モディオダール錠 100 mg...モディオダール錠 100 mg 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 2 AFT-801-0305 1）試験方法試験方法の概要を表2.7.6.1-1 に示す.

部会用資料

モディオダール錠 100 mg

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.7.6 個々の試験のまとめ

アルフレッサファーマ株式会社

臨床試験一覧表

CTD 章番号

試験の種類（相）治験番号資料番号

試験デザイン及び

対照の種類

投与量投与方法投与経路

被験者数患者の診断名頁

5.3.5.1 比較対照試験

2.7.6.1

有効性，安全性（第Ⅲ相）

AFT-801-0305 5.3.5.1-1 無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照

200 mg 1 日 1 回，朝，経口

4 週間

114 例 200 mg 群:52 例ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群:62 例

閉塞性睡眠時無

呼吸症候群（日本人）

1

2.7.6.2

有効性，安全性（第Ⅱ相）

C1538a/402/ AP/US/DB

5.3.5.1-2 無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照

1 週目 200 mg 2 週目以降 400 mg1 日 1 回，朝食後，

経口，4 週間



呼吸症候群（外国人）

33

2.7.6.3


C1538a/303/ AP/US-UK/ DB

5.3.5.1-3 無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照

200，400 mg 1 日 1 回，朝，経口

12 週間

327 例 400 mg 群:108 例 200 mg 群:110 例ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群:109 例


呼吸/低呼吸症候

群（外国人）

63

2.7.6.4

有効性，安全性（第Ⅱ相）

C1538a/407/ AP/UK

5.3.5.1-4 〔参考資料〕

無作為化，二重盲検，クロスオーバー，

プラセボ対照

1‐5 日目 200 mg 6‐14 日目 400 mg1 日 1 回，朝，経口

2 週間×2 （休薬 1 週間）

32 例閉塞性睡眠時無

呼吸（外国人）

108

2.7.6.5

有効性，安全性

E-1030 5.3.5.1-5 〔参考資料〕


プラセボ対照

300 mg 1 日 2 回，朝・昼，

経口，2 週間×2 （休薬 2 週間）

33 例睡眠時無呼吸症

候群（外国人）

128

2.7.6.6

有効性，安全性

E-1033 5.3.5.1-6 〔参考資料〕

無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照

300 mg 1 日 2 回，朝・昼，

経口，3 週間


睡眠時無呼吸症

候群（外国人）

130

2.7.6.7


MOD-02 5.3.5.1-7 〔参考資料〕


プラセボ対照

300 mg 1 日 2 回，朝・昼食

前，経口， 1 日間×2（休薬な

し）

26 例睡眠時に上気道

閉塞を伴う患者

（外国人）

135

2.7.6.8


AFT-801-0303 5.3.5.1-8 〔参考資料〕

無作為化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照

200 mg 1 日 1 回，朝，経口

4 週間

215 例 200mg 群:104 例ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群:111 例



150

5.3.5.2 非対照試験

2.7.6.9

安全性，有効性（第Ⅲ相長期）

AFT-801-0304 5.3.5.2-1 オープンラベル 100～300 mg 1 日 1 回，朝，経口

52 週間

114 例



177

2.7.6.10

安全性，有効性（第Ⅱ相）

C1538a/402/ AP/US/OL

5.3.5.2-2 オープンラベル 1 週目 200 mg 2 週目 400 mg 3 週目以降 200～400 mg 1 日 1 回，朝食後，

経口，12 週間


呼吸症候群（外国人）

220

2.7.6.11


C1538a/303/ AP/US-UK/ OL

5.3.5.2-3 オープンラベル 1 週目 200 mg 2 週目 300 mg 3 週目以降 200～400 mg 1 日 1 回，朝，経口

12 ヵ月


呼吸/低呼吸症候

群（外国人）

247

5.3.5.4 その他の試験

2.7.6.12


CN-0302 5.3.5.4-1 〔参考資料〕

オープンラベル 100～300mg 1 日 1 回，朝，経口

52 週間

64 例ナルコレプシー

（日本人） 276

i

略語･略号一覧表（1/3）

略語・略号英名和名

AHI Apnea Hypopnea Index 無呼吸・低呼吸指数

ALP Alkaline Phosphatase アルカリフォスファターゼ

ALT Alanine Aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ

ANCOVA Analysis of Covariance 共分散分析

ANOVA Analysis of Variance 分散分析

ArI Arousal Index 覚醒反応指数

ASDA The American Sleep Disorders Association 米国睡眠障害連合会

AST Aspartate Aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

BiPAP Bilevel Positive Airway Pressure バイレベル型 PAP 装置

BMI Body Mass Index 体格指数［体重(Kg)÷身長(m)2］

BUN Blood Urea Nitrogen 尿素窒素

Ca Calcium カルシウム

CGI-C Clinical Global Impression of Change 全般改善度

CGI-S Clinical Global Impression of Severity of Disease 全般重症度

CMH Cochran-Mantel-Haenszel（検定） --

CNS Central Nervous System 中枢神経系

COSTART Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms --

CPAP Continuous Positive Airway Pressure 持続陽圧呼吸

CT Computed Tomography コンピュータ断層撮影

CV Coefficient of Variation 変動係数百分率表示させた変動係数を「CV%」と表す

CYP Cytochrome P450 チトクローム P450

DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th Edition 精神疾患の診断・統計マニュアル第 4 版

ECG Electrocardiogram 心電図

EDS Excessive Daytime Sleepiness 日中の過度の眠気

ESS Epworth Sleepiness Scale エプワース眠気尺度

FAS Full Analysis Set 最大の解析対象集団

FOSQ Functional Outcomes of Sleep Questionnaire 睡眠の機能的転帰に関する質問票

FT3 Free Triiodothyronine 遊離型トリヨードサイロニン

FT4 Free Thyroxine 遊離型サイロキシン

GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施に関する基準

GOT Glutamate Oxaloacetate Transaminase グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ

GPT Glutamate Pyruvate Transaminase グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ

ii



Hb Hemoglobin ヘモグロビン

HbA1c Glycosylated Hemoglobin ヘモグロビン A1ｃ

HBs Hepatitis B Surface (antigen) Ｂ型肝炎ウイルス（抗原）

HIV Human Immunodeficiency Virus ヒト免疫不全ウイルス

K Potassium カリウム

LDH（LD） Lactate Dehydrogenase 乳酸脱水素酵素

LSmean Least Square Mean 最小二乗平均

MAO Monoamine Oxidase モノアミン酸化酵素

MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory Activities / J

日米欧医薬品規制ハーモナイゼーショ

ン国際会議国際医薬用語集日本語版 MSLT Multiple Sleep Latency Test 睡眠潜時反復検査

MWT Maintenance of Wakefulness Test 覚醒維持検査

Na Sodium ナトリウム

NPSG Nocturnal polysomnography 終夜睡眠ポリグラフ検査

OSA Obstructive Sleep Apnea 閉塞性睡眠時無呼吸症

OSAHS Obstructive Sleep Apnea/Hypopnea Syndrome 閉塞性睡眠時無呼吸/低呼吸症候群

OSAS Obstructive Sleep Apnea Syndrome 閉塞性睡眠時無呼吸症候群

OTC Over-the-Counter 一般用医薬品

P Phosphorus 無機リン

PASAT Paced Auditory Serial Addition Test --

PLMI Periodic Limb Movements Index 周期性四肢運動指数

PPS Per Protocol Set 治験実施計画書に適合した対象集団

PSG Polysomnography 睡眠ポリグラフ検査

PSQI Pittsburgh Sleep Quality Index ピッツバーグ睡眠質問票

PT Preferred Term 基本語

PVT Psychomotor Vigilance Task 精神運動覚醒検査

QOL Quality of Life 生活の質

Q1 Lower Quartile 第 1 四分位点

Q3 Upper Quartile 第 3 四分位点

RBC Red Blood Cell 赤血球数

RDI Respiratory Disturbance Index 呼吸障害指数

REM Rapid Eye Movement 急速眼球運動

SD Standard Deviation 標準偏差

SE Standard Error 標準誤差

SF-36 Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey 健康関連 QOL 尺度

SPT Sleep Period Time 睡眠期間

iii

iv



SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor 選択的セロトニン再取り込み阻害剤

TIB Time in Bed 総就床時間

TMT Trail Making Test --

TSH Thyroid Stimulating Hormone 甲状腺刺激ホルモン

TST Total Sleep Time 総睡眠時間

WASO Wake Time after Sleep Onset 中途覚醒時間

WBC White Blood Cell 白血球数

WHO World Health Organization 世界保健機構

βHCG β Human Chorionic Gonadotropin ヒト絨毛性ゴナドトロピン（βサブユニット）

γ-GTP γ-Glutamyl Transpeptidase γ‐グルタミルトランスフェラーゼ

5.3.5 有効性及び安全性試験

5.3.5.1 比較対照試験：章番号 2.7.6.1～2.7.6.8 5.3.5.2 非対照試験：章番号 2.7.6.9～2.7.6.11 5.3.5.3 複数試験成績を併せた解析：該当なし 5.3.5.4 その他の試験：章番号 2.7.6.12

以下，該当なし 5.3.1 生物薬剤学試験 5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態試験 5.3.3 臨床薬物動態（PK）試験 5.3.4 臨床薬力学（PD）試験

5.3.5.1 比較対照試験

モディオダール錠 100 mg 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 2

AFT-801-0305

１）試験方法

試験方法の概要を表 2.7.6.1-1 に示す.

表 2.7.6.1-1 試験方法（1/6）

項目内容

目的

持続陽圧呼吸（CPAP）治療中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）に伴う日中

の過度の眠気（EDS）を有する患者を対象に，モダフィニルのプラセボに対する

優越性について，主要評価項目をエプワース眠気尺度（ESS）の合計スコアとし，

二重盲検比較法を用いて検証する．また，副次評価項目である覚醒維持検査

（MWT）の平均睡眠潜時，夜間睡眠に及ぼす影響，QOL，及びモダフィニルの安

全性についても検討する．治験デザインプラセボ対照，無作為化割付，二重盲検並行群間比較，多施設共同試験

被験者数目標症例数：最大の解析対象集団（FAS）として 102 例（うち，合計 40 例以上で

MWT を実施する）．

対象選択基準

１）一次登録一次登録時に以下の選択基準をすべて満たしている患者

（１）OSAS と診断されている患者（２） CPAP 機器の使用開始から 3 ヵ月以上経過している，かつ治験中において

も使用を継続できる患者（３）CPAP 機器の使用コンプライアンスが良好な患者（４）一次登録時に評価した ESS 合計スコアが 11 点以上の患者（５）20 歳以上 70 歳以下の患者（同意取得時）（６）外来患者（７）説明文書が理解でき，患者本人の自由意思による文書同意が得られる患者

２）二次登録

二次登録時に以下の選択基準をすべて満たしている患者（１）一次登録時の選択基準を満たしている患者（２）観察期に実施する終夜睡眠ポリグラフ検査（PSG）において，CPAP 使用時

の無呼吸・低呼吸指数（AHI）が 10 以下である患者（３）観察期の終夜 PSG 実施時（二次登録前日に終夜 PSG を実施する患者は不

要），及び二次登録時に評価した ESS 合計スコアがいずれも 11 点以上の患

者（４）二次登録日前 14 日間（連続する 14 夜）のうち，一夜あたり 4 時間以上

CPAP 機器を使用した日数が 10 日（70％）以上であることが，CPAP 機器

の記録により確認できる患者

対象除外基準

１）一次登録一次登録時に以下の除外基準に抵触する患者

（１）ナルコレプシー，周期性四肢運動障害，中枢性睡眠時無呼吸症候群を合併

する患者（２）変則的な交代勤務，又は夜間勤務をしている，あるいは観察期開始日から

治療期終了日までに勤務予定がある患者（３）慢性化した睡眠不足の患者，あるいは就寝時間が著しく不規則な患者（４）チェーン・ストークス呼吸を合併している患者


AFT-801-0305

表 2.7.6.1-1 試験方法（2/6）

項目内容

対象除外基準

（５）うつ病，躁病，統合失調症などの精神疾患により，入院歴を有する患者，

又は薬物治療を受けている患者（６）脳器質障害，てんかんを合併している患者（７）脳血管障害（無症候性ラクナ梗塞を除く）を合併している，あるいは既往

のある患者（８）心不全，心筋梗塞，狭心症，心筋症を合併している患者，あるいは治験責任

医師又は治験分担医師が臨床上問題であると判断した不整脈を合併してい

る患者（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について（薬安第 80 号）」の

グレード 2 以上を参考にする）（９）高血圧（一次登録時の収縮期血圧が 160 mmHg 以上又は拡張期血圧が

100 mmHg 以上）の患者（薬物治療の有無は問わない）（10）緑内障で治療中の患者（11）甲状腺機能亢進症で治療中の患者（12）閉塞性の呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患，気管支喘息等）を合併している

患者（13）治験責任医師又は治験分担医師が臨床上問題であると判断した肝臓，腎臓，

血液系の疾患を合併している患者（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準に

ついて（薬安第 80 号）」のグレード 2 以上の症状を参考にする）（14）薬物アレルギーの既往のある患者（15）薬物依存症，アルコール依存症のある，あるいはその既往のある患者（16）妊娠している女性患者，妊娠している可能性のある女性患者，授乳中の女性

患者，又は同意取得日から治療期終了日まで避妊することに同意が得られな

い妊娠可能な女性患者（17）同意取得日から治療期終了日まで避妊することに同意が得られない男性患

者（18）一次登録日前 4 ヵ月以内に他の治験に参加した患者，あるいは同意取得日

から治療期終了日までに参加の予定がある患者（19）自動車の運転など危険を伴う機械の操作を主たる業務としている患者，あ

るいは同意取得日から治療期終了日までにその予定がある患者（20）モダフィニル治験（治験番号：AFT-801-0303［資料番号 5.3.5.1-8］）に参加

し，治験薬を服用したことのある患者（21）モダフィニルの服薬経験のある患者（22）その他，治験責任医師又は治験分担医師が，治験の対象として不適当と判

断した患者２）二次登録

二次登録時に以下の除外基準に抵触する患者（１）一次登録時の除外基準に抵触する患者（２）観察期に実施する終夜 PSG において，周期性四肢運動指数（PLMI）が 15

を超える患者（３）高血圧（二次登録時の収縮期血圧が 160 mmHg 以上又は拡張期血圧が

100 mmHg 以上）の患者（薬物治療の有無は問わない）


AFT-801-0305

表 2.7.6.1-1 試験方法（4/6）

項目内容

併用薬・併用療法

（９）ワルファリン（10）昇圧薬（ドパミン塩酸塩，エピネフリンなど．但し，歯科用の局所麻酔剤

に配合されている成分は併用可能とする）（11）MAO 阻害薬（セレギリン塩酸塩）

（12）トリプタン系片頭痛治療薬（スマトリプタンコハク酸塩，ナラトリプタン

塩酸塩，ゾルミトリプタン，リザトリプタン安息香酸塩，エレトリプタン

臭化水素酸塩）

（13）他の治験薬２）併用注意薬

下記薬剤を併用する場合は十分に注意する．（１）CYP2C9 で代謝される薬剤（トルブタミド，ナテグリニド，ジクロフェナク

ナトリウムなど）（２）CYP2C19 で代謝される薬剤（プロプラノロール，オメプラゾールなど）（３）CYP3A4 で代謝される薬剤（カルシウム拮抗薬，ベンゾジアゼピン系薬，

ステロイド系避妊薬など）

３）併用療法（CPAP）二次登録日 14 日前から治療期を通じ，CPAP の使用条件（機種，マスクの型，

送気圧力）は変更しない．

観察・検査及びその時期

MWT 実施例及び MWT 非実施例における観察・検査及びその時期を表 2.7.6.1-2に示す．

有効性及び安全性の評価

１）有効性評価項目（１）主要評価項目

最終評価時における ESS 合計スコア（２）副次評価項目

① MWT 平均睡眠潜時（実施例のみ） ② 測定時期毎の ESS 合計スコア ③ 終夜 PSG における睡眠パラメータ（実施例のみ） ④ ピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）の総合スコア ⑤ SF-36 の各下位尺度の合計スコア

２）安全性評価項目（１）有害事象（重篤度，程度，処置，治験薬との因果関係）（２）臨床検査値（血液学的検査，血液生化学的検査，内分泌学的検査，尿検査）

（３）生理学的検査値（血圧，脈拍数），体重（４）12 誘導心電図

注）有害事象の取扱い治験薬投与後，治療期終了日までに被験者に生じた，あらゆる好ましくない，

あるいは意図しない徴候（各種検査値の異常変動を含む），症状又は病気を「有害

事象」とし，治験薬との因果関係の有無は問わない．治験薬との因果関係が否定

できないものを「副作用」とする．


AFT-801-0305

表 2.7.6.1-1 試験方法（5/6）

項目内容


なお，CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS の悪化は，有害事象として基本的に取

扱わないこととするが，重篤な場合又は治験責任医師又は治験分担医師が有害事

象として取り上げると判断した場合はその限りではない．次の①～⑧を有害事象とする． ① 新たに発現した疾患及び症状 ② 合併症の悪化 ③ 事故 ④ 検査値の異常変動 ⑤ 薬物相互作用による好ましくない所見 ⑥ 過量投与による好ましくない所見（過量投与の判断は，治験責任医師又は治

験分担医師による） ⑦ 依存性の発現 ⑧ その他治験責任医師又は治験分担医師が有害事象と認めたもの

有害事象は，最も悪化した時の程度について下記の 3 段階で判定する．なお，

事象が臨床検査値の異常変動の場合，「医薬品等の副作用の重篤度分類基準につい

て（薬安第 80 号）」を参考に判定する．

程度基準

軽度日常生活に特に支障をきたさない

中等度日常生活に支障をきたす

高度日常生活がほとんどおくれない

統計解析法

１）有効性有効性の解析は，FAS を対象として行う．また，主要評価項目については治験

実施計画書に適合した対象集団（PPS）を対象とした解析も副次的に行い，結果

の頑健性について検討する． FAS は，以下の全ての基準を満たすものとする．

（１）GCP 違反例でない．（２）対象疾患が CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS である．（３）治験薬の投与が 1 回以上行われている．（４）治験薬投与開始後に有効性に関する評価が 1 回以上行われている．

PPS は，FAS 対象例のうち，以下の全ての基準を満たすものとする．（１）選択基準を全て満たし，除外基準に抵触しない．（２）服薬遵守例（投与期間中の服薬率が 70％以上）（３）CPAP 機器使用遵守例（投与期間中の CPAP 機器使用率（4 時間以上/1 夜）

が 70％以上）．（４）併用禁止薬の規定に抵触しない．（５）治療期最終の主要評価項目（ESS）が評価されている．主要評価項目である ESS合計スコアの最終評価時におけるベースラインからの

差（変化量）について，ベースライン値を共変量とした共分散分析（ANCOVA）

により投与群間の比較を行い，最小二乗平均（LSmean）に基づくプラセボ群に対

するモダフィニル 200 mg 群の差の点推定値と 95％信頼区間を示す．


AFT-801-0305

表 2.7.6.1-1 試験方法（6/6）

項目内容

統計解析法

２）安全性安全性解析対象集団は，以下の全ての基準を満たすものとする．

（１）GCP 違反例でない．（２）治験薬の投与が 1 回以上行われている．（３）治験薬投与開始後に安全性に関する観察・評価が 1 回以上行われている．

有害事象並びに副作用発現例数について，投与群別並びに症状別〔MedDRA/J

Ver. 12.1/基本語（PT）〕に重篤度，程度，処置，治験薬との因果関係について集

計する．また，有害事象並びに副作用について発現率を求め，Fisher の直接法に

て，投与群間の比較を行う．臨床検査（尿検査を除く）値，生理学的検査値及び体重については，投与群別

並びに検査時期別に要約統計量を求める．３）人口統計学及びその他の基準値の特性

人口統計学及びその他の基準値の特性については，投与群ごとに要約統計量を

求める．

４）有意水準及び信頼係数有効性及び安全性の検定における有意水準は両側確率 5％とする．信頼区間は

両側信頼区間とし，信頼係数は 95％とする．


AFT-801-0305

表 2.7.6.1-2 観察・検査及びその時期

［MWT 実施例］

［MWT 非実施例］

一次登録日

二次登録日

服薬開始日 1週

-14 -14 -8 -7 0 1 7 27 28～-14 -42～ -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 5～9 25～30 25～31

●※1）●

●● ●※2） ●※2), 3) ● ●※2）

●※4） ●●※5）　 ●※5）

●※2） ●※2） ●※2） ●※2）

● ● ● ●● ● ●●● ●

● ● ●● ●

● ●● ●

● ● ● ●● ● ● ●

※1）同意取得は，全ての観察・検査に先立ち実施する．

※2）ESS，PSQI及びSF-36は，問診を含む全ての諸検査前に実施する．但し，入院し検査を行う場合，入院日の問診を含む全ての諸検査前に実施する．

※3）二次登録前日に観察期の終夜PSGを実施する被験者は実施不要．

※4）AHI並びにPLMIが二次登録実施までに算出が可能なこと．

※5）MWTは，終夜PSG翌日に実施する（治療期4週の場合の許容範囲は26～31日）．※6）血液生化学的検査，血液学的検査，内分泌学的検査，尿検査

※7）治療期に中止した場合，可能な限り治療期4週の観察・検査を実施する．

網掛け　各観察･検査項目の観察期における来院許容範囲

体重

MWT

SF-36血圧・脈拍数12誘導心電図身長

PSQI

併用薬確認CPAP使用率調査

臨床検査 ※6)

有害事象妊娠検査

服薬状況

治療期（28日間）

二次登録

同意取得一次登録

観察期（15日間以上）

基準日

一次登録前 4週（中止時※7））

許容範囲

終夜PSGESS

観察期（15日間以上）治療期（28日間）

終夜PSG

MWT

二次登録

同意

一次登録

ESS

MWT

治験薬割付

治験薬投与期間（モダフィニルあるいはプラセボ）

PSQI・SF36

終夜PSG

ESS

PSQI・SF36

ESS

ESS

一次登録日

二次登録日


-14 -14 -7 0 1 7 27 28～-14 -42～ -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 5～9 25～30 25～31

●※1）●

●● ●※2） ●※2), 3) ● 　 ●※2）

　●※4）　 ●※5） ●※2）　 ●※2） ●※2）　 ●※2）

● ● ● ●● ● ●●● ●

● ● ●● ●

● ●● ●

● ● ● ●● ● ● ●


※2）ESS，PSQI及びSF-36は，問診を含む全ての諸検査前に実施する．但し，入院し検査を行う場合，入院日の問診を含む全ての諸検査前に実施する．

※3）二次登録前日に観察期の終夜PSGを実施する被験者は実施不要．

※4）AHI並びにPLMIが二次登録実施までに算出が可能なこと．※5）最終評価時の終夜PSGの実施に同意した被験者のみ

※6）血液生化学的検査，血液学的検査，内分泌学的検査，尿検査



一次登録前


4週（中止時※7））

臨床検査 ※6)

基準日

同意取得

許容範囲

一次登録二次登録ESS

身長体重

終夜PSG

SF-36血圧・脈拍数12誘導心電図

PSQI

服薬状況CPAP使用率調査併用薬確認

妊娠検査有害事象

終夜PSG

二次登録

同意

一次登録

ESS

PSQI・SF36

治験薬割付

治療期（28日間）観察期（15日間以上）


終夜PSG

ESS

ESS

PSQI・SF36

ESS

ESS


AFT-801-0305

［被験者数の設定根拠］モダフィニルの CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS を対象にした国内試験（治験番号：

AFT-801-0303［資料番号：5.3.5.1-8］）及び海外試験（治験番号：C1538a/303/AP/US-UK/DB［資

料番号：5.3.5.1-3］）の ESS 合計スコアの投与 4 週後におけるベースラインからの変化量を表

2.7.6.1-3 に示す．

表 2.7.6.1-3 ESS 合計スコアの投与 4 週後におけるベースラインからの変化量（点）

試験モダフィニル a プラセボ群間差

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 平均値 ± SD

国内試験 104 -7.50 ± 5.34 111 -3.00 ± 4.21 4.50 ± 4.79

海外試験 95 -3.22 ± 4.25 93 -1.06 ± 3.09 2.15 ± 3.72

国内＋海外 199 -5.46 ± 5.29 204 -2.12 ± 3.86 3.34 ± 4.62 a：200 mg/日投与

国内試験での ESS 合計スコアの投与 4 週後におけるベースラインからの差（変化量）の平均

値±SD は，モダフィニル群が-7.50±5.34 点，プラセボ群が-3.00±4.21 点であり，群間差は 4.50

±4.79 点であった．一方，海外試験における群間差は 2.15±3.72 点であった．

上記の国内及び海外試験結果を併合した成績に基づき，今回の試験の主要評価項目である

ESS 合計スコアの投与 4 週後におけるベースラインからの変化量について，プラセボ群に対す

るモダフィニル群の平均値の差を 3.34 点，両群共通の標準偏差を 4.62 点と仮定した．このと

き，プラセボ群に対するモダフィニル群の優越性を検証するために必要な例数は，1 群につき

51 例（t 検定，α= 0.05（両側），1-β= 0.95）と算出された．従って，FAS として 102 例を目標

症例数として設定した．

また，MWT 実施例については，実施可能性を考慮し，1 群 20 例以上，合計 40 例以上と設定

した．


AFT-801-0305

［用法・用量，投与期間の設定根拠］

国内の第Ⅰ相試験〔「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.10 p.53〕において，モダフィニルを 100

～300 mg 1 日 1 回，7 日間反復経口投与した結果，忍容性に問題は認められなかった．一方，

米国の承認用量である 200 mg/日を日本人に反復経口投与した際の薬物動態は，米国人のそれ

に近似していたことより，日本人においても臨床用量は 200 mg/日と推察された．

また，国内の第Ⅰ相試験〔「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.1 p.1〕において，モダフィニル

200 mg を 1 日 1 回空腹時と食後投与にて検討した結果，両投与方法で薬物動態に差が認められ

なかったことから投与に際して食事の前後を問う必要はないと考えた．

以上のことから，用法・用量をモダフィニルとして 1 日 1 回 200 mg 投与と設定した．

投与期間は，海外の第 III 相試験（治験番号：C1538a/303/AP/US-UK/DB［資料番号：5.3.5.1-3］）

における ESS 合計スコア及び MWT 平均睡眠潜時の改善が 4，8，12 週においてほぼ同程度で

あったことから 4 週間と設定した．


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２）症例の内訳

症例の内訳を図 2.7.6.1-1，登録抹消症例の内訳を表 2.7.6.1-4 に示す．

151 例が一次登録され，このうち除外基準に抵触するなどの理由で二次登録前に登録抹消され

た 37 例を除く 114 例（モダフィニル 200 mg 群 52 例，プラセボ群 62 例）が二次登録され，全例

に治験薬が投与された．114 例全例が投与を完了し，中止症例はなかった．なお，登録抹消症例

37 例の内訳は，二次登録適格基準外が 35 例（PLMI が 15 を超えたため：13 例，一夜あたり 4 時

間以上の CPAP 使用日数が 10 日未満のため：8 例，AHI が 10 を超えたため：5 例，その他（臨床

検査値異常等）：9 例），同意撤回及び被験者のスケジュール都合が各 1 例であった．

一次登録症例

151 例

二次登録／割付症例登録抹消症例 114 例 37 例

200 mg 52 例

プラセボ 62 例

投与症例

114 例

200 mg 52 例

プラセボ 62 例

完了症例中止症例

114 例 0 例

200 mg 52 例 200 mg 0 例

プラセボ 62 例プラセボ 0 例

図 2.7.6.1-1 症例の内訳

表 2.7.6.1-4 登録抹消症例の内訳登録抹消理由例数

二次登録時の適格基準外のため 35

PLMI が 15 を超えたため (13)

一夜あたり 4 時間以上の CPAP 使用日数が 10 日未満のため (8)

AHI が 10 を超えたため (5)

その他（臨床検査値異常等） (9)

同意撤回 1

被験者のスケジュール都合 1

合計 37


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３）解析対象集団の内訳

解析対象集団の内訳を図 2.7.6.1-2 に示す．

治験薬が 114 例に無作為に割付けられ，全例に投与された．FAS 及び安全性解析対象集団はい

ずれも 114 例（モダフィニル 200 mg 群 52 例，プラセボ群 62 例）であり，当該解析から除外され

た症例はなかった．

また，PPS は，6 例（200 mg 群 3 例，プラセボ群 3 例）を除いた 108 例（200 mg 群 49 例，プ

ラセボ群 59 例）であった．

二次登録／割付症例

114 例

200 mg 52 例

プラセボ 62 例

投与症例

114 例

200 mg 52 例

プラセボ 62 例

有効性解析対象集団（FAS）安全性解析対象集団 114 例 114 例

200 mg 52 例 200 mg 52 例


有効性解析対象集団（PPS） PPS 除外症例

108 例 6 例

200 mg 49 例 200 mg 3 例


図 2.7.6.1-2 解析対象集団の内訳


AFT-801-0305

PPSより除外された 6例（モダフィニル 200 mg群 3例，プラセボ群 3例）の除外理由を表 2.7.6.1-5

に示す．

治療期に一夜あたり 4 時間以上 CPAP を使用した日数が 70％未満であった症例が 4 例（200 mg

群 3 例，プラセボ群 1 例），観察期に中枢神経刺激薬を服用した症例がプラセボ群で 1 例，観察期

に抗ヒスタミン薬を服用した症例がプラセボ群で 1 例，治療期に中枢神経刺激薬を服用した症例

がプラセボ群で 1 例であった．

表 2.7.6.1-5 PPS 除外理由

除外理由 200 mg プラセボ

観察期に中枢神経刺激薬を 3 日間服用 -- 1

観察期に抗ヒスタミン薬を 3 日間服用 -- 1

治療期に中枢神経刺激薬を 1 日服用 -- 1

治療期に一夜あたり 4 時間以上 CPAP を使用した日数が 70％未満 3 1

計 3 例 3 例*

*：重複例を除く


AFT-801-0305

４）CPAP の使用状況

評価時期別の CPAP 使用遵守率（1 夜あたり 4 時間以上使用した日数の割合）及び CPAP 平均

使用時間の推移を表 2.7.6.1-6，表 2.7.6.1-7 に示す．

CPAP 使用遵守率はモダフィニル 200 mg 群で 1 週 89.73％，4 週 91.19％，プラセボ群で 1 週

93.24％，4 週 89.30％であり，治療期全体では 200 mg 群 90.90％，プラセボ群 90.23％であった．

CPAP 平均使用時間は 200 mg 群で 1 週 5.72 時間/日，4 週 6.05 時間/日，プラセボ群で 1 週 5.88

時間/日，4 週 5.75 時間/日であった．治療期全体では 200 mg 群 5.97 時間/日，プラセボ群 5.78 時

間/日であり，いずれの時期においても両群ともに 5 時間/日以上であった．

表 2.7.6.1-6 CPAP 使用遵守率（％）

評価時期投与群使用遵守率（%）

例数平均値 ± SD Q1 Q3

1 週 200 mg 52 89.73 ± 16.19 83.33 100.00

プラセボ 62 93.24 ± 11.54 85.71 100.00

4 週 200 mg 52 91.19 ± 13.83 87.23 100.00

プラセボ 62 89.30 ± 14.35 85.00 100.00

治療期全体 200 mg 52 90.90 ± 12.66 88.46 100.00

プラセボ 62 90.23 ± 11.98 85.71 100.00 Q1：第 1 四分位点 Q3：第 3 四分位点

表 2.7.6.1-7 CPAP 平均使用時間（時間/日）

評価時期投与群平均使用時間（時間/日）

例数平均値 ± SD Q1 Q3

1 週 200 mg 52 5.72 ± 1.32 4.86 6.57

プラセボ 62 5.88 ± 0.84 5.33 6.43

4 週 200 mg 52 6.05 ± 1.24 5.52 6.63

プラセボ 62 5.75 ± 1.02 5.24 6.25

治療期全体 200 mg 52 5.97 ± 1.19 5.43 6.66

プラセボ 62 5.78 ± 0.91 5.35 6.29 Q1：第 1 四分位点 Q3：第 3 四分位点


AFT-801-0305

５）患者背景

FAS の患者背景を表 2.7.6.1-8 に示す．

モダフィニル 200 mg 群，プラセボ群ともに男性の割合が 90％以上と多く，平均年齢はそれぞ

れ 49.0 歳，50.5 歳，平均 BMI は 27.86 kg/m2，27.30 kg/m2 であった．平均 ESS 合計スコアは 200 mg

群 14.27 点，プラセボ群 14.60 点であった．また，合併症を有する患者は 200 mg 群 35 例（67.3％），

プラセボ群 47 例（75.8％）であり，その内訳は高血圧がそれぞれ 13 例（25.0％），20 例（32.3％），

糖尿病が 7 例（13.5％），3 例（4.8％），高脂血症が 4 例（7.7％），14 例（22.6％）であった．

このように，両群の患者背景に大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.1-8 患者背景（FAS）

患者背景 200 mg

（52 例）プラセボ（62 例）

性別男性（％） 49 (94.2) 61 (98.4)

女性（％） 3 (5.8) 1 (1.6)

年齢（歳）平均値 ± SD 49.0 ± 10.4 50.5 ± 9.2

範囲 24～66 30～69

身長（cm）平均値 ± SD 166.56 ± 6.30 168.70 ± 5.75

範囲 140.5～178.0 148.0～180.0

体重（kg）平均値 ± SD 77.42 ± 12.99 77.76 ± 10.91

範囲 46.5～119.5 56.9～106.4

BMI（kg/m2）平均値 ± SD 27.86 ± 4.31 27.30 ± 3.46

範囲 21.3～46.0 21.3～38.0

ESS 合計スコア（点）平均値 ± SD 14.27 ± 2.67 14.60 ± 3.12

範囲 11.0～20.0 11.0～23.0

AHI 平均値 ± SD 2.79 ± 2.71 2.63 ± 2.61

範囲 0.0～9.7 0.0～9.8

合併症

全例有（％） 35 (67.3) 47 (75.8)

無（％） 17 (32.7) 15 (24.2)

高血圧有（％） 13 (25.0) 20 (32.3)

無（％） 39 (75.0) 42 (67.7)

糖尿病有（％） 7 (13.5) 3 (4.8)

無（％） 45 (86.5) 59 (95.2)

高脂血症有（％） 4 (7.7) 14 (22.6)

無（％） 48 (92.3) 48 (77.4)

併用薬

全例有（％） 20 (38.5) 36 (58.1)

無（％） 32 (61.5) 26 (41.9)

高血圧治療薬有（％） 12 (23.1) 17 (27.4)

無（％） 40 (76.9) 45 (72.6)

糖尿病治療薬有（％） 3 (5.8) 3 (4.8)

無（％） 49 (94.2) 59 (95.2)

高脂血症治療薬有（％） 3 (5.8) 8 (12.9)

無（％） 49 (94.2) 54 (87.1)


AFT-801-0305

６）有効性

（１）主要評価項目：最終評価時における ESS 合計スコア

FAS の最終評価時における ESS 合計スコアを表 2.7.6.1-9，図 2.7.6.1-3 に示す．

ESS 合計スコアは，モダフィニル 200 mg 群ではベースライン 14.27 点から最終評価時 7.75

点に，プラセボ群では 14.60 点から 12.08 点に減少した．ベースライン値を共変量とした最終

評価時におけるベースラインからの変化量（LSmean）は，200 mg 群-6.61 点，プラセボ群-2.44

点で，群間差は-4.17 点（95％信頼区間：-5.66～-2.69 点）であり，ESS 合計スコアは 200 mg 群

でプラセボ群に比し有意に減少した（p < 0.001，ANCOVA）．

表 2.7.6.1-9 最終評価時における ESS 合計スコア（点）（FAS）

投与群例数ベースライン最終評価時変化量変化量の差

検定 a 平均値 ± SD 平均値 ± SD LSmean SE 95％信頼区間 LSmean SE 95％信頼区間

200 mg 52 14.27 ± 2.67 7.75 ± 4.52 -6.61 0.55 -7.71～-5.52-4.17 0.75 -5.66～ -2.69 p < 0.001

プラセボ 62 14.60 ± 3.12 12.08 ± 3.93 -2.44 0.51 -3.44～-1.44a：投与群を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA

図 2.7.6.1-3 ESS 合計スコア（FAS）

PPS での ESS 合計スコアのベースライン値を共変量とした最終評価時におけるベースライン

からの変化量（LSmean）は，200 mg 群が-6.68 点，プラセボ群が-2.38 点で，群間差は-4.30 点

（95％信頼区間：-5.78～-2.82 点）であり，両群間に有意差がみられ（p < 0.001，ANCOVA），

FAS での結果（表 2.7.6.1-9）と同様であった．

7.75

14.27 14.60

12.08

0

5

10

15

20

200 mg

プラセボ

n = 52 n = 62 ベースライン

n = 52 n = 62 最終評価時

合計ス

コア

（点

）

平均値 ± SD


AFT-801-0305

（２）副次評価項目

① MWT 平均睡眠潜時

MWT は，各群 20 例以上，両群で 40 例以上を目標として計画し，FAS のうち 50 例（モダフ

ィニル 200 mg 群 22 例，プラセボ群 28 例）に実施された．MWT 平均睡眠潜時を表 2.7.6.1-10，

図 2.7.6.1-4 に示す．

平均睡眠潜時は，200 mg 群ではベースライン 13.95 分から最終評価時 16.92 分に延長し，プ

ラセボ群では 14.33 分から 13.85 分にやや短縮した．ベースライン値を共変量とした最終評価

時におけるベースラインからの変化量（LSmean）は，200 mg 群 2.83 分，プラセボ群-0.37 分で，

群間差は 3.20 分（95％信頼区間：0.84～5.56 分）であり，200 mg 群がプラセボ群に比し有意に

延長した（p = 0.009，ANCOVA）．

表 2.7.6.1-10 MWT 平均睡眠潜時（分）（FAS）


検定 a 平均値 ± SD 平均値 ± SD LSmean SE 95％信頼区間 LSmean SE 95％信頼区間

200 mg 22 13.95 ± 5.48 16.92 ± 3.22 2.83 0.88 1.06～4.59 3.20 1.17 0.84～ 5.56 p = 0.009

プラセボ 28 14.33 ± 4.55 13.85 ± 5.13 -0.37 0.78 -1.94～1.19 a：投与群を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA

図 2.7.6.1-4 MWT 平均睡眠潜時（FAS）

0

5

10

15

20

200 mg

プラセボ

平均値 ± SD

平均睡

眠潜

時（

分）

ベースライン最終評価時


AFT-801-0305

MWT 実施・非実施別に ESS 合計スコアのベースライン値を共変量とした最終評価時におけ

るベースラインからの変化量（LSmean）を表 2.7.6.1-11 に示す．

ベースラインからの変化量（LSmean）はモダフィニル 200 mg 群では「MWT 実施」が-5.59

点，「MWT 非実施」が-7.35 点，プラセボ群では「MWT 実施」が-2.22 点，「MWT 非実施」が

-2.63 点であり，MWT 実施例，非実施例で ESS 合計スコアのベースラインからの変化量に大き

な違いはみられなかった．

表 2.7.6.1-11 MWT 実施・非実施別の ESS 合計スコアのベースラインからの変化量（点）（FAS）

MWT 変化量

変化量の群間差 200 mg プラセボ

例数 LSmean SE 95％信頼区間例数 LSmean SE 95％信頼区間 LSmean SE 95％信頼区間

実施 22 -5.59 0.74 -7.07～ -4.10 28 -2.22 0.65 -3.54～-0.90 -3.37 0.99 -5.36～-1.38

非実施 30 -7.35 0.79 -8.93～ -5.78 34 -2.63 0.74 -4.11～-1.15 -4.72 1.08 -6.89～-2.56

最終評価時における ESS 合計スコアのベースラインからの変化量と MWT 平均睡眠潜時のベ

ースラインからの変化量との関係を図 2.7.6.1-5 に示す．

最終評価時における ESS 合計スコアのベースラインからの変化量と MWT 平均睡眠潜時のベ

ースラインからの変化量との Pearson の相関係数は-0.334 であった．

図 2.7.6.1-5 ESS 合計スコアのベースラインからの変化量と MWT 平均睡眠潜時の

ベースラインからの変化量との関係

●

○○

●

○

●●

○

○

●

●○

○

●

○●

○

●

●

○

○

○

○

●

○

●

●

○

○●

○

○

○

○

○

○

●

○

●

○

●○

●○

○

●

●

○

●

●

r = -0.334

-20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

平均睡眠潜時MWT

合計スコアESS

●： AFT-801 群

○：プラセボ群

200 mg

プラセボ

r = -0.334

MW

T平

均睡眠

潜時の

ベー

スラ

イン

から

の変

化量

（分

）

ESS 合計スコアのベースラインからの変化量（点）


AFT-801-0305

② 測定時期毎の ESS 合計スコア

FAS における ESS 合計スコアの推移を表 2.7.6.1-12，図 2.7.6.1-6 に示す．

ESS 合計スコアはモダフィニル 200 mg 群でベースライン 14.27 点，1 週 8.65 点，4 週 7.75 点

であり，プラセボ群でベースライン 14.60 点，1 週 11.77 点，4 週 12.08 点であった．

ベースラインからの変化量は 200 mg 群で 1 週-5.62 点，4 週-6.52 点であり，プラセボ群で 1

週-2.82 点，4 週-2.52 点であった．

表 2.7.6.1-12 ESS 合計スコアの推移（点）（FAS）

評価時期投与群例数ESS 合計スコア変化量平均値 ± SD 平均値 ± SD 95％信頼区間

ベースライン200 mg 52 14.27 ± 2.67 -- --

プラセボ 62 14.60 ± 3.12 -- --

1 週 200 mg 52 8.65 ± 4.49 -5.62 ± 4.80 -6.95～ -4.28

プラセボ 62 11.77 ± 4.28 -2.82 ± 4.17 -3.88～ -1.76

4 週 200 mg 52 7.75 ± 4.52 -6.52 ± 5.04 -7.92～ -5.12

プラセボ 62 12.08 ± 3.93 -2.52 ± 3.43 -3.39～ -1.64

図 2.7.6.1-6 ESS 合計スコアの推移（FAS）

0

5

10

15

20

200 mg

プラセボ

平均値 ± SD

合計ス

コア

（点

）

ベースライン 1 週 4 週


AFT-801-0305

③ 終夜 PSG における睡眠パラメータ

FAS の終夜 PSG の睡眠パラメータを表 2.7.6.1-13 に示す．

FAS のうち，101 例（モダフィニル 200 mg 群 45 例，プラセボ群 56 例）で最終評価時の終夜

PSG 実施の同意が得られた．

200 mg 群では中途覚醒時間が減少し（ベースラインからの変化量：-14.64 分，95％信頼区間：

-27.48～-1.80 分），Stage 2 の出現時間が増加した（ベースラインからの変化量：20.73 分，95％

信頼区間：4.33～37.14 分）．一方，プラセボ群では覚醒反応回数が減少し（ベースラインから

の変化量：-11.5 回，95％信頼区間：-21.5～-1.5 回），Stage 1 の出現時間が減少した（ベースラ

インからの変化量：-9.85 分，95％信頼区間：-18.23～-1.47 分）．その他の睡眠パラメータにつ

いては，両群ともに投与前後で大きな変化はみられなかった．

各睡眠パラメータの最終評価時におけるベースラインからの変化量について，200 mg 群とプ

ラセボ群との間に大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.1-13 終夜 PSG の睡眠パラメータ（1/2）（FAS）

投与群ベースライン最終評価時変化量変化量の差

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 95％信頼区間推定値 SE 95％信頼区間

総就床時間［TIB］（分）

200 mg 52 496.17 ± 38.18 45 501.64 ± 48.47 45 8.12 ± 53.30 -7.89～24.14 17.59 10.02 -2.29～37.46

プラセボ 62 501.99 ± 44.94 56 494.53 ± 39.18 56 -9.46 ± 47.25 -22.12～3.19

睡眠期間［SPT］（分）

200 mg 52 474.60 ± 41.74 45 475.72 ± 59.52 45 4.16 ± 52.64 -11.66～19.97 18.14 10.94 -3.57～39.84

プラセボ 62 485.73 ± 46.04 56 473.14 ± 48.27 56 -13.98 ± 56.18 -29.03～1.06

総睡眠時間［TST］（分）

200 mg 52 417.42 ± 55.24 45 432.30 ± 65.04 45 18.80 ± 69.71 -2.14～39.74 24.96 12.82 -0.48～50.40

プラセボ 62 425.24 ± 60.90 56 421.73 ± 61.37 56 -6.16 ± 59.13 -22.00～9.68

中途覚醒時間［WASO］（分）

200 mg 52 57.17 ± 39.28 45 43.42 ± 29.94 45 -14.64 ± 42.74 -27.48～-1.80 -6.82 8.63 -23.94～10.29

プラセボ 62 60.48 ± 54.73 56 51.41 ± 42.56 56 -7.82 ± 43.37 -19.44～3.79

中途覚醒回数 200 mg 52 35.8 ± 21.8 45 34.9 ± 20.2 45 -1.8 ± 16.7 -6.9～3.2

1.4 3.1 -4.7～7.5 プラセボ 62 34.7 ± 24.2 56 31.9 ± 20.8 56 -3.3 ± 14.0 -7.0～0.5

入眠後の覚醒

の比率（%）

200 mg 52 12.09 ± 8.36 45 9.26 ± 6.84 -- -- -- -- -- --

プラセボ 62 12.28 ± 10.53 56 10.90 ± 8.99 -- -- --

睡眠潜時（分）

200 mg 52 10.22 ± 16.77 45 9.26 ± 17.00 45 -0.74 ± 11.24 -4.12～2.63 -3.24 3.05 -9.29～2.80

プラセボ 62 8.79 ± 12.35 56 11.38 ± 14.78 56 2.50 ± 17.78 -2.26～7.26

レム睡眠潜時（分）

200 mg 52 79.97 ± 53.05 45 88.94 ± 47.21 45 11.47 ± 48.44 -3.09～26.02 11.05 8.51 -5.83～27.92

