Fi Fi Fi Fiè è èvre m vre m vre m vre mé é éditerran diterran diterran diterrané é éenne enne enne enne familiale familiale familiale familiale Actualit Actualit Actualit Actualité é és s s Pr Isabelle Kon Pr Isabelle Kon Pr Isabelle Kon Pr Isabelle Koné é é- - -Paut Paut Paut Paut Centre de REférence des Maladies Auto-Inflammatoires Service de Pédiatrie générale Rhumatologie pédiatrique CHU de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre http://asso.orpha.net/CEREMAI/index.html
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FiFiFiFièèèèvre mvre mvre mvre mééééditerranditerranditerranditerranééééenne enne enne enne familialefamilialefamilialefamiliale
Centre de REférence des Maladies Auto-Inflammatoires
Service de Pédiatrie générale
Rhumatologie pédiatrique
CHU de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
http://asso.orpha.net/CEREMAI/index.html
Un nouveau conceptUn nouveau conceptUn nouveau conceptUn nouveau concept
Des maladies Des maladies Des maladies Des maladies «««« autoautoautoauto »»»»----inflammatoiresinflammatoiresinflammatoiresinflammatoires
• Une prédisposition génétique à produire de l’inflammation sans raison apparente
• Des manifestations intermittentes, se ressemblant entre les différentes maladies
• Un même circuit de déclenchement de l’inflammation semble impliqué à des étapes différentes
• Met en jeu les monocytes et les leucocytes
• Pas d’auto-anticorps (immunité innée)
Les maladies Les maladies Les maladies Les maladies autoautoautoauto----inflammatoiresinflammatoiresinflammatoiresinflammatoires
• Début dans l’enfance
• Manifestations inflammatoires, articulaires, digestives et cutanées
• Les tissus touchés sont infiltrés de globules blancs [polynucléaires neutrophiles]
• Crises « limitées »
• Histoire familiale
• Evolution possible vers l’amylose
Inflammation détectable dans le sang
pendant les crises
Molecules recognized :
Pathogen- and Damage Associated Molecular Patterns
(PAMPs and DAMPs)
First line of defense
Innate immunity Acquired immunity
AutoAuto--Inflammatory diseasesInflammatory diseasesImmune systemImmune system
Action after 3 daysImmediate response
Specific - AntigenNon-specific
by Pattern Recognition Receptors (PRRs)
In macrophages, neutrophils and dendritic cells
PAMPs
PRRs
IL-1ββββ
IL-1βInflammation
Fever
AutoAuto--Inflammatory Inflammatory diseasesdiseasesImmune systemImmune system
Innate immunity(eg :LPS (bacteria)
NLR
Caspase-1
InflammasomeNF- κB
Pro-IL-1β
Acquired immunity
Macrophages
TLR
TLR : Toll-like receptor
NLR : NOD-like receptor
DAMPs(eg : ATP
NodNodNodNod----Like Like Like Like ReceptorsReceptorsReceptorsReceptors
NLR FAMILY
NOD 5 types
NALPs 14 types
IPAF IL1-β converting
enzyme protease
activating factor
NAIPS Neuronal apoptosis
inhibiting factor
CIITAMHC classII
transactivator
N terminal
Activation de lActivation de lActivation de lActivation de l’’’’inflammasome NALP3inflammasome NALP3inflammasome NALP3inflammasome NALP3
Fonctions biologiques de lFonctions biologiques de lFonctions biologiques de lFonctions biologiques de l’’’’interleukineinterleukineinterleukineinterleukine----1111
• Médiateur puissant de l’inflammation
• Produit surtout dans les monocytes
– Réponse de phase aiguë
• Fièvre, hypotension, sécrétion d’ACTH, production d’IL-6
• Synthèse hépatique de CRP et de protéine SAA
• Inflammation aiguë Infiltration de neutrophiles et de macrophages dans les tissus
Les syndromes CAPS
• Un spectre clinique de gravité croissante
– Urticaire familiale au froid
– Syndrome de Mückle et Wells
– Syndrome CINCA/NOMID
Syndromes liés au déficit en Cryopyrine
CIAS1, NALP3, NLR3
Syndrome de Mückle et Wells
CINCA /NOMID
Signes neurologiques des CAPS
• Céphalées
• Surdité de perception
• Méningite aseptique
• Œdème papillaire, névrite optique
• Retard psychomoteur
Autres?
SMW, CINCA
CINCA
Les Mutations du gène CIAS1/NALP3
SMW-CINCA/Anakinra
•Hawkins P et al: Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12.
•Kicker P et al, abstract ACR, Boston 2007
•Kuemmele-Deschner B et al, ACR abstract, Boston 2007
•Gattorno et al: Arthritis Rheum 2007
Petites séries de patients, Anakinra: 1-2mg/kg/j
Efficacité spectaculaire sur les signes cliniques y
compris les atteintes articulaires du CINCA
Arrêt de la perte auditive (1 cas de régression totale),
régression d’amylose
Efficacité biologique: CRP, SAA, VS
Amélioration de la qualité de vie (PEDsQoL)
Diminution nette de la sécrétion d’IL-1β induite par le
LPS dans les cellules des patients
Rilonacept/ CAPS
• 44 patients inclus, Rilonacept [IL-1 Trap]
160mg/semaine, 24 semaines double
aveugle puis ouverte suivi 24 semaines
• Efficacité soutenue, clinique et biologique
• Douleur injection, infections respiratoires
• Un DC par méningite à pneumocoque
H Hoffmann, abstract ACR, Boston 2007, Rome 2008
Agrément obtenu par la FDA pour le traitement des CAPS
FromFromFromFrom innateinnateinnateinnate to adaptative to adaptative to adaptative to adaptative immunityimmunityimmunityimmunity
Inflammatory cytokines
TLRs INFγ
IL-4
TL
TH1
TH2
Innate immunity Acquired immunity
Antigen
presentation
Dendritic cell
Phagocytose
Mc Dermott MFMc Dermott MFMc Dermott MFMc Dermott MFPlosPlosPlosPlos Med 2006Med 2006Med 2006Med 2006
Syndrome de Mückle et Wells
La FiLa FiLa FiLa Fièèèèvre Mvre Mvre Mvre Mééééditerranditerranditerranditerranééééenne familiale enne familiale enne familiale enne familiale [FMF][FMF][FMF][FMF]
Un peu d’histoire…..
• Apparue depuis plus de 2000 ans … et probablement
aux temps prébibliques
• Une description précise…Siegal 1945 (sérosite
héréditaire, épanalepsie)
• Une maladie héréditaire….Mamou, Cattan, Benhamou
• Un traitement……Goldfinger
• Un gène………2 consortiums
• Une nouvelle protéine au cœur de l’inflammation et de
l’apoptose…..La pyrine
Le Le Le Le «««« parcoursparcoursparcoursparcours »»»» de la FMFde la FMFde la FMFde la FMF
La FMF en Italie
D’après R MannaHôpital Gemelli
Rome
La FMF au Japon!
Clinical study of 7 cases of familial Mediterranean fever with MEFV gene mutation
Intern Med. 2007;46(5):221-5. Epub 2007 Mar 1.
KIM S et al
Department of General Medicine, Chiba University, Chiba,