Peringatan : Cytotoxic Agent Injeksi 150 mg/15 mL & 450 mg/45 mL CARBOPLATIN KOMPOSISI : Tiap mL injeksi mengandung : Carboplatin ....................................................................................................................................................................... 10 mg FARMAKOLOGI : Carboplatin, suatu analog Cisplatin, berikatan silang dengan intrastrand dan interstrand DNA dalam sel yang terpapar dengan obat ini. Reaktivitas DNA berkorelasi dengan efek sitotoksik. FARMAKOKINETIK : Setelah pemberian infus obat ini selama satu jam (rentang dosis 20 - 520 mg/m 2 ) kadar platinum total dan platinum ultrafilterable (bebas) plasma menurun secara bifasik mengikuti first order kinetics. Untuk platinum ultrafilterable, kadar yang dilaporkan untuk waktu paruh fase awal (t½ alfa) sekitar 90 menit dan waktu paruh fase lanjut (t½ beta) sekitar 6 jam. Sebesar 65% dosis Carboplatin dieliminasi di urin dalam 24 jam pemberian dengan sebesar 32% dosis dieksresikan dalam bentuk utuh. Sebagian besar obat diekskresikan dalam 6 jam pertama. Pada awalnya, ikatan proteinnya lemah. Selama 4 jam pertama setelah pemberian, 0 - 29% Carboplatin terikat protein. Dalam 24 jam sebesar 85 - 89% terikat protein. Ekskresi Carboplatin melalui filtrasi glomerulus. Pasien dengan fungsi ginjal yang buruk memiliki Area Under Curve platinum total yang lebih tinggi dan direkomendasikan penurunan dosis. Eliminasi platinum total memiliki waktu paruh awal yang serupa, namun pada fase lanjut waktu paruh platinum total yaitu dalam bentuk Carboplatin dalam 4 jam pertama. INDIKASI : • Kanker ovarium stadium lanjut • Kanker paru jenis sel kecil dan jenis bukan sel kecil • Kanker kepala dan leher sel skuamosa • Kanker kandung kemih sel transisional stadium lanjut • Respon yang signifikan terlihat pada pemberian Carboplatin untuk terapi kanker serviks. Carboplatin sering digunakan dalam kombinasi dengan obat kemoterapi lain untuk berbagai indikasi, misalnya dengan Paclitaxel untuk terapi lini pertama kanker ovarium dan kanker paru jenis bukan sel kecil. KONTRAINDIKASI : Carboplatin dikontraindikasikan pada pasien dengan kondisi-kondisi berikut: • Mielosupresi berat • Telah mengalami gangguan fungsi ginjal berat; penyesuaian dosis dapat dilakukan pada kondisi gangguan fungsi ginjal ringan (lihat Dosis dan Cara Pemberian) • Riwayat alergi berat terhadap Carboplatin, komponen lain yang mengandung platinum atau manitol. • Tumor dengan perdarahan. Penggunaan pada wanita hamil Keamanan penggunaan Carboplatin dalam kehamilan belum diketahui dengan pasti dan penggunaannya dalam kehamilan tidak direkomendasikan. Wanita dalam usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang efektif. Penggunaan pada ibu menyusui Belum diketahui apakah Carboplatin diekskresikan dalam air susu. Untuk menghindari efek berbahaya yang mungkin terjadi pada bayi, pasien tidak direkomendasikan menyusui selama mendapat Carboplatin. PERINGATAN DAN PERHATIAN : Peringatan : Mielosupresi yang terjadi akibat terapi Carboplatin sangat terkait dengan bersihan obat ini di ginjal. Oleh sebab itu, pasien dengan fungsi ginjal abnormal atau yang mendapat terapi lain yang bersifat nefrotoksik, maka mielosupresi, terutama trombositopenia, dapat lebih parah dan lebih lama. Insiden keparahan dan lamanya toksisitas yang terjadi terlihat lebih besar pada pasien yang pernah mendapat terapi ekstensif untuk penyakitnya, memiliki status performans yang buruk dan pada pasien usia lanjut. Parameter fungsi ginjal harus dinilai sebelum, selama dan setelah terapi. Hitung darah perifer (termasuk trombosit, sel darah putih dan hemoglobin) harus dipantau selama dan setelah