プラセボ 62 70.00 ± 27.69 56 71.20 ± 33.13 56 0.42 ± 37.04 -9.50～10.34

睡眠効率（%）

200 mg 52 84.38 ± 10.72 45 86.16 ± 9.65 -- -- -- -- -- --

プラセボ 62 84.98 ± 11.23 56 85.41 ± 11.23 -- -- --

覚醒反応回数 200 mg 52 100.1 ± 51.6 45 102.0 ± 54.6 45 1.7 ± 33.7 -8.4～11.8

13.2 7.2 -1.0～27.4 プラセボ 62 108.1 ± 51.6 56 98.0 ± 43.4 56 -11.5 ± 37.4 -21.5～-1.5

覚醒反応指数［ArI］

200 mg 52 12.54 ± 6.03 45 12.76 ± 6.50 45 0.09 ± 4.35 -1.22～1.40 1.23 0.92 -0.60～3.05

プラセボ 62 13.36 ± 6.42 56 12.37 ± 5.25 56 -1.14 ± 4.79 -2.42～0.15


AFT-801-0305

表 2.7.6.1-13 終夜 PSG の睡眠パラメータ（2/2）（FAS）



各睡眠段階の出現時間（分）

Stage 1 200 mg 52 69.56 ± 41.05 45 68.06 ± 46.08 45 -4.48 ± 26.72 -12.51～3.55

5.37 5.88 -6.29～17.03プラセボ 62 66.99 ± 28.56 56 57.83 ± 34.39 56 -9.85 ± 31.29 -18.23～-1.47

Stage 2 200 mg 52 235.86 ± 60.42 45 250.94 ± 65.75 45 20.73 ± 54.60 4.33～37.14

18.78 10.01 -1.09～38.64プラセボ 62 241.63 ± 51.94 56 244.13 ± 54.23 56 1.96 ± 46.00 -10.36～14.27

Stage 3 200 mg 52 18.43 ± 23.79 45 15.49 ± 20.61 45 0.37 ± 15.30 -4.23～4.96

-3.20 3.04 -9.23～2.82 プラセボ 62 17.84 ± 23.42 56 23.08 ± 26.20 56 3.57 ± 15.08 -0.47～7.61

Stage 4 200 mg 52 5.15 ± 12.46 45 7.33 ± 18.94 45 2.34 ± 12.87 -1.52～6.21

2.56 2.32 -2.04～7.16 プラセボ 62 5.30 ± 15.13 56 5.65 ± 11.77 56 -0.21 ± 10.43 -3.01～2.58

Stage 3+4 200 mg 52 23.59 ± 31.82 45 22.82 ± 35.29 45 2.71 ± 20.82 -3.54～8.97

-0.65 3.90 -8.39～7.10 プラセボ 62 23.14 ± 30.09 56 28.73 ± 33.03 56 3.36 ± 18.37 -1.56～8.28

Stage REM 200 mg 52 88.42 ± 31.63 45 90.47 ± 29.37 45 -0.18 ± 33.17 -10.14～9.79

1.45 6.17 -10.80～13.70プラセボ 62 93.48 ± 32.05 56 91.04 ± 30.60 56 -1.63 ± 28.84 -9.35～6.10

各睡眠段階の出現率（％）

Stage 1 200 mg 52 16.93 ± 10.69 45 15.70 ± 10.22 -- -- --

-- -- -- プラセボ 62 15.96 ± 6.69 56 13.74 ± 7.73 -- -- --

Stage 2 200 mg 52 56.41 ± 12.33 45 58.32 ± 12.97 -- -- --

-- -- -- プラセボ 62 56.70 ± 8.37 56 57.95 ± 9.88 -- -- --

Stage 3 200 mg 52 4.36 ± 5.71 45 3.60 ± 4.65 -- -- --

-- -- -- プラセボ 62 4.15 ± 5.48 56 5.61 ± 6.62 -- -- --

Stage 4 200 mg 52 1.25 ± 3.09 45 1.66 ± 4.34 -- -- --

-- -- -- プラセボ 62 1.27 ± 3.74 56 1.34 ± 2.85 -- -- --

Stage 3+4 200 mg 52 5.61 ± 7.70 45 5.26 ± 7.85 -- -- --

-- -- -- プラセボ 62 5.42 ± 7.12 56 6.95 ± 8.19 -- -- --

Stage REM 200 mg 52 21.05 ± 6.37 45 20.71 ± 5.46 -- -- --

-- -- -- プラセボ 62 21.92 ± 6.42 56 21.37 ± 5.82 -- -- --

無呼吸回数 200 mg 52 4.8 ± 7.0 45 4.6 ± 9.8 45 -0.6 ± 7.8 -2.9～1.7

-0.4 1.4 -3.2～2.5 プラセボ 62 4.6 ± 9.4 56 4.7 ± 10.1 56 -0.3 ± 6.5 -2.0～1.5

低呼吸回数 200 mg 52 14.8 ± 17.2 45 14.0 ± 14.8 45 -2.1 ± 14.3 -6.4～2.2

-0.6 2.6 -5.7～4.5 プラセボ 62 14.1 ± 15.8 56 13.7 ± 17.5 56 -1.5 ± 11.5 -4.6～1.6

AHI 200 mg 52 2.79 ± 2.71 45 2.60 ± 2.65 45 -0.45 ± 2.16 -1.10～0.20

-0.26 0.38 -1.01～0.50 プラセボ 62 2.63 ± 2.61 56 2.64 ± 2.81 56 -0.19 ± 1.66 -0.64～0.25


AFT-801-0305

④ PSQI の総合スコア

FAS における PSQI の総合スコアを表 2.7.6.1-14 に示す．

PSQI の総合スコアは，モダフィニル 200 mg 群ではベースライン 6.3 点から最終評価時 4.8

点，プラセボ群では 6.1 点から 5.4 点に減少した．最終評価時におけるベースラインからの変

化量は，200 mg 群-1.5 点（95％信頼区間：-2.0～-0.9 点），プラセボ群-0.7 点（95％信頼区間：

-1.3～-0.2 点）であった．変化量の群間差（点推定値）は-0.7 点（95％信頼区間：-1.5～0.0 点）

であり，200 mg 群とプラセボ群との間に大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.1-14 PSQI の総合スコア（点）（FAS）



200 mg 52 6.3 ± 2.7 52 4.8 ± 2.2 52 -1.5 ± 2.1 -2.0～-0.9 -0.7 0.4 -1.5～0.0

プラセボ 61 6.1 ± 2.3 62 5.4 ± 1.7 61 -0.7 ± 2.0 -1.3～-0.2


AFT-801-0305

⑤ SF-36 の各下位尺度の合計スコア

FAS における SF-36 の国民標準値に基づくスコアリングによる得点を表 2.7.6.1-15 に示す．

SF-36 の下位尺度及びサマリースコアのいずれの項目においてもベースラインは国民標準値

（50±10）に近く，本治験において QOL が低下していることを示す下位尺度及びサマリース

コアは認められなかった．

モダフィニル 200 mg 群では，下位尺度及びサマリースコアいずれの項目においても投与前

後の得点に大きな違いはみられなかった．一方，プラセボ群では，下位尺度の「体の痛み」が

ベースライン 51.89 から最終評価時 54.16 に増加し，「心の健康」が 49.24 から 51.30 に増加し

た．最終評価時におけるベースラインからの変化量の群間差（点推定値）は「体の痛み」で-3.65

（95％信頼区間：-6.80～-0.50）,「心の健康」で-3.18（95％信頼区間：-5.55～-0.82）であった．

表 2.7.6.1-15 SF-36 の国民標準値に基づくスコアリングによる得点（FAS）

尺度投与群ベースライン最終評価時変化量変化量の差


下位尺度

身体機能 200 mg 52 50.46 ± 7.03 52 51.48 ± 6.76 52 1.02 ± 4.32 -0.19～2.22

-0.23 0.89 -2.00～1.53 プラセボ 62 51.39 ± 7.29 62 52.64 ± 6.06 62 1.25 ± 5.06 -0.04～2.54

日常役割機能（身体）

200 mg 52 50.41 ± 8.92 52 50.21 ± 10.26 52 -0.20 ± 10.34 -3.08～2.68 -0.47 1.67 -3.78～2.83

プラセボ 62 50.52 ± 9.60 62 50.80 ± 9.31 62 0.28 ± 7.42 -1.61～2.16

体の痛み 200 mg 52 52.38 ± 9.39 52 51.00 ± 10.33 52 -1.38 ± 9.12 -3.92～1.16

-3.65 1.59 -6.80～-0.50プラセボ 62 51.89 ± 9.45 62 54.16 ± 9.21 62 2.27 ± 7.84 0.28～4.26

全体的健康感 200 mg 52 48.10 ± 8.86 52 47.01 ± 9.04 52 -1.09 ± 5.46 -2.61～0.43

-1.89 1.08 -4.03～0.25 プラセボ 62 47.84 ± 8.23 62 48.64 ± 9.40 62 0.80 ± 5.97 -0.71～2.32

活力 200 mg 52 49.00 ± 9.34 52 49.77 ± 8.11 52 0.77 ± 8.26 -1.53～3.07

-0.77 1.38 -3.50～1.96 プラセボ 62 48.16 ± 8.20 62 49.70 ± 8.73 62 1.54 ± 6.47 -0.10～3.18

社会生活機能 200 mg 52 51.66 ± 8.71 52 51.03 ± 9.99 52 -0.63 ± 9.41 -3.25～1.99

-0.42 1.60 -3.58～2.74 プラセボ 62 52.32 ± 7.82 62 52.11 ± 8.14 62 -0.21 ± 7.62 -2.15～1.72

日常役割機能（精神）

200 mg 52 50.76 ± 8.95 52 51.90 ± 7.82 52 1.14 ± 9.22 -1.42～3.71 0.46 1.59 -2.69～3.61

プラセボ 62 51.08 ± 6.94 62 51.76 ± 8.20 62 0.69 ± 7.74 -1.28～2.65

心の健康 200 mg 52 50.44 ± 9.58 52 49.32 ± 9.11 52 -1.12 ± 7.34 -3.17～0.92

-3.18 1.19 -5.55～-0.82プラセボ 62 49.24 ± 8.06 62 51.30 ± 7.48 62 2.06 ± 5.37 0.69～3.42

サマリースコア

身体的健康度 200 mg 52 50.34 ± 7.04 52 50.04 ± 6.72 52 -0.29 ± 5.01 -1.69～1.10

-1.30 0.87 -3.03～0.42 プラセボ 62 50.72 ± 7.28 62 51.73 ± 6.28 62 1.01 ± 4.29 -0.08～2.10

精神的健康度 200 mg 52 50.40 ± 9.39 52 50.30 ± 8.66 52 -0.10 ± 7.83 -2.28～2.08

-1.14 1.32 -3.76～1.47 プラセボ 62 49.76 ± 7.32 62 50.80 ± 8.25 62 1.05 ± 6.25 -0.54～2.64


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⑥ 有効性の部分集団解析

FAS について有効性の部分集団解析を行った．

ａ）内因性要因

内因性要因別にESS合計スコアのベースライン値を共変量とした最終評価時におけるベース

ラインからの変化量（LSmean）を表 2.7.6.1-16 に示す．

いずれの内因性要因においても各層別で両群ともに大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.1-16 内因性要因別 ESS 合計スコアのベースラインからの変化量（点）（FAS）

内因性要因

変化量変化量の群間差

200 mg プラセボ


年齢（歳）

＜40 8 -6.59 1.31 -9.47～-3.71 6 -0.05 1.51 -3.38～3.28 -6.54 2.00 -10.94～-2.13

40≦ ＜50 19 -6.43 0.96 -8.37～-4.49 23 -2.60 0.87 -4.37～-0.84 -3.83 1.30 -6.45～-1.20

50≦ 25 -6.71 0.81 -8.33～-5.09 33 -2.79 0.70 -4.21～-1.38 -3.92 1.07 -6.07～-1.77

BMI （kg/m2）

＜25 12 -5.93 1.19 -8.38～-3.47 15 -2.13 1.06 -4.32～0.06 -3.80 1.61 -7.12～-0.48

25≦ ＜30 32 -6.34 0.71 -7.76～-4.93 36 -2.53 0.67 -3.86～-1.19 -3.82 0.97 -5.76～-1.87

30≦ 8 -8.74 1.38 -11.67～-5.80 11 -2.55 1.18 -5.06～-0.05 -6.19 1.82 -10.04～-2.33

合併症有 35 -6.46 0.67 -7.79～-5.12 47 -2.43 0.58 -3.57～-1.28 -4.03 0.89 -5.80～-2.27

無 17 -7.10 0.99 -9.12～-5.08 15 -2.28 1.05 -4.43～-0.13 -4.82 1.44 -7.77～-1.87

AHI ＜5 41 -7.02 0.64 -8.30～-5.74 52 -2.52 0.57 -3.66～-1.39 -4.49 0.86 -6.21～-2.78

5≦ ≦10 11 -5.09 1.03 -7.25～-2.93 10 -2.00 1.08 -4.27～0.27 -3.10 1.49 -6.23～0.04

ESS 合計スコア

（点）

11≦ ＜16 37 -5.47 0.62 -6.71～-4.24 40 -2.01 0.60 -3.20～-0.82 -3.46 0.86 -5.18～-1.74

16≦ 15 -8.87 1.12 -11.14～-6.60 22 -3.59 0.92 -5.46～-1.71 -5.28 1.45 -8.24～-2.33

ｂ）外因性要因

併用薬の有無別にESS合計スコアのベースライン値を共変量とした最終評価時におけるベー

スラインからの変化量（LSmean）を表 2.7.6.1-17 に示す．

併用薬の有無別で両群ともに大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.1-17 併用薬の有無別 ESS 合計スコアのベースラインからの変化量（点）（FAS）

外因性要因


200 mg プラセボ


併用薬有 20 -6.75 0.87 -8.49～-5.01 36 -2.75 0.65 -4.05～-1.45 -4.00 1.08 -6.18～-1.83

無 32 -6.45 0.72 -7.90～-5.00 26 -2.10 0.80 -3.70～-0.50 -4.35 1.08 -6.52～-2.19


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７）安全性

治験薬が投与された 114 例全例（モダフィニル 200 mg 群 52 例，プラセボ群 62 例）を安全性の

解析対象集団とした．

（１）有害事象

① 有害事象及び副作用の発現頻度

有害事象及び副作用の発現頻度を表 2.7.6.1-18 に示す．

有害事象はモダフィニル 200 mg 群 52 例中 23 例（44.2％）に 39 件，プラセボ群 62 例中 20

例（32.3％）に 31 件，副作用は 200 mg 群 52 例中 19 例（36.5％）に 24 件，プラセボ群 62 例

中 14 例（22.6％）に 20 件発現した．これらの有害事象及び副作用の発現頻度は，200 mg 群と

プラセボ群との間に有意差はみられなかった（有害事象：p = 0.245，副作用：p = 0.146，Fisher

の直接法）.

死亡例，重篤な有害事象発現例及び有害事象による中止例はなかった．

表 2.7.6.1-18 有害事象及び副作用の発現頻度投与群 200 mg プラセボ

検定 a 安全性解析対象例数 52 62

有害事象発現例数（％） 23 (44.2) 20 (32.3) p = 0.245

発現件数 39 31

副作用発現例数（％） 19 (36.5) 14 (22.6) p = 0.146

発現件数 24 20 a：Fisher の直接法

② 有害事象及び副作用の種類

有害事象及び副作用の種類を程度別にそれぞれ表 2.7.6.1-19，表 2.7.6.1-20 に示す．

モダフィニル 200 mg 群で発現した有害事象は，頭痛 7 例（13.5％），不眠症，下痢，動悸及

び筋肉痛各 2 例（3.8％）などであった．これらのうち，不安 1 例が中等度であったが，その他

はすべて軽度であり，高度なものはなかった．プラセボ群で発現した有害事象は，頭痛 4 例

（6.5％），疲労，上腹部痛及び鼻咽頭炎各 2 例（3.2％）などであり，その程度はすべて軽度で

あった．

200 mg 群で発現した副作用は，頭痛 6 例（11.5％），不眠症及び動悸各 2 例（3.8％）などで

あった．頭痛がみられた 6 例は，すべて軽度であり，いずれの症例も治験実施中に回復した．

プラセボ群で発現した副作用は，頭痛 4 例（6.5％），上腹部痛 2 例（3.2％）などであった．


AFT-801-0305

表 2.7.6.1-19 程度別の有害事象（1/2）

投与群 200 mg

（発現数 23 例 39 件）プラセボ

（発現数 20 例 31 件）評価例数 52 62

程度計軽度中等度高度計軽度中等度高度

例数（％）例数例数例数例数（％）例数例数例数有害事象発現例数 23 (44.2) 22 1 0 20 (32.3) 20 0 0

全身障害及び投与局所様態 1 (1.9) 1 3 (4.8) 3 口渇 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 疲労 2 (3.2) 2 倦怠感 1 (1.6) 1 精神障害 4 (7.7) 3 1 1 (1.6) 1 不眠症 2 (3.8) 2 1 (1.6) 1 不安 1 (1.9) 1 高揚状態 1 (1.9) 1 神経系障害 8 (15.4) 8 4 (6.5) 4 頭痛 7 (13.5) 7 4 (6.5) 4 傾眠 1 (1.9) 1 胃腸障害 4 (7.7) 4 7 (11.3) 7 下痢 2 (3.8) 2 1 (1.6) 1 齲歯 1 (1.9) 1 消化不良 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 腸炎 1 (1.9) 1 腹部膨満 1 (1.6) 1 上腹部痛 2 (3.2) 2 口唇炎 1 (1.6) 1 便秘 1 (1.6) 1 歯肉炎 1 (1.6) 1 心臓障害 4 (7.7) 4 1 (1.6) 1 動悸 2 (3.8) 2 洞性徐脈 1 (1.9) 1 洞性頻脈 1 (1.9) 1 心室性期外収縮 1 (1.6) 1 血管障害 1 (1.9) 1 ほてり 1 (1.9) 1 筋骨格系及び結合組織障害 3 (5.8) 3 2 (3.2) 2 筋肉痛 2 (3.8) 2 背部痛 1 (1.9) 1 筋痙縮 1 (1.6) 1 四肢痛 1 (1.6) 1 腎及び尿路障害 1 (1.9) 1 尿管結石 1 (1.9) 1 皮膚及び皮下組織障害 1 (1.9) 1 湿疹 1 (1.9) 1 代謝及び栄養障害 1 (1.9) 1 食欲減退 1 (1.9) 1 眼障害 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 結膜充血 1 (1.9) 1 眼乾燥 1 (1.6) 1


AFT-801-0305

表 2.7.6.1-19 程度別の有害事象（2/2）

投与群 200 mg


（発現数 20 例 31 件）評価例数 52 62


例数（％）例数例数例数例数（％）例数例数例数感染症及び寄生虫症 3 (5.8) 3 3 (4.8) 3 帯状疱疹 1 (1.9) 1 鼻咽頭炎 1 (1.9) 1 2 (3.2) 2 咽頭炎 1 (1.9) 1 白癬感染 1 (1.6) 1 傷害，中毒及び処置合併症 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 関節捻挫 1 (1.9) 1 筋挫傷 1 (1.6) 1 臨床検査 5 (9.6) 5 4 (6.5) 4 アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 1 (1.9) 1

血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (1.9) 1 γ-グルタミルトランス

フェラーゼ増加 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1

体重減少 1 (1.9) 1 血中アルカリホスファターゼ増加 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 尿中ブドウ糖陽性 1 (1.6) 1 肝機能検査異常 1 (1.6) 1


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表 2.7.6.1-20 程度別の副作用

投与群 200 mg


（発現数 14 例 20 件）評価例数 52 62


例数（％）例数例数例数例数（％）例数例数例数副作用発現例数 19 (36.5) 19 0 0 14 (22.6) 14 0 0

全身障害及び投与局所様態 1 (1.9) 1 2 (3.2) 2 口渇 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 倦怠感 1 (1.6) 1 精神障害 3 (5.8) 3 不眠症 2 (3.8) 2 高揚状態 1 (1.9) 1 神経系障害 7 (13.5) 7 4 (6.5) 4 頭痛 6 (11.5) 6 4 (6.5) 4 傾眠 1 (1.9) 1 胃腸障害 1 (1.9) 1 5 (8.1) 5 下痢 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 腹部膨満 1 (1.6) 1 上腹部痛 2 (3.2) 2 便秘 1 (1.6) 1 消化不良 1 (1.6) 1 心臓障害 2 (3.8) 2 1 (1.6) 1 動悸 2 (3.8) 2 心室性期外収縮 1 (1.6) 1 血管障害 1 (1.9) 1 ほてり 1 (1.9) 1 筋骨格系及び結合組織障害 1 (1.9) 1 筋肉痛 1 (1.9) 1 代謝及び栄養障害 1 (1.9) 1 食欲減退 1 (1.9) 1 眼障害 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 結膜充血 1 (1.9) 1 眼乾燥 1 (1.6) 1 感染症及び寄生虫症 1 (1.9) 1 帯状疱疹 1 (1.9) 1 臨床検査 5 (9.6) 5 4 (6.5) 4 アラニン・アミノトランス


血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (1.9) 1 γ-グルタミルトランス

フェラーゼ増加 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1

体重減少 1 (1.9) 1 血中アルカリホスファターゼ増加 1 (1.9) 1 1 (1.6) 1 尿中ブドウ糖陽性 1 (1.6) 1 肝機能検査異常 1 (1.6) 1


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③ 患者背景因子別の有害事象及び副作用発現頻度

患者背景因子別の有害事象及び副作用発現頻度を表 2.7.6.1-21 に示す．

モダフィニル 200 mg 群の有害事象の発現頻度は，年齢では「40 歳未満」，BMI では「25 kg/m2

未満」，AHI では「5 以上 10 以下」，合併症別では高血圧「無」，併用薬別では高血圧治療薬「無」

で高かった．

200 mg 群の副作用の発現頻度は，BMI では「25 kg/m2 未満」，AHI では「5 未満」，併用薬有

無別では「無」で高かった．

なお，性別では，両群とも女性が少なく有害事象及び副作用の発現頻度の比較については言

及できなかった．

表 2.7.6.1-21 患者背景因子別の有害事象及び副作用発現頻度有害事象副作用

投与群 200 mg プラセボ 200 mg プラセボ

評価例数 52 62 52 62

背景因子発現例/例数（％）発現例/例数（％）発現例/例数（％）発現例/例数（％）

性別男性 21 / 49 (42.9) 20 / 61 (32.8) 17 / 49 (34.7) 14 / 61 (23.0)

女性 2 / 3 (66.7) 0 / 1 (0.0) 2 / 3 (66.7) 0 / 1 (0.0)

年齢

＜40 5 / 8 (62.5) 1 / 6 (16.7) 3 / 8 (37.5) 0 / 6 (0.0)

40≦ ＜50 8 / 19 (42.1) 9 / 23 (39.1) 8 / 19 (42.1) 7 / 23 (30.4)

50≦ 10 / 25 (40.0) 10 / 33 (30.3) 8 / 25 (32.0) 7 / 33 (21.2)

BMI （kg/m2）

＜25 8 / 12 (66.7) 8 / 15 (53.3) 8 / 12 (66.7) 6 / 15 (40.0)

25≦ ＜30 12 / 32 (37.5) 11 / 36 (30.6) 10 / 32 (31.3) 7 / 36 (19.4)

30≦ 3 / 8 (37.5) 1 / 11 (9.1) 1 / 8 (12.5) 1 / 11 (9.1)

AHI ＜5 17 / 41 (41.5) 18 / 52 (34.6) 16 / 41 (39.0) 13 / 52 (25.0)

5≦ ≦10 6 / 11 (54.5) 2 / 10 (20.0) 3 / 11 (27.3) 1 / 10 (10.0)

合併症

全例有 15 / 35 (42.9) 15 / 47 (31.9) 12 / 35 (34.3) 9 / 47 (19.1)

無 8 / 17 (47.1) 5 / 15 (33.3) 7 / 17 (41.2) 5 / 15 (33.3)

高血圧有 4 / 13 (30.8) 4 / 20 (20.0) 4 / 13 (30.8) 3 / 20 (15.0)

無 19 / 39 (48.7) 16 / 42 (38.1) 15 / 39 (38.5) 11 / 42 (26.2)

糖尿病有 1 / 7 (14.3) 1 / 3 (33.3) 1 / 7 (14.3) 1 / 3 (33.3)

無 22 / 45 (48.9) 19 / 59 (32.2) 18 / 45 (40.0) 13 / 59 (22.0)

高脂血症有 2 / 4 (50.0) 4 / 14 (28.6) 2 / 4 (50.0) 3 / 14 (21.4)

無 21 / 48 (43.8) 16 / 48 (33.3) 17 / 48 (35.4) 11 / 48 (22.9)

併用薬

全例有 11 / 24 (45.8) 13 / 40 (32.5) 7 / 24 (29.2) 8 / 40 (20.0)

無 12 / 28 (42.9) 7 / 22 (31.8) 12 / 28 (42.9) 6 / 22 (27.3)

高血圧治療薬

有 4 / 12 (33.3) 3 / 17 (17.6) 4 / 12 (33.3) 3 / 17 (17.6)

無 19 / 40 (47.5) 17 / 45 (37.8) 15 / 40 (37.5) 11 / 45 (24.4)

糖尿病治療薬

有 1 / 3 (33.3) 1 / 3 (33.3) 1 / 3 (33.3) 1 / 3 (33.3)

無 22 / 49 (44.9) 19 / 59 (32.2) 18 / 49 (36.7) 13 / 59 (22.0)

高脂血症治療薬

有 2 / 3 (66.7) 2 / 8 (25.0) 2 / 3 (66.7) 1 / 8 (12.5)

無 21 / 49 (42.9) 18 / 54 (33.3) 17 / 49 (34.7) 13 / 54 (24.1)


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④ 重篤な有害事象

重篤な有害事象はなかった．

⑤ 中止に至った有害事象

中止に至った有害事象はなかった．（２）臨床検査値

血液学的検査，血液生化学的検査及び内分泌学的検査（甲状腺ホルモン関連）のいずれの項

目でもモダフィニル 200 mg 群及びプラセボ群ともに投与前後の平均値に大きな変化はみられ

なかった．

臨床検査値で異常変動ありと判定された症例の一覧を表 2.7.6.1-22 に示す．

臨床検査値の異常変動は，200 mg 群で 4 例［TSH 上昇，γ-GTP 上昇，ALT（GPT）上昇，

ALP 上昇が各 1 例］，プラセボ群で 5 例［γ-GTP 上昇，尿糖陽性，ALP 上昇，AST（GOT）・

ALT（GPT）・γ-GTP 上昇，WBC 減少が各 1 例］にみられた．

表 2.7.6.1-22 臨床検査値の異常変動例

投与群薬剤番号性別

年齢（歳）検査項目基準値

検査値ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 4 週追跡① 追跡②

200 mg

2651 男性 32 TSH 0.49～4.67 μIU/mL 2.76 7.01↑* 2.94 -- 2051 男性 38 γ-GTP 0～80 IU/L/37°C 43 60* 46 -- 1082 男性 47 ALT (GPT) 5～45 IU/L/37°C 37 51↑* 32 -- 2093 男性 45 ALP 100～325 IU/L/37°C 253 327↑* 302 --

プラセボ

2562 男性 52 γ-GTP 0～80 IU/L/37°C 88↑ 175↑* 105↑ -- 2594 男性 50 糖定性 (-) (-) (3+)* (-) -- 2112 男性 43 ALP 100～325 IU/L/37°C 207 333↑* 292 --

2161 男性 43

AST (GOT) 10～40 IU/L/37°C 34 45↑* 43↑* 40

ALT (GPT) 5～45 IU/L/37°C 77↑ 109↑* 100↑* 91↑*

γ-GTP 0～80 IU/L/37°C 76 90↑* 75 96↑* 2172 男性 48 WBC 3300～9000 /μL 5500 3000↓* -- --

*：異常変動あり， ↑：基準値より高値， ↓：基準値より低値


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（３）生理学的検査値

収縮期血圧，拡張期血圧及び脈拍数は，モダフィニル 200 mg 群及びプラセボ群ともに投与

前後の平均値に大きな変化はみられなかった．また，個々の症例においても異常変動はみられ

なかった．

（４）体重

体重は，モダフィニル 200 mg 群及びプラセボ群ともに投与前後の平均値に大きな変化はみ

られなかった．

体重で異常変動ありと判定された症例を表 2.7.6.1-23 に示す．

200 mg 群で体重減少が 1 例にみられたが，投与終了後に回復した．

表 2.7.6.1-23 体重の異常変動例

投与群薬剤番号性別年齢

（歳）

測定値（kg）ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 4 週追跡

200 mg 2092 男性 63 77.0 73.0* 76.0 *：異常変動あり

（５）12 誘導心電図

12 誘導心電図で異常変動ありと判定された症例の一覧表を表 2.7.6.1-24 に示す．

心電図異常がモダフィニル 200 mg 群の 2 例（洞性頻脈及び洞性徐脈各 1 例），プラセボ群の

1 例（心室性期外収縮）にみられたが，いずれも程度は軽度であり，治験期間内又は追跡調査

時に正常範囲に回復していた．洞性頻脈及び洞性徐脈については，治験薬との因果関係はいず

れも「関連がない」と判定され，心室性期外収縮については，治験薬との因果関係は「関連が

あるかもしれない」と判定された．

表 2.7.6.1-24 12 誘導心電図検査の異常変動例


（歳）判定

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 1 週 4 週追跡

200 mg 1303 男性 36 正常範囲内異常*

（洞性頻脈）正常範囲内 --

2092 男性 63 正常範囲内正常範囲内異常* （洞性徐脈）正常範囲内

プラセボ 1293 男性 41 正常範囲内異常* （心室性期外収縮）

正常範囲内 --

*：異常変動あり


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８）まとめ

（１）有効性

主観的評価である ESS 合計スコアは，モダフィニル 200 mg 群がプラセボ群に比し有意に減

少し，本剤の有効性が確認された．また，客観的評価である MWT 平均睡眠潜時においても 200

mg 群がプラセボ群に比し有意に延長し，ESS 合計スコアの結果が補完された．

終夜 PSG 及び PSQI では，200 mg 群とプラセボ群との間に大きな違いはみられず，モダフィ

ニルによる夜間睡眠への影響は低いと考えられた．

（２）安全性

有害事象及び副作用の発現頻度は，モダフィニル 200 mg 群とプラセボ群との間に大きな違

いはみられなかった．200 mg 群で多く発現した有害事象は，頭痛，不眠症，下痢，動悸，筋肉

痛などであったが，そのほとんどが軽度であり，臨床的に問題となるものはなかった．臨床検

査，生理学的検査，体重及び 12 誘導心電図では臨床的に問題となる異常変動はみられなかった．

（３）CPAP の使用状況

治験期間中で CPAP 療法の使用状況に大きな変動はなく，本剤の導入により CPAP のコンプ

ライアンスに変化はなかった．

（４）結論

モダフィニルは CPAP 治療中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群に伴う日中の過度の眠気に対して

有効であり，安全性においても特に問題のない薬剤であると考える．


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１）試験方法


表 2.7.6.2-1 試験方法（1/4）

項目内容

目的

［主目的］持続陽圧呼吸（CPAP）療法で適切に治療している閉塞性睡眠時無呼吸症候群

（OSAS）患者に残存する日中の過度の眠気（EDS）に対する 400 mg/日のモダフ

ィニルの有効性及び安全性をプラセボと比較検証する．［副目的］

OSAS 患者の覚醒，機能的能力あるいは CPAP の使用に対するモダフィニルの

影響をプラセボと比較検討する．治験デザイン二重盲検，プラセボ対照，多施設共同，無作為化，並行群間試験被験者数目標症例数：400 mg 群，プラセボ群各 75 例，合計 150 例

対象選択基準

以下の基準にすべて適合する患者１）年齢：18～65 歳２）文書同意が得られる患者３）自己評価スケールに記入できる患者４）外来患者（性別不問）５）女性の場合，不妊手術を受けているか閉経後 2 年経過している患者，あるい

は妊娠の可能性がある場合は，殺精子剤，ステロイド系避妊薬とバリア法と

の併用などで避妊し，治験期間中継続して避妊することに同意する患者６）5 年以内に OSAS と診断され、CPAP 療法施行前もしくは非施行時に呼吸障害

指数（RDI）が 15 回/時以上の患者７）CPAP 療法を 2 ヵ月以上施行している患者［バイレベル型 PAP 装置（BiPAP）

ではなく固定型 CPAP 療法］８）CPAP 療法後も EDS が認められる患者［スクリーニング時のエプワース眠気

尺度（ESS）合計スコアが 10 点以上］９）CPAP 療法後の無呼吸・低呼吸指数（AHI）が 10 未満で，（過去と比較して）

スクリーニング時の測定で 50％を超える低下を示す患者治験に参加する患者は，ベースライン時に以下の追加基準を満たしていること１）21 日間の治験導入期間中に CPAP を規則的に使用していた患者（CPAP を一

夜につき 4 時間以上使用した日が 70％以上であること）２）CPAP 療法後も EDS が認められる患者（ベースライン時の ESS 合計スコアが

10 点以上）３）ベースライン時に終夜睡眠ポリグラフ検査（NPSG）による CPAP 療法の効果

が実証されること（RDI が 10 未満で，50％を超える低下を示す患者）

対象除外基準

以下のいずれかに該当する患者１）医師による診察所見，心電図あるいは臨床検査で正常範囲からの著しい逸脱

歴がある患者２）OSAS 以外の睡眠障害（周期性四肢運動障害，ナルコレプシーなど）と診断

される患者３）モダフィニル治療を受けたことのある患者４）薬剤の吸収，分布，代謝あるいは排泄に影響するおそれのある障害（消化管

手術を含む）を有する患者


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表 2.7.6.2-1 試験方法（3/4）

項目内容

用法・用量

治験薬を 1 日 1 回朝食後に経口投与する． 400 mg 群：1 週目は 200 mg/日（100 mg 錠 2 錠），2 週目以降は 400 mg/日

（100 mg 錠 4 錠）を投与プラセボ群：1 週目はプラセボ錠 2 錠/日，2 週目以降はプラセボ錠 4 錠/日を投与

投与期間 4 週間観察・検査

及びその時期表 2.7.6.2-2 に示す．



4 週/最終評価時の ESS 合計スコア（２）副次評価項目

① 睡眠潜時反復検査（MSLT）平均睡眠潜時 ② 1 週及び 4 週の ESS 合計スコア ③ 全般改善度（CGI-C） ④ 睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ） ⑤ 精神運動覚醒検査（PVT） ⑥ 終夜睡眠ポリグラフ検査（NPSG） ⑦ CPAP の使用状況

２）安全性評価項目（１）有害事象 a （２）臨床検査（血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査）b （３）バイタルサイン b （４）12 誘導心電図（５）併用薬の使用状況 a：有害事象の程度は，下記の 3 段階で判定する．

程度基準軽度日常生活に支障をきたさない中等度日常生活に支障をきたす高度日常生活がおくれない

b：臨床的に重要な異常値の基準を表 2.7.6.2-3 に示す．


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表 2.7.6.2-1 試験方法（4/4）

項目内容

統計解析法

１）有効性以下の条件を満たす症例を有効性解析対象集団とする．

（１）治験薬が 1 回以上投与されている（２）治験薬投与開始後に有効性に関する評価が 1 回以上行われている

主要評価項目である4週/最終評価時におけるESS合計スコアのベースラインか

らの変化量について投与群及び施設を要因とし，ベースライン値を共変量とした

共分散分析（ANCOVA）を行う．有意水準は両側確率 5％とする．２）安全性

治験薬が 1 回以上投与された患者を安全性解析対象集団とする．

治験中報告されたすべての有害事象の発現例数及び頻度について投与群，器官

分類，程度別に集計する．３）患者背景

患者背景について投与群ごとに要約統計量を求め，群間の比較を行う．


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観察・検査項目

Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5

ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ CPAP 療法の

有効性確認

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ/ 無作為化

1 週 4 週/最終評価時

-25 日 -23～-2 日 -2～-1 日 7 日 27～28 日

同意取得 ● 組入れ基準 ● ● 患者背景 ● 血清検査 a ● 尿中薬物ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ b ● ● NPSG ●c ●d ●d MSLT ● ● 全般重症度（CGI-S）e ● CGI-C ● ● ESS ● ● ● ● FOSQ ● ● ● PVT ●f ● ● 有害事象 ● ● ● ● 臨床検査 g ● ● ● ● ﾊﾞｲﾀﾙｻｲﾝ ● ● ● ● 12 誘導心電図 ● ● ● ● CPAP 治療のﾓﾆﾀﾘﾝｸﾞ ● ● ● ● ● 併用薬の使用状況 ● ● ● ●

a：HIV 抗体及び HBs 抗原 b：メチルフェニデート，アンフェタミン，ペモリン，コカイン，コデイン，バルビツール酸系薬剤，メタカロン，モルヒネ，

メタドン，プロポキシフェン及びフェンシクリジン c：RDI の確認 d：CPAP 治療下 e：プロトコルの改訂後に実施することになったため，プロトコル改訂前の同意取得患者では未実施 f：予備試験 g：血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査を施行

女性の場合，妊娠検査（βHCG）をスクリーニング時，ベースライン時，最終評価時に追加実施


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表 2.7.6.2-3 臨床的に重要な異常値の基準１）臨床検査（１）血液学的検査

ヘマトクリット値：≦37％（男性） ≦32％（女性）

ヘモグロビン：≦11.5 g/dL（男性） ≦9.5 g/dL（女性）

白血球数：≦2,800 /mm3あるいは≧16,000 /mm3 好酸球：≧10％好中球：≦15％血小板数：≦75,000 /mm3あるいは≧700,000 /mm3

（２）血液生化学的検査 ALT ：≧3×正常範囲上限値 AST ：≧3×正常範囲上限値 ALP ：≧3×正常範囲上限値 LDH ：≧3×正常範囲上限値尿素窒素：≧30 mg/dL クレアチニン：≧2.0 mg/dL 尿酸：≧10.5 mg/dL（男性）

≧8.5 mg/dL（女性）総ビリルビン：≧2.0 mg/dL

（３）尿検査尿蛋白：≧2 units の増加尿糖：≧2 units の増加尿円柱：≧2 units の増加

２）バイタルサイン（１）収縮期血圧

≧180 mmHg 又は≦90 mmHg，ベースライン値から≧20 mmHg の上昇又は低下（２）拡張期血圧

≧105 mmHg 又は≦50 mmHg，ベースライン値から≧15 mmHg の上昇又は低下（３）脈拍数

≧120 bpm 又は≦50 bpm，ベースライン値から≧15 bpm の増加又は減少（４）体温

≧101°F（≧38.3°C），ベースライン値から≧2°F（≧1.1°C）の変化（５）体重

ベースライン値から≧7％の変化


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［被験者数の設定根拠］

過去の臨床試験結果に基づいて被験者数設定を行った．4 週間投与終了時における ESS 合計ス

コアについて，ベースライン値からの変化量の標準偏差を 7.00 として，変化量の群間差 4.00 を

両側有意水準 5％（t 検定），検出力 90％以上で検出するために必要な症例数は 1 群 75 例と算出

された．

［用法・用量の設定根拠］

過去の臨床試験において，モダフィニル 400 mg/日までの投与量で忍容性に問題がなかったこ

とから，1 日投与量は最初の 1 週間は 200 mg，2 週目以降は 400 mg に設定した．

用法は，朝食後投与とした．

［有害事象の集計］

有害事象は米国 Cephalon 社により COSTART を用いて集計されていたため，国内試験にあわ

せて MedDRA/J（Ver. 12.1）に変換して再集計し，その結果に基づいて記述した．また，治験薬

との因果関係は下記の 5 段階で判定し，治験薬との因果関係を否定できないものを「副作用」と

して集計した．

治験薬との因果関係

すべての有害事象

因果関係を否定できる因果関係を否定できない（副作用）

因果関係の判定・Not related（関連がない）

・Definite・Probable・Possible・Unlikely

（明らかに関連がある）（おそらく関連がある）（関連があるかもしれない）（関連がうすい）


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症例の内訳を図 2.7.6.2-1 に示す．

治験薬が割付けられた 157 例のうち，完了症例は 143 例，中止症例は 14 例であった．

割付症例

157 例

400 mg 77 例

プラセボ 80 例


143 例 14 例

400 mg 66 例 400 mg 11 例


図 2.7.6.2-1 症例の内訳

中止理由を表 2.7.6.2-4 に示す．

モダフィニル 400 mg 群で有害事象発現による中止例が多かった．

表 2.7.6.2-4 中止理由

中止理由 400 mg プラセボ

有害事象 8 1

プロトコル違反 0 1

遵守違反（服薬不良/アルコール検査）

2 1

その他 1 0

計 11 3


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本試験では 157 例が組入れられ，治験薬が無作為に割付けられた．安全性解析対象は 157 例（モ

ダフィニル 400 mg 群 77 例，プラセボ群 80 例），有効性解析対象は 155 例（400 mg 群 75 例，プ

ラセボ群 80 例）であった．なお，有効性解析対象から除外された 2 例は主要評価項目である ESS

の投薬後評価未実施例であった．

割付症例

157 例

400 mg 77 例

プラセボ 80 例

安全性解析対象集団

157 例

400 mg 77 例

プラセボ 80 例

有効性解析対象集団有効性解析除外症例

155 例 2 例

400 mg 75 例 400 mg 2 例




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４）患者背景

患者背景を表 2.7.6.2-5 に示す．

モダフィニル 400 mg 群，プラセボ群ともに男性が多く，人種は白人が大多数を占めた．平均

年齢はそれぞれ 50.3 歳，50.1 歳，平均身長は 175.6 cm，175.7 cm，平均体重は 109.96 kg，107.72 kg

であった．

表 2.7.6.2-5 患者背景

患者背景 400 mg

（77 例）プラセボ（80 例）

性別男性（％） 61 (79.2) 59 (73.8)

女性（％） 16 (20.8) 21 (26.3)

年齢（歳）平均値 ± SD 50.3 ± 8.51 50.1 ± 10.04

範囲 32～76 28～72

人種

白人（％） 68 (88.3) 68 (85.0)

黒人（％） 6 (7.8) 6 (7.5)

アジア系（％） 0 1 (1.3)

ヒスパニック系（％） 2 (2.6) 4 (5.0)

その他（％） 1 (1.3) 1 (1.3)

体重（kg）平均値 ± SD 109.96 ± 22.03 107.72 ± 23.52

範囲 72.9～180.5 51.3～171.0

身長（cm）a 平均値 ± SD 175.6 ± 8.2 175.7 ± 11.3

範囲 157.5～193.0 149.1～205.7

CGI-Sb

正常，疾患の徴候なし（％） 5 (8.8) 4 (6.9)

境界域（％） 3 (5.3) 2 (3.4)

軽症（％） 4 (7.0) 5 (8.6)

中等症（％） 31 (54.0) 38 (66.0)

重症（％） 14 (25.0) 9 (16.0)

ESS 合計スコア（点）

平均値 ± SD 14.18 ± 2.93 14.35 ± 3.19

範囲 10.0～24.0 10.0～22.0

呼吸障害指数（RDI）

平均値 ± SD 2.48 ± 2.55 2.07 ± 2.33

範囲 0.0～10.0 0.0～9.8 a：単位を変更（inch→cm）して要約統計量を算出 b：プロトコルの改訂後に実施することになったため，プロトコル改訂前の同意取得患者では未

実施


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５）有効性

（１）主要評価項目：4週/最終評価時の ESS 合計スコア

4 週/最終評価時の ESS 合計スコアを表 2.7.6.2-6，図 2.7.6.2-3 に示す．

ESS合計スコアはモダフィニル 400 mg群ではベースライン 14.18点から 4週/最終評価時 9.63

点，プラセボ群ではベースライン 14.35 点から 12.38 点に減少した．4 週/最終評価時における

ベースラインからの変化量はそれぞれ -4.57 点，-1.98 点であり，ESS 合計スコアは 400 mg 群

がプラセボ群に比し有意に減少した（p < 0.0001，ANCOVA）．

表 2.7.6.2-6 ESS 合計スコア（点）

投与群ベースライン 4 週/最終評価時変化量

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 検定 a

400 mg 77 14.18 ± 2.93 75 9.63 ± 4.78 75 -4.57 ± 4.33 p < 0.0001

プラセボ 80 14.35 ± 3.19 80 12.38 ± 4.50 80 -1.98 ± 3.61 a：投与群及び施設を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA

図 2.7.6.2-3 ESS 合計スコア

0

4

8

12

16

20

24

モダフィニル

プラセボ

14.18

9.63

14.35

12.38

合計ス

コア

（点

）

ベースライン 4 週/最終評価時

n = 77 n = 75 n = 80 n = 80

平均値＋SD

400 mg

プラセボ


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① MSLT 平均睡眠潜時

MSLT 平均睡眠潜時を表 2.7.6.2-7，図 2.7.6.2-4 に示す．

平均睡眠潜時はモダフィニル 400 mg 群で 7.39 分から 8.58 分に 0.99 分延長，プラセボ群で

7.51 分から 7.21 分に 0.23 分短縮し，400 mg 群がプラセボ群に比し有意に延長した（p = 0.0212，

ANCOVA）．

表 2.7.6.2-7 MSLT 平均睡眠潜時（分）



400 mg 77 7.39 ± 4.78 67 8.58 ± 5.07 67 0.99 ± 3.65 p = 0.0212

プラセボ 80 7.51 ± 4.60 77 7.21 ± 4.40 77 -0.23 ± 4.06 a：投与群及び施設を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA

