Riesgos en la Filtración Esterilizante Fundamentos de las Membranas y Utilización correcta de los filtros Roberto Uchimura – Actualizacion Técnica en Procesos Industriales – abril 2015
Riesgos en la Filtracin Esterilizante
Fundamentos de las Membranas y
Utilizacin correcta de los filtros
Roberto Uchimura Actualizacion Tcnica
en Procesos Industriales abril 2015
Current Role
Technology Manager ( LATC) , Latin America , Merck Millipore
Responsible to implement Access and BSTC labs and provide specialized
services and training to all Latin America customers and sales force.
Prior
Experience
Technology Manager Millipore Brasil, responsible to implement
Access and BSTC labs
Sr. Applications Specialist Millipore Brasil, responsible for some
international Key Accounts (Pfizer and Novo Nordisk, $ 2 million/year
each). 1993 - 2010
Sales Supervisor PHD Diagnostic Products 1990- 1993
Lab Supervisor - Chemical QC Lab, then Head, Technical Services ,
QA , then Head, Oral Dosage Forms Production , Biotech Purification
Plant -Eli Lilly do Brasil, 1979 - 1990
Junior Researcher, Organic Chemistry Institute, USP
Education Pharmaceutical Biochemistry - USP - Sao Paulo University, 1982
Specialization in Pharmaceutical Industry and Drugs Manufacturing.
Private
Married for 31 years with a Math teacher, 2 graduated sons
Born in Sao Paulo , still not visited Japan yet.
Interests : Books, Music (singing and dancing), active Tennis player.
Roberto Takashi Uchimura
Roberto Uchimura
Technology Manager,
Latin America Operations
Merck Millipore, Sao Paulo
Phone: 55-11-4133-8752
Qu aprenderemos
Propiedades de las membranas que las hacen adecuadas para la filtracin esterilizante
Ensayos de eficiencia de las membranas
Ensayos destructivos Retencin bacteriana
Ensayos No-destructivos pruebas de integridad
Consideraciones sobre equipos automticos
Ventajas
Inconvenientes
Asegurar resultados de ensayos eficientes y significativos
Recomendaciones operacionales para una buena filtracin
Los 10 riesgos ms crticos
Lo que dicen las normativas USP, FDA, PDA, OMS
Grade C
Process Design for Terminally Sterilized Products - LVPs & SVPs
CIP/SIP
Filtration Bioburden monitoring
Grade A
LAF
Environmental
monitoring
Terminal
sterilisation
& packaging
Microbial limit tests
Integrity testing
Aseptic Processing SuiteSmall Volume Parenteral (SVP)
Grade BGrade CContainers transfer
Rubber stoppers
Glass containers
Components preparation
WFI
API
Excipients
Product formulation
Filtration
Transfer
Bioburden
Lyophilisation
Packaging
Sterility
testing
Grade AFilling
Sterilisation tunnel
Autoclave
Filter
integrity
Environmen
t
LAF Environmen
t controls
Filter Use (or risks in the filtration process)
1. Selection
2. Cleaning
3. Preparation
4. Assembling
5. Sterilization
6. Flushing - optional
7. Pre-use IT
8. Filtration pressure, temperature, time, volume
9. Product recovery
10.Post-use flushing optional
11.Post-use IT
10 Potential Failures
1. Filter material chemical compatibility
2. Filter size speed and capacity issues
3. Pore size retention, sterilizing grade
4. Assembling
5. Sterilization
6. Integrity
7. Cross-contamination (endotoxin, degradation products, cleaning
chemicals)
8. Adsorption API and preservatives
9. Particles shedding, extractables, leachables
10.Recovery
PLATO DE FILTRACION 293 mmTradicional (desde 1954)
Presentation title in footer | 00 Month 00008
Dispositivos de filtraccin Modernos
Durapore Express
Sterilizing Membranes
Millipak
Optiseal OpticapXL and XLT
Capsules
Cartridges
Millidisk
9
http://www.millipore.com/images/large/895808-06[922-ALL].jpghttp://www.millipore.com/images/large/895808-06[922-ALL].jpghttp://www.millipore.com/images/large/894210-06[915-ALL].jpghttp://www.millipore.com/images/large/894210-06[915-ALL].jpgObjetivo de la Filtracin Esterilizante
Esterilizacin
Eliminacin de organismos vivos de los fluidos de proceso
Evitar la contaminacin por fermentacin
Medios de cultivo celular y aire
Reduccin de bioburden en los pasos de purificacin
Baja carga biolgica significa pocas
endotoxinas
Esterilizacin de inyectables
Proteger al paciente de infecciones
Regulatory framework
PIC/SPharmaceutical
Inspector
association
PharmacopeiasEP USP JP
Medical
industry
Associations
StandardOrganization
Regulatory Agencies
ICH
EMA
+National Regulatory
Agencies
Japan, China
Australia, Singapore
Canada