terapi. Terapi kombinasi dengan obat-obat mielosupresif lain mungkin membutuhkan perubahan dosis dan / atau jadwal pemberian untuk meminimalkan efek aditif. Secara umum siklus Carboplatin tidak boleh diulang lebih sering daripada setiap 4 minggu untuk memastikan bahwa kadar nadir sel darah telah terlewati dan telah pulih hingga kadar yang diinginkan. Mutagenik Carboplatin terlihat bersifat mutagenik pada sel mamalia. Pasien harus diberitahukan mengenai potensi mutagenik dan harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama beberapa periode waktu setelah terapi dihentikan. Perhatian : Carboplatin hanya boleh diberikan kepada pasien dalam pengawasan dokter yang berkualifikasi dalam menggunakan obat kemoterapi. Fasilitas diagnosis dan terapi harus tersedia untuk penanganan terapi dan komplikasi yang mungkin terjadi. Hitung darah perifer dan fungsi ginjal harus dipantau secara ketat. Hitung darah harus dilakukan sebelum dimulainya terapi Carboplatin dan setiap minggu setelahnya. Selain memantau toksisitas, juga dapat membantu menentukan nadir dan pemulihan yang umumnya terlihat antara hari ke-14 dan -28 (untuk nadir), dan hari ke-14 dan -21 (untuk pemulihan) setelah terapi pertama. Penurunan jumlah trombosit lebih besar terlihat pada pasien yang pernah mendapat kemoterapi mielosupresi ekstensif dibandingkan pasien yang belum pernah mendapat terapi. Jumlah sel darah putih kurang dari 2.000 sel/mm 3 atau jumlah trombosit kurang dari 50.000 sel/mm 3 harus menjadi pertimbangan ditundanya terapi Carboplatin hingga terjadi pemulihan fungsi sumsum yang umumnya terjadi 5 sampai 6 minggu. Transfusi mungkin dibutuhkan. Toksisitas ginjal umumnya tidak bersifat membatasi dosis. Tidak diperlukan hidrasi pre dan post-terapi. Namun, pada sekitar 25% pasien menunjukkan penurunan bersihan kreatinin dan yang lebih jarang, terjadi peningkatan kreatinin serum dan blood urea nitrogen. Gangguan fungsi ginjal lebih sering terlihat pada pasien yang sebelumnya mengalami nefrotoksik akibat terapi Cisplatin. Neurotoksisitas seperti parestesia dan penurunan refleks tendon dalam, dan ototoksik lebih sering terjadi pada pasien yang pernah mendapat terapi Cisplatin. Penilaian neurologi dan pendengaran harus dilakukan secara berkala. Muntah dapat meningkat pada pasien yang mendapat terapi emetogenik lain. Peralatan yang mengandung aluminium tidak boleh digunakan (lihat Interaksi Obat). EFEK SAMPING : Mielosupresi merupakan toksisitas Carboplatin yang membatasi dosis. Toksisitas tersebut umumnya reversibel dan tidak bersifat kumulatif jika Carboplatin diberikan sebagai obat tunggal dan dengan frekuensi pemberian yang direkomendasikan. Efek samping yang pernah terjadi dalam uji klinis hingga kini dapat dikategorikan dalam sistem organ berikut ini: Sistem hematopoiesis Leukopenia, trombositopenia, anemia. Transfusi suportif dibutuhkan pada sekitar satu per lima pasien. Sistem saluran cerna Mual dan muntah, hanya mual, diare, konstipasi. Mual dan muntah umumnya lambat 6-12 jam setelah pemberian Carboplatin dan membaik dalam 24 jam. Efek samping tersebut dapat ditangani (atau mungkin dihindari) dengan antiemetik. Sistem ginjal Penurunan bersihan kreatinin : peningkatan kadar asam urat, blood urea nitrogen dan kreatinin serum. Biokimia Penurunan kadar magnesium, natrium dan yang lebih jarang kalsium serum. Perubahan tersebut pernah dilaporkan terjadi cukup berat untuk menyebabkan gejala klinis. Neurotoksik Neuropati perifer yang umumnya ringan dan dysgeusia. Parestesia yang terjadi sebelum terapi, terutama jika disebabkan oleh Cisplatin dapat menetap atau memburuk selama terapi Carboplatin (lihat Perhatian). Ototoksisitas Penurunan