図 2.7.6.2-4 MSLT 平均睡眠潜時

0

4

8

12

16

ベースライン 4週/最終評価時

モダフィニル

プラセボ

平均睡

眠潜

時（分

）

平均値 ± SD

400 mg プラセボ


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② ESS 合計スコア（1 週，4 週）

ESS 合計スコアの推移を表 2.7.6.2-8，図 2.7.6.2-5 に示す．

ESS 合計スコアはモダフィニル 400 mg 群でベースライン 14.18 点，1 週 10.11 点，4 週 10.11

点，プラセボ群でベースライン 14.35 点，1 週 13.08 点，4 週 12.36 点であった．ベースライン

からの変化量は 400 mg 群で 1 週 -3.91 点，4 週 -4.05 点，プラセボ群で 1 週 -1.55 点，4 週 -2.04

点であり，ESS 合計スコアは 400 mg 群が投与後 1 週よりプラセボ群に比し有意に減少した（1

週：p = 0.0003，4 週：p = 0.0013，ANCOVA）．

表 2.7.6.2-8 ESS 合計スコアの推移（点）

投与群ベースライン 1 週 4 週

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD

400 mga 77 14.18 ± 2.93 53 10.11 ± 4.15 73 10.11 ± 4.58

-- -- 53 -3.91 ± 3.88 73 -4.05 ± 4.38

プラセボ a 80 14.35 ± 3.19 49 13.08 ± 4.66 78 12.36 ± 4.66

-- -- 49 -1.55 ± 3.49 78 -2.04 ± 3.61

検定 b p = 0.0003 p = 0.0013 a：上段が測定値，下段がベースラインからの変化量 b：投与群及び施設を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA

図 2.7.6.2-5 ESS 合計スコアの推移

4

8

12

16

20

24

ベースライン 1週 4週

モダフィニル

プラセボ

合計ス

コア

（点

）

平均値 ± SD

プラセボ

400 mg


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③ CGI-C

各評価時期における CGI-C を表 2.7.6.2-9，図 2.7.6.2-6 に示す．

4 週及び 4 週/最終評価時の CGI-C はモダフィニル 400 mg 群がプラセボ群に比し有意に優れ

た［4 週：p = 0.0455，4 週/最終評価時：p = 0.0157，Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定］．

「やや改善」以上の改善率は，1 週では 400 mg 群 63.9％（36 例中 23 例），プラセボ群 42.4％

（33 例中 14 例），4 週では 400 mg 群 57.7％（52 例中 30 例），プラセボ群 37.9％（58 例中 22

例），4 週/最終評価時では，400 mg 群 66.1％（56 例中 37 例），プラセボ群 34.5％（58 例中 20

例）であり，いずれの評価時期でも 400 mg 群がプラセボ群に比し高率であった．

表 2.7.6.2-9 CGI-C

CGI-C ｶﾃｺﾞﾘｰ

1 週 4 週 4 週/最終評価時 400 mg

（36 例）ﾌﾟﾗｾﾎﾞ

（33 例） 400 mg


（58 例） 400 mg


（58 例）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）

著明改善 4 (11.1) 2 (6.1) 9 (17.3) 4 (6.9) 8 (14.3) 4 (6.9)

改善 6 (16.7) 4 (12.1) 4 (7.7) 9 (15.5) 6 (10.7) 10 (17.2)

やや改善 13 (36.1) 8 (24.2) 17 (32.7) 9 (15.5) 23 (41.1) 6 (10.3)

不変 12 (33.3) 16 (48.5) 21 (40.4) 33 (56.9) 17 (30.4) 37 (63.8)

やや悪化 1 (2.8) 3 (9.1) 1 (1.9) 3 (5.2) 2 (3.6) 1 (1.7)

「やや改善」以上 23 (63.9) 14 (42.4) 30 (57.7) 22 (37.9) 37 (66.1) 20 (34.5)

検定 a p = 0.1101 p = 0.0455 p = 0.0157 a：CMH 検定

図 2.7.6.2-6 CGI-C（「やや改善」以上）

0

20

40

60

80

100やや改善

改善

著明改善

割合（

％）

1 週 4 週 4 週/最終評価時

n = 36 n = 52 n = 33 n = 58 n = 56 n = 58

63.9 57.7

42.4 37.9

66.1

34.5

400 mg ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 400 mg ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 400 mg ﾌﾟﾗｾﾎﾞ


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④ 睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ）

総スコア及びサブスケールスコアの推移を表 2.7.6.2-10 に示す．

総スコアはいずれの評価時期においてもモダフィニル 400 mg 群で改善がみられ，1 週及び 4

週/最終評価時でプラセボ群との間に有意差がみられた（1 週：p = 0.0448，4 週/最終評価時：p =

0.0211，ANCOVA）．サブスケールのうち覚醒度はいずれの評価時期においても 400 mg 群がプ

ラセボ群に比し有意に改善した（1 週：p = 0.0322，4 週：p = 0.0468，4 週/最終評価時：p = 0.0102，

ANCOVA）．活動レベルは 4 週/最終評価時で 400 mg 群がプラセボ群に比し有意に改善した（p =

0.0383，ANCOVA）．

表 2.7.6.2-10 睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ）

項目投与群ベースライン 1 週 4 週 4 週/最終評価時

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD

総スコア

400 mga 76 14.57 ± 2.63

5215.96 ± 2.53

7515.86 ± 2.83

75 16.35 ± 2.79

-- -- 1.32 1.34 1.82

プラセボ a 80 14.18 ± 2.81

4915.15 ± 3.13

7915.25 ± 2.90

80 15.42 ± 2.81

-- -- 0.98 1.07 1.25 検定 b p = 0.0448 p = 0.1597 p = 0.0211

サブスケールスコア

覚醒度

400 mg a 76 2.57 ± 0.61

523.01 ± 0.66

752.97 ± 0.72

75 3.06 ± 0.73

-- -- 0.41 0.42 0.51

プラセボ a 80 2.52 ± 0.61

492.79 ± 0.65

792.78 ± 0.69

80 2.80 ± 0.69

-- -- 0.27 0.25 0.28 検定 b p = 0.0322 p = 0.0468 p = 0.0102

活動レベル

400 mg a 76 2.75 ± 0.61

523.01 ± 0.57

753.00 ± 0.65

75 3.09 ± 0.65

-- -- 0.25 0.26 0.35

プラセボ a 80 2.68 ± 0.70

492.88 ± 0.68

792.88 ± 0.66

80 2.91 ± 0.66

-- -- 0.19 0.20 0.23 検定 b p = 0.1111 p = 0.1578 p = 0.0383

全般的生産性

400 mg a 76 3.16 ± 0.54

523.33 ± 0.51

753.33 ± 0.54

75 3.40 ± 0.55

-- -- 0.16 0.18 0.24

プラセボ a 80 3.05 ± 0.55

493.14 ± 0.60

793.25 ± 0.55

80 3.25 ± 0.55

-- -- 0.12 0.19 0.20 検定 b p = 0.0729 p = 0.5052 p = 0.1561

社会的転帰

400 mg a 75 3.09 ± 0.73

513.27 ± 0.61

743.26 ± 0.69

75 3.39 ± 0.67

-- -- 0.19 0.21 0.32

プラセボ a 80 3.05 ± 0.65

493.20 ± 0.76

793.22 ± 0.74

80 3.29 ± 0.71

-- -- 0.12 0.16 0.24 検定 b p = 0.1217 p = 0.464 p = 0.464

親密度

400 mg a 73 3.02 ± 0.84

513.36 ± 0.69

713.28 ± 0.74

74 3.39 ± 0.72

-- -- 0.32 0.26 0.37

プラセボ a 75 2.90 ± 0.96

473.16 ± 0.92

713.17 ± 0.87

76 3.17 ± 0.87

-- -- 0.28 0.25 0.27 検定 b p = 0.1279 p = 0.4581 p = 0.0753

a：上段が測定値，下段がベースラインからの変化量 b：投与群及び施設を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA


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⑤ 精神運動覚醒検査（PVT） PVT の結果を表 2.7.6.2-11 に示す．

4 週/最終評価時における反応時間（中央値）はモダフィニル 400 mg 群 257.94 ms，プラセボ

群 261.21 ms で，ベースラインに比しそれぞれ 14.32 ms 短縮，0.65 ms 延長し，400 mg 群とプ

ラセボ群との間に有意差がみられた（p = 0.0334，t 検定）．過失回数（変換値）は 400 mg 群 2.70

回，プラセボ群 2.73 回で，ベースラインに比しそれぞれ 0.67 回減少，0.04 回減少し，400 mg

群とプラセボ群との間に有意差がみられた（p = 0.0076，t 検定）．平均最遅 10％代償反応時間

では，400 mg 群 2.58 /ms，プラセボ群 2.59 /ms で，ベースラインに比しそれぞれ 0.20 /ms 延長，

0.03 /ms 延長し，400 mg 群がプラセボ群に比し有意に延長した（p = 0.0163，t 検定）．

表 2.7.6.2-11 精神運動覚醒検査（PVT）

パラメータ投与群例数ベースライン 4 週/最終評価時変化量

平均値 ± SE 平均値 ± SE 平均値 ± SE 検定 a

反応時間の中央値（ms）

400 mg 46 272.26 ± 7.47 257.94 ± 6.81 -14.32 ± 5.58 p = 0.0334

プラセボ 58 260.56 ± 6.25 261.21 ± 6.21 0.65 ± 4.33

過失回数 400 mg 46 4.03 ± 0.73 2.66 ± 0.60 -1.38 ± 0.48

p = 0.1102プラセボ 58 2.75 ± 0.66 2.63 ± 0.67 -0.12 ± 0.61

過失回数を変換した数値

400 mg 46 3.38 ± 0.29 2.70 ± 0.27 -0.67 ± 0.16 p = 0.0076

プラセボ 58 2.78 ± 0.24 2.73 ± 0.24 -0.04 ± 0.17

平均最遅 10％代償反応時間（ /ms）

400 mg 46 2.39 ± 0.09 2.58 ± 0.10 0.20 ± 0.06 p = 0.0163

プラセボ 58 2.56 ± 0.08 2.59 ± 0.08 0.03 ± 0.04

平均最速 10％反応時間（ms）

400 mg 46 207.70 ± 4.57 201.46 ± 4.44 -6.23 ± 2.94 p = 0.0883

プラセボ 58 204.34 ± 3.90 203.93 ± 3.30 -0.41 ± 1.91 a：t 検定（vs.プラセボ）


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⑥ NPSG

NPSG の結果を表 2.7.6.2-12 に示す．

レム睡眠潜時のベースラインからの変化量はモダフィニル 400 mg 群 6.25 分，プラセボ群

-14.99 分，覚醒反応指数（ArI）のベースラインからの変化量は 400 mg 群 3.57，プラセボ群-0.12

であり，それぞれ 400 mg 群とプラセボ群との間に有意差がみられた（レム睡眠潜時：p = 0.0246，

ArI：p = 0.0120，ANCOVA）．その他のパラメータでは，両群ともに大きな変化はなかった．

表 2.7.6.2-12 終夜睡眠ポリグラフ検査（NPSG）（1/2）

パラメータ投与群ベースライン 4 週/最終評価時変化量

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 検定総就床時間［TIB］

（分） 400 mg 77 440.45 ± 36.95 67 434.42 ± 48.05 67 -8.07 ± 45.83

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 449.22 ± 50.41 77 441.59 ± 41.38 77 -8.51 ± 49.26


400 mg 77 384.31 ± 55.27 67 377.82 ± 58.06 67 -9.32 ± 52.59 p = 0.2036a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 391.53 ± 52.55 77 390.40 ± 49.24 77 -1.71 ± 54.23 睡眠効率（％）

（TIB に対する TST の割合）

400 mg 77 87.13 ± 9.51 67 87.08 ± 10.10 67 -0.36 ± 9.81 p = 0.2822a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 87.28 ± 7.86 77 88.53 ± 8.87 77 1.26 ± 9.10 睡眠（入眠）潜時

（分） 400 mg 77 10.01 ± 10.86 67 9.12 ± 11.59 67 -1.34 ± 10.59

p = 0.7364a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 11.27 ± 11.51 77 10.16 ± 13.80 77 -1.24 ± 16.36 レム睡眠潜時

（分） 400 mg 77 106.71 ± 63.47 67 114.63 ± 78.50 67 6.25 ± 76.43

p = 0.0246a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 110.03 ± 73.10 76 90.91 ± 55.10 76 -14.99 ± 61.00


Stage 1 400 mg 77 40.41 ± 28.80 67 44.42 ± 34.53 67 2.47 ± 25.63

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 38.01 ± 25.81 76 38.34 ± 29.52 76 0.80 ± 26.97

Stage 2 400 mg 77 235.01 ± 50.94 67 224.55 ± 53.34 67 -13.25 ± 49.53

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 236.75 ± 58.88 76 241.04 ± 49.88 76 4.66 ± 51.63

Stage 3 400 mg 73 21.81 ± 23.31 63 21.62 ± 23.14 61 -0.29 ± 19.82

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 75 24.78 ± 26.32 70 22.68 ± 24.14 66 -0.66 ± 17.86

Stage 4 400 mg 59 11.80 ± 19.09 46 10.91 ± 18.92 41 0.63 ± 15.80

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 60 13.54 ± 27.02 57 12.04 ± 24.55 50 -1.92 ± 24.50

Stage 1+2 400 mg 77 275.42 ± 50.44 67 268.96 ± 50.82 67 -10.79 ± 48.33

p = 0.0760a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 274.77 ± 60.16 76 279.38 ± 51.88 76 5.46 ± 55.58

Stage 3+4 400 mg 74 30.92 ± 32.22 64 29.13 ± 29.94 63 -1.04 ± 25.40

p = 0.8007a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 75 35.61 ± 42.63 71 32.03 ± 36.93 66 -2.15 ± 30.54

Stage REM 400 mg 77 78.02 ± 32.95 67 74.62 ± 30.04 67 -2.62 ± 29.85

p = 0.4058a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 81.96 ± 29.24 76 80.25 ± 26.57 76 -1.94 ± 31.49


Stage 1 400 mg 77 10.26 ± 6.95 67 11.31 ± 7.73 67 0.76 ± 6.52

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 10.06 ± 7.13 77 9.97 ± 7.65 77 0.01 ± 7.46

Stage 2 400 mg 77 59.78 ± 11.31 67 59.41 ± 12.23 67 -1.09 ± 10.16

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 59.71 ± 13.16 77 60.11 ± 11.83 77 0.69 ± 13.23

Stage 3 400 mg 74 5.54 ± 6.28 64 5.42 ± 5.78 63 -0.08 ± 5.04

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 74 6.36 ± 6.75 71 5.79 ± 6.20 66 -0.41 ± 5.30

Stage 4 400 mg 59 2.88 ± 4.77 49 2.46 ± 4.45 44 0.15 ± 3.58

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 59 3.54 ± 7.13 58 2.93 ± 5.81 50 -0.59 ± 6.03

Stage 1+2 400 mg 77 70.05 ± 10.24 67 70.73 ± 10.24 67 -0.33 ± 9.37

p = 0.9230a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 69.76 ± 13.73 77 70.08 ± 12.23 77 0.70 ± 13.27

Stage 3+4 400 mg 74 7.84 ± 8.41 64 7.31 ± 7.34 63 -0.26 ± 6.43

p = 0.8500a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 74 9.18 ± 11.01 71 8.18 ± 9.02 66 -0.88 ± 7.93

Stage REM 400 mg 77 19.52 ± 7.32 67 19.40 ± 6.86 67 -0.01 ± 6.63

p = 0.7375a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 20.41 ± 6.61 77 20.17 ± 6.00 77 -0.32 ± 7.38 a：投与群を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA


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例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 検定

中途覚醒

時間［WASO］（分）

400 mg 76 44.19 ± 36.14 64 47.36 ± 40.57 64 1.59 ± 38.57 p = 0.2044a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 79 45.10 ± 34.59 75 39.70 ± 38.11 75 -6.11 ± 39.68 入眠後の WASO の比率

（％） 400 mg 76 10.13 ± 8.39 64 10.73 ± 9.09 64 0.42 ± 8.51

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 78 9.98 ± 7.25 75 8.93 ± 7.94 74 -1.09 ± 8.33

回数 400 mg 59 27.36 ± 28.28 51 32.47 ± 32.54 48 1.06 ± 16.78

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 58 29.33 ± 32.22 59 30.66 ± 37.39 54 -0.04 ± 10.63

覚醒反応

回数 400 mg 77 72.71 ± 69.16 67 89.59 ± 77.11 67 19.40 ± 58.09

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 77 80.17 ± 75.03 77 76.47 ± 68.67 74 -1.62 ± 47.64

指数［ArI］ 400 mg 67 10.74 ± 9.21 67 14.31 ± 11.75 67 3.57 ± 9.33

p = 0.0120a

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 74 12.15 ± 10.96 77 11.83 ± 10.48 74 -0.12 ± 6.90

呼吸障害指数［RDI］ 400 mg 77 2.48 ± 2.55 67 3.60 ± 5.00 67 0.89 ± 4.72

p = 0.622b

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 80 2.07 ± 2.33 77 2.63 ± 3.43 77 0.51 ± 2.60 a：投与群を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA b：投与群及び施設を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA


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⑦ CPAP の使用状況

CPAP の使用状況を表 2.7.6.2-13 に示す．

CPAP の使用時間は，両群とも投与前後で 1 夜あたり約 6 時間であり，投与前後比較及び群

間比較のいずれにおいても大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.2-13 CPAP の使用状況（時間/夜）

投与群投与前投与後変化量


400 mg 76 6.35 ± 1.09 74 6.15 ± 1.26 74 -0.22 ± 0.91

プラセボ 78 6.20 ± 1.34 79 6.18 ± 1.54 78 -0.02 ± 1.00


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６）安全性（１）投与期間

安全性解析対象集団 157 例（モダフィニル 400 mg 群 77 例，プラセボ群 80 例）の投与群別の

投与期間を表 2.7.6.2-14 に示す．

投与期間の分布は両群ともほぼ同様であった．

表 2.7.6.2-14 投与期間

投与期間

400 mg （77 例）

プラセボ（80 例）

例数（％）例数（％）

≦1 週 77 (100.0) 80 (100.0)

1 週＜ ≦2 週 75 (97.4) 79 (98.8)

2 週＜ ≦3 週 68 (88.3) 77 (96.3)

3 週＜ ≦4 週 67 (87.0) 75 (93.8)

4 週＜ ≦5 週 39 (50.6) 35 (43.8)

5 週＜ 7 (9.1) 4 (5.0)


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（２）有害事象




例（48.8％）89 件発現した．重篤な有害事象は 400 mg 群 1 例（1.3％）に発現した．有害事象

により試験を中止した症例は 400 mg 群 8 例（10.4％）で，プラセボ群 1 例（1.3％）よりも多

かった．死亡例はなかった．

副作用は 400 mg 群 77 例中 39 例（50.6％）に 102 件，プラセボ群 80 例中 21 例（26.3％）に

35 件発現した．

表 2.7.6.2-15 有害事象及び副作用の発現頻度投与群 400 mg プラセボ

評価例数

77 80

有害事象副作用有害事象副作用

例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数

有害事象/副作用発現例数 51 (66.2) 174 39 (50.6) 102 39 (48.8) 89 21 (26.3) 35

程度

軽度 22 (28.6) 103 19 (24.7) 67 21 (26.3) 60 17 (21.3) 30

中等度 24 (31.2) 63 16 (20.8) 29 18 (22.5) 29 4 (5.0) 5

高度 5 (6.5) 8 4 (5.2) 6 0 0 0 0

重篤な有害事象/副作用発現例数 1 (1.3) 1 0 0 0 0 0 0

有害事象/副作用による中止例数 8 (10.4) - 7 (9.1) - 1 (1.3) - 0 -


有害事象及び副作用の種類を程度別に表 2.7.6.2-16，表 2.7.6.2-17 に示す．

発現頻度が最も高い有害事象は両群ともに頭痛であった［モダフィニル 400 mg 群：21 例

（27.3％），プラセボ群：12 例（15.0％）］．その他の発現頻度が 5％以上の有害事象は，400 mg

群では浮動性めまい 6 例（7.8％），不安，悪心及び筋肉痛各 5 例（6.5％），鼻咽頭炎 4 例（5.2％）

であり，プラセボ群で発現頻度が 5％以上の有害事象は，悪心，下痢及び関節痛各 4 例（5.0％）

であった．有害事象の程度は両群ともにほとんどが軽度又は中等度であった．

発現頻度が最も高い副作用は両群ともに頭痛であった［400 mg 群：15 例（19.5％），プラセ

ボ群：8 例（10.0％）］．その他，400 mg 群で発現頻度が 5％以上の副作用は，不安，浮動性め

まい及び悪心各 5 例（6.5％）であった．


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表 2.7.6.2-16 程度別の有害事象（1/3）投与群 400 mg プラセボ

評価例数 77 80


例数（％）例数例数例数例数（％）例数例数例数

有害事象発現例数 51 (66.2) 22 24 5 39 (48.8) 21 18 全身障害及び投与局所様態 10 (13.0) 8 1 1 4 (5.0) 3 1 びくびく感 3 (3.9) 3 血管穿刺部位血腫 2 (2.6) 2 胸部不快感 1 (1.3) 1 2 (2.5) 1 1 胸痛 1 (1.3) 1 悪寒 1 (1.3) 1 嚢胞 1 (1.3) 1 炎症 1 (1.3) 1 疲労 1 (1.3) 1 末梢性浮腫 1 (1.3) 1 精神障害 17 (22.1) 8 8 1 7 (8.8) 5 2 不安 5 (6.5) 4 1 1 (1.3) 1 不眠症 3 (3.9) 3 1 (1.3) 1 神経過敏 3 (3.9) 2 1 1 (1.3) 1 激越 2 (2.6) 1 1 落ち着きのなさ 2 (2.6) 1 1 1 (1.3) 1 歯ぎしり 1 (1.3) 1 錯乱状態 1 (1.3) 1 うつ病 1 (1.3) 1 失見当識 1 (1.3) 1 緊張 1 (1.3) 1 過覚醒 1 (1.3) 1 異常な夢 1 (1.3) 1 初期不眠症 1 (1.3) 1 異常行動 1 (1.3) 1 神経系障害 25 (32.5) 13 10 2 18 (22.5) 13 5 頭痛 21 (27.3) 12 8 1 12 (15.0) 9 3 浮動性めまい 6 (7.8) 5 1 3 (3.8) 3 アカシジア 1 (1.3) 1 注意力障害 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 体位性めまい 1 (1.3) 1 蟻走感 1 (1.3) 1 感覚鈍麻 1 (1.3) 1 錯感覚 1 (1.3) 1 傾眠 1 (1.3) 1 失神 1 (1.3) 1 緊張性頭痛 1 (1.3) 1 睡眠の質低下 1 (1.3) 1 片頭痛 1 (1.3) 1 神経圧迫 1 (1.3) 1 振戦 1 (1.3) 1 胃腸障害 14 (18.2) 10 3 1 10 (12.5) 8 2 悪心 5 (6.5) 4 1 4 (5.0) 4 便秘 3 (3.9) 1 1 1 口内乾燥 3 (3.9) 3 消化不良 2 (2.6) 1 1 下痢 2 (2.6) 1 1 4 (5.0) 4 口の錯感覚 1 (1.3) 1 腹部不快感 1 (1.3) 1 上腹部痛 2 (2.5) 1 1 胃食道逆流性疾患 1 (1.3) 1 歯痛 1 (1.3) 1


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評価例数 77 80



血管障害 1 (1.3) 1 高血圧 1 (1.3) 1 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 9 (11.7) 5 4 6 (7.5) 3 3 鼻閉 3 (3.9) 2 1 1 (1.3) 1 副鼻腔うっ血 3 (3.9) 1 2 2 (2.5) 1 1 鼻漏 2 (2.6) 2 咳嗽 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 くしゃみ 1 (1.3) 1 鼻部不快感 1 (1.3) 1 喘息 1 (1.3) 1 アレルギー性副鼻腔炎 1 (1.3) 1 筋骨格系及び結合組織障害 10 (13.0) 5 4 1 8 (10.0) 4 4 筋肉痛 5 (6.5) 3 2 背部痛 1 (1.3) 1 2 (2.5) 2 頚部痛 2 (2.6) 2 関節炎 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 側腹部痛 1 (1.3) 1 四肢痛 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 椎間板突出 1 (1.3) 1 関節痛 4 (5.0) 3 1 筋骨格痛 1 (1.3) 1 腎及び尿路障害 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 血尿 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 皮膚及び皮下組織障害 4 (5.2) 3 1 多汗症 1 (1.3) 1 光線過敏性反応 1 (1.3) 1 発疹 1 (1.3) 1 脂漏 1 (1.3) 1 皮膚色素過剰 1 (1.3) 1 代謝及び栄養障害 5 (6.5) 4 1 2 (2.5) 2 食欲減退 2 (2.6) 2 2 (2.5) 2 脱水 1 (1.3) 1 糖尿病 1 (1.3) 1 血液量増加症 1 (1.3) 1 眼障害 3 (3.9) 3 1 (1.3) 1 霧視 2 (2.6) 2 1 (1.3) 1 強膜出血 1 (1.3) 1 感染症及び寄生虫症 9 (11.7) 3 5 1 8 (10.0) 5 3 鼻咽頭炎 4 (5.2) 1 2 1 2 (2.5) 1 1 インフルエンザ 1 (1.3) 1 眼感染 1 (1.3) 1 鼻炎 1 (1.3) 1 副鼻腔炎 1 (1.3) 1 3 (3.8) 3 歯膿瘍 1 (1.3) 1 気管支炎 1 (1.3) 1 帯状疱疹 1 (1.3) 1 上気道感染 1 (1.3) 1 尿路感染 1 (1.3) 1 良性，悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）

1 (1.3) 1

皮膚乳頭腫 1 (1.3) 1


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評価例数 77 80



免疫系障害 2 (2.6) 2 2 (2.5) 1 1 過敏症 1 (1.3) 1 2 (2.5) 1 1 季節性アレルギー 1 (1.3) 1 先天性，家族性及び遺伝性障害 1 (1.3) 1 トゥレット病 1 (1.3) 1 傷害，中毒及び処置合併症 1 (1.3) 1 3 (3.8) 1 2 足関節部骨折 1 (1.3) 1 関節捻挫 1 (1.3) 1 擦過傷 1 (1.3) 1 筋挫傷 1 (1.3) 1 血液及びリンパ系障害 1 (1.3) 1 リンパ節症 1 (1.3) 1 臨床検査 6 (7.8) 3 2 1 2 (2.5) 1 1 心拍数増加 2 (2.6) 1 1 血中ブドウ糖増加 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 血圧上昇 1 (1.3) 1 尿中ブドウ糖陽性 1 (1.3) 1 尿中血陽性 1 (1.3) 1 尿中赤血球陽性 1 (1.3) 1 体重減少 1 (1.3) 1 尿中蛋白陽性 1 (1.3) 1 トランスアミナーゼ上昇 1 (1.3) 1 血中クレアチニン増加 1 (1.3) 1 血中尿素増加 1 (1.3) 1


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表 2.7.6.2-17 程度別の副作用（1/2）投与群 400 mg プラセボ

評価例数 77 80



副作用発現例数 39 (50.6) 19 16 4 21 (26.3) 17 4 全身障害及び投与局所様態 5 (6.5) 5 2 (2.5) 2 びくびく感 3 (3.9) 3 胸部不快感 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 悪寒 1 (1.3) 1 疲労 1 (1.3) 1 精神障害 15 (19.5) 7 7 1 6 (7.5) 5 1 不安 5 (6.5) 4 1 1 (1.3) 1 不眠症 3 (3.9) 3 1 (1.3) 1 神経過敏 3 (3.9) 2 1 1 (1.3) 1 激越 2 (2.6) 1 1 落ち着きのなさ 2 (2.6) 1 1 1 (1.3) 1 歯ぎしり 1 (1.3) 1 錯乱状態 1 (1.3) 1 緊張 1 (1.3) 1 過覚醒 1 (1.3) 1 異常な夢 1 (1.3) 1 初期不眠症 1 (1.3) 1 神経系障害 19 (24.7) 11 6 2 13 (16.3) 11 2 頭痛 15 (19.5) 10 4 1 8 (10.0) 7 1 浮動性めまい 5 (6.5) 4 1 2 (2.5) 2 アカシジア 1 (1.3) 1 注意力障害 1 (1.3) 1 1 (1.3) 1 体位性めまい 1 (1.3) 1 蟻走感 1 (1.3) 1 錯感覚 1 (1.3) 1 失神 1 (1.3) 1 睡眠の質低下 1 (1.3) 1 片頭痛 1 (1.3) 1 振戦 1 (1.3) 1 胃腸障害 13 (16.9) 10 2 1 7 (8.8) 6 1 悪心 5 (6.5) 4 1 3 (3.8) 3 口内乾燥 3 (3.9) 3 便秘 2 (2.6) 1 1 下痢 2 (2.6) 1 1 2 (2.5) 2 消化不良 1 (1.3) 1 口の錯感覚 1 (1.3) 1 腹部不快感 1 (1.3) 1 上腹部痛 2 (2.5) 1 1 血管障害 1 (1.3) 1 高血圧 1 (1.3) 1 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 1 (1.3) 1 咳嗽 1 (1.3) 1 鼻漏 1 (1.3) 1 筋骨格系及び結合組織障害 1 (1.3) 1 筋肉痛 1 (1.3) 1 腎及び尿路障害 1 (1.3) 1 血尿 1 (1.3) 1


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表 2.7.6.2-17 程度別の副作用（2/2）投与群 400 mg プラセボ

評価例数 77 80



皮膚及び皮下組織障害 3 (3.9) 2 1 多汗症 1 (1.3) 1 光線過敏性反応 1 (1.3) 1 脂漏 1 (1.3) 1 皮膚色素過剰 1 (1.3) 1 代謝及び栄養障害 3 (3.9) 3 2 (2.5) 2 食欲減退 2 (2.6) 2 2 (2.5) 2 血液量増加症 1 (1.3) 1 眼障害 2 (2.6) 2 1 (1.3) 1 霧視 2 (2.6) 2 1 (1.3) 1 感染症及び寄生虫症 3 (3.9) 2 1 鼻咽頭炎 2 (2.6) 1 1 鼻炎 1 (1.3) 1 先天性，家族性及び遺伝性障害 1 (1.3) 1 トゥレット病 1 (1.3) 1 血液及びリンパ系障害 1 (1.3) 1 リンパ節症 1 (1.3) 1 臨床検査 5 (6.5) 2 2 1 心拍数増加 2 (2.6) 1 1 血圧上昇 1 (1.3) 1 尿中血陽性 1 (1.3) 1 尿中赤血球陽性 1 (1.3) 1 体重減少 1 (1.3) 1 尿中蛋白陽性 1 (1.3) 1 トランスアミナーゼ上昇 1 (1.3) 1

③ 重篤な有害事象

重篤な有害事象を表 2.7.6.2-18 に示す．

重篤な有害事象がモダフィニル 400 mg 群の 1 例に発現したが，治験薬との因果関係は「関

連がない」と判定された．

表 2.7.6.2-18 重篤な有害事象

投与群症例番号性別年齢

（歳）

投与期間（日）

有害事象名因果関係発現日 a

持続

期間

（日）

処置転帰

400 mg 1910 男性 51 13 胸痛関連がない 25 日目 2 入院ﾆﾄﾛｸﾞﾘｾﾘﾝ投与心臓ｶﾃｰﾃﾙ

回復

a：投与開始日を 1 日目として算出

④ 中止に至った有害事象

中止に至った有害事象を表 2.7.6.2-19 に示す．

モダフィニル 400 mg 群 8 例（10.4％），プラセボ群 1 例（1.3％）が有害事象のために投与を

中止された．400 mg 群の 8 例中 6 例が神経系の有害事象（不安 2 例，過覚醒，トゥレット病，

浮動性めまい・錯感覚・口の錯感覚，不眠症各 1 例）であった．


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表 2.7.6.2-19 中止に至った有害事象


（歳）

投与

期間

（日）有害事象名程度因果関係発現日 a

持続期間（日）

転帰

400 mg

0106 男性 47 12 過覚醒中等度おそらく関連がある 3 日目 11 回復

0804 男性 43 10 不安中等度関連があるかもしれない 8 日目 4 回復

0904 男性 52 10

浮動性めまい軽度関連があるかもしれない 3 日目 8 回復

錯感覚軽度関連があるかもしれない 5 日目 6 回復

口の錯感覚軽度関連があるかもしれない 5 日目 6 回復

1305 男性 45 11 椎間板突出高度関連がない 11 日目 -- 未回復

1906 男性 55 11 頭痛高度おそらく関連がある 10 日目 2 回復

1910 男性 51 13 トゥレット病中等度関連があるかもしれない 8 日目 11 回復

2102 女性 36 10 不安軽度関連がうすい 0 日目 12 回復

2105 男性 56 6 不眠症中等度おそらく関連がある 2 日目 5 回復

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 1802 男性 41 11 異常行動中等度関連がない 9 日目 1 回復


（３）臨床検査値

血液学的検査，血液生化学的検査及び尿検査のいずれの項目でもモダフィニル 400 mg 群及び

プラセボ群ともに投与前後で大きな変化はみられなかった．

臨床検査値の異常変動例を表 2.7.6.2-20 に示す．

血液学的検査では 3 例 4 件（400 mg 群 1 例 1 件，プラセボ群 2 例 3 件），血液生化学的検査で

は 2 例（400 mg 群 1 例，プラセボ群 1 例）に異常値がみられた．尿検査では異常値はみられなか

った．


検査投与群症例番号性別年齢

（歳）検査項目

異常値の基準

検査値

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 1 週 4 週

血液学的検査

400 mg 1516 男性 60 好酸球 ≧10％ 10.1* 8 7.7

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ

1208 女性 48 好酸球 ≧10％ 10.7* 7.2 10.8*

1522 男性 42 ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ値 ≦37％ 32.6* 46.9 47.3

Hb ≦11.5 g/dL 10.8* 16.2 16.1

血液生化

学的検査

400 mg 1906 男性 55 BUN ≧30 mg/dL 25 26 33*

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 2302 女性 57 尿酸 ≧8.5 mg/dL 7.9 8.7* 7.4 7.8

*：異常値


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（４）その他

① バイタルサイン

血圧（座位及び立位），脈拍数，体温及び体重はモダフィニル 400 mg 群及びプラセボ群とも

に投与前後で大きな変化はみられなかった．

バイタルサイン及び体重の異常変動例をそれぞれ表 2.7.6.2-21，表 2.7.6.2-22 に示す．

座位で拡張期血圧上昇が 400 mg 群 2 例，収縮期血圧低下が 400 mg 群 1 例，拡張期血圧低下

がプラセボ 1 例にみられた．立位で収縮期血圧上昇がプラセボ群 1 例，拡張期血圧上昇が 400 mg

群 1 例，プラセボ群 1 例にみられた．また，体重の増加が 400 mg 群 2 例，体重の減少が 400 mg

群 2 例にみられた．

表 2.7.6.2-21 バイタルサインの異常変動例

項目 a 投与群症例

番号性別

年齢

（歳）

検査値（mmHg）


座位

収縮期血圧低下 400 mg 0203 男性 64 113 86* 114

拡張期血圧上昇 400 mg

2003 男性 48 86 88 108*

2301 男性 60 84 110* 84

低下ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 0906 男性 53 80 70 50*

立位

収縮期血圧上昇ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 1306 男性 66 142 166 190*

拡張期血圧上昇 400 mg 2301 男性 60 80 108* 80

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 1306 男性 66 98 100 118* a：異常値の基準

収縮期血圧：≧180 mmHg 又は≦90 mmHg，ベースライン値から≧20 mmHg の上昇又は低下拡張期血圧：≧105 mmHg 又は≦50 mmHg，ベースライン値から≧15 mmHg の上昇又は低下

*：異常値


項目 a 投与群症例

番号性別

年齢

（歳）

測定値（kg）


体重増加 400 mg 0108 男性 62 96.3 99.0 103.1*

0907 男性 34 77.4 83.7* 75.6

体重減少 400 mg 1508 男性 64 89.1 81.5* 78.8*

2301 男性 60 88.7 87.8 80.1* a：異常値の基準

体重：ベースライン値から≧7％の変化 *：異常値注：原報告書に記載のプラセボ群の体重増加（症例番号 1208）はプログラムミスと判明したため，

表 2.7.6.2-22 から削除した


C1538a/402/AP/US/DB

② 12 誘導心電図

12 誘導心電図検査では両群ともに臨床的に問題となる異常所見はみられなかった．

③ 併用薬の使用状況

併用薬としてイブプロフェン（モダフィニル 400 mg 群 7 例，プラセボ群 6 例）及びアセト

アミノフェン（400 mg 群 4 例，プラセボ群 7 例）の使用頻度が高かった．これは両群ともに有

害事象として比較的高頻度にみられた頭痛によるものであると考えられた．その他の併用薬の

使用頻度はいずれも 3.0％未満と低かった．

７）まとめ

（１）有効性

全評価時期における ESS 合計スコアはモダフィニル 400 mg 群がプラセボ群に比し有意に減少

し，4 週/最終評価時における MSLT 平均睡眠潜時は 400 mg 群がプラセボ群に比し有意に延長し

た．また，4 週/最終評価時において FOSQ（総スコア，覚醒度，活動レベル）及び PVT［反応時

間（中央値），過失回数（変換値），平均最遅 10％代償反応時間］の有意な改善がみられた．

モダフィニルは夜間の睡眠に及ぼす影響が少なく，RDI 及び CPAP 療法の使用に対しても影響

を及ぼさなかった．

（２）安全性

モダフィニル 400 mg/日の 4 週間投与による忍容性は良好であった．安全性のプロファィルは

プラセボとの間に大きな違いはなく，心血管系に対する作用でも臨床的に問題となるものはみら

れなかった．

（３）結論

適切な CPAP 療法を受けている閉塞性睡眠時無呼吸症候群患者に残存する日中の過度の眠気に

対して，モダフィニルの 1 日 1 回 400 mg 投与が有効であり，また，忍容性も良好であった．


C1538a/303/AP/US-UK/DB

１）試験方法

試験方法の概要を表 2.7.6.3-1 に示す．

表 2.7.6.3-1 試験方法（1/5）

項目内容

目的閉塞性睡眠時無呼吸/低呼吸症候群（OSAHS）に伴う日中の過度の眠気（EDS）を

有する患者を対象として，モダフィニル 200 mg/日及び 400 mg/日を朝 1 回投与し

た時の有効性と安全性をプラセボ投与群と比較検討する．治験デザイン二重盲検，プラセボ対照，多施設共同，無作為化，並行群間試験

被験者数目標症例数：400 mg 群，200 mg 群，プラセボ群各 100 例，合計 300 例

対象選択基準

以下の基準にすべて適合する患者１）年齢：18 歳～70 歳２）文書同意が得られた患者３）自己評価スケールに記入できる患者４）外来患者（性別不問）．女性の場合，不妊手術を受けているか閉経後 2 年経過

している者，あるいは妊娠の可能性がある場合は，殺精子剤，ステロイド系

避妊薬とバリア法との併用などで避妊し，治験薬の最終投与から 30 日後まで

継続して避妊することに同意する患者５）OSAHS と診断されている患者６）US：5 年以内に終夜睡眠ポリグラフ検査（NPSG）を実施し，持続陽圧呼吸

（CPAP）療法非施行時に無呼吸・低呼吸指数（AHI）が 15 を超えている患者

で，CPAP 療法施行時の AHI が非施行時と比較して低下（AHI 10 未満かつ 50％以上低下）している患者

７）UK：下記項目のいずれかにより OSAHS と診断されている患者（１）5 年以内に NPSG を実施し，CPAP 療法施行前あるいは非施行時に AHI が

15 を超えている患者［米国睡眠障害連合会（ASDA）の最新の無呼吸症採

点基準へ変更］で，CPAP 療法施行時の AHI が非施行時と比較して低下（AHI 10 未満かつ 50％以上低下）している患者

（２）4 時間以上にわたり，3％の酸素飽和度低下が 1 時間に 15 回以上認められ

る患者（CPAP 療法施行前又は非施行時）で，CPAP 療法施行時の AHI が

10 未満である患者（３）4 時間以上にわたり，呼吸障害指数（RDI）が 20 を超える患者（CPAP 療

法施行前又は非施行時）で，CPAP 療法施行時の RDI が非施行時と比較し

て低下（RDI 10 未満かつ 50％以上低下）している患者８）現在，EDS がある患者［エプワース眠気尺度（ESS）スコア 10 点以上］９）治験前に CPAP 療法に関して，適切に教育，導入された記録のある患者 10）CPAP の使用に関して下記のいずれかに該当する患者（１）評価期間 2 週間のうち，一夜あたり 4 時間以上の使用日数が全体の 70％以

上（遵守）（２）評価期間 2 週間のうち，一夜あたり 4 時間未満の使用日数が全体の 30％を

超える（部分的遵守）



表 2.7.6.3-1 試験方法（2/5）

項目内容

対象除外基準

以下のいずれかに該当する患者１）臨床的に重要な夜間低酸素血症が認められる患者（80％未満の酸素飽和度が

総睡眠時間の 5％以上を占める）２）低酸素症に関連した臨床的に重要な心室期外収縮が認められる患者３）CPAP 療法を行っていない患者（治験実施計画書の変更により対象除外基準

に追加される）４）医師による診察，心電図（ECG）あるいは臨床検査値に臨床的に重要な異常

所見が認められる患者５）OSAHS 以外の臨床的に重要な睡眠障害（周期性四肢運動障害，ナルコレプ

シーなど）の患者６）現在，バイレベル型 PAP 装置（BiPAP）を使用している患者７）以前にモダフィニルを服用したことがある患者，あるいはモダフィニルの治

験に参加したことがある患者８）消化管手術などにより薬剤の吸収，分布，代謝，排泄を阻害するような障害

が認められる患者９）・消化管系，心血管系（うっ血性心不全及び肺性心を含む），肝，腎，血液，

腫瘍（ただし，局所的な基底細胞癌は許容する），内分泌系 a又は神経系の

疾患を合併し，臨床的に問題と判断される患者・高血圧 a（収縮期血圧 160 mmHg 以上又は拡張期血圧 100mmHg 以上）を合

併する患者（a：高血圧又は甲状腺障害患者の組入れの可否は症例ごとに検討する）

・閉塞性呼吸器疾患（治療を要する喘息，気管支炎または肺気腫），中枢性低

換気を合併する患者・緑内障を合併する患者・薬剤治療を要する慢性精神障害を合併する患者（ただし，選択的セロトニン

再取り込み阻害剤（SSRI）の投与量が安定している場合は許容する）又は精

神障害により入院歴がある患者・インスリン依存性糖尿病患者（ただし，HbA1c値が 7％以下で安定している

場合には，2 型糖尿病患者の組入れは許容する）． 10）過去あるいは現在，発作性疾患が認められる患者（小児期における 1 回限り

の熱性けいれんの既往歴は除く） 11）過去 2 年以内に，「精神疾患の診断・統計マニュアル第 4 版（DSM-Ⅳ）（1994）」

の定義によるアルコール，麻薬又はその他の薬物乱用の既往歴がある患者，

あるいはスクリーニング時に尿中薬物スクリーニング検査で陽性を示す患者

12）妊娠又は授乳中の女性患者（治験中に妊娠した患者は治験を中止する） 13）ベースライン時に急性疾患の徴候が認められる患者

14）併用禁止薬を使用しなければならない患者

15）併用禁止薬を処方されている患者又はベースラインの 14 日以内に臨床的

に無視できない一般用医薬品（OTC）を使用した患者

16）スクリーニングの 1 ヵ月以内に他の治験薬を使用した患者

17）過剰量のコーヒー，茶及びその他のカフェイン含有飲料又は食物を摂取して

いる患者（1 日にカフェイン 900 mg 以上又はコーヒー8 カップ以上）



表 2.7.6.3-1 試験方法（3/5）

項目内容

併用薬

１）併用禁止薬（１）三環系抗うつ薬（２）リチウム（３）メチルフェニデート（４）アンフェタミン系薬剤（５）ペモリン（６）抗精神病薬（７）ベンゾジアゼピン系薬剤（８）ゾルピデム（９）モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬（10）抗凝固剤（ワーファリンナトリウムなど）

（11）抗けいれん薬

（12）バルビツール酸系薬剤

（13）その他眠気を催す薬剤２）併用可能薬（１）SSRI（ただし，SSRI によって鎮静作用が認められず，スクリーニング前に

SSRI の投与量が安定している患者に限る）（２）鎮静作用のない抗ヒスタミン薬（ロラタジン，フェキソフェナジンなど）

被験者登録・組入れ方法

スクリーニング

CPAP 療法の有効性評価（2 夜）

CPAP 療法の遵守状況評価（2 週間）

登録

治験薬の割付

200 mg ﾌﾟﾗｾﾎﾞ400 mg

二重盲検試験期間（12 週間）

登録せず無効

登録せず

CPAP未使用

CPAP 使用

CPAP 療法の教育，導入記録がある



表 2.7.6.3-1 試験方法（5/5）

項目内容


２）安全性（１）有害事象（２）臨床検査（血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査）（３）バイタルサイン（４）12 誘導心電図（５）併用薬の使用状況（６）CPAP の使用状況

注）有害事象の取扱い

試験中に患者及び医療関係者より報告されたすべての有害事象について，発

現及び消失日時，重篤かどうか，程度，治療の必要性，処置，転帰，治験薬と

の因果関係，治験を中止したか否かについて情報を入手する．程度は下記の 3 段階で判定する．

３）薬物動態

ベースライン，4 週及び 12 週のモダフィニル，モダフィニルのアシッド体及び

スルホン体の血漿中濃度を測定する．

程度基準

軽度日常生活に支障をきたさない


高度日常生活がおくれない

統計解析法

１）有効性以下の条件をすべて満たす患者を有効性解析対象集団とする．

（１）CPAP を使用している（２）治験薬を 1 回以上服用している（３）治験薬投与開始後に有効性に関する評価が 1 回以上行われている連続変数におけるベースライン値からの変化量については，投与群及び CPAP