FDA WHO
PQRI
PDA
CMC Biotech Working group
ISPE
BPSA
AAMI
Inspection guides
Guidance
GMP
ISO
ASTM
CEN
ICH
AAMI
NIST
USP37 Sterilizing Filtration of Liquids
Introduction
Sterilizing grade filters
Retention mechanisms
Factors that affect retention
Nature of pores
Nature of microorganisms
Composition and structure of filter matrix
Composition of the filtered solution
Filtration conditions
Filter efficiency: LRV Log Reduction Value
Validation : responsibilities of the filter manufacturer and filter user
Integrity testing principles and methods: BP, Diffusion, P hold
When to test integrity
Prefiltration bioburden control
Troubleshooting
PDA TR 26 rev 2008Sterilizing Filtration of Liquids
Expectativas de la Normativa
Fabricacin de filtros
validado
auditado
Eficiencia del filtro
validado con
ensayos que
simulan el proceso
Ensayos Integridad
resultados
consistentes con los
datos generados en
la validacin
Tres
elementos
para asegurar
un filtrado estril
El primer elemento clave: La fabricacin del filtro
La fabricacin del filtro debe estar validada
Los mecanismos de retencin deben comprenderse bien
Los materiales deben ser adecuados para la aplicacin
Resistencia
Estructura de los poros
Compatibilidad
Los ensayos de liberacin del lote de membrana, aseguran su eficiencia
Mezcla
CONTROL Espesor
CASTING (COLADO)
HIDROFILIZACION
SECADO
CAMARA DE
AMBIENTE CONTROLADO
Calidad de las membranas (QA)
Retencin bacteriana
Punto de Burbuja
Espesor
Caudal
Pirogenicidad
Toxicidad
Exclusin por tamao
Captura en superficie
(tamizado)
Atrapado
Adsorcin
Depende de la fuerza
molecular o la atraccin
elctrica entre medio y
partculasNo depende del tamao
Mecanismos de retencin
Cmo funciona una membrana ?
Filtros de membrana
Polmeros Pueden ser hidrfilos o
hidrfobos
Muy finos(100- 260 mm)
Basados en el tamao
de la menor partcula
que retienen
Ejemplos: PVDF, PES,
steres de celulosa,
celulosa regenerada,
nylon 0,22 PVDF(superficie)
Seccin de una Membrana Microporosa
0,22 PES
(Asimtrica)
0,22 PVDF
(simtrica)
Caractersticas clave de las membranas
Estructura fuerte y rgida
Recorridos tortuosos
No toda la retencin se
produce al principio del filtro
Superficie interna muy alta
65-75% porosidad
La retencin bacteriana no
debe cambiar con el caudal o
la presin de trabajo
Materiales filtrantes - Hidrfilos
Buscan el agua" -
mojan espontaneamente
con agua (o fcilmente) Materiales celulsicos
(v.gr. Celulosa regenerada,
steres de celulosa, etc)
Materiales No-celulsicos
Policarbonato con aditivos,
Polisulfona modificada,
Nylon, PVDF modificado
Aplicaciones Filtracin y filtracin
esterilizante de
soluciones acuosas o
mezclas con orgnicos
Materiales filtrantes - Hidrfobos
Huyen del agua" -
Filtros que no se mojan
espontaneamente con agua. PVDF Di Fluoruro de polivinilideno
PTFE - Politetrafluoroetileno
Polipropileno, Polisulfona,
Policarbonato
Aplicaciones Filtracin de alcoholes,
disolventes, cidos, bases y
prod. qumicos fuertes.
Venteo de depsitos, entrada y
salida de fermentadores
Qu es la Integridad de una membrana?
Membrana ntegra Membrana No-ntegra
Contaminantes
mayores que el
tamao de poro
Contaminacin
aguas abajo
No hay
contaminacin
aguas abajo
Contaminantes
mayores que el
tamao de poro
esperado
Los organismos deben cultivarse para que sean individuales,
no-agregados, viables y del menor tamao posible
El filtro se reta con una suspensin de Brevundimonas
diminuta con un mnimo de 107 ufc por cm2 de membrana.
El filtrado pasa por un disco de ensayo para detectar el micro-
organismo inoculado.
Un filtro de grado esterilizante debe dar un filtrado estril.
Se hace ensayo de integridad no-destructivo antes y despus.
Ensayo del Reto BacterianoASTM F838-83
Ensayo de Integridad normativa-
Revisin del Anexo 1 a la Gua para las GMP en productos estriles de uso mdico de la CEE (1997)
La integridad del filtro esterilizado debe verificarse antes de su uso y confirmada inmediatamente despus de su utilizacin utilizando un mtodo adecuado como un ensayo de Punto de Burbuja, de Difusin o de cada de presin
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004)
El ensayo de integridad de los filtros puede hacerse antes de su uso, y debe hacerse por rutina despus de usarlos. Es importante que el ensayo se haga despus de la filtracin para detectar cualquier fuga o perforacinb que pueda acaecer durante la filtracin.