ambang batas dengan subklinis yang diketahui oleh audiogram, pada rentang frekuensi tinggi (4.000-8.000 Hz); ototoksik klinis, umumnya berupa tinnitus. Pada pasien yang mengalami kehilangan pendengaran akibat terapi Cisplatin, gangguan pendengaran tersebut dapat menetap atau memburuk. Sistem hepatik Peningkatan enzim hati umumnya bersifat sementara pada kebanyakan kasus; Fosfatase alkali (ALP), aspartat, aminotransferase (AST), bilirubin. Reaksi alergi Pada kurang dari 2% pasien pernah terpantau terjadi reaksi yang serupa dengan Cisplatin yaitu ruam eritematosa, demam dan pruritus. Pada beberapa kasus tidak terjadi reaktivitas silang. Lain-lain Alopesia, Flu-like syndrome, reaksi pada tempat injeksi (< 1%). INTERAKSI OBAT : Carboplatin dapat berinteraksi dengan aluminium membentuk endapan. Jarum, syringe, kateter atau set pemberian i.v. yang mengandung aluminium yang berpotensi kontak dengan Carboplatin tidak boleh digunakan untuk persiapan maupun pemberian obat ini. Terapi bersamaan dengan obat-obat yang bersifat nefrotoksik dapat meningkatkan atau memperburuk toksisitas akibat Carboplatin termasuk perubahan pada bersihan ginjal. Terapi kombinasi dengan obat-obat mielosupresi lain dapat dipertimbangkan perubahan dosis atau jadwal terapi Carboplatin untuk meminimalkan efek aditif mielosupresi. DOSIS DAN PEMBERIAN : Dosis rekomendasi Carboplatin pada pasien dewasa yang belum pernah mendapat kemoterapi dengan fungsi ginjal normal yaitu 400 mg/m 2 sebagai infus intravena tunggal selama 15 - 60 menit. Terapi tidak boleh diulang hingga empat minggu pasca siklus Carboplatin sebelumnya dan / atau jumlah neutrofil minimal 2.000 sel/mm 3 dan jumlah trombosit minimal 100.000 sel/mm 3 . Direkomendasikan dalam kondisi klinis tertentu penurunan dosis sebesar 20-25% pada pasien dengan faktor-faktor risiko seperti terapi mielosupresi sebelumnya dan status performans yang buruk. Direkomendasikan penentuan nadir hematologi dengan pemeriksaan hitung jumlah sel darah setiap minggu selama siklus awal untuk penyesuaian dosis dan jadwal Carboplatin berikutnya. Terapi kombinasi Penggunaan Carboplatin optimal dalam kombinasi dengan obat mielosupresif lain memerlukan penyesuaian dosis tergantung regimen dan jadwal yang digunakan. Formula dosis Karena sifat farmakokinetik dan terutama farmakodinamik Carboplatin yang sangat terkait status fungsi ginjal, dosis tetap berdasarkan luas permukaan badan mengakibatkan overdosis Carboplatin atau khususnya, dosis kurang. Pendekatan lain untuk menentukan dosis awal Carboplatin yaitu dengan menggunakan rumus Calvert, suatu rumus sederhana untuk menghitung dosis berdasarkan laju filtrasi glomerulus pasien (LFG dalam mL/menit) dan target area under the concentration vs time curve Carboplatin (AUC dalam mg/mL.menit). Dosis Carboplatin total kemudian dihitung dalam miligram. Dosis (mg) = (AUC target) x (LFG+25) Suatu pendekatan pada pasien yang telah banyak mendapat terapi ** dan mendapat Carboplatin tunggal, jika diinginkan untuk menargetkan kadar nadir trombosit tertentu, maka dapat menggunakan rumus Ergorin : **Pasien dikatakan telah banyak mendapat terapi jika pernah mendapat obat berikut : Mitomycin-C; Nitrosurea; kemoterapi kombinasi dengan Doxorubicin, Cyclophosphamide dan Cisplatin; Kemoterapi dengan ≥ 5 obat berbeda; atau radioterapi ≥ 4500 rad pada 1 port tunggal 20 x 20 cm atau 1 lapangan terapi. Gangguan fungsi ginjal Pada pasien yang telah mengalami gangguan fungsi ginjal mungkin dibutuhkan penurunan dosis Carboplatin. Pada kondisi tersebut nadir hematologi dan fungsi ginjal harus dipantau. Risiko penekanan sumsum tulang dapat meningkat pada pasien dengan bersihan kreatinin < 60 mL/menit. Dosis yang disarankan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal berdasarkan bersihan kreatinin yaitu sbb : Dosis harus disesuikan berdasarkan kondisi pasien. Data mengenai penggunaan pada pasien dengan bersihan kreatinin < 15 mL/menit masih terbatas. Pemberian pada pasien anak Tidak ada rekomendasi dosis tertentu karena saat ini belum ada cukup pengalaman pemberian obat ini pada pasien anak. Pemberian : Persiapan larutan Carboplatin. Peralatan yang mengandung aluminium harus dihindari. (lihat Perhatian) Injeksi Carboplatin Merupakan suatu larutan siap pakai mengandung 10 mg/mL Carboplatin dalam aqua pro injeksi. Larutan tersebut dapat dilarutkan kembali dalam infus intravena glukosa 5% atau infus intravena natrium klorida 0,9%. Panduan Penanganan • Carboplatin harus disiapkan atau diberikan hanya oleh profesional yang telah terlatih mengenai keamanan penggunaan sediaan ini. • Personil yang menangani prosedur ini harus terlindungi dengan memadai menggunakan pakaian pelindung, sarung tangan dan pelindung mata. • Wanita hamil disarankan untuk tidak menangani obat kemoterapi. Kontaminasi • Jika terjadi kontak dengan kulit atau mata, daerah yang terkena harus dibasuh dengan air / normal saline dalam jumlah banyak. Krim lembut dapat digunakan untuk mengatasi perasaan tersengat sementara pada kulit. Harus dilakukan terapi medis jika terkena mata. • Jika terjadi kebocoran, petugas harus menggunakan sarung tangan dan membersihkan sisa kebocoran dengan spon tetap pada daerah tersebut. Basuh daerah tersebut dua kali sehari dengan air. Buang seluruh larutan dan spon ke dalam kantong plastik kemudian disegel. Kantong tersebut harus diberi tanda : “Sampah sitotoksik” atau label serupa. Pembuangan Syringe, containers absorbent materials, larutan dan peralatan lain yang terpajan dengan Carboplatin harus ditaruh dalam suatu kantong plastik atau wadah kedap air lainnya dan di insinerasi pada suhu 1000 o C atau lebih. Stabilitas Produk dan campurannya tidak mengandung antibakteri. Untuk mengurangi terjadinya bahaya kontaminasi bakteri, infus harus diberikan sesegera mungkin setelah disiapkan. Larutan Carboplatin harus disimpan dalam suhu kamar (25 o C) dan digunakan dalam 8 jam. OVERDOSIS : Jika terjadi, pasien harus mendapat terapi suportif untuk komplikasi terkait mielosupresi, gangguan ginjal dan hati. Dari laporan-laporan di mana digunakan dosis hingga 600 mg/m 2 pasien mengatakan merasa sangat tidak baik dan terjadi diare serta alopesia. PENYIMPANAN : Simpan dibawah suhu 30 o C, terlindung dari cahaya. Jangan dibekukan. KEMASAN DAN NO. REGISTRASI : Carboplatin Injeksi 10 mg/mL : Box @ 1 vial @ 15 mL Reg. No. GKL1943901443A1 Carboplatin Injeksi 10 mg/mL : Box @ 1 vial @ 45 mL Reg. No. GKL1943901443A1 HARUS DENGAN RESEP DOKTER Diproduksi oleh : PT CKD OTTO Pharmaceuticals Bekasi - Indonesia CKD01S0083 Keterangan Dasar Ukuran : 280 x 310 mm Bahan : HVS 60 g/m 2 Warna : Hitam (cetak 2 muka / bolak-balik) AUC target 5 - 7 mg/mL.menit 4 - 6 mg/mL.menit 4 - 6 mg/mL.menit Rencana kemoterapi Carboplatin tunggal Carboplatin tunggal Carboplatin plus Cyclophosphamide Status terapi pasien Belum pernah mendapat terapi Belum pernah mendapat terapi Belum pernah mendapat terapi Dosis (mg/m 2 ) = 0.091 bersihan kreatinin dalam mg/menit Luas permukaan tubuh dalam m 2 + 86 x 100 - 17 jumlah platelet pra-pengobatan - platelet nadir diinginkan jumlah platelet pra-pengobatan Bersihan kreatinin 41 - 59 mL/menit 16 - 40 mL/menit Dosis Carboplatin 250 mg/m 2 200 mg/m 2 Nama Bahan Kemas Kode Bahan Kemas Menggantikan Kode Kode Pharmacode Menggantikan Kode FINAL ARTWORK Leaflet Carboplatin 0700 - CKD01S0083 - 1/2