使用状況を要因とし，ベースライン値を共変量とする共分散分析（ANCOVA）を

行う．カテゴリカル変数については，CPAP 使用状況で調整した Cochran-Mantel-Haenzel（CMH）検定を用いる．

主要評価項目の比較群は，モダフィニル群（400 mg 群＋200 mg 群），プラセボ

群とした．主要評価項目において両群間に有意差が認められた場合，モダフィニ

ル各群とプラセボ群間の比較を行う．２）安全性

治験薬を 1 回以上服用している患者を安全性解析対象集団とする．有害事象の発現例数と発現率を求める．

３）患者背景連続変数については投与群及び組入れ時の CPAP 使用状況を要因とした二元配

置分散分析（ANOVA），カテゴリカル変数についてはχ2検定を用いる．４）有意水準

検定における有意水準は，両側確率 0.05 とする．




観察・検査項目

Visit1 Visit2 Visit3 Visit4 a 電話 Visit5 Visit6 Visit7 a

ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ CPAP 有効性評価時

CPAP 遵守状況

評価時ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 2 週 4 週 8 週 12 週 b

同意取得 ● 患者背景 ● 組入れ/除外基準， CPAP 教育/導入文書 ●

血清検査（HBs 抗原） ● 尿中薬物ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ ● ● NPSG ●c ● ● MWT ● ● ● ● 全般重症度（CGI-S） ● CGI-C ● ● ● ESS ● ● ● ● ● SF-36 ● ● ● ● FOSQ ● ● ● ● PVT ●d ● ● ● ● 有害事象 ● ● ● ● ● ● ● 臨床検査 e ● ● ● ● バイタルサイン ● ● ● ● ● 12 誘導心電図 ● ● ● 血漿中ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ濃度 ● ● ● CPAP の使用状況 ● ● ● ● ● ● 併用薬の使用状況，避

妊確認 ● ● ● ● ● ● ● ●

a：１夜入院 b：12 週又は最終評価時 c：過去の記録（5 年以内）を使用してもよい d：予備試験 e：血液学的検査，血液生化学的検査及び尿検査を実施する．また女性の場合，妊娠検査（βHCG）をスクリーニング時及び

12 週に実施し，臨床的に必要と認める場合にはベースライン，4 週も実施する．




各群 100 例，3 群で計 300 例を登録するように計画された．

Cephalon 社の睡眠時無呼吸症候群を対象とした先行試験の結果から，ESS 合計スコアのベー

スライン値からの変化量の標準偏差を 4.0 とした場合，モダフィニル 400 mg 群とプラセボ群と

の差 2.0 を検出するために，各群 100 例とした検出力は 94％であった．

その後，以下のように治験実施計画書が改訂されたため検出力の再検討を行った．

・主要評価項目を ESS 合計スコアから MWT 平均睡眠潜時（客観的評価）及び CGI-C（主観的

評価）に変更

・主要評価項目の比較群を「400 mg 群とプラセボ群」から「モダフィニル群（400 mg 群＋200

mg 群）とプラセボ群」に変更（直交対比：-1/2，-1/2，1）

ナルコレプシーを対象とした試験に基づいて，MWT 平均睡眠潜時の最終評価時におけるベ

ースライン値からの変化量の標準偏差を 4.75，中止率を 20％とした時，プラセボ群とモダフィ

ニル群との平均値の差 1.83 分を検出するために，各群 80 例とした検出力は 80％であった．ま

た，80 例/群におけるオッズ比 0.28（睡眠時無呼吸症候群を対象とした先行試験の CGI-C 結果）

の検出力は 98％であった．したがって，当初計画した症例数 300 例は，治験実施計画書改訂後

の主要評価項目の検定に対しても十分な検出力があるため，目標症例数の変更は行わなかった．


過去のナルコレプシー患者又は睡眠時無呼吸症候群患者を対象とした各試験においてモダフ

ィニル 400 mg 及び 200 mg の有効性が確認され，忍容性も良好であったとする結果に基づき，

投与量を 400 mg/日及び 200 mg/日と設定した．


有害事象は米国 Cephalon 社により COSTART を用いて集計されていたため，国内試験にあわ

せて MedDRA/J（Ver. 12.1）に変換して再集計した．また，治験薬との因果関係は下記の 5 段階

で判定し，治験薬との因果関係を否定できないものを「副作用」として集計し，これらの結果

に基づいて記述した．











327 例に治験薬が割付けられ，400 mg 群 108 例，200 mg 群 110 例及びプラセボ群 109 例であっ

た．完了症例は 272 例（各群それぞれ 85 例，90 例及び 97 例），中止症例は 55 例（各群それぞれ

23 例，20 例及び 12 例）であった．

割付症例 327 例

400 mg 108 例 200 mg 110 例プラセボ 109 例


272 例 55 例 400 mg 85 例 400 mg 23 例

200 mg 90 例 200 mg 20 例プラセボ 97 例プラセボ 12 例

図 2.7.6.3-1 症例の内訳

中止症例の中止理由を表 2.7.6.3-3 に示す．

各群とも有害事象による中止例が最も多く，400 mg 群 14 例，200 mg 群 10 例及びプラセボ群 3

例であった．また，400 mg 群では 7 例が同意撤回により中止された．

表 2.7.6.3-3 中止理由

中止理由 400 mg 200 mg プラセボ

有害事象 14 10 3

効果不十分 0 1 1

同意撤回 7 1 2

プロトコル違反 0 1 3

服薬不良 0 3 1

来院せず 0 3 0

その他 2 1 2

計 23 20 12




解析対象集団の内訳を図 2.7.6.3-2 に，有効性解析除外の理由を表 2.7.6.3-4 に示す．

治験薬が割付けられた 327 例のうち，未投与の 4 例を除く 323 例が安全性解析対象となり，400

mg 群 106 例，200 mg 群 109 例及びプラセボ群 108 例であった．薬物動態解析対象は 294 例で，

400 mg 群 90 例，200 mg 群 102 例及びプラセボ群 102 例であった．有効性解析対象は安全性解析

対象 323 例から 32 例を除いた 291 例となり，400 mg 群 92 例，200 mg 群 99 例及びプラセボ群 100

例であった．有効性解析から除外された理由として CPAP 未使用の症例が各群とも多かった．

割付症例 327 例 400 mg 108 例 200 mg 110 例プラセボ 109 例安全性解析対象集団未投与症例

323 例 4 例 400 mg 106 例 400 mg 2 例 200 mg 109 例 200 mg 1 例プラセボ 108 例プラセボ 1 例

薬物動態解析対象集団有効性解析対象集団有効性解析除外症例

294 例 291 例 32 例 400 mg 90 例 400 mg 92 例 400 mg 14 例 200 mg 102 例 200 mg 99 例 200 mg 10 例プラセボ 102 例プラセボ 100 例プラセボ 8 例


表 2.7.6.3-4 有効性解析除外理由有効性解析除外理由 400 mg 200 mg プラセボ

CPAP 未使用 7 6 5

有害事象 a 4 1 0

同意撤回 3 0 0

プロトコル違反 b 0 1 1

服薬不良 0 0 1

来院せず 0 2 0

その他 0 0 1

計 14 10 8 a：4 週以前に治験薬を中止したため有効性評価未実施 b：周期性四肢運動指数（PLMI）の高値 1 例（200 mg）及び緑内障の既往 1 例（プ

ラセボ）



４）患者背景

割付けされた 327 例の患者背景を表 2.7.6.3-5 に示す．

各群とも男性が多く，男性の割合は 400 mg 群 68.5％，200 mg 群 86.4％，プラセボ群 73.4％で

あった．平均年齢は 400 mg 群 48.5 歳，200 mg 群 47.9 歳，プラセボ群 50.9 歳であり，人種は白

人が大多数を占めた．

表 2.7.6.3-5 患者背景

患者背景 400 mg

（108 例） 200 mg

（110 例）プラセボ（109 例）

性別男性（％） 74 (68.5) 95 (86.4) 80 (73.4)

女性（％） 34 (31.5) 15 (13.6) 29 (26.6)

年齢（歳）平均値 ± SD 48.5 ± 8.73 47.9 ± 9.99 50.9 ± 9.35

範囲 28～70 24～68 28～68

人種

白人（％） 95 (88.0) 97 (88.2) 98 (89.9)

黒人（％） 9 (8.3) 7 (6.4) 8 (7.3)

アジア系（％） 1 (0.9) 2 (1.8) 2 (1.8)

ヒスパニック系（％） 2 (1.9) 3 (2.7) 1 (0.9)

その他（％） 1 (0.9) 1 (0.9) 0

体重（kg）平均値 ± SD 109.9 ± 25.94 109.6 ± 23.28 110.5 ± 24.43

範囲 68～220 64～170 61～175

身長（cm）平均値 ± SD 173 ± 10.1 175 ± 9.6 173 ± 9.4

範囲 150～196 144～193 152～201

BMI （kg/m2）

平均値 ± SD 36.0 ± 7.0 35.8 ± 7.6 36.9 ± 8.4

範囲 21.8～55.4 20.4～62.5 23.1～65.8


平均値 ± SD 14.9 ± 3.34 15.8 ± 3.44 14.7 ± 2.83

範囲 10.0～23.0 9.0～23.0 10.0～22.0

AHI 平均値 ± SD 4.17 ± 5.58 4.17 ± 5.56 5.79 ± 8.11

範囲 0.0～29.0 0.0～28.4 0.0～45.4 注：要約統計量には「不明」のデータは含まない



５）有効性

（１）主要評価項目

① MWT 平均睡眠潜時（最終評価時）

MWT 平均睡眠潜時を表 2.7.6.3-6，図 2.7.6.3-3 に示す．

12 週/最終評価時の MWT 平均睡眠潜時はベースラインに比し 400 mg 群で 1.5 分，200 mg 群

で 1.6 分延長したが，プラセボ群では 1.1 分短縮し，モダフィニル群（400 mg 群＋200 mg 群）

ではプラセボ群に比し有意な延長がみられた（p < 0.0001，ANCOVA）．モダフィニル各群とプ

ラセボ群との比較では，400 mg 群及び 200 mg 群ともにプラセボ群に比し有意な延長がみられ

た（p < 0.0001，ANCOVA）．

表 2.7.6.3-6 MWT 平均睡眠潜時（分）



400 mg 89 13.6 ± 5.37 88 15.0 ± 5.29 86 1.5 ± 5.00 ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ群（400 mg 群＋200 mg 群） vs. ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群：p < 0.0001

400 mg 群 vs. ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群：p < 0.0001200 mg 群 vs. ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群：p < 0.0001

200 mg 96 13.1 ± 5.46 90 14.8 ± 5.30 88 1.6 ± 4.82

プラセボ 100 13.8 ± 5.69 95 12.6 ± 5.83 95 -1.1 ± 4.56a：投与群と CPAP 使用状況を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA

図 2.7.6.3-3 MWT 平均睡眠潜時

ベースライン 12 週/最終評価時

平均睡

眠潜

時（

分）

4

8

12

16

20

24

400 mg200 mgプラセボ

平均値 ± SD

400 mg

200 mgプラセボ



② CGI-C（最終評価時）

12 週/最終評価時の CGI-C を表 2.7.6.3-7，図 2.7.6.3-4 に示す．

CGI-C は，モダフィニル群（400 mg 群＋200 mg 群）がプラセボ群に比し有意に優れた（p <

0.0001，CMH 検定）．また，モダフィニルの各群とプラセボ群との比較では，400 mg 群及び 200

mg 群ともにプラセボ群に比し有意に優れた（400 mg 群：p < 0.0001，200 mg 群：p = 0.0006，

CMH 検定）．

改善率（「やや改善」以上）は 400 mg 群 68.5％（92 例中 63 例），200 mg 群 60.6％（99 例中

60 例），プラセボ群 37.0％（100 例中 37 例）とモダフィニル群で高かった．

表 2.7. 6.3-7 CGI-C


400 mg （92 例）

200 mg （99 例）


例数（％）例数（％）例数（％）

著明改善 12 (13.0) 14 (14.1) 6 (6.0)

改善 28 (30.4) 27 (27.3) 11 (11.0)

やや改善 23 (25.0) 19 (19.2) 20 (20.0)

不変 22 (23.9) 33 (33.3) 59 (59.0)

やや悪化 5 (5.4) 4 (4.0) 2 (2.0)

悪化 2 (2.2) 2 (2.0) 2 (2.0)

著明悪化 0 0 0

「やや改善」以上 63 (68.5) 60 (60.6) 37 (37.0)

検定 a ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ群（400 mg 群＋200 mg 群）vs. ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群400 mg 群 vs. ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群 200 mg 群 vs. ﾌﾟﾗｾﾎﾞ群

：p < 0.0001 ：p < 0.0001 ：p = 0.0006

a：CPAP 使用状況で調整した CMH 検定


0

20

40

60

80

100やや改善

改善

著明改善

n = 92 n = 99 n = 100

400 mg 200 mg プラセボ

68.5

60.6

37.0 割合（

％）



（２）副次的評価項目


MWT 平均睡眠潜時の推移を表 2.7.6.3-8，図 2.7.6.3-5 に示す．

MWT 平均睡眠潜時はベースラインに比し 4 週では 400 mg 群 2.06 分延長，200 mg 群 1.20 分

延長，プラセボ群 1.91 分短縮，8 週では 400 mg 群 1.48 分延長，200 mg 群 1.08 分延長，プラセ

ボ群 2.81 分短縮，12 週では 400 mg 群 1.47 分延長，200 mg 群 1.57 分延長，プラセボ群 1.05 分

短縮した．いずれの評価時期でもモダフィニル群（400 mg 群＋200 mg 群）がプラセボ群に比

し有意に延長した（p < 0.0001，ANCOVA）．

表 2.7.6.3-8 MWT 平均睡眠潜時の推移（分）

投与群ベースライン 4 週 8 週 12 週

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD

400 mg a 89 13.6 ± 5.37 81 15.5 ± 5.01 85 15.1 ± 5.37 86 15.1 ± 5.30

-- -- 81 2.06 ± 5.19 85 1.48 ± 5.27 86 1.47 ± 5.00

200 mg a 96 13.1 ± 5.46 84 14.4 ± 5.43 86 14.3 ± 5.46 88 14.7 ± 5.32

-- -- 84 1.20 ± 4.33 86 1.08 ± 4.51 88 1.57 ± 4.79

プラセボ a 100 13.8 ± 5.69 88 11.6 ± 5.91 94 10.9 ± 6.13 95 12.6 ± 5.80

-- -- 88 -1.91 ± 4.43 94 -2.81 ± 4.79 95 -1.05 ± 4.55

検定 b p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 a：上段が測定値，下段がベースラインからの変化量 b：投与群及び CPAP 使用状況を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA（400 mg + 200 mg vs. プラセボ）

図 2.7.6.3-5 MWT 平均睡眠潜時の推移

4

8

12

16

20

24

28 400 mg200 mgプラセボ

平均睡

眠潜

時（

分）

ベースライン 4 週 8 週 12 週

平均値 ± SD

400 mg 200 mg プラセボ



② CGI-C


CGI-C は，4 週，8 週，12 週ともにモダフィニル群（400 mg 群＋200 mg 群）がプラセボ群に

比し有意に優れた（4 週：p = 0.0003，8 週：p = 0.0013，12 週：p < 0.0001，CMH 検定）．

改善率（「やや改善」以上）は 400 mg 群では 4 週 63.6％（88 例中 56 例），8 週 65.2％（92 例

中 60 例），12 週 68.5％（92 例中 63 例），200 mg 群では 4 週 63.2％（95 例中 60 例），8 週 57.1％

（98 例中 56 例），12 週 60.6％（99 例中 60 例），プラセボ群では 4 週 44.7％（94 例中 42 例），

8 週 42.0％（100 例中 42 例），12 週 36.0％（100 例中 36 例）であり，いずれの評価時期でもモ

ダフィニル群がプラセボ群に比し高率であった．

表 2.7. 6.3-9 CGI-C


4 週 8 週 12 週 400 mg

（88 例） 200 mg （95 例）

プラセボ

（94 例）

400 mg（92 例）

200 mg（98 例）

プラセボ

（100 例）

400 mg （92 例）

200 mg （99 例）

プラセボ

（100 例）

例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）

著明改善 9 (10.2) 9 (9.5) 2 (2.1) 10 (10.9) 10 (10.2) 2 (2.0) 12 (13.0) 14 (14.1) 6 (6.0) 改善 22 (25.0) 24 (25.3) 10 (10.6) 27 (29.4) 22 (22.5) 15 (15.0) 28 (30.4) 27 (27.3) 11 (11.0)

やや改善 25 (28.4) 27 (28.4) 30 (31.9) 23 (25.0) 24 (24.5) 25 (25.0) 23 (25.0) 19 (19.2) 19 (19.0)不変 25 (28.4) 29 (30.5) 46 (48.9) 26 (28.3) 33 (33.7) 54 (54.0) 22 (23.9) 33 (33.3) 60 (60.0)

やや悪化 7 (8.0) 6 (6.3) 5 (5.3) 6 (6.5) 8 (8.2) 3 (3.0) 5 (5.4) 4 (4.0) 2 (2.0) 悪化 0 0 1 (1.0) 0 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (2.2) 2 (2.0) 2 (2.0)

著明悪化 0 0 0 0 0 0 0 0 0 「やや改善」

以上 56 (63.6) 60 (63.2) 42 (44.7) 60 (65.2) 56 (57.1) 42 (42.0) 63 (68.5) 60 (60.6) 36 (36.0)

検定 a p = 0.0003 p = 0.0013 p < 0.0001 a：CPAP 使用状況で調整した CMH 検定（400 mg + 200 mg vs. プラセボ）


0

20

40

60

80

100やや改善

改善

著明改善

割合（

％）

n=88 n=95 n=94 n=92 n=99 n=100 n=92 n=98 n=100

4 週 12 週8 週

200mg 400mg ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 200mg400mg ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 200mg400mg ﾌﾟﾗｾﾎﾞ

63.6 63.2

44.7

65.2

57.1

42.0

60.6

36.0

68.5



③ ESS 合計スコア


ESS 合計スコアは 4 週で 400 mg 群 11.3 点，200 mg 群 12.5 点，プラセボ群 13.6 点であり，ベ

ースラインに比しそれぞれ 3.7 点，3.2 点，1.1 点減少した．8 週で 400 mg 群 11.0 点，200 mg

群 11.7 点，プラセボ群 13.0 点であり，ベースラインに比しそれぞれ 3.9 点，4.1 点，1.7 点減少

した．12 週/最終評価時で 400 mg 群 10.4 点，200 mg 群 11.2 点，プラセボ群 12.9 点であり，ベ

ースラインに比しそれぞれ 4.5 点，4.5 点，1.8 点減少した．いずれの評価時期でもモダフィニ

ル群（400 mg 群＋200 mg 群）がプラセボ群に比し有意に減少した（p < 0.0001，ANCOVA）．


投与群ベースライン 4 週 8 週 12 週 12 週/最終評価時

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD

400 mga 92 14.9 ± 3.34 88 11.3 ± 4.95 92 11.0 ± 5.46 92 10.4 ± 5.39 92 10.4 ± 5.37

-- -- 88 -3.7 ± 4.14 92 -3.9 ± 4.40 92 -4.5 ± 4.31 92 -4.5 ± 4.31

200 mga 99 15.8 ± 3.44 95 12.5 ± 4.81 97 11.7 ± 4.78 98 11.2 ± 4.90 98 11.2 ± 4.90

-- -- 95 -3.2 ± 4.25 97 -4.1 ± 4.63 98 -4.5 ± 4.65 98 -4.5 ± 4.65

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 14.7 ± 2.83 93 13.6 ± 3.66 99 13.0 ± 3.66 99 12.9 ± 3.83 99 12.9 ± 3.81

-- -- 93 -1.1 ± 3.09 99 -1.7 ± 3.16 99 -1.9 ± 3.58 99 -1.8 ± 3.54

検定 b p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 a：上段が測定値，下段がベースラインからの変化量 b：投与群及び CPAP 使用状況を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA（400 mg + 200 mg vs. プラセボ）


0

5

10

15

20

25

ベースライン 4週 8週 12週

400 mg200 mgﾌ゚ﾗｾﾎ゙

合計ス

コア

（点

）

平均値 ± SD

200 mg 400 mg

プラセボ

ベースライン 4 週 8 週 12 週



④ SF-36

SF-36 の推移を表 2.7.6.3-11 に示す．

12 週/最終評価時において下位尺度である全体的健康感（p = 0.0229，ANCOVA），活力（p <

0.0001，ANCOVA）及びサマリースコアである身体的健康度（p = 0.0065，ANCOVA）でモダフ

ィニル群（400 mg 群＋200 mg 群）がプラセボ群に比し有意に改善した．

表 2.7.6.3-11 SF-36（1/2）

尺度投与群ベースライン 4 週 8 週 12 週 12 週/最終評価時


下位尺度

身体機能

400 mga 91 63.33 ± 25.90 87 69.73 ± 24.65 91 69.62 ± 26.92 91 69.16 ± 27.53 91 68.77 ± 27.88

-- -- 87 6.30 ± 15.12 91 6.28 ± 18.20 91 5.82 ± 16.93 91 5.44 ± 17.21

200 mga 99 72.78 ± 21.76 94 72.87 ± 22.49 96 73.37 ± 21.51 98 75.61 ± 20.94 98 75.51 ± 20.91

-- -- 94 0.69 ± 15.77 96 0.77 ± 16.81 98 3.11 ± 17.40 98 3.01 ± 17.24

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 69.98 ± 22.04 93 70.67 ± 22.18 99 71.70 ± 20.87 99 71.96 ± 21.59 99 71.56 ± 22.44

-- -- 93 0.47 ± 14.13 99 1.77 ± 15.79 99 2.03 ± 16.39 99 1.63 ± 17.52

検定 b p = 0.1637 p = 0.5326 p = 0.3355 p = 0.3081


400 mga 91 51.37 ± 41.06 87 68.10 ± 37.68 91 65.11 ± 39.07 91 61.81 ± 40.88 91 60.99 ± 40.69

-- -- 87 16.67 ± 39.74 91 13.74 ± 38.60 91 10.44 ± 41.01 91 9.62 ± 40.79

200 mga 99 57.83 ± 37.40 92 67.12 ± 37.42 96 64.58 ± 41.15 98 63.01 ± 42.05 98 63.01 ± 42.05

-- -- 92 8.97 ± 32.85 96 7.03 ± 38.85 98 5.61 ± 37.57 98 5.61 ± 37.57

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 70.50 ± 33.97 93 64.52 ± 39.07 99 66.16 ± 36.65 99 63.64 ± 38.34 99 63.89 ± 38.00

-- -- 93 -5.65 ± 35.95 99 -4.04 ± 37.75 99 -6.57 ± 39.54 99 -6.31 ± 39.34

検定 b p = 0.0064 p = 0.1084 p = 0.1030 p = 0.1368

体の痛み

400 mga 91 59.40 ± 24.71 87 63.92 ± 26.20 91 64.56 ± 26.26 91 62.22 ± 25.73 91 62.35 ± 25.75

-- -- 87 4.08 ± 23.40 91 5.16 ± 22.23 91 2.82 ± 19.26 91 2.96 ± 19.20

200 mga 99 71.15 ± 21.05 93 70.88 ± 22.80 96 71.09 ± 23.83 98 70.78 ± 21.78 98 70.78 ± 21.78

-- -- 93 -0.14 ± 20.91 96 -0.05 ± 21.90 98 -0.08 ± 21.71 98 -0.08 ± 21.71

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 70.59 ± 21.47 93 70.31 ± 20.99 99 69.57 ± 22.29 99 65.32 ± 23.67 99 65.93 ± 22.79

-- -- 93 -0.38 ± 22.84 99 -1.11 ± 20.35 99 -5.35 ± 20.57 99 -4.75 ± 19.22

検定 b p = 0.9980 p = 0.5026 p = 0.045 p = 0.0666

全体的健康感

400 mga 91 57.08 ± 20.37 87 63.69 ± 21.45 91 62.75 ± 21.77 91 63.40 ± 22.12 91 63.29 ± 22.22

-- -- 87 6.37 ± 13.92 91 5.67 ± 14.27 91 6.32 ± 15.30 91 6.21 ± 15.39

200 mga 99 64.67 ± 21.29 92 64.42 ± 21.65 96 63.70 ± 22.77 98 64.87 ± 21.81 98 65.04 ± 21.64

-- -- 92 -0.70 ± 13.13 96 -1.07 ± 15.77 98 0.43 ± 14.15 98 0.60 ± 14.25

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 63.18 ± 18.08 93 64.23 ± 18.80 99 63.01 ± 19.41 99 62.28 ± 19.67 99 62.37 ± 19.48

-- -- 93 0.43 ± 10.31 99 -0.25 ± 12.17 99 -0.99 ± 12.39 99 -0.90 ± 11.98

検定 b p = 0.1953 p = 0.2141 p = 0.0214 p = 0.0229 a：上段が測定値，下段がベースラインからの変化量 b：投与群及び CPAP 使用状況を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA（400 mg + 200 mg vs. プラセボ）



表 2.7.6.3-11 SF-36（2/2）

尺度投与群ベースライン 4 週 8 週 12 週 12 週/最終評価時


下位尺度

活力

400 mga 91 28.57 ± 20.13 87 44.54 ± 24.81 91 47.09 ± 24.14 91 48.24 ± 26.96 91 48.41 ± 26.92

-- -- 87 16.32 ± 21.55 91 18.52 ± 19.60 91 19.67 ± 22.23 91 19.84 ± 22.24

200 mga 99 36.41 ± 19.03 93 47.53 ± 22.59 96 47.90 ± 24.18 98 50.97 ± 23.51 98 51.07 ± 23.47

-- -- 93 10.86 ± 21.48 96 11.18 ± 22.49 98 14.59 ± 20.84 98 14.69 ± 20.79

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 38.55 ± 19.01 93 42.15 ± 20.93 99 41.30 ± 21.23 99 42.22 ± 19.91 99 42.22 ± 19.95

-- -- 93 4.52 ± 16.84 99 3.01 ± 15.28 99 3.94 ± 15.65 99 3.94 ± 16.49

検定 b p = 0.0027 p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001

社会生活機能

400 mga 91 68.96 ± 26.64 87 73.56 ± 27.52 91 75.00 ± 27.70 91 74.59 ± 30.01 91 74.59 ± 30.01

-- -- 87 4.45 ± 27.62 91 6.04 ± 23.52 91 5.63 ± 25.64 91 5.63 ± 25.64

200 mga 99 72.98 ± 26.35 93 77.02 ± 26.08 96 75.52 ± 26.28 98 79.34 ± 26.26 98 79.46 ± 26.15

-- -- 93 3.76 ± 25.26 96 2.34 ± 24.42 98 6.63 ± 23.62 98 6.76 ± 23.69

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 76.38 ± 23.83 93 78.09 ± 24.29 99 79.67 ± 20.48 99 76.77 ± 24.02 99 76.89 ± 23.65

-- -- 93 3.09 ± 18.49 99 3.54 ± 23.69 99 0.63 ± 24.12 99 0.76 ± 24.21

検定 b p = 0.7964 p = 0.5106 p = 0.2299 p = 0.2445


400 mga 91 72.53 ± 38.04 87 75.86 ± 37.93 91 78.02 ± 37.26 91 80.22 ± 35.48 91 79.85 ± 35.44

-- -- 87 4.60 ± 34.91 91 5.49 ± 36.94 91 7.69 ± 33.73 91 7.33 ± 33.99

200 mga 99 68.01 ± 41.76 92 78.62 ± 36.84 96 83.68 ± 31.71 98 82.65 ± 33.58 98 82.31 ± 33.91

-- -- 92 11.59 ± 41.77 96 15.63 ± 38.68 98 14.97 ± 37.42 98 14.63 ± 37.10

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 73.00 ± 38.40 93 81.00 ± 34.19 99 83.50 ± 32.78 99 79.80 ± 34.61 99 79.46 ± 35.22

-- -- 93 7.53 ± 34.10 99 10.77 ± 38.64 99 7.07 ± 38.77 99 6.73 ± 38.97

検定 b p = 0.6148 p = 0.6465 p = 0.4469 p = 0.4498

心の健康

400 mga 91 71.91 ± 18.29 87 69.47 ± 20.30 91 71.65 ± 21.51 91 72.26 ± 22.19 91 72.18 ± 22.24

-- -- 87 -2.07 ± 15.43 91 -0.26 ± 15.82 91 0.35 ± 16.76 91 0.26 ± 16.95

200 mga 99 70.51 ± 17.77 93 72.48 ± 19.72 96 72.96 ± 19.18 98 74.77 ± 17.01 98 74.81 ± 16.96

-- -- 93 1.65 ± 13.60 96 2.17 ± 14.80 98 4.28 ± 11.72 98 4.32 ± 11.71

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 72.28 ± 16.25 93 74.24 ± 15.10 99 74.91 ± 14.58 99 75.52 ± 15.56 99 75.60 ± 15.69

-- -- 93 2.54 ± 13.47 99 2.71 ± 13.14 99 3.31 ± 13.52 99 3.39 ± 14.15

検定 b p = 0.0804 p = 0.2264 p = 0.4193 p = 0.3884


身体的健康度

400 mga 91 39.40 ± 11.21 87 44.06 ± 10.14 91 43.34 ± 10.87 91 42.49 ± 11.30 91 42.37 ± 11.38

-- -- 87 4.43 ± 7.60 91 3.94 ± 7.93 91 3.09 ± 7.93 91 2.97 ± 7.99

200 mga 99 44.88 ± 9.49 91 45.29 ± 9.02 96 44.50 ± 10.05 98 44.70 ± 9.66 98 44.72 ± 9.66

-- -- 91 0.34 ± 6.85 96 -0.29 ± 7.97 98 -0.03 ± 7.43 98 -0.02 ± 7.44

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 44.93 ± 9.25 93 43.86 ± 9.16 99 43.73 ± 9.64 99 43.02 ± 9.98 99 43.07 ± 9.87

-- -- 93 -1.19 ± 6.70 99 -1.20 ± 7.93 99 -1.91 ± 8.53 99 -1.86 ± 8.35

検定 b p = 0.0008 p = 0.017 p = 0.005 p = 0.0065

精神的健康度

400 mga 91 46.64 ± 9.78 87 47.28 ± 11.67 91 48.71 ± 11.29 91 49.50 ± 11.79 91 49.51 ± 11.83

-- -- 87 0.96 ± 8.72 91 2.08 ± 8.60 91 2.87 ± 9.27 91 2.88 ± 9.32

200 mga 99 45.30 ± 10.80 91 48.42 ± 11.36 96 49.33 ± 10.42 98 50.28 ± 9.89 98 50.28 ± 9.89

-- -- 91 3.29 ± 9.73 96 3.86 ± 9.62 98 5.01 ± 8.04 98 5.01 ± 8.05

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 46.94 ± 9.96 93 49.28 ± 8.79 99 49.76 ± 8.69 99 49.44 ± 10.06 99 49.44 ± 10.21

-- -- 93 2.73 ± 7.81 99 2.93 ± 8.67 99 2.61 ± 8.96 99 2.61 ± 9.34




⑤ 睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ）


12 週/最終評価時における総スコア，覚醒度，活動レベル及び全般的生産性の変化量は，い

ずれもモダフィニル群（400 mg 群＋200 mg 群）がプラセボ群に比し有意に改善した（総スコ

ア：p = 0.001，覚醒度：p = 0.0007，活動レベル：p = 0.0242，全般的生産性：p = 0.0006，ANCOVA）．

表 2.7.6.3-12 睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ）（1/2）

項目投与群ベースライン 4 週 8 週 12 週 12 週/最終評価時


総スコア

400 mga 91 13.97 ± 3.02 87 15.47 ± 3.44 91 15.95 ± 3.37 91 16.09 ± 3.66 91 16.10 ± 3.66

-- -- 87 1.47 ± 2.48 91 1.99 ± 2.30 91 2.12 ± 2.61 91 2.13 ± 2.61

200 mga 99 14.45 ± 2.61 94 15.81 ± 2.98 96 16.03 ± 3.14 98 16.39 ± 3.01 98 16.39 ± 3.02

-- -- 94 1.41 ± 2.54 96 1.60 ± 2.82 98 1.92 ± 2.46 98 1.92 ± 2.47

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 15.20 ± 2.28 93 15.84 ± 2.09 99 15.88 ± 2.43 99 16.00 ± 2.29 99 16.04 ± 2.31

-- -- 93 0.69 ± 1.64 99 0.69 ± 1.72 99 0.81 ± 1.87 99 0.85 ± 1.89

検定 b p =0.0804 p = 0.0025 p = 0.0006 p = 0.001


覚醒度

400 mga 91 2.58 ± 0.65 87 2.98 ± 0.74 91 3.08 ± 0.75 91 3.12 ± 0.80 91 3.13 ± 0.80

-- -- 87 0.39 ± 0.64 91 0.50 ± 0.59 91 0.55 ± 0.59 91 0.55 ± 0.59

200 mga 99 2.65 ± 0.58 94 3.02 ± 0.69 96 3.03 ± 0.65 98 3.12 ± 0.64 98 3.12 ± 0.64

-- -- 94 0.38 ± 0.68 96 0.39 ± 0.71 98 0.48 ± 0.67 98 0.48 ± 0.67

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 2.68 ± 0.60 93 2.89 ±0.51 99 2.89 ± 0.55 99 2.92 ± 0.50 99 2.93 ± 0.50

-- -- 93 0.19 ± 0.48 99 0.21 ± 0.49 99 0.24 ± 0.54 99 0.25 ± 0.54

検定 b p = 0.0247 p = 0.0026 p = 0.0005 p = 0.0007

活動レベル

400 mga 91 2.59 ± 0.68 87 2.92 ± 0.78 91 3.01 ± 0.77 91 3.03 ± 0.86 91 3.03 ± 0.86

-- -- 87 0.34 ± 0.64 91 0.43 ± 0.58 91 0.45 ± 0.65 91 0.45 ± 0.65

200 mga 99 2.72 ± 0.66 94 3.01 ± 0.67 96 3.06 ± 0.73 98 3.13 ± 0.69 98 3.14 ± 0.69

-- -- 94 0.30 ± 0.59 96 0.34 ± 0.68 98 0.41 ± 0.59 98 0.41 ± 0.59

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 2.92 ± 0.57 93 3.08 ± 0.47 99 3.05 ± 0.53 99 3.11 ± 0.53 99 3.11 ± 0.53

-- -- 93 0.17 ± 0.39 99 0.13 ± 0.43 99 0.19 ± 0.49 99 0.20 ± 0.49

検定 b p = 0.4173 p = 0.0169 p = 0.0247 p = 0.0242

全般的生産性

400 mga 91 3.02 ± 0.60 87 3.26 ± 0.71 91 3.34 ± 0.71 91 3.35 ± 0.73 91 3.35 ± 0.73

-- -- 87 0.25 ± 0.51 91 0.32 ± 0.47 91 0.33 ± 0.49 91 0.33 ± 0.49

200 mga 99 3.13 ± 0.55 94 3.33 ± 0.58 96 3.38 ± 0.61 98 3.44 ± 0.57 98 3.44 ± 0.57

-- -- 94 0.20 ± 0.48 96 0.25 ± 0.53 98 0.30 ± 0.45 98 0.30 ± 0.45

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 3.29 ± 0.48 93 3.34 ± 0.46 99 3.36 ± 0.46 99 3.36 ± 0.46 99 3.36 ± 0.46

-- -- 93 0.07 ± 0.37 99 0.08 ± 0.37 99 0.08 ± 0.40 99 0.08 ± 0.40





項目投与群ベースライン 4 週 8 週 12 週 12 週/最終評価時



社会的転帰

400 mga 91 2.98 ± 0.72 87 3.22 ± 0.77 91 3.32 ± 0.75 91 3.34 ± 0.77 91 3.34 ± 0.77

-- -- 87 0.22 ± 0.74 91 0.34 ± 0.71 91 0.36 ± 0.77 91 0.36 ± 0.77

200 mga 98 3.04 ± 0.73 93 3.37 ± 0.67 95 3.41 ± 0.73 97 3.41 ± 0.71 97 3.41 ± 0.71

-- -- 93 0.33 ± 0.70 95 0.37 ± 0.85 97 0.37 ± 0.76 97 0.37 ± 0.76

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 100 3.19 ± 0.64 93 3.33 ± 0.63 99 3.36 ± 0.67 99 3.37 ± 0.64 99 3.39 ± 0.65

-- -- 93 0.15 ± 0.57 99 0.17 ± 0.60 99 0.18 ± 0.57 99 0.20 ± 0.58

検定 b p = 0.5442 p = 0.2390 p = 0.2077 p = 0.3236

親密度

400 mga 86 2.80 ± 0.97 82 3.08 ± 0.92 86 3.23 ± 0.84 86 3.28 ± 0.86 86 3.28 ± 0.86

-- -- 82 0.27 ± 0.68 86 0.42 ± 0.66 86 0.47 ± 0.76 86 0.47 ± 0.76

200 mga 95 2.94 ± 0.86 88 3.10 ± 0.86 90 3.18 ± 0.88 92 3.31 ± 0.85 92 3.30 ± 0.84

-- -- 88 0.18 ± 0.63 90 0.24 ± 0.64 92 0.36 ± 0.63 92 0.35 ± 0.65

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 92 3.14 ± 0.92 83 3.22 ± 0.86 89 3.25 ± 0.85 89 3.29 ± 0.86 89 3.30 ± 0.86

-- -- 83 0.11 ± 0.51 89 0.12 ± 0.47 89 0.16 ± 0.61 89 0.17 ± 0.61




⑥ 精神運動覚醒検査（PVT）

各パラメータの推移を表 2.7.6.3-13 に示す．

12 週/最終評価時における反応時間（中央値）はモダフィニル群（400 mg 群＋200 mg 群）で

短縮し，プラセボ群では大きな変化はなく，両群間に有意差がみられた（p < 0.0001，ANCOVA）．

過失回数は，モダフィニル群がプラセボ群に比し有意に減少した（p = 0.0006，ANCOVA）．


ﾊﾟﾗﾒｰﾀ投与群

ベースライン 4 週 8 週 12 週 12 週/最終評価時


反応時間の中央値

400 mga 79 256.05 ± 43.59 72 249.04 ± 43.19 75 244.11 ± 35.30 76 247.56 ± 35.45 76 247.33 ± 35.45

-- -- 72 -6.17 ± 30.57 75 -11.99 ± 29.27 76 -8.03 ± 30.95 76 -8.26 ± 31.16

200 mga 82 269.86 ± 82.32 76 254.88 ± 57.79 77 249.02 ± 48.94 78 247.21 ± 48.42 78 247.50 ± 48.41

-- -- 76 -13.32 ± 40.51 77 -19.03 ± 47.43 78 -20.72 ± 44.84 78 -20.42 ± 44.89

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 82 262.64 ± 53.43 75 260.45 ± 42.44 80 268.40 ± 54.06 80 264.65 ± 45.05 80 264.70 ± 45.04

-- -- 75 -2.06 ± 31.66 80 5.05 ± 40.10 80 1.30 ± 31.65 80 1.35 ± 31.64（ms）検定 b p = 0.0369 p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001

平均最速10%

反応時間

400 mga 79 200.97 ± 26.04 72 198.15± 25.93 75 195.95 ± 22.49 76 199.18 ± 22.11 76 199.01± 22.12

-- -- 72 -2.18 ± 14.82 75 -5.06 ± 16.83 76 -1.63 ± 17.58 76 -1.80 ± 17.69

200 mga 82 205.57 ± 46.26 76 200.62 ± 39.16 77 196.91 ± 33.07 78 195.46 ± 32.87 78 195.58 ± 32.81

-- -- 76 -4.26 ± 15.93 77 -7.87 ± 21.23 78 -9.01 ± 20.05 78 -8.89 ± 20.09

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 82 202.81 ± 28.47 75 201.83 ± 24.18 80 206.00 ± 31.19 80 205.16 ± 28.00 80 205.17 ± 28.00

-- -- 75 -0.93 ± 18.28 80 2.77 ± 19.64 80 1.93 ± 18.31 80 1.93 ± 18.29（ms）検定 b p = 0.2671 p < 0.0001 p = 0.0004 p = 0.0003

平均最遅

10%

代償反応時間

400 mga 79 2.63 ± 0.60 72 2.80± 0.69 75 2.84 ± 0.62 76 2.83 ± 0.61 76 2.84 ± 0.62

-- -- 72 0.16 ± 0.47 75 0.22 ± 0.47 76 0.20 ± 0.47 76 0.21 ± 0.48

200 mga 82 2.41 ± 0.66 76 2.63 ± 0.64 77 2.70 ± 0.58 78 2.72 ± 0.56 78 2.72 ± 0.56

-- -- 76 0.19 ± 0.43 77 0.26 ± 0.52 78 0.29 ± 0.46 78 0.29 ± 0.46

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 82 2.50 ± 0.61 75 2.42 ± 0.71 80 2.37 ± 0.67 80 2.41 ± 0.64 80 2.41 ± 0.64

-- -- 75 -0.07 ± 0.46 80 -0.13 ± 0.46 80 -0.08 ± 0.44 80 -0.08 ± 0.44 （/ms）検定 b p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001

過失回数

400 mga 79 2.30 ± 3.85 72 2.03±3.74 75 1.63 ± 2.74 76 1.40 ± 2.20 76 1.38 ± 2.19

-- -- 72 -0.19 ± 3.90 75 -0.62 ± 3.54 76 -0.82 ± 3.46 76 -0.84 ± 3.48

200 mga 82 5.21 ± 11.45 76 3.21 ± 8.53 77 2.51 ± 6.20 78 2.28 ± 7.28 78 2.30 ± 7.27

-- -- 76 -1.92 ± 5.32 77 -2.55 ± 7.16 78 -2.77 ± 6.46 78 -2.76 ± 6.46

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 82 3.71 ± 6.61 75 3.61 ± 5.35 80 4.30 ± 7.17 80 3.53 ± 5.38 80 3.54 ± 5.37

-- -- 75 -0.11 ± 4.74 80 0.52 ± 5.85 80 -0.25 ± 4.97 80 -0.24 ± 4.97

検定 b p = 0.0626 p = 0.0001 p = 0.0006 p = 0.0006

過失回数を変換した数値

400 mga 79 2.60 ± 1.64 72 2.36±1.71 75 2.24 ± 1.34 76 2.15 ± 1.31 76 2.14 ± 1.30

-- -- 72 -0.20 ± 1.46 75 -0.35 ± 1.32 76 -0.41 ± 1.40 76 -0.42 ± 1.40

200 mga 82 3.52 ± 2.90 76 2.72 ± 2.32 77 2.52 ± 1.90 78 2.44 ± 1.90 78 2.45 ± 1.90

-- -- 76 -0.72 ± 1.67 77 -0.90 ± 2.04 78 -1.00 ± 1.84 78 -0.99 ± 1.83

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ a 82 3.12 ± 2.22 75 3.17 ± 2.10 80 3.40 ± 2.37 80 3.16 ± 2.07 80 3.17 ± 2.06

-- -- 75 0.04 ± 1.62 80 0.26 ± 1.74 80 0.02 ± 1.63 80 0.03 ± 1.63

検定 b p = 0.0062 p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 a：上段が測定値，下段がベースラインからの変化量 b：投与群及び CPAP 使用状況を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA（400 mg + 200 mg vs. プラセボ）



（３）NPSG

NPSG の結果を表 2.7.6.3-14 に示す．

モダフィニル投与前後で AHI に大きな変化はみられなかったことから，本剤は CPAP 治療中

の OSAHS の病態に影響を与えないことが示唆された．また，その他のパラメータにも大きな

変化はみられなかったことから，本剤は夜間睡眠にも影響を与えないことが示唆された．




総就床時間［TIB］（分）

400 mg 90 441.08 ± 49.35 83 435.29 ± 51.18 82 -6.40 ± 50.94 200 mg 96 445.38 ± 44.40 85 444.55 ± 45.95 83 0.67 ± 38.83

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 96 444.83 ± 49.07 94 444.68 ± 44.55 91 -2.29 ± 49.30


400 mg 89 379.31 ± 62.69 82 382.34 ± 56.62 80 -3.72 ± 62.10 p = 0.7130200 mg 96 386.14 ± 51.20 86 388.98 ± 60.58 84 7.91 ± 50.69

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 96 369.53 ± 65.95 95 382.63 ± 56.05 91 10.45 ± 54.75

睡眠効率（％）（TIB に対する TST の割合）

400 mg 89 86.04 ± 11.73 82 87.97 ± 8.08 80 0.52 ± 8.95 p = 0.7956200 mg 95 86.71 ± 8.40 85 87.28 ± 9.74 82 1.62 ± 9.10

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 95 83.19 ± 12.85 94 85.96 ± 10.15 90 2.58 ± 10.54

睡眠（入眠）潜時（分）

400 mg 90 13.91 ± 22.05 82 10.78 ± 14.34 81 -1.31 ± 17.98 p = 0.0625200 mg 98 17.34 ± 47.86 85 8.64 ± 10.00 84 -10.01 ± 51.89

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 98 13.15 ± 14.97 94 13.90 ± 25.23 92 0.75 ± 27.08

レム睡眠潜時（分）

400 mg 89 100.41 ± 57.99 83 93.07 ± 55.25 83 -7.78 ± 63.45 p = 0.3527200 mg 97 99.21 ± 49.78 86 104.91 ± 60.89 85 5.76 ± 54.51

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 98 111.40 ± 61.52 94 97.34 ± 55.65 92 -10.67 ± 59.22


Stage 1 400 mg 90 40.58 ± 34.62 83 38.34 ± 35.71 82 -3.45 ± 29.79

200 mg 97 40.55 ± 35.31 86 41.73 ± 42.60 85 4.03 ± 32.73 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 97 43.74 ± 35.74 94 40.66 ± 36.21 91 -2.13 ± 31.15

Stage 2 400 mg 90 222.34 ± 52.91 83 224.33 ± 58.61 82 -0.38 ± 61.32

200 mg 96 226.76 ± 53.84 86 228.40 ± 49.00 84 4.22 ± 56.30 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 97 212.63 ± 53.99 94 225.27 ± 50.11 91 9.89 ± 55.59

Stage 3 400 mg 90 23.71 ± 24.71 83 25.06 ± 25.93 82 0.86 ± 22.44

200 mg 96 21.86 ± 20.95 86 24.03 ± 38.65 84 3.12 ± 34.79 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 97 24.94 ± 24.18 94 24.90 ± 26.46 91 0.84 ± 23.40

Stage 4 400 mg 78 13.75 ± 24.37 71 12.11 ± 24.27 69 -1.01 ± 17.79

200 mg 81 13.17 ± 20.53 78 15.19 ± 19.93 73 1.68 ± 18.23 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 85 15.66 ± 22.75 81 15.87 ± 22.02 78 0.25 ± 17.29

