
Factor XII
Inhibidores
Anti-PlasminaFarmacológicosAnti-Activadores
Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica
Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica
Endotelio
Endotelio
Plasminógeno Plasmina + 2-antiplasmina
IaTP Complejo inactivo
ComplejoinactivoaTP
Malla defibrina Dímero
D
Fibrinolisis
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Mecanismos involucrados
Flujo de la sangre Depuración hepática Mecanismos de retro-alimentación en la coagulación Fibrinolisis Sistemas anticoagulantes naturales
VÍA INTRÍNSECA
FXII FXIIa
FXI FXIa
Ca2+FIX FIXa
FVIIIaFosfolípidosProteína
SProteína
CTrombomodulina
Antitrombina VÍA EXTRÍNSECA
FTFVII FVIIa
Inhibidor dela vía del
factor tisular
Factor Xa
FVaCa2+
FosfolípidosFactor X
ProteínaS
ProteínaC
Trombomodulina
Protrombina Trombina
FXIII
FXIIIa
Cofactor II dela Heparina
Antitrombina
FIBRINÓGENO FIBRINA(soluble)
FIBRINA(insoluble)
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Mecanismos anticoagulantes naturales
Heparina - Antitrombina-III Sistema proteína C - proteína S - Trombomodulina Inhibición del complejo factor VIIa - factor tisular
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Antitrombina-III
Función: inhibidor de proteasas de serina: factor Xa, Trombina y otras mas.
Peso molecular: 65,000 Daltons
Concentraciones plasmáticas: 12 a 25 mg/dl
Vida media: 2.5 días
Metabolismo: 2 a 3 días
Heparina
Antitrombina III
FIXa
Trombina
FXa
F XIa
Inactiva
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Proteína C
Función: pro enzima, forma activada: proteína Ca.
Es una Proteasa de serina.
1. Anticoagulante: inactiva al factor V y al VIII
2. Profibrinolítica: inactiva al inhibidor del activador
Tisular del plasminógeno.
Peso molecular: 62,000 Daltons
Concentración plasmática: 2.7 a 6.0 mg/l, PROMEDIO: 4 mg/l
VIDA MEDIA: 6 a 8 HORAS
Célula Endotelial Trombomodulina
Trombina
Proteína C Proteína Ca
Proteína S
F Va
F VIIIa Inactiva
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación
Proteína S
Función: cofactor de la proteína C en asociación con la
Trombomodulina. Circula en dos formas: libre
y unida a la proteína C4b del complemento.
Peso molecular: 70,000 Daltons
CONCENTRACION PLASMATICA: 25 mg/l
Vida media: no determinada.
Fisiología de la coagulaciónFase plasmática
Modelo celular
IniciaciónPropagaciónAmplificación
Lesión en pared vascularpermite el contactoentre la sangre y lascélulas subendoteliales
FXa se une al FVa en lasuperficie celular
El complejo entre el TF y el FVIIa activa a losFIX y FX
Se expone el FactorTisular (TF) y se une alFVII el cual esposteriormenteconvertido en FVIIa
Fisiología de la coagulaciónFase de iniciación
El complejo FXa/FVaconvierte pequeñascantidades de Protrombina en trombina
La pequeña cantidad detrombina generadaactiva a los FVIII, FV, FXIy plaquetas localmente.FXIa convierte al FIX en FIXa
Las plaquetas activadasfijan FVa, FVIIIa y FIXa
Fisiología de la coagulaciónFase de propagación
El complejo FVIIIa/FIXaactiva al FX en lasuperficie de las plaquetasactivadas
Este “impulso de trombina”lleva a la formación de unCoágulo estable de fibrina
El FXa en asociación conel FVa convierte grandescantidades de protrombinaen trombina generando un “impulso de trombina”
Fisiología de la coagulaciónFase de amplificación
Resumen
1. La Hemostasia inicia con la interacción entre el TF y
el FVIIa en la superficie de las células
subendoteliales.
2. La pequeña cantidad de trombina generada durante
la fase de amplificación activa a las plaquetas
localmente, y en su superficie se llevan a cabo las
reacciones subsecuentes.
3. El “brote” o “impulso” de trombina que se genera,
resulta en la formación de un coágulo estable e
insoluble.