PDA Informe Tcnico # 26
Se considera en general un requisito cGMP que se ensaye la integridad de los filtros o sistemas filtrantes en ambos casos, tanto antes como despus de su utilizacin.
Mojar completamente la
membrana
Aumentar despacio la
presin de gas aguas
arriba
Observar la salida hasta
que haya un burbujeo
rpido y continuo
Comparar la presin a
que esto ocurre con la
especificacin
Procedimiento manual del P. de Burbuja
Ensayos Manuales
Ventajas
Equipo sencillo
Medida directa u
observacin del caudal de
gas
Relativamente fcil de
aprender
Rpido
Desventajas
Casi imposible realizarlo
aspticamente
Determinacin del punto
de burbuja muy subjetiva
Ensayos de Integridad Automticos
A. Durante el ensayo, el gas fluye
a travs del filtro y escapa del
sistema.
B. Al disminuir el gas aguas
arriba, baja la presin.
C. Si todo lo dems se mantiene
constante, el cambio de presin
permite determinar el caudal de
gas que escapa.
Presin aguas arriba
Gas a presin
Caudal
de gas
Equipos Automticos de Integridad: Ventaja principal
No hay ninguna intervencin aguas abajo que
pueda comprometer la esterilidad, especialmente
post-SIP.
Equipos Automticos de Integridad: Otra ventaja
Informe escrito
Simplifica el mantenimiento
de archivos
HERRAMIENTA
IMPORTANTE PARA
ANALISIS DE PROBLEMAS
y RIESGOS
Control de la Carga Biolgica
FDA Aseptic Guideline (Junio 1987)
Asegurar que el bioburden real no contiene microorganismos de un
tamao y/o concentracin que puedan reducir la seguridad de la
esterilidad (SAL).
FDA Recommendations for submitting documentation for sterilization process
validation
Describir el programa de control rutinario del bioburden
Dar informacin del nmero, tipo y resistencia de los
microorganismos del bioburden
Control de la Carga Biolgica
EU CPMP Nota Gua para la fabricacin de formatos de dosis final (Abril 1996)
En la mayora de situaciones, 10 cfu/100 ml sern aceptables
Si no se cumple este requisito, es necesaria una prefiltracin
con un filtro que retenga bacterias para obtener un bioburden
suficientemente bajo
EU GMP Annex 1 revision March 2009Manufacture of sterile medicinal products
Bioburden monitored on every batch
ISO 7
ISO 6
ISO 5
Product
Bioburden?
Microbia
l
limit tests
ReusoPuntos a considerar
Regulatory environment
Warning letters
Minimum qualification scheme proposition
Extractables
Adsorption
Capacity
Re-sterilization
Carryover
product
product breakdown
cleaning solutions
Flushing profiles TOCInitial - final
Integrity testing
Qualified storage
Filter logs
Endotoxins
Requisitos clave en los filtros de grado esterilizante
FDA, Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (1987)
Retar los filtros con Pseudomonas diminuta a una concentracin mnima de 107 organismos por cm2 de superficie filtrante
Correlacionar la eficiencia del filtro con el ensayo de integridad
PDA, I. Tcnico 26 (1998)
Un ensayo fsico de integridad tiene sentido solo si puede ser relacionado con caractersticas de retencin especficas del filtro
Resumen
La filtracin esterilizante fiable es funcin de:
Diseo y fabricacin de la membrana Validados
Ensayos de retencin bacteriana
Correlacin de las especificaciones de los ensayos de integridad
Los ensayos de integridad fiables, son funcin de:
Comprender en qu se basan
Operaciones correctas
Buena interpretacin de resultados
Ensayos
Integridad
Fabricacin de filtros
Eficiencia
del filtro
Tres
elementos
para asegurar
un filtrado estril
Ensayos
Integridad
Fabricacin de filtros
Eficiencia
del filtro
Tres
elementos
para asegurar
un filtrado estril
Fabricacin de filtros
Eficiencia
del filtro
Tres
elementos
para asegurar
un filtrado estril
Tres
elementos
para asegurar
un filtrado estril
Validacin
Filtro
Dimensionado&
escalado
Validacin
Proceso
Diseo
Proceso
Formacin&
certificacin
R&DClnica
Fase I/II/IIIDesarrollo proceso Registro Produccin
Documentos de Validacin listos para inspeccin
Factores que afectan elNivel de Seguridad en la Esterilidad (SAL)
Eficacia del filtro
Diseo del proceso de filtracin
Dimensionado e ingeniera del sistema
SOP/PNT (Proced. Normalizado de Trabajo)
Validacin del proceso de filtracin
Formacin de los operarios
Control y seguimiento del proceso
10 Potential Failures Final Message
1. Filter material chemical compatibility
2. Filter size speed and capacity issues
3. Pore size retention, sterilizing grade
4. Assembling
5. Sterilization
6. Integrity
7. Cross-contamination (endotoxin, degradation products, cleaning
chemicals)
8. Adsorption API and preservatives
9. Particles shedding, extractables, leachables
10.Recovery