Stage 1+2 400 mg 91 263.15 ± 62.53 83 262.67 ± 60.18 83 -3.90 ± 58.07

p = 0.5176200 mg 99 267.37 ± 57.23 87 270.50 ± 55.09 87 7.49 ± 56.76 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 100 256.67 ± 63.29 95 266.47 ± 52.98 95 9.64 ± 52.08

Stage 3+4 400 mg 91 35.25 ± 34.05 83 35.42 ± 34.44 83 0.32 ± 29.19

p = 0.5966200 mg 97 32.93 ± 32.38 87 37.96 ± 44.71 85 4.90 ± 35.48 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 100 38.67 ± 35.30 95 38.71 ± 34.61 95 -1.07 ± 30.52

Stage REM 400 mg 90 77.36 ± 33.91 83 80.31 ± 28.78 82 0.93 ± 34.95

p = 0.6510200 mg 97 78.36 ± 32.62 86 82.84 ± 35.08 85 3.11 ± 33.67 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 98 73.57 ± 33.42 94 77.10 ± 30.68 92 3.43 ± 32.60

a：投与群を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA（400 mg + 200 mg vs.プラセボ）







Stage 1 400 mg 89 10.69 ± 8.28 82 12.64 ± 29.35 80 1.92 ± 29.29

200 mg 95 10.35 ± 8.22 86 10.70 ± 10.52 83 0.87 ± 8.24 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 96 12.68 ± 11.26 94 10.72 ± 9.94 90 -1.60 ± 11.82

Stage 2 400 mg 89 59.23 ± 11.35 82 59.53 ± 11.93 80 1.05 ± 12.21

200 mg 95 59.40 ± 13.37 86 59.03 ± 10.56 83 -0.23 ± 12.48 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 96 61.12 ± 34.64 94 59.23 ± 10.99 90 -2.57 ± 36.57

Stage 3 400 mg 89 6.21 ± 6.17 82 6.81 ± 7.46 80 0.54 ± 6.76

200 mg 95 5.70 ± 5.45 86 6.10 ± 8.78 83 0.69 ± 8.35 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 96 7.99 ± 12.82 94 6.63 ± 7.14 90 -1.14 ± 13.40

Stage 4 400 mg 77 3.56 ± 6.54 71 3.11 ± 6.47 68 -0.65 ± 4.49

200 mg 80 3.28 ± 4.96 78 4.02 ± 5.40 72 0.42 ± 4.38 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 84 7.54 ± 32.85 81 4.21 ± 5.87 77 -3.80 ± 31.85

Stage 1+2 400 mg 91 69.82 ± 12.65 82 69.26 ± 12.35 82 -0.28 ± 11.55

p = 0.6030200 mg 99 69.66 ± 13.24 87 69.62 ± 11.29 87 0.44 ± 12.82 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 100 69.33 ± 13.36 95 69.94 ± 10.87 95 0.93 ± 11.69

Stage 3+4 400 mg 91 9.30 ± 9.02 82 9.15 ± 8.89 82 -0.05 ± 7.68

p = 0.5873200 mg 97 8.61 ± 8.34 87 9.75 ± 10.49 85 1.07 ± 8.76 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 100 10.68 ± 9.69 95 10.26 ± 9.13 95 -0.67 ± 7.85

Stage REM 400 mg 89 20.02 ± 8.18 82 20.98 ± 6.74 80 0.44 ± 8.27

p = 0.3777200 mg 96 20.09 ± 7.44 86 20.93 ± 7.15 84 0.25 ± 7.62 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 96 19.31 ± 7.37 94 19.76 ± 6.86 90 0.35 ± 7.76

中途覚醒

時間［WASO］（分）

400 mg 87 49.67 ± 39.37 80 46.78 ± 50.54 78 -0.21 ± 47.34 p = 0.6050200 mg 95 49.64 ± 36.98 83 47.51 ± 39.46 82 -2.68 ± 36.47

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 95 64.29 ± 52.32 92 51.66 ± 43.19 90 -11.98 ± 47.43

入眠後の WASO の比率（％）

400 mg 87 11.16 ± 8.48 80 10.89 ± 12.51 78 0.41 ± 11.47 200 mg 93 10.75 ± 7.85 83 10.68 ± 8.95 80 -0.57 ± 8.05

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 93 14.25 ± 11.28 91 11.46 ± 9.43 88 -2.69 ± 9.74

回数 400 mg 85 19.60 ± 15.05 77 20.95 ± 19.38 75 -1.16 ± 11.55

200 mg 87 21.84 ± 15.89 78 20.86 ± 13.19 73 -0.34 ± 16.21 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 90 19.28 ± 13.12 91 18.68 ± 14.57 86 0.35 ± 11.08

覚醒反応

回数 400 mg 88 65.97 ± 59.70 80 62.05 ± 54.05 78 -3.97 ± 54.33

200 mg 94 78.27 ± 61.94 86 80.59 ± 61.30 82 0.83 ± 64.90 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 100 68.46 ± 64.81 95 80.19 ± 73.33 95 11.98 ± 70.35

指数［ArI］ 400 mg 86 10.54 ± 9.44 80 9.69 ± 7.98 76 -0.64 ± 8.43

p = 0.2318200 mg 91 12.10 ± 9.55 85 12.37 ± 9.18 79 0.24 ± 9.82 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 96 11.19 ± 11.00 95 12.42 ± 10.96 91 1.35 ± 11.46







ＮＲＥＭ睡眠期

閉塞性及び混合性無呼吸回数

400 mg 84 2.49 ± 6.98 79 1.43 ± 3.74 77 -1.01 ± 7.30 200 mg 97 3.48 ± 8.37 85 2.42 ± 5.53 85 -0.61 ± 8.80

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 98 3.07 ± 5.88 90 4.50 ± 11.85 90 1.27 ± 12.11

中枢性無呼吸回数 400 mg 84 0.35 ± 1.04 79 0.76 ± 2.47 76 0.53 ± 2.67

200 mg 97 1.72 ± 6.88 86 2.13 ± 7.88 86 0.24 ± 7.72 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 97 1.39 ± 3.90 90 2.56 ± 13.43 89 1.20 ± 14.14

低呼吸回数 400 mg 84 13.44 ± 27.73 79 16.49 ± 46.00 76 3.63 ± 27.51

200 mg 93 15.56 ± 27.53 86 13.72 ± 19.46 85 -2.99 ± 25.14 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 96 20.65 ± 34.37 91 28.07 ± 52.19 89 6.94 ± 49.00

ＲＥＭ睡眠期

閉塞性及び混合性無呼吸回数

400 mg 86 2.05 ± 9.84 79 2.13 ± 9.15 77 0.00 ± 12.60 200 mg 90 1.47 ± 4.92 76 1.91 ± 5.46 76 0.25 ± 6.52

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 92 1.78 ± 5.74 82 2.72 ± 6.19 81 0.72 ± 8.18

中枢性無呼吸回数 400 mg 86 0.38 ± 0.88 79 0.32 ± 0.87 77 -0.09 ± 1.31

200 mg 91 0.43 ± 1.56 77 0.66 ± 1.67 77 0.16 ± 1.95 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 91 0.27 ± 0.79 83 0.40 ± 1.26 81 0.10 ± 1.04

低呼吸回数 400 mg 87 9.32 ± 22.76 79 8.61 ± 20.53 77 0.16 ± 10.77

200 mg 86 5.50 ± 7.38 77 6.29 ± 8.28 75 0.96 ± 8.24 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 89 6.80 ± 9.32 82 9.29 ± 11.89 78 2.46 ± 9.04

無呼吸・低呼吸指数［AHI］400 mg 91 4.17 ± 5.58 83 4.29 ± 7.86 83 0.15 ± 4.78

p = 0.2844200 mg 99 4.17 ± 5.56 85 5.20 ± 11.46 85 0.69 ± 11.73 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 100 5.79 ± 8.11 95 7.02 ± 10.03 95 1.09 ± 9.54




６）安全性

（１）投与期間

安全性解析対象集団 323 例（400 mg 群 106 例，200 mg 群 109 例，プラセボ群 108 例）の投

与群別の投与期間を表 2.7.6.3-15 に示す．

投与期間の分布は，いずれの群もほぼ同様であった．

表 2.7.6.3-15 投与期間

投与期間 400 mg

（106 例） 200 mg

（109 例）プラセボ（108 例）

例数（％）例数（％）例数（％）

≧1 日 106 (100.0) 109 (100.0) 108 (100.0)

≧1 週 106 (100.0) 106 (97.3) 108 (100.0)

≧2 週 100 (94.3) 104 (95.4) 106 (98.2)

≧4 週 94 (88.7) 103 (94.5) 103 (95.4)

≧8 週 89 (84.0) 97 (89.0) 97 (89.8)

≧12 週 70 (66.0) 75 (68.8) 79 (73.2)




① 有害事象の発現頻度


有害事象は 400 mg 群 106 例中 86 例（81.1％）に 288 件，200 mg 群 109 例中 88 例（80.7％）

に 275 件，プラセボ群 108 例中 74 例（68.5％）に 201 件発現した．死亡例はなかった．重篤な

有害事象は 400 mg 群 2 例（1.9％），200 mg 群 2 例（1.8％）で報告されたが，プラセボ群では

報告されなかった．有害事象により試験を中止した症例は，400 mg 群 106 例中 14 例（13.2％），

200 mg 群 109 例中 10 例（9.2％），プラセボ群 108 例中 3 例（2.8％）であった．

副作用は 400 mg 群 106 例中 68 例（64.2％）に 199 件，200 mg 群 109 例中 66 例（60.6％）に

171 件，プラセボ群 108 例中 52 例（48.1％）に 107 件発現した．

表 2.7.6.3-16 有害事象及び副作用の発現頻度投与群 400 mg 200 mg プラセボ

評価例数

106 109 108

有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用

例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数

有害事象/副作用発現例数 86 (81.1) 288 68 (64.2) 199 88 (80.7) 275 66 (60.6) 171 74 (68.5) 201 52 (48.1) 107

程度

軽度 40 (37.7) 184 33 (31.1) 121 48 (44.0) 208 41 (37.6) 134 32 (29.6) 128 26 (24.1) 67

中等度 40 (37.7) 91 31 (29.2) 67 33 (30.3) 59 20 (18.3) 32 40 (37.0) 71 25 (23.1) 39

高度 6 (5.7) 12 4 (3.8) 10 7 (6.4) 8 5 (4.6) 5 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1

不明 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

重篤な有害事象/副作用発現例数 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 0 0 0 0

有害事象/副作用による中止例数 14 (13.2) - 14 (13.2) - 10 (9.2) - 9 (8.3) - 3 (2.8) - 2 (1.9) -




有害事象及び副作用の種類を程度別に表 2.7.6.3-17，表 2.7.6.3-18 に示す．

発現率が5％以上の有害事象は，400 mg群では106例中頭痛31例（29.2％），悪心12例（11.3％），

不安 11 例（10.4％），浮動性めまい，下痢及び鼻咽頭炎各 7 例（6.6％）であった．200 mg 群で

は 109 例中頭痛 25 例（22.9％），悪心及び鼻咽頭炎各 12 例（11.0％），下痢 8 例（7.3％），不安

及び不眠症各 7 例（6.4％），浮動性めまい，鼻閉及びインフルエンザ各 6 例（5.5％）であった．

プラセボ群では 108 例中頭痛及び鼻咽頭炎各 12 例（11.1％），下痢 8 例（7.4％），副鼻腔炎及び

筋挫傷各 7 例（6.5％），背部痛 6 例（5.6％）であった．

発現率が 5％以上の副作用は，400 mg 群では 106例中頭痛 27例（25.5％），悪心 12 例（11.3％），

不安 10 例（9.4％），下痢 7 例（6.6％），浮動性めまい 6 例（5.7％）であった．200 mg 群では

109 例中頭痛 20 例（18.3％），悪心 11 例（10.1％），不安，不眠症及び下痢各 7 例（6.4％），浮

動性めまい及び鼻咽頭炎各 6 例（5.5％）であった．プラセボ群では 108 例中頭痛 9 例（8.3％），

下痢 8 例（7.4％），鼻咽頭炎 6 例（5.6％）であった．

有害事象及び副作用の程度は，ほとんどが軽度又は中等度であった．



表 2.7.6.3-17 程度別の有害事象（1/6）投与群 400 mg 200 mg プラセボ

評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

例数（％）例数例数例数例数例数（％）例数例数例数例数例数（％）例数例数例数例数

有害事象発現例数 86 (81.1) 40 40 6 88 (80.7) 48 33 7 74 (68.5) 32 40 2 全身障害及び投与局所様態 11 (10.4) 7 4 15 (13.8) 12 3 8 (7.4) 5 3 胸痛 2 (1.9) 1 1 3 (2.8) 2 1 2 (1.9) 2 胸部不快感 2 (1.9) 1 1 2 (1.8) 2 びくびく感 1 (0.9) 1 2 (1.8) 1 1 疲労 3 (2.8) 1 2 異常感 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 末梢性浮腫 1 (0.9) 1 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 口渇 2 (1.9) 1 1 冷感 1 (0.9) 1 熱感 1 (0.9) 1 易刺激性 1 (0.9) 1 2 (1.9) 1 1 倦怠感 1 (0.9) 1 発熱 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 体温変動感 1 (0.9) 1 嚢胞 2 (1.9) 1 1 浮腫 1 (0.9) 1 精神障害 20 (18.9) 7 12 1 18 (16.5) 16 2 4 (3.7) 2 2 不安 11 (10.4) 6 5 7 (6.4) 6 1 2 (1.9) 1 1 不眠症 4 (3.8) 2 1 1 7 (6.4) 7 1 (0.9) 1 神経過敏 4 (3.8) 1 3 3 (2.8) 3 うつ病 3 (2.8) 3 1 (0.9) 1 失見当識 1 (0.9) 1 初期不眠症 1 (0.9) 1 リビド消失 1 (0.9) 1 気分動揺 1 (0.9) 1 オルガズム異常 1 (0.9) 1 人格障害 1 (0.9) 1 睡眠時驚愕 1 (0.9) 1 錯乱状態 1 (0.9) 1 神経系障害 42 (39.6) 26 12 4 34 (31.2) 28 5 1 17 (15.7) 10 6 1 頭痛 31 (29.2) 19 10 2 25 (22.9) 21 4 12 (11.1) 8 3 1 浮動性めまい 7 (6.6) 5 1 1 6 (5.5) 5 1 3 (2.8) 3 傾眠 3 (2.8) 2 1 1 (0.9) 1 味覚異常 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 手根管症候群 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 注意力障害 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 運動障害 1 (0.9) 1 精神運動亢進 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 副鼻腔炎に伴う頭痛 2 (1.8) 1 1 1 (0.9) 1 緊張性頭痛 1 (0.9) 1 振戦 2 (1.8) 1 1 過眠症 1 (0.9) 1 錯感覚 1 (0.9) 1 鎮静 1 (0.9) 1 失神 1 (0.9) 1 感覚鈍麻 1 (0.9) 1 片頭痛 2 (1.9) 1 1




評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


胃腸障害 26 (24.5) 15 11 24 (22.0) 20 3 1 21 (19.4) 14 7 悪心 12 (11.3) 6 6 12 (11.0) 12 2 (1.9) 2 下痢 7 (6.6) 6 1 8 (7.3) 7 1 8 (7.4) 4 4 口内乾燥 4 (3.8) 1 3 3 (2.8) 2 1 3 (2.8) 3 便秘 4 (3.8) 1 3 2 (1.9) 2 胃食道逆流性疾患 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 腹部不快感 1 (0.9) 1 2 (1.8) 2 2 (1.9) 2 腹痛 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 上腹部痛 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 消化不良 2 (1.9) 2 3 (2.8) 2 1 下腹部痛 1 (0.9) 1 食中毒 1 (0.9) 1 排便回数増加 1 (0.9) 1 舌痛 1 (0.9) 1 裂孔ヘルニア 1 (0.9) 1 胃酸過多 1 (0.9) 1 歯の障害 1 (0.9) 1 口の錯感覚 1 (0.9) 1 胃腸障害 1 (0.9) 1 口腔内痛 1 (0.9) 1 埋伏歯 1 (0.9) 1 嘔吐 2 (1.9) 1 1 心臓障害 2 (1.9) 2 3 (2.8) 3 5 (4.6) 4 1 動悸 1 (0.9) 1 3 (2.8) 3 不整脈 1 (0.9) 1 心房細動 1 (0.9) 1 徐脈 1 (0.9) 1 心不全 1 (0.9) 1 洞性徐脈 1 (0.9) 1 頻脈 1 (0.9) 1 心室性期外収縮 1 (0.9) 1 血管障害 5 (4.7) 2 3 3 (2.8) 3 1 (0.9) 1 潮紅 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 高血圧 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 低血圧 1 (0.9) 1 ほてり 1 (0.9) 1




評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


呼吸器，胸郭及び縦隔障害 19 (17.9) 17 1 1 18 (16.5) 13 4 1 16 (14.8) 10 6 鼻閉 5 (4.7) 5 6 (5.5) 4 2 4 (3.7) 4 咳嗽 2 (1.9) 2 3 (2.8) 3 4 (3.7) 4 鼻出血 2 (1.9) 2 2 (1.8) 2 副鼻腔うっ血 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 2 (1.9) 2 口腔咽頭痛 1 (0.9) 1 3 (2.8) 2 1 1 (0.9) 1 呼吸困難 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 2 (1.9) 1 1 アレルギー性鼻炎 2 (1.9) 1 1 2 (1.9) 1 1 あくび 2 (1.9) 2 喘息 1 (0.9) 1 胸膜炎 1 (0.9) 1 湿性咳嗽 1 (0.9) 1 呼吸障害 1 (0.9) 1 夜間呼吸困難 1 (0.9) 1 上気道うっ血 1 (0.9) 1 口腔咽頭水疱形成 1 (0.9) 1 睡眠時無呼吸症候群 1 (0.9) 1 気道うっ血 1 (0.9) 1 咽頭紅斑 1 (0.9) 1 副鼻腔分泌過多 2 (1.9) 1 1 筋骨格系及び結合組織障害 17 (16.0) 9 7 1 12 (11.0) 5 5 2 11 (10.2) 4 6 1 背部痛 3 (2.8) 2 1 4 (3.7) 2 1 1 6 (5.6) 1 4 1 筋痙縮 4 (3.8) 4 1 (0.9) 1 関節痛 3 (2.8) 1 2 筋肉痛 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 筋力低下 1 (0.9) 1 筋骨格硬直 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 滑液包炎 1 (0.9) 1 肋軟骨炎 1 (0.9) 1 外骨腫 1 (0.9) 1 鼡径部痛 1 (0.9) 1 関節腫脹 1 (0.9) 1 骨関節炎 1 (0.9) 1 四肢痛 1 (0.9) 1 顎痛 1 (0.9) 1 肩回旋筋腱板症候群 1 (0.9) 1 滑液嚢腫 1 (0.9) 1 腱炎 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 線維筋痛 1 (0.9) 1 脊椎すべり症 1 (0.9) 1 関節炎 1 (0.9) 1 顎骨嚢胞 1 (0.9) 1 筋骨格痛 2 (1.9) 2 腎及び尿路障害 4 (3.8) 3 1 5 (4.6) 5 1 (0.9) 1 尿臭異常 3 (2.8) 3 着色尿 2 (1.9) 2 腎結石症 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 糖尿 1 (0.9) 1 血尿 1 (0.9) 1 腹圧性尿失禁 1 (0.9) 1




評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


皮膚及び皮下組織障害 6 (5.7) 4 1 1 6 (5.5) 5 1 5 (4.6) 3 2 接触性皮膚炎 1 (0.9) 1 2 (1.8) 2 3 (2.8) 2 1 多汗症 2 (1.9) 2 そう痒症 2 (1.9) 1 1 キャンベル・ドゥ・モルガン斑 1 (0.9) 1 皮膚炎 1 (0.9) 1 湿疹 1 (0.9) 1 紅斑性皮疹 1 (0.9) 1 そう痒性皮疹 1 (0.9) 1 顔面腫脹 1 (0.9) 1 顔面感覚鈍麻 1 (0.9) 1 発疹 1 (0.9) 1 全身性皮疹 1 (0.9) 1 皮膚剥脱 1 (0.9) 1 生殖系及び乳房障害 4 (3.8) 2 2 1 (0.9) 1 2 (1.9) 1 1 勃起不全 3 (2.8) 2 1 精巣上体炎 1 (0.9) 1 性機能不全 1 (0.9) 1 良性前立腺肥大症 1 (0.9) 1 閉経期症状 1 (0.9) 1 代謝及び栄養障害 9 (8.5) 8 1 3 (2.8) 3 5 (4.6) 2 3 食欲減退 5 (4.7) 4 1 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 体液貯留 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 糖尿病 1 (0.9) 1 高コレステロール血症 1 (0.9) 1 食欲亢進 1 (0.9) 1 2 型糖尿病 1 (0.9) 1 耐糖能障害 1 (0.9) 1 痛風 1 (0.9) 1 高血糖 1 (0.9) 1 ラクトース不耐性 1 (0.9) 1 高脂血症 1 (0.9) 1 内分泌障害 1 (0.9) 1 甲状腺機能低下症 1 (0.9) 1 眼障害 3 (2.8) 1 2 2 (1.8) 2 2 (1.9) 2 眼のアレルギー 1 (0.9) 1 眼痛 1 (0.9) 1 眼部腫脹 1 (0.9) 1 霧視 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 視力障害 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 眼そう痒症 1 (0.9) 1 耳及び迷路障害 2 (1.9) 2 3 (2.8) 2 1 1 (0.9) 1 回転性めまい 2 (1.9) 2 耳痛 1 (0.9) 1 耳鳴 1 (0.9) 1 耳不快感 1 (0.9) 1 耳閉 1 (0.9) 1




評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


感染症及び寄生虫症 27 (25.5) 15 11 1 37 (33.9) 19 17 1 35 (32.4) 20 15 鼻咽頭炎 7 (6.6) 4 3 12 (11.0) 8 4 12 (11.1) 7 5 インフルエンザ 4 (3.8) 1 2 1 6 (5.5) 3 3 5 (4.6) 2 3 副鼻腔炎 4 (3.8) 3 1 5 (4.6) 3 2 7 (6.5) 4 3 気管支炎 4 (3.8) 4 2 (1.8) 2 2 (1.9) 1 1 上気道感染 2 (1.9) 2 3 (2.8) 1 2 4 (3.7) 4 蜂巣炎 1 (0.9) 1 耳感染 2 (1.8) 1 1 1 (0.9) 1 感染性結膜炎 2 (1.8) 2 中耳炎 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 鼻炎 2 (1.8) 2 歯膿瘍 2 (1.9) 1 1 眼感染 1 (0.9) 1 毛包炎 1 (0.9) 1 皮膚真菌感染 1 (0.9) 1 胃腸炎 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 腎感染 1 (0.9) 1 迷路炎 1 (0.9) 1 口腔カンジダ症 1 (0.9) 1 股部白癬 1 (0.9) 1 尿路感染 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 歯感染 1 (0.9) 1 鼡径部感染 1 (0.9) 1 皮膚カンジダ 1 (0.9) 1 爪感染 1 (0.9) 1 口腔ヘルペス 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 気管支肺炎 1 (0.9) 1 ウイルス性胃腸炎 1 (0.9) 1 喉頭炎 1 (0.9) 1 限局性感染 1 (0.9) 1 爪囲炎 1 (0.9) 1 咽頭炎 1 (0.9) 1 免疫系障害 3 (2.8) 1 2 2 (1.8) 1 1 1 (0.9) 1 季節性アレルギー 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 過敏症 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 外科及び内科処置 1 (0.9) 1 2 (1.8) 1 1 2 (1.9) 2 デンタルケア 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 2 (1.9) 2 膝手術 1 (0.9) 1




評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


傷害，中毒及び処置合併症 5 (4.7) 2 2 1 10 (9.2) 5 4 1 9 (8.3) 2 7 筋挫傷 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 7 (6.5) 1 6 熱傷 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 関節損傷 2 (1.8) 1 1 偶発的中毒 1 (0.9) 1 足関節部骨折 1 (0.9) 1 背部損傷 1 (0.9) 1 転倒・転落 1 (0.9) 1 筋損傷 1 (0.9) 1 擦過傷 1 (0.9) 1 挫傷 1 (0.9) 1 皮膚裂傷 1 (0.9) 1 四肢損傷 1 (0.9) 1 足骨折 1 (0.9) 1 処置による疼痛 1 (0.9) 1 血液及びリンパ系障害 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 貧血 1 (0.9) 1 血小板増加症 1 (0.9) 1 臨床検査 13 (12.3) 10 3 20 (18.3) 17 2 1 17 (15.7) 14 3 血圧上昇 4 (3.8) 3 1 4 (3.7) 2 1 1 1 (0.9) 1 血中ブドウ糖増加 1 (0.9) 1 4 (3.7) 3 1 2 (1.9) 2 心拍数増加 4 (3.7) 4 血中尿素増加 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 体重増加 3 (2.8) 3 1 (0.9) 1 拡張期血圧上昇 2 (1.9) 2 尿中ブドウ糖陽性 2 (1.8) 1 1 肝機能検査異常 2 (1.9) 2 体重減少 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 血中ビリルビン増加 1 (0.9) 1 血中ブドウ糖減少 1 (0.9) 1 血圧低下 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 血中尿酸増加 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 心拍数不整 1 (0.9) 1 赤血球数減少 1 (0.9) 1 尿中赤血球陽性 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 心電図変化 1 (0.9) 1 アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 2 (1.9) 1 1

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

1 (0.9) 1

血中コレステロール増加 1 (0.9) 1 血中クレアチニン増加 1 (0.9) 1 血中カリウム減少 1 (0.9) 1 心雑音 1 (0.9) 1 心電図異常 2 (1.9) 2 心拍数異常 1 (0.9) 1 尿中アンフェタミン陽性 1 (0.9) 1 心臓負荷試験異常 1 (0.9) 1



表 2.7.6.3-18 程度別の副作用（1/4）投与群 400 mg 200 mg プラセボ

評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


副作用発現例数 68 (64.2) 33 31 4 66 (60.6) 41 20 5 52 (48.1) 26 25 1 全身障害及び投与局所様態 11 (10.4) 7 4 12 (11.0) 10 2 4 (3.7) 3 1 胸痛 2 (1.9) 1 1 2 (1.8) 2 胸部不快感 2 (1.9) 1 1 2 (1.8) 2 びくびく感 1 (0.9) 1 2 (1.8) 1 1 疲労 3 (2.8) 1 2 異常感 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 末梢性浮腫 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 口渇 2 (1.9) 1 1 冷感 1 (0.9) 1 熱感 1 (0.9) 1 易刺激性 1 (0.9) 1 2 (1.9) 1 1 倦怠感 1 (0.9) 1 体温変動感 1 (0.9) 1 嚢胞 1 (0.9) 1 浮腫 1 (0.9) 1 精神障害 19 (17.9) 6 12 1 18 (16.5) 16 2 4 (3.7) 2 2 不安 10 (9.4) 5 5 7 (6.4) 6 1 2 (1.9) 1 1 不眠症 3 (2.8) 1 1 1 7 (6.4) 7 1 (0.9) 1 神経過敏 4 (3.8) 1 3 3 (2.8) 3 うつ病 3 (2.8) 3 1 (0.9) 1 失見当識 1 (0.9) 1 初期不眠症 1 (0.9) 1 リビド消失 1 (0.9) 1 気分動揺 1 (0.9) 1 人格障害 1 (0.9) 1 錯乱状態 1 (0.9) 1 神経系障害 38 (35.8) 22 12 4 29 (26.6) 23 5 1 13 (12.0) 6 6 1 頭痛 27 (25.5) 15 10 2 20 (18.3) 16 4 9 (8.3) 5 3 1 浮動性めまい 6 (5.7) 4 1 1 6 (5.5) 5 1 3 (2.8) 3 傾眠 3 (2.8) 2 1 1 (0.9) 1 味覚異常 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 注意力障害 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 運動障害 1 (0.9) 1 精神運動亢進 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 副鼻腔炎に伴う頭痛 2 (1.8) 1 1 1 (0.9) 1 振戦 2 (1.8) 1 1 手根管症候群 1 (0.9) 1 過眠症 1 (0.9) 1 鎮静 1 (0.9) 1 片頭痛 2 (1.9) 1 1




評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


胃腸障害 25 (23.6) 14 11 21 (19.3) 18 2 1 17 (15.7) 11 6 悪心 12 (11.3) 6 6 11 (10.1) 11 2 (1.9) 2 下痢 7 (6.6) 6 1 7 (6.4) 6 1 8 (7.4) 4 4 口内乾燥 4 (3.8) 1 3 3 (2.8) 2 1 3 (2.8) 3 便秘 4 (3.8) 1 3 1 (0.9) 1 胃食道逆流性疾患 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 腹部不快感 1 (0.9) 1 2 (1.8) 2 2 (1.9) 2 腹痛 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 上腹部痛 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 消化不良 2 (1.9) 2 2 (1.9) 1 1 下腹部痛 1 (0.9) 1 排便回数増加 1 (0.9) 1 胃酸過多 1 (0.9) 1 口の錯感覚 1 (0.9) 1 口腔内痛 1 (0.9) 1 嘔吐 1 (0.9) 1 心臓障害 1 (0.9) 1 3 (2.8) 3 4 (3.7) 3 1 動悸 3 (2.8) 3 不整脈 1 (0.9) 1 心房細動 1 (0.9) 1 心不全 1 (0.9) 1 洞性徐脈 1 (0.9) 1 頻脈 1 (0.9) 1 心室性期外収縮 1 (0.9) 1 血管障害 4 (3.8) 2 2 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 潮紅 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 高血圧 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 ほてり 1 (0.9) 1 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 8 (7.5) 7 1 11 (10.1) 8 3 4 (3.7) 2 2 鼻閉 1 (0.9) 1 5 (4.6) 3 2 呼吸困難 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 鼻出血 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 咳嗽 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 口腔咽頭痛 2 (1.8) 1 1 湿性咳嗽 1 (0.9) 1 副鼻腔うっ血 1 (0.9) 1 あくび 1 (0.9) 1 夜間呼吸困難 1 (0.9) 1 口腔咽頭水疱形成 1 (0.9) 1 アレルギー性鼻炎 1 (0.9) 1 睡眠時無呼吸症候群 1 (0.9) 1 副鼻腔分泌過多 1 (0.9) 1




評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


筋骨格系及び結合組織障害 7 (6.6) 4 2 1 6 (5.5) 3 2 1 3 (2.8) 1 2 背部痛 2 (1.9) 1 1 2 (1.8) 1 1 1 (0.9) 1 筋痙縮 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 筋力低下 1 (0.9) 1 関節痛 1 (0.9) 1 肋軟骨炎 1 (0.9) 1 筋肉痛 1 (0.9) 1 四肢痛 1 (0.9) 1 滑液嚢腫 1 (0.9) 1 腱炎 1 (0.9) 1 筋骨格硬直 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 脊椎すべり症 1 (0.9) 1 筋骨格痛 1 (0.9) 1 腎及び尿路障害 2 (1.9) 1 1 3 (2.8) 3 尿臭異常 3 (2.8) 3 着色尿 1 (0.9) 1 腎結石症 1 (0.9) 1 皮膚及び皮下組織障害 6 (5.7) 4 1 1 1 (0.9) 1 3 (2.8) 2 1 多汗症 2 (1.9) 2 接触性皮膚炎 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 そう痒症 2 (1.9) 1 1 紅斑性皮疹 1 (0.9) 1 全身性皮疹 1 (0.9) 1 皮膚剥脱 1 (0.9) 1 生殖系及び乳房障害 3 (2.8) 2 1 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 勃起不全 3 (2.8) 2 1 性機能不全 1 (0.9) 1 良性前立腺肥大症 1 (0.9) 1 代謝及び栄養障害 8 (7.5) 7 1 2 (1.8) 2 4 (3.7) 2 2 食欲減退 5 (4.7) 4 1 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 体液貯留 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 高コレステロール血症 1 (0.9) 1 食欲亢進 1 (0.9) 1 耐糖能障害 1 (0.9) 1 痛風 1 (0.9) 1 高血糖 1 (0.9) 1 ラクトース不耐性 1 (0.9) 1 内分泌障害 1 (0.9) 1 甲状腺機能低下症 1 (0.9) 1 眼障害 2 (1.9) 1 1 1 (0.9) 1 2 (1.9) 2 眼部腫脹 1 (0.9) 1 霧視 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 視力障害 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 眼そう痒症 1 (0.9) 1 耳及び迷路障害 2 (1.9) 2 3 (2.8) 2 1 1 (0.9) 1 回転性めまい 2 (1.9) 2 耳痛 1 (0.9) 1 耳鳴 1 (0.9) 1 耳不快感 1 (0.9) 1 耳閉 1 (0.9) 1




評価例数 106 109 108

程度計軽

度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明

計軽度

中等度

高度

不明


感染症及び寄生虫症 5 (4.7) 3 2 16 (14.7) 7 8 1 14 (13.0) 9 5 鼻咽頭炎 1 (0.9) 1 6 (5.5) 4 2 6 (5.6) 4 2 副鼻腔炎 2 (1.9) 1 1 3 (2.8) 2 1 3 (2.8) 2 1 インフルエンザ 1 (0.9) 1 2 (1.8) 2 2 (1.9) 1 1 蜂巣炎 1 (0.9) 1 上気道感染 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 2 (1.9) 2 気管支炎 1 (0.9) 1 毛包炎 1 (0.9) 1 迷路炎 1 (0.9) 1 鼻炎 1 (0.9) 1 尿路感染 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 鼡径部感染 1 (0.9) 1 耳感染 1 (0.9) 1 ウイルス性胃腸炎 1 (0.9) 1 咽頭炎 1 (0.9) 1 免疫系障害 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 季節性アレルギー 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 傷害，中毒及び処置合併症 1 (0.9) 1 2 (1.9) 2 転倒・転落 1 (0.9) 1 筋挫傷 2 (1.9) 2 血液及びリンパ系障害 1 (0.9) 1 血小板増加症 1 (0.9) 1 臨床検査 10 (9.4) 8 2 7 (6.4) 5 1 1 8 (7.4) 7 1 血圧上昇 3 (2.8) 2 1 3 (2.8) 1 1 1 1 (0.9) 1 心拍数増加 3 (2.8) 3 拡張期血圧上昇 2 (1.9) 2 血中ブドウ糖増加 1 (0.9) 1 血中尿素増加 1 (0.9) 1 心拍数不整 1 (0.9) 1 赤血球数減少 1 (0.9) 1 体重減少 1 (0.9) 1 心電図変化 1 (0.9) 1 アラニン・アミノトランス



1 (0.9) 1

血中クレアチニン増加 1 (0.9) 1 血圧低下 1 (0.9) 1 血中尿酸増加 1 (0.9) 1 心電図異常 2 (1.9) 2 心拍数異常 1 (0.9) 1 尿中赤血球陽性 1 (0.9) 1 体重増加 1 (0.9) 1





重篤な有害事象は 400 mg 群，200 mg 群で各 2 例にみられた．治験薬との因果関係は「関連

がうすい」が 2 例，「関連がない」が 2 例であった．

表 2.7.6.3-19 重篤な有害事象


（歳）


有害事象名因果関係発現日 a持続期間（日）

処置転帰

400 mg 2902 女性 61 84 胃食道逆流性

疾患関連がうすい b 23 日目 62 81 日目にｽｸﾗﾙﾌｧｰﾄ服用回復

4909 男性 45 84 偶発的中毒関連がない 60 日目 3 10％ｴﾀﾉｰﾙ（解毒剤），透析回復

200 mg 0202 男性 53 84 蜂巣炎関連がうすい 56 日目 9 入院・

抗生剤投与回復 c

0319 男性 49 77 裂孔ヘルニア関連がない 35 日目 2 入院・外科的手術回復

a：投与開始日を 1 日目として算出 b：Cephalon 社の判断は「関連があるかもしれない」 c：回復したが後遺症あり



中止に至った有害事象は 27 例で，そのうち 400 mg 群が 14 例，200 mg 群が 10 例，プラセボ

群が 3 例であった．モダフィニル群で頭痛，浮動性めまい，悪心及び不安等の有害事象による

中止例が多かった．治験薬との因果関係はほとんどが「おそらく関連がある」又は「関連があ

るかもしれない」と判定された．



表 2.7.6.3-20 中止に至った有害事象（1/2）


（歳）


有害事象名程度因果関係発現日 a 持続期間（日）

転帰

400 mg

0320 男性 50 63 人格障害中等度関連があるかもしれない 50 日目 35 回復

0507 男性 64 11

呼吸困難高度関連があるかもしれない 4 日目 3 回復

浮動性めまい高度明らかに関連がある 11 日目 2 回復

筋力低下高度明らかに関連がある 11 日目 2 回復

不眠症高度明らかに関連がある 11 日目 2 回復

1005 男性 48 13

頭痛中等度関連があるかもしれない 7 日目 7 回復

浮動性めまい中等度おそらく関連がある 7 日目 7 回復

疲労中等度関連があるかもしれない 7 日目 7 回復

血圧上昇中等度関連があるかもしれない 7 日目 7 回復

悪心中等度関連があるかもしれない 7 日目 7 回復

1206 男性 56 27 背部痛軽度関連があるかもしれない 27 日目 2 回復

1402 男性 52 16

上腹部痛軽度おそらく関連がある 2 日目 16 回復


頭痛軽度おそらく関連がある 2 日目 16 回復

1405 男性 46 8 鎮静中等度関連があるかもしれない 1 日目 9 回復

1518 男性 46 12

頭痛軽度関連があるかもしれない 1 日目 -- 回復

呼吸困難軽度関連があるかもしれない 1 日目 -- 回復

傾眠軽度関連がうすい 1 日目 -- 回復

1701 男性 49 20 多汗症軽度関連があるかもしれない 7 日目 14 回復

失見当識中等度関連があるかもしれない 10 日目 12 回復

1704 女性 41 16

頭痛中等度関連があるかもしれない 0 日目 -- 未回復

悪心軽度関連があるかもしれない 7 日目 -- 未回復

高血圧中等度関連があるかもしれない 8 日目 -- 未回復

滑液包炎中等度関連がない 17 日目 -- 未回復

2004 女性 47 15 不安中等度おそらく関連がある 7 日目 7 回復 b

浮動性めまい軽度関連があるかもしれない 7 日目 7 回復 b

2115 男性 50 48 神経過敏中等度関連があるかもしれない 29 日目 22 回復

胸部不快感中等度関連があるかもしれない 29 日目 22 回復

3011 女性 47 11

胸部不快感軽度関連がうすい 7 日目 -- 未回復

胃食道逆流性

疾患軽度関連があるかもしれない 7 日目 -- 未回復

不安中等度関連があるかもしれない 7 日目 -- 未回復

肋軟骨炎軽度関連がうすい 7 日目 -- 未回復

3404 男性 47 13 傾眠高度おそらく関連がある 2 日目 14 回復

4701 女性 48 26 線維筋痛中等度関連がない -1 日目 77 回復

血圧上昇 c 軽度関連がうすい 31 日目 45 回復

a：投与開始日を 1 日目として算出 b：回復したが後遺症あり c：治験薬中止後に発生した事象



表 2.7.6.3-20 中止に至った有害事象（2/2）


（歳）



転帰

200 mg

0802 男性 59 20 胸部不快感軽度関連があるかもしれない 18 日目 8 回復

1403 男性 46 29

胃酸過多軽度おそらく関連がある 9 日目 21 回復

下痢軽度おそらく関連がある 11 日目 19 回復

排便回数増加軽度おそらく関連がある 11 日目 19 回復

不眠症軽度おそらく関連がある 11 日目 19 回復

1511 男性 59 4

浮動性めまい軽度おそらく関連がある 3 日目 2 回復

悪心軽度おそらく関連がある 3 日目 2 回復

神経過敏軽度おそらく関連がある 3 日目 2 回復

1813 女性 36 9

悪心軽度おそらく関連がある 1 日目 10 回復

異常感軽度関連があるかもしれない 5 日目 6 回復

注意力障害軽度関連があるかもしれない 5 日目 6 回復

不安軽度おそらく関連がある 7 日目 4 回復

呼吸困難軽度関連がうすい 7 日目 4 回復

胸痛軽度関連があるかもしれない 8 日目 3 回復

2002 男性 53 13 浮動性めまい中等度関連があるかもしれない 5 日目 10 回復 b

3301 男性 36 4

不安中等度おそらく関連がある 1 日目 5 回復

下痢中等度おそらく関連がある 1 日目 5 回復

口内乾燥軽度おそらく関連がある 1 日目 4 回復

頭痛軽度おそらく関連がある 2 日目 3 回復

3317 男性 46 65 易刺激性中等度関連があるかもしれない 8 日目 59 回復

4005 男性 60 43 胸痛中等度関連がない 33 日目 1 回復

4012 男性 58 45 頭痛軽度関連があるかもしれない 24 日目 6 回復

4015 男性 37 28 頭痛軽度関連があるかもしれない 21 日目 1 回復

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ

0312 男性 68 19 心不全中等度関連があるかもしれない 12 日目 89 回復 b

心房細動中等度関連があるかもしれない 12 日目 89 回復 b

1205 男性 45 62 全身性皮疹中等度関連がうすい 50 日目 -- 未回復

3315 男性 49 10 ｱﾗﾆﾝ･ｱﾐﾉﾄﾗﾝｽ

ﾌｪﾗｰｾﾞ増加軽度関連がない 0 日目 35 回復

a：投与開始日を 1 日目として算出 b：回復したが後遺症あり




400 mg 群，200 mg 群及びプラセボ群において，血液学的検査，血液生化学的検査及び尿検

査のいずれの項目でも投与前後で大きな変化はみられなかった．


血液学的検査では 4 例 5 件（200 mg 群 2 例 3 件，プラセボ群 2 例 2 件），血液生化学的検査では

6 例（400 mg 群 2 例，プラセボ群 4 例），尿検査では 2 例（400 mg 群 1 例，プラセボ群 1 例）に

異常値がみられた．


検査投与群

症例番号性別

年齢（歳）検査項目異常値の基準

検査値

ベースライン 4 週 12 週

血液学的検査

200 mg

0102 男性 61 ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ ≦37％ 35* 35* 36*

Hb ≦115 g/L 111* 114* 122

4404 男性 64 Hb ≦115 g/L 135 129 111* 109*

（再検査）

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 1705 男性 63 WBC

≦2.80×109/L≧16.00×109/L 3.08 3.08 2.86*

1807 女性 42 血小板 ≦75×109/L

≧700×109/L 587 730* 566

血液生化学的検査

400 mg 2121 女性 51 尿酸 ≧8.5mg/dL 10.2* 9.1* 9.1*

2902 女性 61 尿酸 ≧8.5mg/dL 8.2 8.4 9.0*

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ

0705 男性 60 BUN ≧30 mg/dL 32* 18 30*

0920 男性 63 尿酸 ≧10.5mg/dL 7.7 -- 11.7*

3315 男性 49 ALT ≧3×正常範囲

上限値 U/L 143* 141*

(11 日目) --

3602 女性 55 ｸﾚｱﾁﾆﾝ ≧2.0 mg/dL 1.0 0.8 2.6*

尿検査

400 mg 4918 男性 37 尿蛋白 ≧2units の増加 (++)* (++)* (++)*

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 3902 女性 40 尿蛋白 ≧2units の増加 (-) (-) (++)*

*：異常値



（４）その他


血圧，脈拍数，呼吸数，体温及び体重は 400 mg 群，200 mg 群及びプラセボ群ともに投与前

後で大きな変化はみられなかった．


収縮期血圧上昇が 200 mg 群 1 例，拡張期血圧上昇が 400 mg 群 2 例，200 mg 群 1 例，収縮期

血圧低下が 200 mg 群 3 例，プラセボ群 1 例，拡張期血圧低下が 400 mg 群 1 例，脈拍数上昇が

プラセボ群 1 例にみられた．

また，体重の増加が 400 mg 群 1 例，200 mg 群 3 例，体重の減少が 400 mg 群 11 例，200 mg

群 7 例，プラセボ群 2 例にみられた．


項目 a 投与群症例番号

性別年齢（歳）

検査値（mmHg）

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 4 週 8 週 12 週

収縮期血圧

上昇 200 mg 0915 男性 36 148 180* -- 160

低下200 mg

1406 男性 57 142 138 87* 140

1911 男性 38 140 150 90* 110

4514 男性 60 110 90* 112 110

プラセボ 1907 女性 49 110 100 110 88*

拡張期血圧上昇

400 mg 0502 男性 49 91 99 112* 103

1202 男性 43 82 97 118* 110*

200 mg 2906 男性 44 98 130* 90 80

低下 400 mg 2910 女性 52 78 50* 78 64

脈拍数上昇プラセボ 0312 男性 68 102 -- -- 140* a：異常値の基準

収縮期血圧：≧180 mmHg 又は≦90 mmHg，ベースライン値から≧20 mmHg の上昇又は低下拡張期血圧：≧105 mmHg 又は≦50 mmHg，ベースライン値から≧15 mmHg の上昇又は低下脈拍数：≧120 bpm 又は≦50 bpm，ベースライン値から≧15 bpm の増加又は減少

*：異常値




項目 a 投与群症例番号性別

年齢

（歳）

測定値（kg）

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 4 週 8 週 12 週

体重増加

400 mg 4004 男性 52 159 181* 181* 200*

200 mg

1505 女性 58 95 101 103* 102

2005 男性 45 116 128* 117 120

2917 男性 45 113 122* 123* 114

体重減少

400 mg

1202 男性 43 157 157 147 141*

1504 女性 58 97 86* 86* 85*

1515 男性 60 85 82 79* 79*

1802 男性 36 86 82 80* 80*

2409 男性 47 119 121 114 103*

2910 女性 52 100 98 93* 97

3109 女性 58 89 81* 84 84

4008 男性 38 133 134 125 123*

4712 女性 44 89 89 85 81*

4909 男性 45 132 124 125 121*

4912 男性 42 103 100 97 96*

200 mg

0509 男性 39 133 135 118* 132

1209 男性 40 128 128 115* 116*

1703 男性 48 108 109 91* 109

2103 女性 63 118 114 112 110*

2105 男性 53 115 109 106* 111

2914 女性 37 97 98 93 90*

4206 男性 65 82 79 79 75*

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 1003 女性 52 80 80 79 74*

3706 男性 48 120 124 81* 123 a：異常値の基準

ベースライン値から≧ 7％の変化 *：異常値


12 誘導心電図検査では臨床的に問題となる異常所見はみられなかった．




試験開始前後の併用薬の使用状況は同様であり，モダフィニル（400 mg＋200 mg）群とプラ

セボ群の間に大きな違いはみられなかった．モダフィニル群及びプラセボ群ともにほぼ半数以

上の症例で使用された併用薬は，鎮痛薬（モダフィニル群 122 例 56％，プラセボ群 65 例 60％），

降圧剤（モダフィニル群 111 例 51％，プラセボ群 65 例 60％）及び呼吸器系薬剤（モダフィニ

ル群 93 例 43％，プラセボ群 53 例 49％）であった．

④ CPAP の使用状況


400 mg群，200 mg群，プラセボ群いずれの群でもCPAPの使用状況に大きな変化はなかった．


投与群投与前投与期間中変化量


400 mg 91 5.95 ± 1.70 92 6.01 ± 1.56 91 0.06 ± 1.34

200 mg 92 5.99 ± 1.69 96 5.90 ± 1.55 90 -0.15 ± 0.94

プラセボ 97 5.89 ± 1.66 99 5.86 ± 1.73 96 -0.07 ± 0.90

７）薬物動態

モダフィニル 400 mg 又は 200 mg を 1 日 1 回反復投与した時，投与量の増加に伴い，血漿中の

モダフィニル，アシッド体及びスルホン体のトラフ濃度は上昇した．なお，それらの投与 12 週に

おける血漿中濃度は 4 週に比べ低かった．

薬物動態の結果は，資料番号 5.3.5.1-3 のセクション 16.1.13，セクション 15 の表 10.84（モダフ

ィニルの血漿中トラフ濃度）及びセクション 16，リスト A.17（追加情報）を基に 2.7.2 に示した．



８）まとめ

（１）有効性

主要評価項目である最終評価時の MWT 平均睡眠潜時は，プラセボ群に比し有意に延長した．

もう一方の主要評価項目である最終評価時の CGI-C は，プラセボ群に比し有意に優れ，MWT

の結果を補完した．これらの主要評価項目の結果は ESS をはじめとする副次評価項目の結果に

よっても裏付けられた．SF-36，FOSQ 及び PVT の結果から，QOL やビジランス面でも有意な

改善をもたらすことが示唆された．また，NPSG のパラメータから本剤は夜間睡眠に及ぼす影

響が少ないことが示唆された.

（２）安全性

死亡例の報告はなく，重篤な有害事象が 4 例に報告され，モダフィニルとの因果関係は 2 例

が「関連がうすい」，2 例が「関連がない」と判定された．また，27 例が有害事象のために試験

を中止し，ほとんどがモダフィニル群で，頭痛，浮動性めまい，悪心及び不安等による中止例

が多かった．発現率の高い有害事象は，頭痛，不安あるいは浮動性めまいなどの神経系・精神

障害に関するもの及び悪心などの消化器系に関するものであったが，これらの事象は過去にナ

ルコレプシー患者を対象に実施された試験で報告された事象と同様であった．臨床検査及びバ

イタルサイン等その他の安全性評価項目については，モダフィニル群とプラセボ群の間に大き

な違いは認められなかった．

CPAP のコンプライアンスは 400 mg 群，200 mg 群，プラセボ群いずれの群でも大きな変化は

なかった．

（３）薬物動態

血漿中のモダフィニル，アシッド体及びスルホン体のトラフ濃度は投与量の増加に伴い上昇

したが，投与 12 週の血漿中濃度は 4 週に比べ低かった．

（４）結論

モダフィニル 200 mg/日及び 400 mg/日は，CPAP 療法実施中の閉塞性睡眠時無呼吸/低呼吸症

候群患者の日中の過度の眠気に有効であることが確認され，これらの投与量において忍容性が

認められた．


１）試験方法


表 2.7.6.4-1 試験方法（1/4）

項目内容

目的持続陽圧呼吸（CPAP）療法を遵守している閉塞性睡眠時無呼吸症（OSA）患者に

残存する日中の過度の眠気（EDS）に対するモダフィニルの有効性及び安全性を

検証する．治験デザイン二重盲検，プラセボ対照，単一施設，無作為化，2 剤 2 期交叉比較試験被験者数目標症例数：30 例

対象選択基準

スクリーニング時に，以下の基準にすべて適合する患者１）年齢：18～70 歳２）OSA と診断され，CPAP 治療を受けている患者３）診断時に無呼吸・低呼吸指数（AHI）が 15 以上あるいは限定的な睡眠検査で

30 回/時以上の呼吸停止がみられ，OSA の徴候を 2 つ認める患者４）従来より，1 夜につき平均 3.5 時間 CPAP を使用している CPAP 療法遵守者で，

スクリーニング以前に少なくとも 4 週間 CPAP 療法を受けている患者５）スクリーニング時のエプワース眠気尺度（ESS）合計スコアが 11 点以上で，

残存する EDS を認める患者６）文書同意が得られる患者７）試験スケジュールに従って来院できる患者ベースライン時に，上記基準に加え以下の追加基準に適合する患者１）ベースライン時の ESS 合計スコアが 11 点以上である患者２）ベースライン時の睡眠潜時反復検査（MSLT）平均睡眠潜時が 10 分以下であ

る患者３）CPAP 療法の遵守が確認できた患者［ベースライン時までの 14 夜（2 週間の

スクリーニング/ベースライン期間）のうち，10 夜以上で CPAP を 4 時間/夜以上使用した患者］

対象除外基準

以下のいずれかに該当する患者１）ナルコレプシーと診断される患者２）妊娠あるいは授乳中の患者（妊娠する可能性のある患者は治験期間中，適切

な避妊を行うように指導）３）中等度から重度の高血圧患者（拡張期血圧＞100 mmHg）４）不整脈が認められ，不整脈に対する治療歴又は現在治療している患者５）狭心症が認められる患者６）肺性心と診断される患者７）脳卒中の既往歴がある患者８）うっ血性心不全と診断される患者９）過去 6 ヵ月以内に心筋梗塞の既往歴がある患者 10）症候性僧帽弁逸脱を認める，又は刺激薬の投与により僧帽弁逸脱の既往歴が

ある患者 11）モダフィニル又はその製剤処方成分のいずれかに過敏症を認める患者 12）1 秒量努力呼気肺活量が予測量の 70％未満である患者 13）30 日以内に何らかの治験薬を服用した患者

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表 2.7.6.4-1 試験方法（3/4）

項目内容


２）安全性評価項目（１）有害事象 a （２）臨床検査（血液学的検査，血液生化学的検査）b （３）バイタルサイン b （４）12 誘導心電図（５）併用薬の使用状況（６）尿中薬物スクリーニング a：有害事象の取扱い

有害事象は米国 Cephalon 社により COSTART を用いて集計されていたため，国

内試験にあわせて MedDRA/J（Ver. 10.1）に変換して記述した．有害事象の程度は，下記の 3 段階で判定する．


また，治験薬との因果関係は下記の 4 段階で判定する．

因果関係の判定

・Related （関連がある）・Probable （おそらく関連がある）・Possible （関連があるかもしれない）・Not related（関連がない）


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表 2.7.6.4-1 試験方法（4/4）

項目内容

統計解析法

１）有効性すべての来院スケジュールを完了した患者を有効性解析対象集団とする．

モダフィニル群とプラセボ群との群間比較を行う．主要評価項目である各治療期の最終評価時における ESS 合計スコアについて持

ち越し効果を評価するために投与群，投与順序，治療期，患者（順序）及び持ち

越し効果を要因とした分散分析（ANOVA）を行う．持ち越し効果が有意でなけれ

ば，投与群及び患者を要因とした ANOVA を行う．有意水準は両側確率 5％とする．

２）安全性

治験薬が 1 回以上投与された患者を安全性解析対象集団とする．

治験中報告されたすべての有害事象の発現頻度について投与群，治療期，器官

分類，程度別に集計する．３）患者背景

患者背景については投与順序群ごとに，連続変数は記述統計量（例数，平均値，

SD，中央値，最小値及び最大値）を求め，カテゴリカル変数は頻度及び割合（％）

を求める．

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観察・検査項目ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞﾍﾞｰｽﾗｲﾝ Visit 1 Visit 2

0 日 14 日 28 日 49 日同意取得 ● 組入れ基準 ● ● 患者背景 ● ESS ● ● ● ● MWT ● ● ● MSLT ● ● ● SF-36 ● ● ● FOSQ ● ● ● 認知機能検査 a ● ● ● 有効性の全般的評価 ● ● CPAP 療法の遵守ﾓﾆﾀﾘﾝｸﾞ ● ● ● ● 有害事象 ● ● ● 臨床検査用採血 b ● ● ● ﾊﾞｲﾀﾙｻｲﾝ c ● ● ● ● 12 誘導心電図 ● ● ● 尿中薬物ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ ● ● ● 併用薬の使用状況 ● ● ● ●

a：単純反応時間，TMT，PASAT 及び Steer Clear Test b：血液生化学的検査及び血液学的検査 c：身長（ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ時のみ），体重，座位収縮期血圧及び座位拡張期血圧（全来院時）

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白血球数：≦2,800 /mm3又は≧16,000 /mm3 好酸球：≧10％好中球：≦15％血小板数：≦75,000 /mm3又は≧700,000 /mm3

（２）血液生化学的検査 AST ：≧3×正常範囲上限値 ALT ：≧3×正常範囲上限値 ALP ：≧3×正常範囲上限値 LDH ：≧3×正常範囲上限値尿素窒素：≧30 mg/dL クレアチニン：≧2 mg/dL 尿酸：≧10.5 mg/dL（男性）

≧8.5 mg/dL（女性）総ビリルビン：≧2 mg/dL

（３）尿検査尿蛋白：≧2 units の増加尿糖：≧2 units の増加尿円柱：≧2 units の増加


≧180 mmHg 又は≦90 mmHg，ベースライン値から≧20 mmHg の上昇又は低下（２）拡張期血圧

≧105 mmHg 又は≦50 mmHg，ベースライン値から≧15 mmHg の上昇又は低下（３）心拍数

≧120 bpm 又は≦50 bpm，ベースライン値から≧15 bpm の増加又は減少（４）体温

≧101°F（≧38.3°C），ベースライン値から≧2°F（≧1.1°C）の変化（５）体重


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ESS 合計スコアの標準偏差を 6 として，モダフィニル群とプラセボ群の ESS 合計スコアの群間

差 4 点を検出力 90％以上で検出するために必要な症例数は 30 例と算出された．30 例の完了症例

数を確保するために必要な登録症例数は 40 例と見積った．

［用量の設定根拠］

ナルコレプシー患者を対象とした過去の臨床試験及びCPAP療法を施行していないOSAの患者

を対象とした 2 つのパイロット試験の経験に基づき 1-3)，投与量 400 mg/日と用量の漸増スケジュ

ールを設定した．

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44 例が登録され，そのうち 12 例が登録抹消された（同意撤回 4 例，ベースライン基準不適合 8

例）．治験薬が割付けられた 32 例のうち，完了症例は 30 例，中止症例は 2 例（割付け後，治験薬

投与前に同意撤回による中止が 1 例，投与後に有害事象による中止が 1 例）であった．

登録症例

44 例

割付症例登録抹消症例

32 例 12 例

投与順序 1 （ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ） 16 例同意撤回：

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ基準不適合： 4 例 8 例

投与順序 2 （ﾌﾟﾗｾﾎﾞ→ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ） 16 例

投与症例未投与症例（同意撤回による中止）

31 例 1 例

投与順序 1 （ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ） 15 例投与順序 1

（ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ）1 例

投与順序 2 （ﾌﾟﾗｾﾎﾞ→ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ） 16 例投与順序 2

（ﾌﾟﾗｾﾎﾞ→ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ）0 例

完了症例中止症例（有害事象）

30 例 1 例





図 2.7.6.4-1 症例の内訳

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治験薬が割付けられた 32例のうち，未投与の 1例を除く 31例が安全性解析対象集団であった．

また，来院スケジュールを完了しなかった 2 例を除く 30 例が有効性解析対象集団であった．

割付症例

32 例

投与順序 1 （ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ） 16 例


安全性解析対象集団安全性解析除外症例

31 例 1 例





有効性解析対象集団有効性解析除外症例

30 例 1 例






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４）患者背景


投与順序 1 及び 2 ともに男性が大多数を占め，年齢は 34～68 歳，BMI は 26～41 kg/m2であっ

た．

表 2.7.6.4-4 患者背景

患者背景投与順序 1

（ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ）（16 例）

投与順序 2 （ﾌﾟﾗｾﾎﾞ→ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ）

（16 例）

性別男性（％） 15 (93.75) 14 (87.50)

女性（％） 1 (6.25) 2 (12.50)

年齢（歳）（ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ）

平均値 ± SD 50.6 ± 8.27 53.6 ± 7.95

範囲 34～68 41～68

体重（kg）平均値 ± SD 93.4 ± 15.17 94.4 ± 15.99

範囲 71～125 77～125

身長（cm）（ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ）

平均値 ± SD 173.3 ± 6.59 172.2 ± 7.73

範囲 156～183 156～188

BMI（kg/m2）（ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ）

平均値 ± SD 30.9 ± 3.80 31.8 ± 4.58

範囲 26～39 26～41

収縮期血圧（mmHg）平均値 ± SD 130.1 ± 16.84 128.1 ± 15.90

範囲 104～168 96～155

拡張期血圧（mmHg）平均値 ± SD 80.4 ± 8.72 80.9 ± 10.04

範囲 67～93 63～96

ESS 合計ｽｺｱ（点）平均値 ± SD 15.4 ± 3.12 15.3 ± 2.62

範囲 11～22 11～20

MWT 平均睡眠潜時（分）

平均値 ± SDa 17.80 ± 3.42 15.17 ± 5.70

範囲 7.25～20.00 4.25～20.00

MSLT 平均睡眠潜時（分）

平均値 ± SDa 6.96 ± 2.12 6.71 ± 2.28

範囲 1.13～9.25 2.13～10.38

CPAP の使用状況（時間/夜）

平均値 ± SD 6.74 ± 0.976 6.16 ± 1.145

範囲 4.8～8.5 4.1～8.3 a：小数点第 3 位を四捨五入し，第 2 位まで表記

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５）有効性

（１）主要評価項目：治療期の最終評価時における ESS 合計スコア

治療期の最終評価時における ESS 合計スコアを表 2.7.6.4-5 に示す．

治療期終了時（治療第 1 期，2 期の合計）における ESS 合計スコアはモダフィニル群 11.4 点，

プラセボ群 12.5 点であり，両群間に有意差はみられなかった．

表 2.7.6.4-5 ESS 合計スコア（点）

評価時期ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙﾌﾟﾗｾﾎﾞ検定

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ例数 15 15

-- 平均値 ± SD 15.2 ± 3.14 15.5 ± 2.56

治療第 1 期例数 15 15

-- 平均値 ± SD 12.7 ± 4.53 12.2 ± 5.68

治療第 2 期例数 15 15

-- 平均値 ± SD 10.1 ± 5.38 12.7 ± 4.56

合計例数 30 30

p = 0.2393a 平均値 ± SD 11.4 ± 5.06 12.5 ± 5.07

持ち越し効果 -- -- p = 0.2043b a：患者及び投与群を要因とした ANOVA b：投与群，投与順序，治療期，患者（順序）及び持ち越しを要因とした ANOVA

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有効性の主要評価項目（ESS 合計スコア）において持ち越し効果が認められなかったことから，

以下の副次評価項目に対する持ち越し効果の検討は実施しなかった．


MWT 平均睡眠潜時を表 2.7.6.4-6 に示す．

治療期終了時（治療第 1 期，2 期の合計）のモダフィニル群の MWT 平均睡眠潜時は 18.26

分であり，プラセボ群の 16.60 分に比して有意に長かった（p = 0.0172，ANOVA）．

表 2.7.6.4-6 MWT 平均睡眠潜時（分）

MWT 平均睡眠潜時モダフィニル（30 例）

プラセボ（30 例）検定 b

平均値±SDa 18.26 ± 3.86 16.60 ± 5.02 p = 0.0172 a：小数点第 3 位を四捨五入し，第 2 位まで表記 b：患者及び投与群を要因とした ANOVA

② MSLT 平均睡眠潜時

MSLT 平均睡眠潜時を表 2.7.6.4-7 に示す．

治療期終了時（治療第 1 期，2 期の合計）のモダフィニル群の MSLT 平均睡眠潜時は 10.26

分であり，プラセボ群の 8.95 分に比して長かったが，両群間に有意な差はみられなかった．


MSLT 平均睡眠潜時モダフィニル（30 例）


平均値±SDa 10.26 ± 4.39 8.95 ± 4.54 p = 0.1580 a：小数点第 3 位を四捨五入し，第 2 位まで表記 b：患者及び投与群を要因とした ANOVA

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③ SF-36

各下位尺度別もしくはサマリースコア別の結果を表 2.7.6.4-8 に示す．

治療期終了時（治療第 1 期，2 期の合計）における SF-36 の 8 つの下位尺度［身体機能，日

常役割機能（身体），体の痛み，全体的健康感，活力，社会生活機能，日常役割機能（精神），

心の健康］及び 2 つのサマリースコア（身体的及び精神的複合指数）はいずれも両群間に大き

な違いはみられなかった．

表 2.7.6.4-8 SF-36

項目モダフィニル（30 例）


平均値 ± SDa 平均値 ± SDa

下位尺度

身体機能 75.50 ± 20.44 77.00 ± 19.72 p = 0.4928


75.00 ± 36.55 63.33 ± 40.33 p = 0.0649

体の痛み 72.13 ± 20.00 73.40 ± 25.34 p = 0.6895

全体的健康感 68.03 ± 18.97 67.47 ± 22.72 p = 0.7884

活力 51.67 ± 24.82 48.83 ± 30.84 p = 0.6077

社会生活機能 80.83 ± 23.15 77.08 ± 27.28 p = 0.2130


74.44 ± 38.84 80.00 ± 33.45 p = 0.4203

心の健康 75.20 ± 19.78 78.93 ± 18.49 p = 0.2810


身体的複合指数 46.95 ± 8.15 45.31 ± 10.05 p = 0.1642

精神的複合指数 49.11 ± 11.42 50.30 ± 11.56 p = 0.5371 a：小数点第 3 位を四捨五入し，第 2 位まで表記 b：患者及び投与群を要因とした ANOVA

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④ 睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ）

総スコア及びサブスケールスコアの結果を表 2.7.6.4-9 に示す．

治療期終了時（治療第 1 期，2 期の合計）の総スコアはモダフィニル群で 69.13 であり，プ

ラセボ群の 63.43 に比し高かった．サブスケール別にみると社会的転帰及び覚醒度のスコアは

総スコアと同様にモダフィニル群がプラセボ群に比して高かった．


項目

モダフィニル（30 例）


平均値 ± SDa 平均値 ± SDa

サブスケール

スコア

全般的生産性 17.98 ± 5.55 17.29 ± 5.27 p = 0.4061

社会的転帰 18.76 ± 6.69c 17.10 ± 6.22c p = 0.0966

活動レベル 16.05 ± 6.00 15.04 ± 6.57 p = 0.3142

覚醒度 15.53 ± 5.63 13.76 ± 6.48 p = 0.0554

総スコア 69.13 ± 22.07c 63.43 ± 22.81c p = 0.0824 a：小数点第 3 位を四捨五入し，第 2 位まで表記 b：患者及び投与群を要因とした ANOVA c：例数 29 例

⑤ 認知機能検査

認知機能検査の結果を表 2.7.6.4-10 に示す．

治療期終了時（治療第 1 期，2 期の合計）における単純反応時間，TMT，PASAT 及び Steer Clear

Test のいずれの検査でも両群間に有意差はみられなかった．

表 2.7.6.4-10 認知機能検査

項目


プラセボ（30 例）検定 a

平均値 ± SD 平均値 ± SD

単純反応時間 95 ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ反応（秒） 0.4877 ± 0.22600 0.4846 ± 0.21111 p = 0.9442

平均代償応答 3.2593 ± 0.45876 3.2697 ± 0.53798 p = 0.8839

TMT（秒） Trail A 22.9563 ± 7.17009 21.8343 ± 6.41962 p = 0.2872

Trail B 58.1457 ± 21.24827 57.9690 ± 20.06815 p = 0.9538

PASAT （正答数）

4-Second test 52.5 ± 11.20 54.1 ± 8.53 p = 0.0934

2-Second test 40.7 ± 11.99b 39.5 ± 13.08 p = 0.8896

Steer Clear Test（obstacles hit 数） 42.1 ± 26.40 48.0 ± 39.05 p = 0.1946a：患者及び投与群を要因とした ANOVA b：例数 29 例

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⑥ 有効性の全般的評価

有効性の全般的評価を表 2.7.6.4-11 に示す．

モダフィニル群，プラセボ群ともに多くの症例で不変［モダフィニル群 24 例（80.0％），プ

ラセボ群 25 例（83.3％）］と評価され，両群間に有意差はみられなかった．

表 2.7.6.4-11 有効性の全般的評価

全般的評価モダフィニル（30 例）

プラセボ（30 例）検定 a


改善 5 (16.7) 3 (10.0)

p = 0.4054 不変 24 (80.0) 25 (83.3)

悪化 1 (3.3) 2 (6.7) a：McNemar 検定

⑦ CPAP の使用状況


試験期間中，夜間の CPAP 療法の遵守は良好であった（≧4 時間/夜）．治療期終了時（治療第

1 期，2 期の合計）の CPAP 使用時間はモダフィニル群で 6.33 時間/夜，プラセボ群で 6.53 時間

/夜であり，両群間に有意差がみられた（p = 0.0289；95％信頼区間 -0.38～-0.02）．


CPAP の使用状況ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ（30 例）

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ（30 例）検定 a

平均値 ± SD 6.33 ± 1.028 6.53 ± 1.028 p = 0.0289

群間差の 95％信頼区間 -0.38～-0.02 a：患者及び投与群を要因とした ANOVA

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６）安全性


安全性解析対象集団 31 例の治験薬の投与期間を表 2.7.6.4-13 に示す．

平均投与期間は両群ともに 14 日であった．

表 2.7.6.4-13 投与期間

投与期間（日）モダフィニル（31 例）


＜12 1 0

12≦ ≦16 30 31

16＜ 0 0

平均値 ± SD 14 ± 1.0 14 ± 1.0

中央値（範囲） 14 (11～16) 14 (12～15)




有害事象はモダフィニル群 31 例中 23 例（74.2％），プラセボ群 31 例中 14 例（45.2％）に発

現した（ウォッシュアウト期間に発現した有害事象は前の治療期の投与群に割当てた）．死亡及

び重篤な有害事象は発現しなかった．有害事象により試験を中止した症例はモダフィニル群 1

例（3.2％）であった．

表 2.7.6.4-14 有害事象及び副作用の発現頻度

投与群モダフィニルプラセボ

安全性解析対象例数 31 31

有害事象の発現例数（％） 23 (74.2) 14 (45.2)

重篤な有害事象の発現例数（％） 0 0

有害事象による中止例数（％） 1 (3.2) 0

死亡例数（％） 0 0

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② 有害事象の種類

2 例以上みられた有害事象の種類を程度別に表 2.7.6.4-15 に示す．

モダフィニル群で悪心（5 例；16.1％），口内乾燥（3 例；9.7％），頭痛（3 例；9.7％），間欠

性頭痛（2 例；6.5％），プラセボ群で頭痛（5 例；16.1％）がみられた．これら以外の有害事象

はすべて 1 例であった．プラセボ群の 1 例に高度の頭痛が発現した．その他の有害事象の程度

は軽度又は中等度であった．

これらの有害事象の治験薬との因果関係はいずれも「関連があるかもしれない」と判定され

た．

表 2.7.6.4-15 2 例以上でみられた有害事象（程度別）

投与群モダフィニル（31 例）


程度計（％）軽度中等度高度計（％）軽度中等度高度

神経系障害頭痛 3 (9.7) 3 0 0 5 (16.1) 3 1 1

頭痛 a （間欠性頭痛）

2 (6.5) 1 1 0 1 (3.2) 1 0 0

胃腸障害悪心 5 (16.1) 3 2 0 0 0 0 0

口内乾燥 3 (9.7) 3 0 0 0 0 0 0 a：本文の Intermittent ongoing headache を MedDRA/J（Ver. 10.1）PT 用語に変換すると頭痛になる

③ 中止に至った有害事象


治療第 2 期のモダフィニル群 1 例に咳嗽，嚥下障害，無力症及び注意力障害がみられ，中止

された．これらの有害事象と治験薬との因果関係は「関連があるかもしれない」と判定された．


投与順序症例番号性別年齢

（歳）中止日 a 有害事象名程度因果関係発現日 a 持続期間

（日）転帰

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ ↓

ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ 128 男性 64 11 日目

咳嗽高度関連があるかもしれない 4 日目－継続

嚥下障害中等度関連があるかもしれない 4 日目－継続

無力症高度関連があるかもしれない 8 日目－継続

注意力障害軽度関連があるかもしれない 11 日目－継続

a：治療第 2 期の投与開始日を 1 日目として算出

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血液学的検査及び血液生化学的検査のいずれの項目でもモダフィニル群及びプラセボ群ともに

投与前後で大きな変化はみられなかった．

個々の症例をみると，血液学的検査ではモダフィニル投与時に 30 例中 3 例 4 件に異常値（ヘマ

トクリット値低下 2 例 2 件，好酸球減少 1 例 1 件，ヘモグロビン減少 1 例 1 件）がみられ，プラ

セボ投与時に 31 例中 2 例 3 件に異常値（ヘマトクリット値低下 1 例 1 件，好酸球減少 1 例 1 件，

ヘモグロビン減少 1 例 1 件）がみられた．血液生化学的検査ではモダフィニル投与時に 30 例中 1

例 1 件に異常値（ALT 上昇），プラセボ投与時に 31 例中 1 例 1 件に異常値（ALT 上昇）がみられ

た．

これらの異常はいずれも臨床的に問題となるものではなかった．

（４）その他


血圧及び体重はモダフィニル群及びプラセボ群ともに投与前後で大きな変化はみられなか

った．


12 誘導心電図検査では両群ともに臨床的に問題となる新たな異常所見はみられなかった．


併用薬としてアセトアミノフェン（モダフィニル群 5 例，プラセボ群 4 例）の使用頻度が高

かった．併用薬の使用状況に両群間で臨床的に大きな違いはみられなかった．

④ 尿中薬物スクリーニング

試験期間中，3 例にオピエートの陽性反応がみられた．この 3 例はいずれも頭痛のためにコ

デイン含有の薬剤を服用したものであり，試験の継続に差し支えないと判断された．

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C1538a/407/AP/UK

７）まとめ

（１）有効性

主要評価項目（ESS 合計スコア）でモダフィニル群はプラセボ群に比し改善がみられたが，統

計学的に有意差はみられなかった．MWT 平均睡眠潜時でモダフィニルの有効性を示唆する所見

が得られた．QOL に関連する質問票及び認知機能検査では両群間に有意差はみられなかった．

試験中の CPAP 使用時間はモダフィニル群でプラセボ群に比し短かったが，臨床的に問題とな

るものではなかった．

（２）安全性

モダフィニルの 400 mg/日投与による忍容性は良好であった．安全性のプロファィルはプラセ

ボとの間に大きな違いはなく，心血管系に対する作用でも臨床的に問題となるものはみられなか

った．

（３）結論

CPAP 療法を適切に施行している閉塞性睡眠時無呼吸症患者に残存する日中の過度の眠気に対

して，モダフィニルの 1 日 1 回 400 mg 投与の有効性に関して明確な結果は得られなかった．し

かし，モダフィニル投与により MWT 平均睡眠潜時及びその他の評価項目で有効性が示唆され，

良好な忍容性が認められたことより，大規模臨床試験でさらなる検討を行う価値があると考えら

れる．

［参考文献］ 1）Arnulf L, Homeyer P, Germa L, Whitelaw WA, Derenne JP. Modafinil in obstructive sleep

apnea-hypopnea syndrome: a pilot study in 6 patients. Respiration. 1997;64(2):159-61.

2）Cassel W, Heitmann J, Kemeny C, Peter JH. Effects of modafinil on vigilance and daytime sleepness in

sleepy patients with mild to moderate sleep disordered breathing [abstract]. Sleep. 1998;21(suppl):92.

3）Heitmann J, Cassel W, Grote L, Bickel U, Hartlaub U, Penzel T, et al. Dose short-term treatment with

modafinil affect blood pressure in patients with obstructive sleep apnea? Clin Pharmacol Ther.

1999;65(3):328-35.


E-1030

臨床試験報告書（Tolerance Report）に基づき記載した．なお，臨床試験報告書は安全性につい

てのみ記載されている．

（１）試験方法

治験デザイン：二重盲検，プラセボ対照，多施設共同，無作為化，2 剤 2 期交叉比較試験

被験者数：33 例

用法・用量：治験薬を 1 日 2 回朝，昼に経口投与する．

モダフィニル：モダフィニル 100 mg 錠を朝 2 錠，昼 1 錠投与（1 日量 300 mg）

プラセボ：プラセボ錠を朝 2 錠，昼 1 錠投与

投与順序導入期間（14 日間）

治療第 1 期（14 日間）

Wash-out （14 日間）

治療第 2 期（14 日間）

ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞプラセボモダフィニルプラセボプラセボ

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ→ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙプラセボプラセボプラセボモダフィニル

投与期間：4 週間（2 週間×2 期）

（２）症例の内訳

33 例（モダフィニル→プラセボ：18 例，プラセボ→モダフィニル：15 例）が登録され，その

うち 2 例（モダフィニル→プラセボ：1 例，プラセボ→モダフィニル：1 例）が登録抹消された．

治験薬が割付けられた 31 例（モダフィニル→プラセボ：17 例，プラセボ→モダフィニル：14 例）

のうち，完了症例は 30 例（モダフィニル→プラセボ：16 例，プラセボ→モダフィニル：14 例），

中止症例は 1 例（モダフィニル→プラセボ：1 例，治療第 2 期に中止）であった．

（３）安全性

死亡例，重篤な有害事象発現例及び有害事象による中止例はなかった．

治療第 1 期にモダフィニル投与で発現した有害事象は 2 例 5 件（気管支炎，鼓腸，頭痛，無力

症，感染），プラセボ投与で発現した有害事象は 1 例 4 件（傾眠，そう痒症，回転性めまい，神経

過敏）であった．治療第 2 期にモダフィニル投与で発現した有害事象は 1 例 4 件（そう痒症，神

経過敏，悪心，γ-GTP 増加），プラセボ投与で発現した有害事象は 1 例 1 件（鼓腸）であった．

なお，2 件（口内乾燥及びγ-GTP 増加）は発現時期を特定できなかった．


E-1033

臨床試験報告書（Tolerance Report）に基づき記載した．なお，臨床試験報告書は安全性につい

てのみ記載されている．１）試験方法

治験デザイン：多施設共同，プラセボ対照，二重盲検，並行群間比較試験

被験者数：10 施設 29 例

用法・用量：

ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ期導入期（単盲検）治療期（二重盲検）

期間 7 日間 7 日間 21 日間

用法・用量－プラセボ錠（朝 2 錠，昼 1 錠）

モダフィニル群：モダフィニル錠 300 mg/日（朝 100 mg 2 錠，昼 100 mg 1 錠）

プラセボ群：プラセボ錠（朝 2 錠，昼 1 錠）

投与期間：21 日間


30 例が導入期に組入れられ，そのうち 1 例が導入期の終了時に試験を中止した．

残り 29 例に治験薬が投与された（モダフィニル群：12 例プラセボ群：17 例）．


E-1033

３）安全性

有害事象が発現した症例を表 2.7.6.6-1 に示す．

死亡例，重篤な有害事象及び有害事象による中止例はなかった．治療期に発現した有害事象は

5 例 14 件であり，いずれもモダフィニル群であった．14 件のうち自然治癒したものは 5 件（悪心，

口内乾燥，耳鳴，胸部不快感，頭痛），減量により回復したものは 2 件（不眠症，神経過敏），そ

の他 7 件（頭痛，不安，背部痛，顎痛，注意力障害，疲労，浮動性めまい）は試験終了時に継続

していたが試験終了後の情報がないため転帰は不明である．

表 2.7.6.6-1 有害事象

投与群症例番号有害事象名 a 発現時期転帰医師による因果関係 b

モダフィニル

1033-E-02

悪心導入期自然治癒おそらく関連がある

悪心治療期自然治癒おそらく関連がある

発疹導入期自然治癒関連が疑われる

口内乾燥治療期自然治癒おそらく関連がある

頭痛治療期不明おそらく関連がある

不安治療期不明おそらく関連がある

1033-F-02 背部痛治療期不明関連がうすい

1033-H-02

耳鳴治療期自然治癒関連がうすい

胸部不快感治療期自然治癒関連がうすい

頭痛治療期自然治癒関連がうすい

1033-S-02

顎痛治療期不明おそらく関連がある

注意力障害治療期不明おそらく関連がある

疲労治療期不明関連があるかもしれない

浮動性めまい治療期不明おそらく関連がある

1033-L-06

不眠症治療期回復

（減量：3 錠→2 錠）関連が疑われる

神経過敏治療期回復

（減量：3 錠→2 錠）関連があるかもしれない

プラセボ 1033-E-01 下痢導入期自然治癒関連があるかもしれない

a：医師の報告事象名を MedDRA/J（Ver.10.1）PT に変換 b：因果関係：unlikely（関連がうすい） doubtful（関連が疑われる） possible（関連があるかもしれない）

likely（おそらく関連がある） not determined（不明）


E-1033

表 2.7.6.6-2 有害事象

投与群症例番号有害事象名 a 発現時期転帰医師による因果関係 b

モダフィニル

1033-T-01 激越導入期回復（3 日目）関連がうすい

頭痛導入期

治療期回復（28 日以降）関連があるかもしれない

1033-T-05

関節痛導入期回復（2 日目）おそらく関連がある

頭痛導入期回復（2 日目）おそらく関連がある

易刺激性導入期

治療期回復（28 日目）おそらく関連がある

悪心治療期不明おそらく関連がある

回転性めまい治療期不明おそらく関連がある

1033-T-10 易刺激性治療期回復（28 日以降）関連が疑われる

プラセボ

1033-T-03 口内乾燥治療期回復（24 日目）関連が疑われる

1033-T-04 頭痛導入期

治療期回復（28 日以降）おそらく関連がある

不安導入期回復（5 日目）おそらく関連がある

1033-T-07

易刺激性治療期回復（24 日目）関連があるかもしれない

頭痛導入期回復（6 日目）関連があるかもしれない

頭痛治療期回復（19 日目）関連があるかもしれない

a：医師の報告事象名を MedDRA/J（Ver.10.1）PT に変換 b：因果関係

unlikely（関連がうすい），doubtful（関連が疑われる），possible（関連があるかもしれない）， likely（おそらく関連がある），not determined（不明）


１）試験方法


表 2.7.6.7-1 試験方法（1/3）

項目内容

目的

［主目的］平均動脈圧に対するモダフィニルの影響［副目的］日中の眠気に対するモダフィニルの有効性と忍容性

治験デザイン単施設，二重盲検，プラセボ対照，無作為化，交叉比較試験

被験者数目標症例数：モダフィニル群，プラセボ群各 13 例，合計 26 例

対象選択基準

以下の基準をすべて満たしている患者１）年齢 20 歳～60 歳の白人男性２）呼吸障害指数（RDI）が 5 以上 40 未満の患者（外来で MESAM Ⅳを使

用して測定）３）睡眠潜時反復検査（MSLT）の基準（4 回の MSLT 睡眠潜時の中央値が

10 分以下）を満たし，日中の眠気を有する患者４）血圧が 160/95 mmHg 未満（WHO の基準による．外来で測定）で，治療

を必要とする不整脈がみられない患者５）文書同意が得られる患者

対象除外基準

以下のいずれかに該当する患者１）治療が必要な不整脈，心不全，冠動脈性心疾患，高血圧（WHO の基準

による），肺高血圧などの心血管疾患が認められる患者２）臨床的に重要な呼吸器系，消化器系，内分泌系，神経系/精神系及び血

液疾患が認められる患者３）治療が必要な睡眠時無呼吸が認められる患者４）心血管作動薬，抗不整脈薬，テオフィリン及び中枢神経系に作用する薬

剤を長期服用している患者５）臨床的に重要な電解質異常が認められる患者６）自己免疫疾患が認められる患者７）免疫抑制関連症状が認められる患者８）α刺激薬に対して過敏症，アレルギーの既往歴がある患者又は禁忌の患

者９）薬物乱用又はアルコール依存の患者，一日に平均 20 本以上喫煙してい

る患者 10）治験実施計画書の要件を遵守できない患者 11）本治験開始前 12 週間以内に大きな外科的処置を受けた患者 12）本治験開始前 3 ヵ月以内に他の治験に参加した患者

中止基準

次に該当する場合には治験を中止することとする．１）除外基準に抵触２）協力不十分３）新たな疾患の発症４）忍容できない有害事象の発現

MOD-02


表 2.7.6.7-1 試験方法（3/3）

項目内容


注）有害事象の取扱い治験薬投与と関連がある事象かどうかにかかわらず患者個人のベースライン

と比較して悪化したもの（新たに発現した合併症も含める）すべてを有害事象

とする．次のものを重篤な有害事象とする．

・死に至るもの，あるいは生命を脅かすもの・生活に支障を来すもの・治療のため入院又は入院期間の延長が必要なもの・先天異常を来すもの・悪性腫瘍の発生

程度は下記の 3 段階で判定する．

程度基準

軽度症状は明らかであるが忍容できる

中等度日常活動に影響あり

高度重大な影響あり，就労不能，治験薬投与中止が必要

因果関係は下記の 4 段階で判定する．

因果関係の判定

・Probable おそらく関連がある

・Possible 関連があるかもしれない

・Not assessable 判定不能

・No causal relationship 因果関係なし

統計解析法

１）有効性 2 日間の交叉比較試験を完了した患者を有効性解析対象集団とする．主要評価項目（時間加重平均動脈圧）について，治験薬と治療期を固定効果，

患者をランダム効果とし，交叉法に基づく分散分析（ANOVA）を用いて解析す

る．モダフィニルとプラセボの差の片側 95％信頼区間を求め，その上限が 5 mmHg

未満の時にモダフィニルとプラセボは同等であると判定する．副次評価項目につ

いても上記と同様に交叉法に基づく ANOVA を用いて解析する．２）忍容性

治験薬を少なくとも 1 回以上服用している患者を忍容性の解析対象集団とす

る．有害事象については，発現例数と発現率を求める．臨床検査値については要約統計量を求め，対応のある t 検定を行う．

３）有意水準

検定における有意水準は，α＝0.05 とする．ただし，持ち越し効果については，

α＝0.15 とする．

MOD-02



観察・検査項目 Visit1 Visit2（3 泊 4 日）

ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞﾍﾞｰｽﾗｲﾝ0 日目 1 日目 2 日目 3 日目

同意取得 ●

組入れ・除外基準（ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ） ●

人口統計学データ ●

既往歴 ●

医師による診察 ●

併用薬確認 ● ● ● ● ●

血圧モニタリング ●

心電図

（ECG）

安静時 ●

運動負荷時 ●

16 時間以上の持続記録 ●

呼吸・心拍数の長時間持続記録 ●

MSLT（4 回） ● ● ●

血液学的検査，血液生化学的検査，尿

検査 ● ● ●

PSG ● ● ●

有害事象確認 ● ● ● ●

組入れ・除外基準（ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ） ●

眠気の主観的評価 ● ●

覚醒度検査 ●

心理検査 ● ●

エルゴメーター運動負荷試験 ● ●

MOD-02



過去の試験から，プラセボ投与時の平均動脈圧の個体差に関する標準偏差の予測値はσ =

7 mmHg であることが知られている．主要評価項目（平均動脈圧）について，臨床的に意義が

あるモダフィニルとプラセボの差を少なくとも 5 mmHg と想定し，片側の同等性検証を行う．

正規分布を想定すると必要な症例数は次のように求められる．

有意水準（片側）：α = 5％

µMAB － µPAB ≦ 1.5 mmHg での検出力：1－β = 80％

H0 での差：µMAB － µPAB ≧ 5 mmHg

標準偏差：σ = 7 mmHg

⇒ 患者数：N = 26

脱落例はないものとして，同等性試験で 80％の検出力を得るために各投与順序とも少なくと

も 13 例ずつ組入れる．


プラセボ対照の試験で，モダフィニルの 1 日 300 mg 投与による覚醒促進効果が証明されて

いる．また，過去の臨床試験において 1 日投与量 300 mg の有効性が最も高かった．

夜間の睡眠を妨げることなく昼間の覚醒度を改善するために朝 200 mg，昼 100 mg の食前投

与とした．

MOD-02




登録症例 53 例のうち治験薬割付けから除外された症例が 27 例あったが，その理由は MSLT 睡

眠潜時が 10 分を超える症例が最も多く，その他 RDI や血圧の基準に抵触するものであった．

割付症例 26 例の一部に軽微なプロトコル違反がみられたが，全例安全性解析対象集団とした．

また，割付症例 26 例のうち血圧測定の手技に問題があった 2 例を除く 24 例を有効性解析対象

集団とした．

登録症例

53 例

割付症例割付除外症例

26 例 27 例



安全性解析対象集団

有効性副次評価項目解析対象集団

26 例



有効性主要評価項目解析対象集団有効性主要評価項目解析除外症例

24 例 2 例


（ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ） 1 例


（ﾌﾟﾗｾﾎﾞ→ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ） 1 例

図 2.7.6.7-1 症例の内訳

MOD-02


３）患者背景

割付症例 26 例の患者背景を表 2.7.6.7-3 に，ニコチン及びアルコールの摂取状況を表 2.7.6.7-4

に示す．

患者背景，ニコチン及びアルコールの摂取状況には投与順序 1 群（モダフィニル→プラセボ）

及び投与順序 2 群（プラセボ→モダフィニル）の間に大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.7-3 患者背景

患者背景投与順序 1

ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ（13 例）

投与順序 2 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ→ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ

（13 例）

年齢（歳）平均値 ± SD 46.2 ± 9.38 44.7 ± 12.02

範囲 30～60 25～59

体重（kg）平均値 ± SD 95.8 ± 9.79 92.1 ± 13.87

範囲 83.0～115.0 77.0～127.0

身長（cm）平均値 ± SD 177.9 ± 4.70 176.3 ± 8.07

範囲 169.0～184.0 167.0～193.0

BMI（kg/m2）平均値 ± SD 30.3 ± 3.11 29.6 ± 3.86

範囲 25.7～37.1 25.7～38.5

表 2.7.6.7-4 ニコチン及びアルコール摂取状況

項目

投与順序 1 ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ

(13 例)


(13 例)


ニコチン有 4 （30.8） 5 （38.5）

無 9 （69.2） 8 （61.5）

アルコール有 13 （100.0） 11 （84.6）

無 0 2 （15.4）

MOD-02


４）主要評価項目：時間加重平均動脈圧

モダフィニル群とプラセボ群の 60 時間加重平均動脈圧を表 2.7.6.7-5 に示す．

時間加重平均動脈圧はモダフィニル群で 94.3 mmHg，プラセボ群で 93.1 mmHg，群間差は 1.17

mmHg であり，両群間に有意差はみられなかった（p = 0.1735）．群間差の 95％信頼区間は-0.56

～2.91 mmHg で±5 mmHg の範囲内にあり，臨床的に問題となる変化はみられなかった．

表 2.7.6.7-5 時間加重平均動脈圧（mmHg）


プラセボ（24 例）群間差差の

95％信頼区間検定 a

平均値 ± SD 94.273 ± 9.677 93.099 ± 8.027 1.17 -0.56～2.91 p = 0.1735

範囲 78.810～115.514 81.508～117.000 a：ANOVA

交叉法に基づく ANOVA の結果を表 2.7.6.7-6 に示す．

治療期 1 の時間加重平均動脈圧は治療期 2 よりも 2.53 mmHg 高く，時期効果が認められた（p

= 0.0061）．

表 2.7.6.7-6 交叉法に基づく時期効果

要因血圧の差（mmHg）検定 a

モダフィニル群とプラセボ群の差 1.17 p = 0.1735

治療期 1 と治療期 2 の差 2.53 p = 0.0061

持ち越し 4.6 / 6.2 p = 0.53 a：ANOVA

MOD-02


早朝点灯前の 60 分の平均動脈圧を表 2.7.6.7-7 に示す．

いずれの投与順序でも投与前に比し投与後に平均動脈圧の低下がみられた．投与順序 2 での

平均動脈圧の差の平均は 4.6 mmHg であり，投与順序 1 の 6.2 mmHg より小さかった．これら

の低下はいずれの投与順序でも有意差がみられたが（p < 0.05），投与順序間で有意差はなかっ

た（p = 0.527）．

表 2.7.6.7-7 早朝点灯前 60 分の平均動脈圧（mmHg）

投与順序 1

ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ（13 例）


（12 例）

投与前（0 日目夜→1 日目朝）

平均値 ± SD 100.615 ± 13.635 96.833 ± 13.604

範囲 80.000～127.000 83.000～130.000

投与後（1 日目夜→2 日目朝）

平均値 ± SD 94.385±11.019 92.250±10.472

範囲 81.000～117.000 83.000～119.000

投与前と投与後の差

平均値 ± SD 6.231±5.904 4.583±6.908

範囲 -2.000～16.000 -8.000～15.000

検定 a p = 0.003 p = 0.042

投与順序間の差検定 b p = 0.527 a：ANOVA b：t 検定

MOD-02


５）副次評価項目

（１）収縮期血圧

収縮期血圧の解析結果を表 2.7.6.7-8 に示す．

日中の測定ではすべての項目でモダフィニル群とプラセボ群との間に有意差がみられた（p <

0.05）が，夜間の測定ではいずれの項目でも両群間に有意差はみられなかった．

表 2.7.6.7-8 収縮期血圧の解析結果

項目ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙとﾌﾟﾗｾﾎﾞの差

（mmHg）ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙとﾌﾟﾗｾﾎﾞの差の 90％信頼区間（mmHg）検定 a

日中

日中 4.923 3.002～6.844 p = 0.0002

心理検査 6.192 3.923～8.462 p = 0.0001

覚醒度検査 3.577 1.182～5.972 p = 0.0174

ｴﾙｺﾞﾒｰﾀｰ運動負荷試験 5.615 3.680～7.551 p = 0.0001

夜間

夜間 0.667 -2.117～3.450 p = 0.6848

覚醒相 -1.042 -3.660～1.577 p = 0.5017

Non-REM 相 0.292 -2.473～3.057 p = 0.8579

REM 相 -0.625 -4.332～3.082 p = 0.7749 a：ANOVA

（２）拡張期血圧

拡張期血圧の解析結果を表 2.7.6.7-9 に示す．

拡張期血圧のモダフィニル群とプラセボ群の差は収縮期血圧ほど顕著ではなかったが，エル

ゴメーター運動負荷試験ではモダフィニル群とプラセボ群との間に有意差がみられた（p =

0.0003）．

表 2.7.6.7-9 拡張期血圧の解析結果

項目ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙとﾌﾟﾗｾﾎﾞの差

（mmHg）ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙとﾌﾟﾗｾﾎﾞの差の 90％信頼区間（mmHg）検定 a

日中

日中 1.192 0.056～2.328 p = 0.0851

心理測定 1.192 0.159～2.225 p = 0.0599

覚醒度検査 0.538 -1.014～2.091 p = 0.5585


夜間

夜間 0.708 -0.746～2.163 p = 0.4121

覚醒相 -0.458 -1.868～0.951 p = 0.5823

Non-REM 相 0.458 -0.953～1.869 p = 0.5827

REM 相 0.083 -1.569～1.736 p = 0.9318 a：ANOVA

MOD-02


（３）心拍数

心拍数の解析結果を表 2.7.6.7-10 に示す．

日中の覚醒度検査と夜間の REM 相を除く 6 項目で，モダフィニル群とプラセボ群との間に

有意差がみられた（p < 0.05）．そのうち，エルゴメーター運動負荷試験で両群間の心拍数の差

が最も大きかった（4.577 bpm）．

表 2.7.6.7-10 心拍数の解析結果

項目ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙとﾌﾟﾗｾﾎﾞの差（bpm）

ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙとﾌﾟﾗｾﾎﾞの差の 90％信頼区間（bpm）検定 a

日中

日中 2.692 1.246～4.139 p = 0.0040

心理検査 3.038 1.377～4.700 p = 0.0046

覚醒度検査 1.154 -0.758～3.066 p = 0.3121


夜間

夜間 2.074 0.996～3.152 p = 0.0032

覚醒相 1.798 0.614～2.982 p = 0.0159

Non-REM 相 0.987 0.180～1.795 p = 0.0474

REM 相 0.154 -1.190～1.497 p = 0.8461 a：ANOVA

（４）MSLT

MSLT 平均睡眠潜時を表 2.7.6.7-11 に示す．

モダフィニル群とプラセボ群の差は平均値で 5.6 分であり，両群間に有意差がみられた（p =

0.0001）．平均睡眠潜時はモダフィニル投与によりほぼ正常に改善しており，臨床的に意義のあ

る結果であった．


ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ（26 例）

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ（26 例）ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙとﾌﾟﾗｾﾎﾞの差検定 a

平均値 ± SD 14.7 ± 3.60 9.1 ± 3.21 5.6 p = 0.0001 a：ANOVA

（５）主観的眠気評価

スタンフォード眠気尺度と Thayer de-activation scale を用いた眠気の主観的評価により，モダ

フィニル群で眠気の改善がみられた．

（６）PSG 所見

RDI はモダフィニル群で 32.5 回/時，プラセボ群で 33.9 回/時であり，両群間に有意差はみら

れなかった．（７）覚醒度検査

平均反応時間はモダフィニル群で 1.1 秒，プラセボ群で 1.5 秒であり，モダフィニル群で有

意に短かった（p = 0.0033）．

MOD-02


６）安全性



有害事象の発現頻度を表 2.7.6.7-12 に示す．

26 例中 7 例（26.9％）に 11 件の有害事象がみられ，11 件中 7 件はモダフィニル投与による

ものであった．程度は軽度 10 件，中等度 1 件であり，治験薬との因果関係は，「関連があるか

もしれない」10 件，「因果関係なし」1 件であった．

死亡例はなく，重篤例 1 例が報告された．

表 2.7.6.7-12 有害事象の発現頻度

投与順序 1 ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ→ﾌﾟﾗｾﾎﾞ


計

安全性解析対象例数 13 13 26

有害事象発現例数（％） 3（23.1） 4（30.8） 7（26.9）

有害事象発現件数 4 7 11

重篤な有害事象発現例数 1 0 1

② 有害事象の種類

器官別の有害事象を表 2.7.6.7-13 に示す．

臨床検査値異常（肝及び胆道障害）が 6 件，上室性頻脈が 3 件，疼痛及び高コレステロール

血症がそれぞれ 1 件発現した．上室性頻脈 3 件のうち 2 件はプラセボ投与中に発現し，1 件は

モダフィニル投与中に発現した．

表 2.7.6.7-13 有害事象

症例番号薬剤有害事象 a

15 モダフィニル血中ビリルビン増加

高コレステロール血症

31 モダフィニル上室性頻脈

32

プラセボ上室性頻脈

モダフィニル疼痛

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

34 モダフィニル血中ビリルビン増加

39 モダフィニルアラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

44 プラセボアラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

γ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加

50 プラセボ上室性頻脈 a：MedDRA/J（Ver.10.1）PT に変換

MOD-02



重篤な有害事象として，上室性頻脈がモダフィニル投与中の 1 例にみられたが（発現時投与

量：300 mg/日），程度は軽度と判定され完全に回復した．なお，当該症例は ECG 検査のため入

院が 1 日延長したために重篤と判定されたものであった．

（２）臨床検査値

投与前の正常範囲から投与後異常値を示した例数を表 2.7.6.7-14 に示す．

投与後 4 例に 6 件の異常値がみられた．このうち血糖上昇の 1 例とトリグリセリド上昇の 1

例は採血前に食事をしていた．γ-GTP上昇及び ALT 上昇の 2 例は有害事象として報告された．

表 2.7.6.7-14 臨床検査値の異常

項目延べ例数

血糖上昇 2

γ-GTP 上昇 1

ALT 上昇 1

尿酸上昇 1

トリグリセリド上昇 1

（３）バイタルサイン，医師による診察及び他の安全性に関連する観察項目

医師による診察では，臨床的に重要な変化はみられなかった．

MOD-02


MOD-02

７）まとめ

（１）血圧及び心拍数に対する影響

主要評価項目である時間加重平均動脈圧，副次評価項目である収縮期血圧，拡張期血圧及び

心拍数に対して，モダフィニルの影響は臨床的に問題ないと考えられた．

（２）有効性

覚醒度検査，主観的眠気評価及び MSLT の結果からモダフィニルの覚醒促進効果が確認され

た．

（３）安全性

26 例中 7 例に 11 件の有害事象が発現し，このうち 7 件はモダフィニル投与によるものであ

ったが，高度なものはみられなかった．重篤な有害事象（上室性頻脈）がモダフィニル投与中

の 1 例に報告されたが，程度は軽度であり完全に回復した．

（４）結論

モダフィニル 300 mg の短期間投与で血圧及び心拍数に大きな影響はみられないことが確認

された．この結果は心血管系に影響を及ぼすことが知られているカフェインやアンフェタミン

などの薬剤とは異なることを示しており，本剤は心血管系疾患を合併することの多い閉塞性睡

眠時無呼吸症候群患者に対する治療に有用であると考えられる．


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１）試験方法


表 2.7.6.8-1 試験方法（1/5）

項目内容

目的

持続陽圧呼吸（CPAP）治療中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）に伴う日中

の過度の眠気（EDS）を有する患者を対象に，モダフィニルのプラセボに対する

優越性について，主要評価項目をエプワース眠気尺度（ESS）の合計スコアとし，

二重盲検比較法を用いて検証する．また，副次評価項目である覚醒維持検査

（MWT）の平均睡眠潜時，SF-36（健康関連 QOL 尺度），及びモダフィニルの安

全性についても検討する．治験デザインプラセボ対照，無作為化割付，二重盲検並行群間比較，多施設共同試験

被験者数目標症例数：1 群 100 例，合計 200 例（うち，20 例/群，合計 40 例以上で MWTを実施する）．

対象選択基準

１）一次登録一次登録時に以下の選択基準をすべて満たしている患者

（１）OSAS と診断されている患者（２）CPAP 機器の使用開始から 3 ヵ月以上経過している，かつ治験中において

も使用を継続できる患者（３）CPAP 機器の使用コンプライアンスが良好な患者（４）一次登録時に評価した ESS 合計スコアが 11 点以上の患者（５）20 歳以上 70 歳以下の患者（同意取得時）（６）外来患者（７）説明文書が理解でき，患者本人の自由意思による文書同意が得られる患者

２）二次登録

二次登録時に以下の選択基準をすべて満たしている患者（１）一次登録時の選択基準を満たしている患者（２）観察期に実施する終夜睡眠ポリグラフ検査（PSG）において，CPAP 使用

時の無呼吸・低呼吸指数（AHI）が 10 以下である患者（３）二次登録時に評価した ESS 合計スコアが 11 点以上の患者（４）二次登録日前 14 日間（連続する 14 夜）のうち，一夜あたり 4 時間以上

CPAP を使用した日数が 10 日（70％）以上であることが，CPAP 機器の記

録により確認できる患者

対象除外基準

１）一次登録一次登録時に以下の除外基準に抵触する患者

（１）ナルコレプシー，周期性四肢運動障害，中枢性睡眠時無呼吸症候群を合併

する患者（２）変則的な交代勤務，又は夜間勤務をしている，あるいは観察期開始日から

治療期終了日までに勤務予定がある患者（３）慢性化した睡眠不足の患者，あるいは就寝時間が著しく不規則な患者（４）チェーン・ストークス呼吸を合併している患者（５）うつ病，統合失調症などの精神疾患により，入院歴を有する患者，又は薬

物治療を受けている患者（６）脳器質障害，てんかんを合併している患者


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表 2.7.6.8-1 試験方法（2/5）

項目内容

対象除外基準

（７）脳血管障害（無症候性ラクナ梗塞を除く）を合併している，あるいは既往

のある患者（８）心不全，心筋梗塞，狭心症，心筋症を合併している患者，あるいは治験責任

医師又は治験分担医師が臨床上問題であると判断した不整脈を合併してい

る患者（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について（薬安第 80 号）」の

グレード 2 以上を参考にする）（９）高血圧（一次登録時の収縮期血圧が 160 mmHg 以上又は拡張期血圧が

100 mmHg 以上）の患者（薬物治療の有無は問わない）（10）緑内障で治療中の患者（11）甲状腺機能亢進症で治療中の患者（12）閉塞性の呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患，気管支喘息等）を合併している

患者（13）治験責任医師又は治験分担医師が臨床上問題であると判断した肝臓，腎臓，

血液系の疾患を合併している患者（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準に

ついて（薬安第 80 号）」のグレード 2 以上の症状を参考にする）（14）薬物アレルギーの既往のある患者（15）薬物依存症，アルコール依存症のある，あるいはその既往のある患者（16）妊娠している女性患者，妊娠している可能性のある女性患者，授乳中の女性

患者，又は同意取得日から治療期終了日まで避妊することに同意が得られな

い妊娠可能な女性患者（17）同意取得日から治療期終了日まで避妊することに同意が得られない男性患

者（18）一次登録日前 4 ヵ月以内に他の治験に参加した患者，あるいは同意取得日

から治療期終了日までに参加の予定がある患者（19）自動車の運転など危険を伴う機械の操作を主たる業務としている患者，あ

るいは同意取得日から治療期終了日までにその予定がある患者（20）その他，治験責任医師又は治験分担医師が，治験の対象として不適当と判

断した患者２）二次登録

二次登録時に以下の除外基準に抵触する患者（１）一次登録時の除外基準に抵触する患者（２）観察期に実施する終夜 PSG において，周期性四肢運動指数（PLMI）が 15

を超える患者（３）高血圧（二次登録時の収縮期血圧が 160 mmHg 以上又は拡張期血圧が

100 mmHg 以上）の患者（薬物治療の有無は問わない）


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表 2.7.6.8-1 試験方法（4/5）

項目内容

併用薬・併用療法

２）併用注意薬下記薬剤を併用する場合は十分に注意する．

（１）CYP2C9 で代謝される薬剤（トルブタミド，ナテグリニド，ジクロフェナク

ナトリウムなど）（２）CYP2C19 で代謝される薬剤（プロプラノロール，オメプラゾールなど）（３）CYP3A4 で代謝される薬剤（カルシウム拮抗薬，ベンゾジアゼピン系薬，

ステロイド系避妊薬など）

３）併用療法（CPAP）二次登録日 14 日前から治療期を通じ，CPAP の使用条件（機種，マスクの型，

送気圧力）は変更しない．

観察・検査及びその時期

MWT 実施例及び MWT 未実施例における観察・検査及びその時期を表 2.7.6.8-2に示す．



最終評価時における ESS 合計スコア（２）副次評価項目

① MWT 平均睡眠潜時（実施例のみ） ② 測定時期毎の ESS 合計スコア ③ SF-36 の各下位尺度の合計スコア

２）安全性評価項目（１）有害事象（重篤度，程度，処置，治験薬との因果関係）（２）臨床検査値（血液学的検査，血液生化学的検査，内分泌学的検査，尿検査）

（３）生理学的検査値（血圧，脈拍数），体重（４）12 誘導心電図

注）有害事象の取扱い治験薬投与後，治療期終了日までに被験者に生じた，あらゆる好ましくない，



できないものを「副作用」とする．なお，CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS の悪化は，有害事象として基本的に取





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表 2.7.6.8-1 試験方法（5/5）

項目内容


有害事象は，最も悪化した時の程度について下記の 3 段階で判定する．なお，


て（薬安第 80 号）」を参考に判定する．

程度基準

軽度日常生活に特に支障をきたさない


高度日常生活がほとんどおくれない

統計解析法

１）有効性有効性の解析は，最大の解析対象集団（FAS）を対象として行う．また，主要

評価項目については治験実施計画書に適合した対象集団（PPS）を対象とした解

析も副次的に行い，結果の頑健性について検討する． FAS は，以下の全ての基準を満たすものとする．

（１）GCP 違反例でない．（２）対象疾患が CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS である．（３）治験薬の投与が 1 回以上行われている．（４）治験薬投与開始後に有効性に関する評価が 1 回以上行われている．

主要評価項目であるESS合計スコアの最終評価時におけるベースラインからの

差（変化量）について，ベースライン値を共変量とした共分散分析（ANCOVA）

により投与群間の比較を行い，最小二乗平均（LSmean）に基づくプラセボ群に対

するモダフィニル 200 mg 群の差の点推定値と 95％信頼区間を示す．２）安全性

安全性解析対象集団は，以下の全ての基準を満たすものとする．（１）GCP 違反例でない．（２）治験薬の投与が 1 回以上行われている．（３）治験薬投与開始後に安全性に関する観察・評価が 1 回以上行われている．

有害事象並びに副作用発現例数について，投与群別並びに症状別〔MedDRA/J

Ver. 10.1/基本語（PT）〕に重篤度，程度，処置，治験薬との因果関係について集

計する．また，有害事象並びに副作用について発現率を求め，Fisher の直接法に

て，投与群間の比較を行う．臨床検査（尿検査を除く）値，生理学的検査値及び体重については，投与群別

並びに検査時期別に要約統計量を求める．３）人口統計学及びその他の基準値の特性

人口統計学及びその他の基準値の特性については，投与群ごとに要約統計量を

求める．

４）有意水準及び信頼係数有効性及び安全性の検定における有意水準は両側確率 5％とする．信頼区間は

両側信頼区間とし，信頼係数は 95％とする．


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［MWT 実施例］

［MWT 未実施例］

一次登録日

二次登録日


-14 -14 -8 -7 0 1 7 27 28～-14 -42～ -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 5～9 25～30 25～31

●※1）●

●● ●※2） ● ●※2）

●※3） ●●※4） ●※4）

●※2） ●※2）● ● ● ●

● ● ●●● ●

● ● ●● ●

● ●● ●

● ● ● ●● ● ● ●


※2） ESS及びSF-36は，問診を含む全ての諸検査前に実施する．但し，入院し検査を行う場合，入院日の問診を含む全ての諸検査前に実施する．

※3） AHI並びにPLMIが二次登録実施までに算出が可能なこと．

※4） MWTは，終夜PSG翌日に実施する（治療期4週の許容範囲は26～31日）．※5）血液生化学的検査，血液学的検査，内分泌学的検査，尿検査



体重

MWTSF-36血圧・脈拍数

併用薬確認CPAP使用率調査

臨床検査 ※5)

有害事象妊娠検査

服薬状況

治療期（28日間）

二次登録

同意取得一次登録

観察期（15日間以上）

基準日

一次登録前

ESS


12誘導心電図身長

許容範囲

終夜PSG

終夜PSG

MWT

二次登録

同意

一次登録

診察

終夜PSG

MWT

診察



治験薬割付

一次登録日

二次登録日


-14 -14 -7 0 1 7 27 28～-14 -42～ -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 5～9 25～30 25～31

●※1）●

●● ●※2） ● ●

●※3） ●※2） ●

● ● ● ●● ● ●●● ●

● ● ●● ●

● ●● ●

● ● ● ●● ● ● ●


※2） ESS及びSF-36は，問診を含む全ての諸検査前に実施する．但し，入院し検査を行う場合，入院日の問診を含む全ての諸検査前に実施する．

※3） AHI並びにPLMIが二次登録実施までに算出が可能なこと．※4）血液生化学的検査，血液学的検査，内分泌学的検査，尿検査



服薬状況CPAP使用率調査併用薬確認

妊娠検査有害事象

終夜PSGSF-36血圧・脈拍数12誘導心電図

臨床検査 ※4)

基準日

同意取得

許容範囲

一次登録二次登録ESS

身長体重

一次登録前



終夜PSG

二次登録

同意

一次登録

診察

診察

治療期（28日間）観察期（15日間以上）


治験薬割付


AFT-801-0303

［被験者数の設定根拠］モダフィニルの海外における CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS を対象にした臨床試験成績

（治験番号：C1538a /303/AP/US-UK/DB［資料番号：5.3.5.1-3］）に基づき，本試験の主要評価

項目とする ESS 合計スコアの投与 4 週後におけるベースラインからの変化量について，プラセ

ボ群に対するモダフィニル 200 mg 群の平均値の差を 2.1 点，両群共通の標準偏差を 4.3 点と仮

定すると，プラセボ群に対する 200 mg 群の優越性を検証するためには，1 群につき 89 例必要

となる［t 検定，α=0.05（両側），1-β=0.90］．解析からの除外例数を考慮し，1 群 100 例（合

計 200 例）と設定した．

また，MWT 実施例については，国内での実施可能性を考慮し，1 群 20 例，合計 40 例以上と

設定した．

［用法・用量，投与期間の設定根拠］

国内の第Ⅰ相試験〔「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.10 p.53〕において，モダフィニルを 100

～300 mg 1 日 1 回，7 日間反復経口投与した結果，忍容性に問題は認められなかった．一方，

米国の承認用量である 200 mg/日を日本人に反復経口投与した際の薬物動態は，米国人のそれ

に近似していたことより，日本人においても臨床用量は 200 mg/日と推察された．

また，国内の第Ⅰ相試験〔「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.1 p.1〕において，モダフィニル

200 mg を 1 日 1 回空腹時と食後投与にて検討した結果，両投与方法で薬物動態に差が認められ

なかったことから投与に際して食事の前後を問う必要はないと考えた．

以上のことから，用法・用量をモダフィニルとして 1 日 1 回 200 mg 投与と設定した．

投与期間は，海外の第 III 相試験（治験番号：C1538a/303/AP/US-UK/DB［資料番号：5.3.5.1-3］）

における ESS 合計スコア及び MWT 平均睡眠潜時の改善が 4，8，12 週においてほぼ同程度で

あったことから 4 週間と設定した．


有害事象は AFT-801-0305 試験［資料番号：5.3.5.1-1］にあわせて MedDRA/J（Ver. 12.1）に変

換して再集計し，その結果に基づいて記述した．


AFT-801-0303



293 例が一次登録され，このうち除外基準に抵触するなどの理由で二次登録前に登録抹消され

た 78 例を除く 215 例（モダフィニル 200 mg 群 104 例, プラセボ群 111 例）が二次登録され，全

例に治験薬が投与された．そのうち完了症例は 213 例（200 mg 群 102 例，プラセボ群 111 例），

中止症例は 200 mg 群 2 例であった．

一次登録症例

293 例

二次登録／割付症例登録抹消症例 215 例 78 例

200 mg 104 例

プラセボ 111 例

投与症例

215 例

200 mg 104 例

プラセボ 111 例


213 例 2 例

200 mg 102 例 200 mg 2 例


図 2.7.6.8-1 症例の内訳


被験者本人より中止の申入れ及び有害事象の発現による中止が各 1 例であった．

表 2.7.6.8-3 中止理由

200 mg プラセボ計

中止例数 2 0 2

理由被験者本人より中止の申入れ 1 0 1

有害事象発現 1 0 1


AFT-801-0303

（１）有効性解析対象集団

治験薬が投与された 215 例（モダフィニル 200 mg 群 104 例，プラセボ群 111 例）全例が FAS

解析対象症例であった．FAS から 47 例を除く 168 例（200 mg 群 86 例，プラセボ群 82 例）が

PPS 解析対象症例であった．PPS 除外理由を表 2.7.6.8-4 に示す．

表 2.7.6.8-4 PPS 除外理由

除外理由 200 mg プラセボ

観察期に実施した終夜 PSG で AHI が 10 以下でない -- 1

二次登録日前 14 日間（連続する 14 夜）のうち一夜あたり 4 時間以上 CPAPを使用した日数が 10 日（70％）未満である

1 3

観察期の終夜 PSG で PLMI が 15 以下でない 1 --

中枢神経刺激薬を観察期から治療期を通じて服用した 1 --

服薬率（錠数）が 70％未満である 3 --

治療期に一夜あたり 4 時間以上 CPAP を使用した日数が 70％未満である 15 27

計 18 例* 29 例*

*：重複例を除く

（２）安全性解析対象集団

治験薬が投与された 215 例（モダフィニル 200 mg 群 104 例，プラセボ群 111 例）全例が安全

性解析対象集団であった．


AFT-801-0303

４）患者背景

FAS の患者背景を表 2.7.6.8-5 に示す．

モダフィニル 200 mg 群，プラセボ群ともに男性が多く，平均年齢はそれぞれ 50.0 歳，48.4 歳，

平均BMIは28.08 kg/m2，27.31 kg/m2であった．また，合併症を有する患者は200 mg群81例（77.9％），

プラセボ群 87 例（78.4％）であり，その内訳は高血圧がそれぞれ 35 例（33.7％），27 例（24.3％），

高脂血症が 22 例（21.2％），21 例（18.9％），糖尿病が 7 例（6.7％），8 例（7.2％）であった．

表 2.7.6.8-5 患者背景（FAS）

患者背景 200 mg

（104 例）プラセボ（111 例）

性別男性（％） 98 (94.2) 104 (93.7)

女性（％） 6 (5.8) 7 (6.3)

年齢（歳）平均値 ± SD 50.0 ± 10.1 48.4 ± 10.0

範囲 25～70 27～70

体重（kg）平均値 ± SD 80.25 ± 13.52 77.52 ± 13.44

範囲 59.6～125.0 53.0～134.5

身長（cm）平均値 ± SD 168.94 ± 7.55 168.39 ± 6.96

範囲 149.0～191.1 140.0～183.4

BMI（kg/m2）平均値 ± SD 28.08 ± 4.02 27.31 ± 4.32

範囲 20.3～38.2 19.8～44.3

ESS 合計スコア（点）平均値 ± SD 15.11 ± 2.99 14.33 ± 2.65

範囲 11.0～23.0 11.0～21.0

AHI 平均値 ± SD 2.88 ± 2.68 2.94 ± 2.95

範囲 0.0～9.9 0.0～14.2

合併症

全例有（％） 81 (77.9) 87 (78.4)

無（％） 23 (22.1) 24 (21.6)

高血圧有（％） 35 (33.7) 27 (24.3)

無（％） 69 (66.3) 84 (75.7)

高脂血症有（％） 22 (21.2) 21 (18.9)

無（％） 82 (78.8) 90 (81.1)

糖尿病有（％） 7 (6.7) 8 (7.2)

無（％） 97 (93.3) 103 (92.8)


AFT-801-0303

５）有効性

（１）主要評価項目：最終評価時における ESS 合計スコア

FAS の最終評価時における ESS 合計スコアを表 2.7.6.8-6，図 2.7.6.8-3 に示す．

ESS 合計スコアは，モダフィニル 200 mg 群ではベースライン 15.11 点から最終評価時 7.61

点，プラセボ群では 14.33 点から 11.33 点に減少した．ベースライン値を共変量とした最終評価

時におけるベースラインからの変化量（LSmean）は，200 mg 群-7.24 点，プラセボ群-3.24 点で，

群間差は-4.00 点（95％信頼区間：-5.21～-2.79 点）であり，200 mg 群はプラセボ群に比し有意

に減少した（p < 0.001，ANCOVA）．

表 2.7.6.8-6 最終評価時における ESS 合計スコア（点）（FAS）


検定 a 平均値±SD 平均値±SD LSmean 95％信頼区間 LSmean 95％信頼区間

200 mg 104 15.11 ± 2.99 7.61 ± 4.80 -7.24 -8.10～-6.38-4.00 -5.21～-2.79 p < 0.001

プラセボ 111 14.33 ± 2.65 11.33 ± 4.29 -3.24 -4.08～-2.41a：投与群を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA

図 2.7.6.8-3 ESS 合計スコア（FAS）

PPS での ESS 合計スコアのベースライン値を共変量とした最終評価時におけるベースライン

からの変化量（LSmean）は，200 mg 群が-7.43 点，プラセボ群が-3.27 点であり，両群間に有意

差がみられ（p < 0.001，ANCOVA），FAS での結果（表 2.7.6.8-6）と同様であった．

15.11

7.61

14.33

11.33

0

5

10

15

20モダフィニル

プラセボ

ベースライン最終評価時

n = 104 n = 111 n = 104 n = 111

合計ス

コア

（点

）

平均値 + SD

プラセボ 200 mg


AFT-801-0303



MWT は，各群 20 例以上，両群で 40 例以上を目標として計画し，FAS のうち 45 例（モダフ

ィニル 200 mg 群 16 例，プラセボ群 29 例）に実施された．MWT 平均睡眠潜時を表 2.7.6.8-7 に

示す．

平均睡眠潜時は，200 mg 群ではベースライン 11.88 分から最終評価時 14.80 分に延長，プラ

セボ群では 14.38 分から 12.59 分に短縮した．ベースライン値を共変量とした最終評価時にお

けるベースラインからの変化量（LSmean）は，200 mg 群 1.92 分，プラセボ群-1.24 分で，群間

差は 3.15 分（95％信頼区間：0.06～6.25 分）であり，200 mg 群がプラセボ群に比し有意に延長

した（p = 0.046，ANCOVA）．

表 2.7.6.8-7 MWT 平均睡眠潜時（分）（FAS）


検定 a 平均値±SD 平均値±SD LSmean 95％信頼区間 LSmean 95％信頼区間

200 mg 16 11.88 ± 6.26 14.80 ± 5.17 1.92 -0.55～4.383.15 0.06～6.25 p = 0.046

プラセボ 29 14.38 ± 4.81 12.59 ± 5.16 -1.24 -3.05～0.58a：投与群を要因とし，ベースライン値を共変量とした ANCOVA

MWT 実施・未実施別に ESS 合計スコアのベースライン値を共変量とした最終評価時におけ

るベースラインからの変化量（LSmean）を表 2.7.6.8-8 に示す．

ベースラインからの変化量（LSmean）は 200 mg 群では「MWT 実施」が-6.57 点，「MWT 未

実施」が-7.41 点，プラセボ群では「MWT 実施」が-3.03 点，「MWT 未実施」が-3.27 点であり，

両群ともに MWT 実施例，未実施例で ESS 合計スコアのベースラインからの変化量に大きな違

いはみられなかった．

表 2.7.6.8-8 MWT 実施・未実施別の ESS 合計スコアのベースラインからの変化量（点）（FAS）

外因性要因


200 mg プラセボ

例数 LSmean ± SE 95％信頼区間例数 LSmean ± SE 95％信頼区間 LSmean ± SE 95％信頼区間

MWT 実施 16 -6.57 ± 1.05 -8.69 ～ -4.46 29 -3.03 ± 0.77 -4.59 ～ -1.47 -3.54 ± 1.31 -6.20 ～ -0.89

未実施 88 -7.41 ± 0.48 -8.36 ～ -6.45 82 -3.27 ± 0.50 -4.26 ～ -2.29 -4.13 ± 0.70 -5.51 ～ -2.76


AFT-801-0303

ESS 合計スコアのベースラインからの変化量と MWT 平均睡眠潜時のベースラインからの変

化量との関係を図 2.7.6.8-4 に示す．

相関係数は-0.387 であった．

r=-0.387

-20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

平均睡眠潜時MWT

合計スコアESS

● AFT-801 群

○ プラセボ群

図 2.7.6.8-4 ESS 合計スコアのベースラインからの変化量と MWT 平均睡眠潜時のベースライン

からの変化量との関係

● 200 mg 群

○ プラセボ群

r = - 0.387

ESS 合計スコアのベースラインからの変化量（点）

MW

T平

均睡

眠潜

時の

ベー

スラ

イン

から

の変

化量

（分

）


AFT-801-0303

② 測定時期毎の ESS 合計スコア

FAS における ESS 合計スコアの推移を表 2.7.6.8-9，図 2.7.6.8-5 に示す．

ESS 合計スコアはモダフィニル 200 mg 群でベースライン 15.11 点，1 週 7.86 点，4 週 7.46 点

であり，プラセボ群でベースライン 14.33 点，1 週 11.68 点，4 週 11.33 点であった．

ベースラインからの変化量は 200 mg 群で 1 週-7.24 点，4 週-7.63 点であり，プラセボ群で 1

週-2.65 点，4 週-3.00 点であった．

表 2.7.6.8-9 ESS 合計スコアの推移（点）（FAS）

評価時期投与群例数ESS 合計スコア変化量

平均値±SD 平均値±SD 95％信頼区間

ベースライン 200 mg 104 15.11 ± 2.99 -- --

プラセボ 111 14.33 ± 2.65 -- --

1 週 200 mg 103 7.86 ± 5.21 -7.24 ± 5.63 -8.34～-6.14

プラセボ 111 11.68 ± 4.25 -2.65 ± 3.83 -3.37～-1.93

4 週 200 mg 100 7.46 ± 4.76 -7.63 ± 5.33 -8.69～-6.57

プラセボ 111 11.33 ± 4.29 -3.00 ± 4.21 -3.79～-2.21

図 2.7.6.8-5 ESS 合計スコアの推移（FAS）

0

5

10

15

20

ベースライン 1週 4週

モダフィニル

プラセボ

合計ス

コア

（点

）

平均値 ± SD

200 mg プラセボ


AFT-801-0303

③ SF-36 の各下位尺度の合計スコア

FAS における SF-36 の国民標準値に基づくスコアリングによる得点を表 2.7.6.8-10 に示す．

下位尺度及びサマリースコアいずれの項目においても両群ともに投与前後の得点に大きな

違いはみられなかった．

表 2.7.6.8-10 SF-36 の国民標準値に基づくスコアリングによる得点（FAS）

尺度投与群ベースライン最終評価時変化量


下位尺度

身体機能 200 mg 104 51.82 ± 7.55 103 51.44 ± 9.19 103 -0.48 ± 7.06

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 53.26 ± 6.13 111 52.37 ± 7.10 111 -0.89 ± 4.64

日常役割機能

（身体）

200 mg 104 50.74 ± 8.11 103 50.91 ± 9.19 103 0.13 ± 7.82

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 51.14 ± 8.16 111 51.48 ± 8.26 111 0.34 ± 7.31

体の痛み 200 mg 104 51.42 ± 9.74 103 51.16 ± 9.92 103 -0.23 ± 12.06

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 51.51 ± 8.90 111 52.76 ± 9.72 111 1.25 ± 9.74

全体的健康感 200 mg 104 47.65 ± 8.84 103 48.67 ± 9.37 103 0.94 ± 5.05

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 49.24 ± 9.06 111 49.24 ± 9.29 111 0.00 ± 5.39

活力 200 mg 104 50.42 ± 8.19 103 49.86 ± 9.42 103 -0.63 ± 7.62

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 49.16 ± 9.52 111 49.72 ± 9.24 111 0.55 ± 7.75

社会生活機能 200 mg 104 51.91 ± 8.73 103 51.73 ± 8.43 103 -0.26 ± 9.52

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 51.70 ± 8.96 111 51.17 ± 9.51 111 -0.53 ± 10.19

日常役割機能

（精神）

200 mg 104 51.62 ± 8.14 103 50.58 ± 8.82 103 -1.11 ± 8.83

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 50.28 ± 8.44 111 51.62 ± 7.44 111 1.34 ± 8.65

心の健康 200 mg 104 51.64 ± 8.02 103 51.31 ± 8.06 103 -0.34 ± 7.80

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 49.78 ± 8.61 111 50.41 ± 8.23 111 0.62 ± 7.84


身体的健康度 200 mg 104 50.22 ± 6.73 103 50.55 ± 8.44 103 0.28 ± 6.58

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 52.03 ± 6.17 111 51.80 ± 7.05 111 -0.24 ± 5.34

精神的健康度 200 mg 104 51.50 ± 8.32 103 50.78 ± 8.77 103 -0.76 ± 7.42

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 111 49.25 ± 8.50 111 50.16 ± 8.51 111 0.91 ± 8.12


AFT-801-0303

④ 有効性の部分集団解析

FAS について有効性の部分集団解析を行った．

ａ）内因性要因

内因性要因別にESS合計スコアのベースライン値を共変量とした最終評価時におけるベース

ラインからの変化量（LSmean）を表 2.7.6.8-11 に示す．

いずれの内因性要因においても各層別で両群ともに大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.8-11 内因性要因別 ESS 合計スコアのベースラインからの変化量（点）（FAS）

内因性要因


200 mg プラセボ


年齢（歳）

＜40 12 -5.46 ± 1.30 -8.11 ～ -2.81 24 -3.02 ± 0.92 -4.89 ～ -1.15 -2.44 ± 1.60 -5.69 ～ 0.81

40≦ ＜50 34 -6.58 ± 0.73 -8.03 ～ -5.13 43 -2.73 ± 0.64 -4.01 ～ -1.44 -3.86 ± 0.99 -5.82 ～ -1.89

50≦ 58 -7.97 ± 0.59 -9.14 ～ -6.79 44 -3.91 ± 0.68 -5.27 ～ -2.55 -4.06 ± 0.91 -5.86 ～ -2.25

BMI （kg/m2）

＜25 27 -7.43 ± 0.80 -9.04 ～ -5.82 33 -3.44 ± 0.73 -4.89 ～ -1.98 -4.00 ± 1.08 -6.16 ～ -1.83

25≦ ＜30 46 -7.67 ± 0.61 -8.88 ～ -6.46 54 -2.45 ± 0.56 -3.56 ～ -1.33 -5.22 ± 0.84 -6.88 ～ -3.57

30≦ 31 -6.47 ± 0.95 -8.37 ～ -4.57 24 -4.73 ± 1.08 -6.90 ～ -2.56 -1.74 ± 1.45 -4.66 ～ 1.17

合併症有 81 -7.30 ± 0.51 -8.32 ～ -6.29 87 -3.31 ± 0.50 -4.29 ～ -2.34 -3.99 ± 0.72 -5.41 ～ -2.57

無 23 -7.02 ± 0.84 -8.71 ～ -5.33 24 -2.98 ± 0.82 -4.64 ～ -1.33 -4.04 ± 1.18 -6.40 ～ -1.67

AHI

＜5 81 -7.23 ± 0.50 -8.21 ～ -6.25 85 -3.62 ± 0.48 -4.57 ～ -2.66 -3.61 ± 0.70 -4.99 ～ -2.24

5≦ ≦10 23 -7.37 ± 0.93 -9.25 ～ -5.48 25 -2.02 ± 0.90 -3.83 ～ -0.22 -5.34 ± 1.30 -7.95 ～ -2.73

10＜ -- -- -- 1 0.00 -- -- -- --

ESS 合計ｽｺｱ（点）

11≦ ＜16 62 -5.84 ± 0.52 -6.86 ～ -4.82 76 -2.39 ± 0.47 -3.31 ～ -1.47 -3.45 ± 0.70 -4.83 ～ -2.07

16≦ 42 -9.63 ± 0.77 -11.18 ～ -8.09 35 -4.70 ± 0.85 -6.39 ～ -3.01 -4.94 ± 1.15 -7.24 ～ -2.64

ｂ）外因性要因

併用薬の有無別にESS合計スコアのベースライン値を共変量とした最終評価時におけるベー

スラインからの変化量（LSmean）を表 2.7.6.8-12 に示す．

併用薬の有無別で両群ともに大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.8-12 併用薬の有無別 ESS 合計スコアのベースラインからの変化量（点）（FAS）

外因性要因


200 mg プラセボ


併用薬有 68 -6.96 ± 0.59 -8.12 ～ -5.80 68 -3.40 ± 0.59 -4.56 ～ -2.24 -3.56 ± 0.84 -5.22 ～ -1.91

無 36 -7.69 ± 0.63 -8.95 ～ -6.43 43 -3.07 ± 0.58 -4.22 ～ -1.92 -4.62 ± 0.86 -6.32 ～ -2.92


AFT-801-0303

６）安全性

治験薬が投与された 215 例全例（モダフィニル 200 mg 群 104 例，プラセボ群 111 例）を安全性

の解析対象集団とした．





例（31.5％）に 52 件，副作用は 200 mg 群 104 例中 36 例（34.6％）に 54 件，プラセボ群 111

例中 16 例（14.4％）に 19 件発現した．これらの有害事象及び副作用の発現頻度は，200 mg 群

とプラセボ群との間に有意差がみられた（p < 0.001，Fisher の直接法）.

死亡例及び重篤な有害事象はなかった．有害事象により試験を中止した症例は 200 mg 群で 1

例（浮動性めまい）であり，治験薬との因果関係は「関連があるかもしれない」と判定された．


投与群 200 mg プラセボ検定 a

安全性解析対象例数 104 111

有害事象発現例数（％） 60 (57.7) 35 (31.5) p < 0.001

発現件数 98 52

副作用発現例数（％） 36 (34.6) 16 (14.4) p < 0.001

発現件数 54 19 a：Fisher の直接法


有害事象及び副作用の種類を程度別にそれぞれ表 2.7.6.8-14，表 2.7.6.8-15 に示す．

モダフィニル 200 mg 群で発現した有害事象は，頭痛 17 例（16.3％），鼻咽頭炎 11 例（10.6％），

浮動性めまい及び悪心各 5 例（4.8％），口渇及び動悸各 4 例（3.8％）などであった．これらの

有害事象は軽度又は中等度であり，高度なものはなかった．プラセボ群で発現した有害事象は，

鼻咽頭炎 7 例（6.3％），頭痛 4 例（3.6％）などであった．

200 mg 群で発現した副作用は，頭痛 15 例（14.4％），浮動性めまい 4 例（3.8％），口渇及び

悪心各 3 例（2.9％）などであった．頭痛がみられた 15 例は，ほとんどが軽度であり，いずれ

の症例も治験実施中に回復した．プラセボ群で発現した副作用は，頭痛及び尿中蛋白陽性各 3

例（2.7％）などであった．


AFT-801-0303

表 2.7.6.8-14 程度別の有害事象（1/2）

投与群 200 mg


（発現数 35 例 52 件）評価例数 104 111



有害事象発現例数 60 (57.7) 52 8 0 35 (31.5) 34 1 0 全身障害及び投与局所様態 10 (9.6) 10 1 (0.9) 1

口渇 4 (3.8) 4 1 (0.9) 1 倦怠感 2 (1.9) 2 胸部不快感 1 (1.0) 1 異常感 1 (1.0) 1 熱感 1 (1.0) 1 発熱 1 (1.0) 1

精神障害 4 (3.8) 4 1 (0.9) 1 初期不眠症 2 (1.9) 2 中期不眠症 2 (1.9) 2 多幸気分 1 (0.9) 1

神経系障害 22 (21.2) 19 3 6 (5.4) 6 頭痛 17 (16.3) 15 2 4 (3.6) 4 浮動性めまい 5 (4.8) 4 1 片頭痛 1 (0.9) 1 周期性四肢運動障害 1 (0.9) 1

胃腸障害 13 (12.5) 13 7 (6.3) 7 悪心 5 (4.8) 5 1 (0.9) 1 下痢 3 (2.9) 3 1 (0.9) 1 腹部膨満 1 (1.0) 1 便秘 1 (1.0) 1 1 (0.9) 1 消化不良 1 (1.0) 1 歯肉痛 1 (1.0) 1 歯肉炎 1 (1.0) 1 痔核 1 (1.0) 1 嘔吐 1 (1.0) 1 1 (0.9) 1 口唇のひび割れ 1 (1.0) 1 齲歯 1 (0.9) 1 おくび 1 (0.9) 1 歯周炎 1 (0.9) 1 歯痛 2 (1.8) 2

心臓障害 4 (3.8) 4 1 (0.9) 1 動悸 4 (3.8) 4 房室解離 1 (0.9) 1

血管障害 2 (1.9) 2 高血圧 1 (1.0) 1 ほてり 1 (1.0) 1

呼吸器，胸郭及び縦隔障害 4 (3.8) 4 4 (3.6) 3 1 発声障害 1 (1.0) 1 呼吸困難 1 (1.0) 1 アレルギー性鼻炎 1 (1.0) 1 あくび 1 (1.0) 1 鼻出血 1 (0.9) 1 鼻漏 1 (0.9) 1 上気道の炎症 1 (0.9) 1 口腔咽頭不快感 1 (0.9) 1

筋骨格系及び結合組織障害 3 (2.9) 2 1 1 (0.9) 1 背部痛 1 (1.0) 1 1 (0.9) 1 頚部痛 1 (1.0) 1 筋骨格硬直 1 (1.0) 1


AFT-801-0303

表 2.7.6.8-14 程度別の有害事象（2/2）

投与群 200 mg


（発現数 35 例 52 件）評価例数 104 111



皮膚及び皮下組織障害 2 (1.9) 2 2 (1.8) 2 多汗症 1 (1.0) 1 寝汗 1 (1.0) 1 皮膚炎 1 (0.9) 1 発疹 1 (0.9) 1

代謝及び栄養障害 1 (0.9) 1 糖尿病 1 (0.9) 1

眼障害 1 (1.0) 1 1 (0.9) 1 眼瞼痙攣 1 (1.0) 1 眼部腫脹 1 (0.9) 1

感染症及び寄生虫症 13 (12.5) 11 2 7 (6.3) 7 鼻咽頭炎 11 (10.6) 9 2 7 (6.3) 7 気管支炎 1 (1.0) 1 胃腸炎 1 (1.0) 1

免疫系障害 1 (0.9) 1 アナフィラキシーショック 1 (0.9) 1

傷害，中毒及び処置合併症 4 (3.8) 2 2 3 (2.7) 3 挫傷 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 転倒・転落 1 (1.0) 1 手骨折 1 (1.0) 1 関節捻挫 1 (1.0) 1 節足動物刺傷 1 (0.9) 1 熱射病 1 (0.9) 1

臨床検査 8 (7.7) 8 9 (8.1) 9 尿中ブドウ糖陽性 3 (2.9) 3 2 (1.8) 2 血中甲状腺刺激ホルモン減少 2 (1.9) 2 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

1 (1.0) 1 2 (1.8) 2

収縮期血圧上昇 1 (1.0) 1 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加

1 (1.0) 1


1 (0.9) 1

血中コレステロール減少 1 (0.9) 1 血中甲状腺刺激ホルモン増加 2 (1.8) 2 白血球数減少 2 (1.8) 2 尿中蛋白陽性 3 (2.7) 3


AFT-801-0303

表 2.7.6.8-15 程度別の副作用

投与群 200 mg


（発現数 16 例 19 件）評価例数 104 111



副作用発現例数 36 (34.6) 34 2 0 16 (14.4) 16 0 0 全身障害及び投与局所様態 7 (6.7) 7 1 (0.9) 1

口渇 3 (2.9) 3 1 (0.9) 1 胸部不快感 1 (1.0) 1 異常感 1 (1.0) 1 熱感 1 (1.0) 1 倦怠感 1 (1.0) 1

精神障害 4 (3.8) 4 1 (0.9) 1 初期不眠症 2 (1.9) 2 中期不眠症 2 (1.9) 2 多幸気分 1 (0.9) 1

神経系障害 19 (18.3) 17 2 4 (3.6) 4 頭痛 15 (14.4) 14 1 3 (2.7) 3 浮動性めまい 4 (3.8) 3 1 周期性四肢運動障害 1 (0.9) 1

胃腸障害 6 (5.8) 6 2 (1.8) 2 悪心 3 (2.9) 3 便秘 1 (1.0) 1 1 (0.9) 1 下痢 1 (1.0) 1 口唇のひび割れ 1 (1.0) 1 歯痛 1 (0.9) 1

心臓障害 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 動悸 2 (1.9) 2 房室解離 1 (0.9) 1

血管障害 1 (1.0) 1 ほてり 1 (1.0) 1

呼吸器，胸郭及び縦隔障害 2 (1.9) 2 発声障害 1 (1.0) 1 あくび 1 (1.0) 1

筋骨格系及び結合組織障害 2 (1.9) 2 頚部痛 1 (1.0) 1 筋骨格硬直 1 (1.0) 1

皮膚及び皮下組織障害 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 多汗症 1 (1.0) 1 寝汗 1 (1.0) 1 発疹 1 (0.9) 1

眼障害 1 (1.0) 1 眼瞼痙攣 1 (1.0) 1

臨床検査 6 (5.8) 6 7 (6.3) 7 血中甲状腺刺激ホルモン減少 2 (1.9) 2 尿中ブドウ糖陽性 2 (1.9) 2 1 (0.9) 1 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

1 (1.0) 1 1 (0.9) 1

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加

1 (1.0) 1

血中コレステロール減少 1 (0.9) 1 血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (0.9) 1 白血球数減少 2 (1.8) 2 尿中蛋白陽性 3 (2.7) 3


AFT-801-0303

③ 患者背景因子別の有害事象及び副作用発現頻度

患者背景因子別の有害事象及び副作用発現頻度を表 2.7.6.8-16 に示す．

モダフィニル 200 mg 群の有害事象の発現頻度は，年齢では「40 歳未満」，BMI では「25 kg/m2

未満」，合併症別では高血圧「有」，併用薬有無別では「有」，併用薬別では高血圧治療薬「有」

で高かった．

200 mg 群の副作用の発現頻度は，年齢では「40 歳未満」，合併症では高血圧「有」，併用薬

別では高血圧治療薬「有」で高かった．

なお，性別では，両群とも女性が少なく有害事象及び副作用の発現頻度の比較については言

及できなかった．

表 2.7.6.8-16 患者背景因子別の有害事象及び副作用発現頻度有害事象副作用

投与群 200 mg プラセボ 200 mg プラセボ評価例数 104 111 104 111 背景因子発現例/例数（％）発現例/例数（％）発現例/例数（％）発現例/例数（％）

性別男性 55 / 98 (56.1) 32 / 104 (30.8) 35 / 98 (35.7) 15 / 104 (14.4) 女性 5 / 6 (83.3) 3 / 7 (42.9) 1 / 6 (16.7) 1 / 7 (14.3)

年齢（歳）

＜40 8 / 12 (66.7) 8 / 24 (33.3) 6 / 12 (50.0) 2 / 24 (8.3) 40≦ ＜50 19 / 34 (55.9) 14 / 43 (32.6) 9 / 34 (26.5) 8 / 43 (18.6)

50≦ 33 / 58 (56.9) 13 / 44 (29.5) 21 / 58 (36.2) 6 / 44 (13.6)

BMI (kg/m2)

＜25 20 / 27 (74.1) 7 / 33 (21.2) 10 / 27 (37.0) 3 / 33 (9.1) 25≦ ＜30 23 / 46 (50.0) 18 / 54 (33.3) 15 / 46 (32.6) 9 / 54 (16.7)

30≦ 17 / 31 (54.8) 10 / 24 (41.7) 11 / 31 (35.5) 4 / 24 (16.7)

AHI ＜5 45 / 81 (55.6) 29 / 85 (34.1) 29 / 81 (35.8) 12 / 85 (14.1)

5≦ ≦10 15 / 23 (65.2) 6 / 25 (24.0) 7 / 23 (30.4) 4 / 25 (16.0) 10＜ 0 0 / 1 0 0 / 1

合併症

全例有 47 / 81 (58.0) 27 / 87 (31.0) 29 / 81 (35.8) 14 / 87 (16.1) 無 13 / 23 (56.5) 8 / 24 (33.3) 7 / 23 (30.4) 2 / 24 (8.3)

高血圧有 24 / 35 (68.6) 9 / 27 (33.3) 18 / 35 (51.4) 6 / 27 (22.2) 無 36 / 69 (52.2) 26 / 84 (31.0) 18 / 69 (26.1) 10 / 84 (11.9)

高脂血症有 12 / 22 (54.5) 7 / 21 (33.3) 7 / 22 (31.8) 4 / 21 (19.0) 無 48 / 82 (58.5) 28 / 90 (31.1) 29 / 82 (35.4) 12 / 90 (13.3)

糖尿病有 6 / 7 (85.7) 2 / 8 (25.0) 3 / 7 (42.9) 0 / 8 無 54 / 97 (55.7) 33 / 103 (32.0) 33 / 97 (34.0) 16 / 103 (15.5)

併用薬

全例有 44 / 68 (64.7) 28 / 68 (41.2) 24 / 68 (35.3) 12 / 68 (17.6) 無 16 / 36 (44.4) 7 / 43 (16.3) 12 / 36 (33.3) 4 / 43 (9.3)

高血圧治療薬

有 22 / 31 (71.0) 7 / 24 (29.2) 16 / 31 (51.6) 3 / 24 (12.5) 無 38 / 73 (52.1) 28 / 87 (32.2) 20 / 73 (27.4) 13 / 87 (14.9)

高脂血症治療薬

有 8 / 14 (57.1) 3 / 10 (30.0) 5 / 14 (35.7) 2 / 10 (20.0) 無 52 / 90 (57.8) 32 / 101 (31.7) 31 / 90 (34.4) 14 / 101 (13.9)

糖尿病治療薬

有 1 / 2 (50.0) 1 / 5 (20.0) 1 / 2 (50.0) 0 / 5 無 59 / 102 (57.8) 34 / 106 (32.1) 35 / 102 (34.3) 16 / 106 (15.1)


AFT-801-0303

④ 重篤な有害事象

重篤な有害事象はなかった．

⑤ 中止に至った有害事象


中止に至った有害事象はモダフィニル 200 mg 群で浮動性めまい 1 例であった．治験薬投与

開始後に症状が発現したことから，治験薬との因果関係は「関連があるかもしれない」と判定

された．



年齢（歳）



転帰

200 mg 2137 男性 59 14 浮動性めまい中等度関連があるかもしれない 11 日目 18 回復



AFT-801-0303


血液学的検査，血液生化学的検査及び内分泌学的検査（甲状腺ホルモン関連）のいずれの項

目でもモダフィニル 200 mg 群及びプラセボ群ともに投与前後の平均値に大きな変化はみられ

なかった．


臨床検査値の異常変動は，尿糖陽性が 6 例（200 mg 群 3 例，プラセボ群 3 例），ALT（GPT）

上昇が 3 例（200 mg 群 1 例，プラセボ群 2 例）及び尿蛋白陽性が 3 例（プラセボ群）などであ

った．尿糖陽性の 6 例のうち 200 mg 群 2 例（薬剤番号 1026，2050），プラセボ群 1 例（薬剤番

号 2005）が副作用とされたが臨床的に問題となるものではなかった．



年齢（歳）検査項目基準値

検査値

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 4 週追跡

200 mg

2228 男性 48 WBC 3300～9000 /µL 6600 11500↑* 9100↑

2071 男性 44 γ-GTP ≦80 IU/L/37℃ 112↑ 144↑* 111↑

2165 男性 28 ALT(GPT) 5～45 IU/L/37℃ 78↑ 103↑* 131↑*

1075 男性 28 TSH 0.49～4.67 µIU/mL 0.57 0.36↓* 1.63

2256 男性 29 TSH 0.49～4.67 µIU/mL 0.64 0.19↓* 0.32↓

1026 男性 44 糖定性（－）（－）（3+）* （－）

2050 男性 69 糖定性（－）（－）（4+）* （±）

2063 男性 62 糖定性（－）（+）（3+）* （+）

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ

1048 男性 42 WBC 3300～9000 /µL 5300 13400↑* --

2023 男性 43 WBC 3300～9000 /µL 6200 3200↓* 5800

1084 男性 42

WBC 3300～9000 /µL 4500 3100↓* 4000

総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ 120～219 mg/dL 137 119↓* 138

蛋白定性（－）（－）（+）* （－）

2253 男性 43 ALT(GPT) 5～45 IU/L/37℃ 74↑ 96↑* 58↑

1029 男性 44

AST(GOT) 10～40 IU/L/37℃ 41↑ 52↑* 58↑*

ALT(GPT) 5～45 IU/L/37℃ 61↑ 77↑* 85↑*

糖定性（－）（－）（+）* （－）

2009 男性 35 TSH 0.49～4.67 µIU/mL 5.61↑ 8.65↑* 5.45↑

2066 男性 46 TSH 0.49～4.67 µIU/mL 3.38 6.23↑* 5.10↑

2005 男性 42 糖定性（－）（－）（3+）* （－）

2131 女性 62 糖定性（－）（+）（5+）* （5+）*

2090 男性 66 蛋白定性（－）（－）（2+）* （－）

2039 男性 46 蛋白定性（－）（－）（+）* （－） *：異常変動あり，↑：基準値より高値，↓：基準値より低値


AFT-801-0303


収縮期血圧，拡張期血圧及び脈拍数は，モダフィニル 200 mg 群及びプラセボ群ともに投与

前後の平均値に大きな変化はみられなかった．

生理学的検査値で異常変動ありと判定された症例の一覧を表 2.7.6.8-19 に示す．

200 mg 群で収縮期血圧上昇が 2 例，拡張期血圧上昇が 1 例にみられた．

表 2.7.6.8-19 生理学的検査値の異常変動例


（歳）検査項目基準値検査値

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 1 週 4 週追跡

200 mg

2137 男性 59 収縮期血圧 90～139 mmHg 136 146↑* 142↑* 139

1045 男性 54 収縮期血圧 90～139 mmHg 140↑ 164↑* 153↑ --

拡張期血圧 50～89 mmHg 92↑ 101↑* 95↑ -- *：異常変動あり，↑：基準値より高値

（４）体重

体重は，モダフィニル 200 mg 群及びプラセボ群ともに投与前後の平均値に大きな変化はみ

られなかった．また，個々の症例においても異常変動はみられなかった．


12 誘導心電図で異常変動ありと判定された症例を表 2.7.6.8-20 に示す．

プラセボ群で心電図異常（房室解離）が１例にみられた．治験薬との因果関係は「関連があ

るかもしれない」と判定された．

表 2.7.6.8-20 12 誘導心電図検査の異常変動例


（歳）

判定


ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 2122 男性 39 異常異常異常* （房室解離）



AFT-801-0303

７）まとめ

（１）有効性

ESS 合計スコアは，モダフィニル 200 mg 群がプラセボ群に比し有意に減少し，本剤の有効

性が確認された．また，客観的評価である MWT 平均睡眠潜時においても 200 mg 群がプラセボ

群に比し有意に延長し，主観的評価である ESS 合計スコアの結果が補完された．

（２）安全性

有害事象及び副作用の発現頻度は，プラセボ群に比しモダフィニル 200 mg 群で有意に高か

った．200 mg 群で多く発現した有害事象は，頭痛，鼻咽頭炎，浮動性めまい，悪心，口渇，動

悸などであったが，そのほとんどが軽度であり，臨床的に問題となるものはなかった．臨床検

査，生理学的検査，体重及び 12 誘導心電図では臨床的に問題となる異常変動はみられなかった．

（３）結論

これらのことから，モダフィニルは CPAP 治療中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群に伴う日中の

過度の眠気に対して有効であり，安全性においても特に問題のない薬剤であると考える．

5.3.5.2 非対照試験


AFT-801-0304

１）試験方法

本試験では先行のプラセボを対照とした二重盲検比較試験（治験番号：AFT-801-0303［資料番

号：5.3.5.1-8］）を終了しデータを固定した後，同意が得られた症例を対象として本剤を長期経口

投与した時の安全性，有効性及び薬物動態を検討した．


表 2.7.6.9-1 試験方法（1/5）

項目内容

目的持続陽圧呼吸（CPAP）治療中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）に伴う日中

の過度の眠気（EDS）を有する患者を対象に，モダフィニルを長期経口投与した

時の安全性，有効性及び薬物動態を検討する．治験デザインオープンラベル試験被験者数目標症例数：100 例（登録症例として）

対象選択基準

AFT-801-0303 試験［資料番号：5.3.5.1-8］※を終了（中止例を除く）し，かつ本試

験の登録時に以下の選択基準をすべて満たしている患者１）登録時に評価したエプワース眠気尺度（ESS）合計スコアが 11 点以上の患者

２）登録日前 14 日間（連続する 14 夜）のうち，一夜あたり 4 時間以上 CPAP を

使用した日数が 10 日（70％）以上であることが，CPAP 機器の記録により確

認できる患者３）外来患者４）説明文書が理解でき，患者本人の自由意思による文書同意が得られる患者 ※：CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS に対するプラセボを対照とした二重盲検比

較試験

対象除外基準

登録時に以下の除外基準に抵触する患者１）ナルコレプシー，周期性四肢運動障害，中枢性睡眠時無呼吸症候群を合併す

る患者２）変則的な交代勤務，又は夜間勤務をしている，あるいは治療期終了日までに

勤務予定がある患者３）慢性化した睡眠不足の患者，あるいは就寝時間が著しく不規則な患者４）チェーン・ストークス呼吸を合併している患者５）うつ病，統合失調症などの精神疾患により，入院歴を有する患者，又は薬物

治療を受けている患者６）脳器質障害，てんかんを合併している患者７）脳血管障害（無症候性ラクナ梗塞を除く）を合併している，あるいは既往の

ある患者８）心不全，心筋梗塞，狭心症，心筋症を合併している患者，あるいは治験責任

医師又は治験分担医師が臨床上問題であると判断した不整脈を合併している

患者（「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について（薬安第 80 号）」のグレ

ード 2 以上を参考にする）


AFT-801-0304

表 2.7.6.9-1 試験方法（4/5）

項目内容

有効性，安全性及び薬

物動態の評価

（３）生理学的検査値（血圧及び脈拍数），体重（４）12 誘導心電図注）有害事象の取扱い治験薬投与後，治療期終了日までに被験者に生じた，あらゆる好ましくない，



できないものを「副作用」とする．なお，CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS の悪化は，有害事象として基本的に取




有害事象は，最も悪化した時の程度について，下記の 3 段階で判定する．なお，


て（薬安第 80 号）を参考に判定する．

程度基準軽度日常生活に特に支障をきたさない

中等度日常生活に支障をきたす高度日常生活がほとんどおくれない

３）薬物動態評価項目（１）モダフィニルの血漿中未変化体濃度（２）モダフィニルの血漿中代謝物（アシッド体，スルホン体）濃度

統計解析法

１）有効性有効性の解析は，最大の解析対象集団（FAS）を対象として行う．FAS は，以

下の全ての基準を満たすものとする．（１）GCP 違反例でない．（２）対象疾患が CPAP 治療中の OSAS に伴う EDS である．（３）治験薬の投与が 1 回以上行われている．（４）治験薬投与開始後に有効性に関する評価が 1 回以上行われている．

ESS 合計スコア及び SF-36 の各下位尺度の合計スコアについて，各観察・評価

時の要約統計量を求める．また，ベースラインからの変化量について時期別に要

約統計量並びに平均値の 95％信頼区間を求める．


AFT-801-0304

表 2.7.6.9-1 試験方法（5/5）

項目内容

統計解析法

２）安全性安全性解析対象集団は，以下の全ての基準を満たすものとする．

（１）GCP 違反例でない．（２）治験薬の投与が 1 回以上行われている．（３）治験薬投与開始後に安全性に関する観察・評価が 1 回以上行われている．

有害事象並びに副作用発現例数について，症状別［MedDRA/J Ver. 10.1/基本語

（PT）］に重篤度，程度，処置，治験薬との因果関係，発現時期及び発現時投与量

別に集計する．また，有害事象並びに副作用の発現率を求める．生理学的検査値，臨床検査（尿検査を除く）値について，各検査時の要約統計

量を求める．３）薬物動態薬物動態解析対象集団は，以下の全ての基準を満たすものとする．（１）GCP違反例でない．（２）利用可能な薬物動態評価項目のデータがある．モダフィニルの血漿中未変化体及び代謝物（アシッド体，スルホン体）のトラ

フ濃度について，各評価時及び各投与量での要約統計量を求めるとともに，各評

価時期における治療期 1 週時に対する変化量（比）について，要約統計量並びに

平均値の 90％信頼区間を求める．


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登録日服薬開始日1週時

(7日)4週時

(28日)8週時

(56日)12週時

(84日)16週時

(112日)20週時

(140日)24週時

(168日)28週時

(196日)32週時

(224日)36週時

(252日)40週時

(280日)44週時

(308日)48週時

(336日)52週時

(364日)

来院日許容範囲 0 1 5～9 21～35 43～70 71～ 98 99～126 127～154 155～182 183～210 211～238 239～266 267～294 295～322 323～350 351～378

同意取得 ●

背景調査 ●

登録 ●

ESS ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

SF-36 ● ● ● ● ● ●

血圧・脈拍数 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

12誘導心電図 ● ● ● ● ● ● ●

身長 ●

体重 ● ● ● ● ● ●

臨床検査※1 ● ● ● ● ● ●

血漿中薬物濃度 ● 　 ●※2 　 ●※2 　 ●※2 　 ●※2 　 ●※2 　 ●※2

妊娠検査 ● ● ● ● ● ●

有害事象

治験薬処方 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

服薬状況　 ●※3 　 ●※3 ● ● 　 ●※3 ● ● 　 ●※3 ● ● 　 ●※3 ● ● 　 ●※3

CPAP使用状況 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

併用治療確認 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

※1：血液生化学的検査，血液学的検査，内分泌学的検査，尿検査

※2：当日は原則として未服薬の状態で来院させる．

※3：血漿中濃度測定Visitには来院の前々日，前日の服薬の有無及び服薬時刻も合わせて聴取する．来院当日服薬した場合は，その服薬時刻も聴取する．

治療期（52週間）

登録前


AFT-801-0304

［被験者数の設定根拠］「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評

価するために必要な症例数と投与期間について（薬審第 592 号，平成 7 年 5 月 24 日付）」を参考

に，モダフィニルの 1 年間投与例の集積を目的として，目標被験者数を 100 例（登録例として）

と設定した．

［用法・用量及び投与期間の設定根拠］

本試験に先行して実施した国内での比較対照試験（治験番号：AFT-801-0303［資料番号：

5.3.5.1-8］）が，臨床推奨用量である 200 mg/日の固定用量による検討であることを踏まえ，本治験

の開始投与量を 200 mg/日と設定した．また，投与量を増減した時の安全性，有効性について検討

するため，国内で実施された第Ⅰ相試験［「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.10 p.53］及びナルコ

レプシーを対象とした長期投与試験（治験番号：CN-0302［資料番号：5.3.5.4-1］）において忍容

性が確認されている 300 mg/日を本治験の最大投与量とし，100～300 mg/日の範囲で，1 錠（100 mg/

日）単位で増減することとした．なお，増量の時期は米国の第Ⅲ相臨床試験（治験番号：

C1538a/303/AP/US-UK/DB［資料番号：5.3.5.1-3］）で有効性が確認されている 4 週時評価以降と設

定した．

また，国内の第Ⅰ相試験［「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.1 p.1］において，モダフィニル 200

mg を 1 日 1 回空腹時と食後投与にて検討した結果，両投与方法で薬物動態に差が認められなかっ

たことから投与に際して食事の前後は問わないこととした．

投与期間は「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において

安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について（薬審第 592 号，平成 7 年 5 月 24 日付）」

を参考に 52 週間と設定した．


有害事象は AFT-801-0305 試験［資料番号：5.3.5.1-1］にあわせて MedDRA/J（Ver. 12.1）に変換

して再集計し，その結果に基づいて記述した．


AFT-801-0304



登録症例 114 例全例に治験薬が投与された．そのうち，28 週未満で 11 例，28 週以降に 6 例が

中止された．52 週完了例は 97 例であった．

登録症例

114 例

治験薬投与症例治験薬未投与症例

114 例 0 例

28 週評価完了症例 28 週未満中止症例

103 例 11 例

52 週評価完了症例 28 週以降中止症例

97 例 6 例

図 2.7.6.9-1 症例の内訳

中止された 17 例の中止時期及びその理由を表 2.7.6.9-3 に示す．

中止時期別では，16 週以内に中止された症例が 11 例と早い時期での中止が多かった．

中止理由別では，有害事象による中止が 11 例と多かった．治験薬投与開始後に不適格（CPAP

のコンプライアンス不良）であることが判明した症例が 2 例，その他，治験担当医師の判断によ

る中止が 2 例（胆石症で他院へ入院した症例が 1 例，受診予定日に来院できずに自己判断で治験

薬の服薬錠数を変更した症例が 1 例），同意撤回による中止が 2 例であった．


AFT-801-0304

表 2.7.6.9-3 中止時期及び中止理由

中止理由中止時期及び症例数

≦1 週 ≦4 週 ≦8 週 ≦12 週 ≦16 週 ≦20 週 ≦24 週

同意撤回－ 1 －－－－－

有害事象－ 3 1 2 2 －－

不適格－－－－－－－

その他（治験担当医師の判断）－－－ 1 1 －－

計例数 0 4 1 3 3 0 0

累積例数 0 4 5 8 11 11 11

中止理由中止時期及び症例数

計 ≦28 週 ≦32 週 ≦36 週 ≦40 週 ≦44 週 ≦48 週 ≦52 週

同意撤回－－ 1 －－－－ 2

有害事象－ 1 － 2 －－－ 11

不適格－－－－－ 1 1 2

その他（治験担当医師の判断）－－－－－－－ 2

計例数 0 1 1 2 0 1 1 17

累積例数 11 12 13 15 15 16 17 17


AFT-801-0304



登録された 114 例のうち FAS，安全性及び薬物動態解析対象集団から除外される症例はなかっ

た．

長期投与登録症例

114 例

有効性解析対象集団（FAS）安全性解析対象集団薬物動態解析対象集団

対象症例：114 例除外症例： 0 例




４）治験薬の投与量

評価時期別の投与量の推移を表 2.7.6.9-4 に示す．

投与症例 114 例のうち，最終評価時の 1 日投与量は 200 mg が 74 例（64.9％），300 mg が 32 例

（28.1％），100 mg が 8 例（7.0％）であった．また，最終評価時の平均投与量は 221.1±55.6 mg/

日であった．

表 2.7.6.9-4 投与量の推移

時期計 1 日投与量 a

100 mg 200 mg 300 mg 平均 ± SD （mg/日）例数（％）例数（％）例数（％）

≦1 週 114 0 (0.0) 114 (100.0) - 200.0 ± 0.0

1 週＜ ≦4 週 114 4 (3.5) 106 (93.0) 4 (3.5) 200.0 ± 26.6

4 週＜ ≦8 週 110 3 (2.7) 88 (80.0) 19 (17.3) 214.5 ± 42.5

8 週＜ ≦12 週 109 4 (3.7) 79 (72.5) 26 (23.9) 220.2 ± 48.6

12 週＜ ≦16 週 106 3 (2.8) 75 (70.8) 28 (26.4) 223.6 ± 48.9

16 週＜ ≦20 週 103 4 (3.9) 71 (68.9) 28 (27.2) 223.3 ± 50.9

20 週＜ ≦24 週 103 4 (3.9) 69 (67.0) 30 (29.1) 225.2 ± 51.9

24 週＜ ≦28 週 103 4 (3.9) 68 (66.0) 31 (30.1) 226.2 ± 52.3

28 週＜ ≦32 週 103 4 (3.9) 66 (64.1) 33 (32.0) 228.2 ± 53.2

32 週＜ ≦36 週 102 4 (3.9) 67 (65.7) 31 (30.4) 226.5 ± 52.5

36 週＜ ≦40 週 101 4 (4.0) 66 (65.3) 31 (30.7) 226.7 ± 52.7

40 週＜ ≦44 週 99 5 (5.1) 64 (64.6) 30 (30.3) 225.3 ± 54.1

44 週＜ ≦48 週 99 5 (5.1) 63 (63.6) 31 (31.3) 226.3 ± 54.6

48 週＜ ≦52 週 98 5 (5.1) 62 (63.3) 31 (31.6) 226.5 ± 54.8

最終評価時 114 8 (7.0) 74 (64.9) 32 (28.1) 221.1 ± 55.6 a：同一区間内に複数の用量がある場合，300 mg/日，100 mg/日，200 mg/日の優先順位で区分


AFT-801-0304

５）CPAP の使用状況

評価時期別の CPAP 使用遵守率（1 夜あたり 4 時間以上使用した日数の割合）の推移を表 2.7.6.9-5

に示す．

1 週から 52 週まで 77.49～85.17％で推移し，治療期全体では 80.89％であった．

表 2.7.6.9-5 CPAP 使用状況

評価時期使用遵守率

例数平均 ± SD Q1 Q3

登録時 114 89.35 ± 9.42 85.71 100.00

1 週 114 79.80 ± 22.38 71.43 100.00

4 週 112 85.17 ± 15.24 77.37 100.00

8 週 110 82.18 ± 16.95 71.43 96.15

12 週 106 79.71 ± 17.82 68.18 94.29

16 週 105 82.71 ± 16.66 75.00 96.43

20 週 103 80.77 ± 16.34 71.43 92.86

24 週 103 82.16 ± 14.85 75.00 93.55

28 週 103 80.41 ± 17.05 71.43 92.86

32 週 103 79.46 ± 16.75 67.86 90.48

36 週 101 77.49 ± 19.42 71.43 90.48

40 週 99 79.73 ± 17.15 67.86 92.86

44 週 99 79.91 ± 18.90 69.23 94.29

48 週 98 79.90 ± 17.72 71.43 92.86

52 週 97 78.65 ± 17.46 68.97 91.43

治療期全体 114 80.89 ± 13.27 71.67 91.21 Q1：第 1 四分位点 Q3：第 3 四分位点


AFT-801-0304

６）患者背景

解析対象集団の患者背景を表 2.7.6.9-6 に示す．

男性 109 例（95.6％），女性 5 例（4.4％）と大多数が男性であり，平均年齢 48.2 歳，平均体重

76.97 kg，平均 BMI 26.77 kg/m2 であった．合併症は 99 例（86.8％）に認められた．OSAS での主

要な合併症と言われている高血圧，高脂血症及び糖尿病の合併はそれぞれ 32 例（28.1％），16 例

（14.0％），8 例（7.0％）であった．

表 2.7.6.9-6 患者背景

患者背景例数（％）/要約統計量（114 例）

性別男性 109 (95.6)

女性 5 (4.4)

年齢（歳）平均値 ± SD 48.2 ± 10.3

範囲 27～71

体重（kg）平均値 ± SD 76.97 ± 12.62

範囲 52.7～118.0

身長（cm）平均値 ± SD 169.44 ± 7.11

範囲 149.1～190.7

BMI（kg/m2）平均値 ± SD 26.77 ± 3.85

範囲 19.5～42.5

ESS 合計スコア（点）平均値 ± SD 14.71 ± 2.75

範囲 11.0～22.0

合併症

全体有 99 (86.8)

無 15 (13.2)

高血圧有 32 (28.1)

無 82 (71.9)

高脂血症有 16 (14.0)

無 98 (86.0)

糖尿病有 8 (7.0)

無 106 (93.0)

併用薬有 66 (57.9)

無 48 (42.1)


AFT-801-0304

７）有効性

（１）ESS 合計スコア


ESS 合計スコアは，ベースライン 14.71 点から 1 週で 8.94 点に減少し，以降ほぼ一定に推移

した．最終評価時では 7.15 点であった．


評価時期例数測定値変化量

平均値 ± SD 平均値 ± SD 95％信頼区間ベースライン 114 14.71 ± 2.75 -- --

1 週 114 8.94 ± 4.67 -5.77 ± 5.12 -6.72 ～ -4.82 4 週 112 8.84 ± 4.23 -5.88 ± 4.71 -6.76 ～ -4.99 8 週 110 8.57 ± 4.24 -6.17 ± 4.55 -7.03 ～ -5.31 12 週 106 8.03 ± 4.27 -6.77 ± 4.51 -7.64 ～ -5.91 16 週 104 7.53 ± 4.00 -7.23 ± 4.34 -8.08 ～ -6.39 20 週 103 7.41 ± 4.00 -7.38 ± 4.44 -8.25 ～ -6.51 24 週 103 7.11 ± 4.07 -7.67 ± 4.38 -8.53 ～ -6.82 28 週 103 7.45 ± 4.35 -7.34 ± 4.55 -8.23 ～ -6.45 32 週 103 7.61 ± 4.32 -7.17 ± 4.52 -8.06 ～ -6.29 36 週 101 7.38 ± 4.34 -7.38 ± 4.55 -8.28 ～ -6.48 40 週 99 7.07 ± 3.98 -7.67 ± 4.24 -8.51 ～ -6.82 44 週 99 7.07 ± 4.11 -7.67 ± 4.44 -8.55 ～ -6.78 48 週 98 7.12 ± 4.14 -7.54 ± 4.43 -8.43 ～ -6.65 52 週 97 6.66 ± 3.86 -7.96 ± 4.21 -8.81 ～ -7.11

最終評価時 114 7.15 ± 4.06 -7.56 ± 4.45 -8.39 ～ -6.73


合計スコア（点）

0

5

10

15

20

平均値 ± SD

例数 114 114 103 99 97 114112 106 評価時期

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ

1 週 28 週 40 週 52 週最終

評価時4 週 12 週


AFT-801-0304

治療期中に治験薬の増減を行わなかった 200 mg/日維持例における ESS 合計スコアの推移を

表 2.7.6.9-8，図 2.7.6.9-4 に示す．

ESS 合計スコアは，ベースラインの 14.42 点から 1 週で 8.22 点まで減少し，以降，4 週 7.35

点，12 週 6.19 点，28 週 5.60 点，40 週 5.27 点，52 週 5.09 点と推移し，最終評価時では 5.72 点

であった．

表 2.7.6.9-8 200 mg/日維持例における ESS 合計スコアの推移（点）

評価時期例数測定値変化量

平均値 ± SD 平均値 ± SD 95％信頼区間ベースライン 67 14.42 ± 2.72 -- --

1 週 67 8.22 ± 4.63 -6.19 ± 5.23 -7.47 ～ -4.92 4 週 66 7.35 ± 3.82 -7.05 ± 4.81 -8.23 ～ -5.86 8 週 65 6.89 ± 3.63 -7.49 ± 4.54 -8.62 ～ -6.37 12 週 62 6.19 ± 3.63 -8.24 ± 4.57 -9.40 ～ -7.08 16 週 61 6.07 ± 3.14 -8.39 ± 4.30 -9.50 ～ -7.29 20 週 60 5.78 ± 2.96 -8.72 ± 4.31 -9.83 ～ -7.60 24 週 60 5.51 ± 3.02 -8.99 ± 4.15 -10.06 ～ -7.92 28 週 60 5.60 ± 2.87 -8.90 ± 4.12 -9.96 ～ -7.84 32 週 60 5.83 ± 2.89 -8.67 ± 4.05 -9.71 ～ -7.62 36 週 58 5.40 ± 2.75 -9.03 ± 4.13 -10.12 ～ -7.95 40 週 56 5.27 ± 2.67 -9.13 ± 3.88 -10.16 ～ -8.09 44 週 56 5.41 ± 3.11 -8.98 ± 4.30 -10.13 ～ -7.83 48 週 55 5.16 ± 2.78 -9.09 ± 4.09 -10.20 ～ -7.99 52 週 55 5.09 ± 2.72 -9.16 ± 3.98 -10.24 ～ -8.09

最終評価時 67 5.72 ± 3.03 -8.70 ± 4.29 -9.75 ～ -7.65

図 2.7.6.9-4 200 mg/日維持例における ESS 合計スコアの推移

0

5

10

15

20

合計

スコア

(点)

平均値 ± SD

例数 67 67 60 56 55 6766 62 評価時期

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ

1 週 28 週 40 週 52 週最終

評価時4 週 12 週


AFT-801-0304

増量による ESS 合計スコアの変化を表 2.7.6.9-9，図 2.7.6.9-5 に示す．

治療期中のいずれかの時期に投与量を 200 mg/日から 300 mg/日へ増量した症例（増量例）は

41 例であった．ESS 合計スコアは増量前 13.44 点，増量後 10.88 点であり，増量後に 2.56 点の

減少がみられた．

表 2.7.6.9-9 増量による ESS 合計スコアの変化（点）

増量例数

ベースライン 200 mg/日（増量前）

300 mg/日（増量後）増量前後の差

平均値 ± SD 平均値 ± SD 平均値 ± SD 平均値 ± SD 95％信頼区間

41 14.98 ± 2.52 13.44 ± 2.35 10.88 ± 3.76 -2.56 ± 3.52 -3.67 ～ -1.45

注：初回増量時のみ対象

図 2.7.6.9-5 増量による ESS 合計スコアの変化

200 mg/日から 300 mg/日へ増量した 41 例のうち，増量後に ESS 合計スコアが減少した症例は

31 例（75.6%）であった．また，増量後に 11 点未満に減少した症例（正常化例）は 21 例（51.2%）

であった．

14.98

13.44

10.88

5

10

15

20

ベースライン

(41例)

200 mg/日（増量前）

(41例)

300 mg/日（増量後）

(41例)

ESS合

計スコア

（点）

平均値 ± SD


AFT-801-0304

減量による ESS 合計スコアの変化を表 2.7.6.9-10 に示す．

有害事象の発現により，治療期中のいずれかの時期に投与量を 200 mg/日から 100 mg/日に減

量した症例（減量例）は 8 例であった．ESS 合計スコアは減量前 8.29 点，減量後 8.63 点であり，

減量前後の差は 0.00 点（95%信頼区間：-4.69～4.69 点）であった．

表 2.7.6.9-10 減量による ESS 合計スコアの変化（点）

ベースライン 200 mg/日（減量前）

100 mg/日（減量後）減量前後の差

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 95％信頼区間

8 16.75 ± 3.88 7* 8.29 ± 5.35 8 8.63 ± 4.27 7* 0.00 ± 5.07 -4.69 ～ 4.69

*：1 例は減量前の ESS 評価なし注：初回減量時のみ対象


AFT-801-0304

（２）SF-36 の各下位尺度の合計スコア

SF-36 の国民標準値に基づくスコアリングによる得点を表 2.7.6.9-11 に示す．

下位尺度及びサマリースコアのいずれの項目においてもベースラインは国民標準値（50±10）

に近く，本治験において QOL が低下していることを示す下位尺度及びサマリースコアは認めら

れなかった．また，投与前後で大きな変化はみられなかった．

表 2.7.6.9-11 SF-36 の国民標準値に基づくスコアリングによる得点

尺度評価時期例数測定値変化量

平均 ± SD 平均 ± SD 95％信頼区間

下位尺度

身体機能

ベースライン 114 53.13 ± 7.01 -- -- 28 週 103 54.04 ± 7.61 1.13 ± 6.51 -0.14 ～ 2.40 52 週 97 54.48 ± 6.00 1.16 ± 4.92 0.17 ～ 2.15

最終評価時 114 54.02 ± 6.95 0.90 ± 5.06 -0.04 ～ 1.84

日常役割機能

（身体）

ベースライン 114 49.75 ± 9.24 -- -- 28 週 103 51.41 ± 7.48 1.72 ± 7.55 0.25 ～ 3.20 52 週 97 50.34 ± 9.07 0.49 ± 8.65 -1.25 ～ 2.24

最終評価時 114 49.27 ± 10.33 -0.48 ± 9.57 -2.25 ～ 1.30

体の痛み

ベースライン 114 52.33 ± 9.41 -- -- 28 週 103 50.98 ± 9.84 -1.35 ± 10.23 -3.34 ～ 0.65 52 週 97 52.89 ± 8.81 -0.16 ± 10.54 -2.28 ～ 1.97

最終評価時 114 51.66 ± 9.72 -0.68 ± 11.47 -2.80 ～ 1.45

全体的健康感

ベースライン 114 50.47 ± 9.50 -- -- 28 週 103 50.60 ± 9.05 -0.04 ± 7.25 -1.46 ～ 1.37 52 週 97 50.64 ± 8.75 -0.18 ± 6.94 -1.58 ～ 1.22

最終評価時 114 50.03 ± 9.31 -0.45 ± 7.12 -1.77 ～ 0.87

活力

ベースライン 114 49.60 ± 9.71 -- -- 28 週 103 49.83 ± 8.29 0.39 ± 8.30 -1.23 ～ 2.01 52 週 97 50.34 ± 9.07 0.63 ± 8.48 -1.08 ～ 2.34

最終評価時 114 49.68 ± 9.64 0.08 ± 8.34 -1.47 ～ 1.63

社会生活機能

ベースライン 114 50.98 ± 8.74 -- 28 週 103 51.22 ± 8.68 0.45 ± 7.88 -1.09 ～ 1.99 52 週 97 51.20 ± 8.93 0.14 ± 7.17 -1.31 ～ 1.58

最終評価時 114 50.17 ± 9.74 -0.81 ± 8.03 -2.30 ～ 0.68

日常役割機能

（精神）

ベースライン 114 50.78 ± 9.34 -- -- 28 週 103 51.36 ± 7.92 0.78 ± 8.02 -0.78 ～ 2.35 52 週 97 50.78 ± 9.02 0.09 ± 7.76 -1.48 ～ 1.65

最終評価時 114 50.26 ± 9.36 -0.52 ± 8.04 -2.01 ～ 0.97

心の健康

ベースライン 114 50.63 ± 8.83 -- -- 28 週 103 51.05 ± 8.73 0.46 ± 7.84 -1.07 ～ 2.00 52 週 97 52.29 ± 7.59 1.34 ± 7.50 -0.17 ～ 2.85

最終評価時 114 51.58 ± 8.46 0.96 ± 7.40 -0.42 ～ 2.33


身体的健康度

ベースライン 114 51.79 ± 7.12 -- -- 28 週 103 52.16 ± 6.70 0.40 ± 6.82 -0.93 ～ 1.73 52 週 97 52.44 ± 6.30 0.28 ± 6.57 -1.05 ～ 1.60

最終評価時 114 51.57 ± 7.23 -0.22 ± 7.11 -1.54 ～ 1.10

精神的健康度

ベースライン 114 49.89 ± 9.82 -- -- 28 週 103 50.18 ± 8.41 0.44 ± 8.20 -1.17 ～ 2.04 52 週 97 50.49 ± 8.61 0.57 ± 7.49 -0.94 ～ 2.08

最終評価時 114 49.86 ± 9.40 -0.03 ± 7.61 -1.45 ～ 1.38


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８）安全性




有害事象は 114 例中 109 例（95.6％）に 441 件，副作用は 60 例（52.6％）に 132 件発現した．

死亡例はなく，重篤な有害事象として 3 例（2.6％）が報告されたが，すべて治験薬との因果

関係は否定された．また，有害事象により試験を中止した症例は 11 例（9.6％），副作用により

試験を中止した症例は 7 例（6.1％）であった．

表 2.7.6.9-12 有害事象及び副作用の発現頻度評価例数 114

区分有害事象副作用

例数（％）件数例数（％）件数

発現例数 109 (95.6) 441 60 (52.6) 132

程度

軽度 88 (77.2) 410 56 (49.1) 121

中等度 21 (18.4) 31 4 (3.5) 11

高度 0 0 0 0

重篤な有害事象/副作用発現例 3 (2.6) 3 0 0

有害事象/副作用による中止例 11 (9.6) 12 7 (6.1) 7

死亡例 0 0 0 0


有害事象及び副作用の種類を程度別に表 2.7.6.9-13 に示す．

114 例中，発現率が 5％以上の有害事象は，鼻咽頭炎 53 例（46.5％），頭痛 21 例（18.4％），

筋骨格硬直 8 例（7.0％），気管支炎 7 例（6.1％），アレルギー性鼻炎，背部痛，季節性アレルギ

ー及びγ-グルタミルトランスフェラーゼ増加が各 6 例（5.3％）であった．

発現率が 5％以上の副作用は，頭痛 19 例（16.7％）のみであった．

これらの有害事象及び副作用の程度は軽度又は中等度であり，高度なものはなかった．


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表 2.7.6.9-13 程度別の有害事象及び副作用（1/4）

有害事象

（発現数 109 例 441 件）副作用

（発現数 60 例 132 件）評価例数 114 114



発現例数 109 (95.6) 88 21 0 60 (52.6) 56 4 0 全身障害及び投与局所様態 10 (8.8) 8 2 7 (6.1) 5 2

倦怠感 3 (2.6) 2 1 2 (1.8) 1 1 口渇 3 (2.6) 3 3 (2.6) 3 無力症 1 (0.9) 1 胸痛 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 悪寒 1 (0.9) 1 酩酊感 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 熱感 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1

精神障害 11 (9.6) 9 2 8 (7.0) 7 1 不眠症 4 (3.5) 4 3 (2.6) 3 初期不眠症 3 (2.6) 3 3 (2.6) 3 不安 1 (0.9) 1 うつ病 1 (0.9) 1 早朝覚醒型不眠症 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 抑うつ症状 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1

神経系障害 27 (23.7) 25 2 23 (20.2) 22 1 頭痛 21 (18.4) 21 19 (16.7) 19 浮動性めまい 3 (2.6) 3 3 (2.6) 3 緊張性頭痛 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 注意力障害 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 感覚鈍麻 1 (0.9) 1 精神的機能障害 1 (0.9) 1 傾眠 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 振戦 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1

胃腸障害 35 (30.7) 34 1 10 (8.8) 10 腹痛 4 (3.5) 4 齲歯 4 (3.5) 3 1 下痢 4 (3.5) 4 歯肉炎 4 (3.5) 4 1 (0.9) 1 上腹部痛 3 (2.6) 3 1 (0.9) 1 便秘 3 (2.6) 3 2 (1.8) 2 悪心 3 (2.6) 3 2 (1.8) 2 歯痛 3 (2.6) 3

逆流性食道炎 2 (1.8) 2 2 (1.8) 2 腹部不快感 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 口内炎 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 腹部膨満 1 (0.9) 1 消化不良 1 (0.9) 1 腸炎 1 (0.9) 1 胃炎 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 びらん性胃炎 1 (0.9) 1 舌炎 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 痔核 1 (0.9) 1 歯冠周囲炎 1 (0.9) 1 歯周炎 1 (0.9) 1 歯の障害 1 (0.9) 1 嘔吐 1 (0.9) 1

肝胆道系障害 1 (0.9) 1 胆石症 1 (0.9) 1


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有害事象


（発現数 60 例 132 件）評価例数 114 114



心臓障害 7 (6.1) 7 7 (6.1) 7 動悸 4 (3.5) 4 4 (3.5) 4 心房細動 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 房室解離 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 洞停止 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 頻脈 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 心室性期外収縮 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1

血管障害 3 (2.6) 3 2 (1.8) 2 高血圧 3 (2.6) 3 2 (1.8) 2

呼吸器，胸郭及び縦隔障害 26 (22.8) 25 1 4 (3.5) 4 アレルギー性鼻炎 6 (5.3) 5 1 上気道の炎症 5 (4.4) 5 鼻閉 4 (3.5) 4 口腔咽頭痛 4 (3.5) 4 1 (0.9) 1 喘息 3 (2.6) 3 湿性咳嗽 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 咳嗽 1 (0.9) 1 鼻出血 1 (0.9) 1 鼻漏 1 (0.9) 1 アレルギー性気管支炎 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 肥厚性鼻炎 1 (0.9) 1 咽頭感覚鈍麻 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 口腔咽頭不快感 1 (0.9) 1

筋骨格系及び結合組織障害 25 (21.9) 23 2 4 (3.5) 3 1 筋骨格硬直 8 (7.0) 7 1 3 (2.6) 2 1 背部痛 6 (5.3) 6 1 (0.9) 1 変形性脊椎炎 4 (3.5) 3 1 関節痛 2 (1.8) 2 筋痙縮 1 (0.9) 1 筋骨格痛 1 (0.9) 1 筋肉痛 1 (0.9) 1 頚部痛 1 (0.9) 1 四肢痛 1 (0.9) 1 関節周囲炎 1 (0.9) 1 腱鞘炎 1 (0.9) 1 椎間板突出 1 (0.9) 1 靭帯炎 1 (0.9) 1

腎及び尿路障害 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 頻尿 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1

皮膚及び皮下組織障害 12 (10.5) 11 1 3 (2.6) 3 接触性皮膚炎 3 (2.6) 3 そう痒症 2 (1.8) 2 発疹 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 円形脱毛症 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 皮膚炎 1 (0.9) 1 湿疹 1 (0.9) 1 紅色汗疹 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 多汗症 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 皮下気腫 1 (0.9) 1 顔面腫脹 1 (0.9) 1 蕁麻疹 1 (0.9) 1


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有害事象


（発現数 60 例 132 件）評価例数 114 114


例数（％）例数例数例数例数（％）例数例数例数代謝及び栄養障害 4 (3.5) 4 3 (2.6) 3

食欲減退 3 (2.6) 3 3 (2.6) 3 糖尿病 1 (0.9) 1

眼障害 10 (8.8) 9 1 1 (0.9) 1 結膜炎 3 (2.6) 3 眼精疲労 1 (0.9) 1 白内障 1 (0.9) 1 眼瞼浮腫 1 (0.9) 1 乾性角結膜炎 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 黄斑変性 1 (0.9) 1 眼球乾燥 1 (0.9) 1 眼そう痒症 1 (0.9) 1

耳及び迷路障害 5 (4.4) 3 2 3 (2.6) 2 1 回転性めまい 4 (3.5) 2 2 3 (2.6) 2 1 耳不快感 1 (0.9) 1

感染症及び寄生虫症 73 (64.0) 65 8 4 (3.5) 4 鼻咽頭炎 53 (46.5) 51 2 1 (0.9) 1 気管支炎 7 (6.1) 7 鼻炎 5 (4.4) 5 1 (0.9) 1 咽頭炎 4 (3.5) 4 副鼻腔炎 4 (3.5) 3 1 1 (0.9) 1 慢性副鼻腔炎 2 (1.8) 2 胃腸炎 2 (1.8) 1 1 インフルエンザ 2 (1.8) 1 1 扁桃炎 2 (1.8) 1 1 急性扁桃炎 1 (0.9) 1 蜂巣炎 1 (0.9) 1 せつ 1 (0.9) 1 ウイルス性胃腸炎 1 (0.9) 1 帯状疱疹 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 麦粒腫 1 (0.9) 1 外耳炎 1 (0.9) 1 中耳炎 1 (0.9) 1 急性中耳炎 1 (0.9) 1 上気道感染 1 (0.9) 1 クラミジア性尿道炎 1 (0.9) 1 咽頭扁桃炎 1 (0.9) 1 β溶血性レンサ球菌感染 1 (0.9) 1 感染性腸炎 1 (0.9) 1 歯槽骨炎 1 (0.9) 1

良性，悪性及び詳細不明の新生物

（嚢胞及びポリープを含む） 2 (1.8) 1 1

筋の良性新生物 1 (0.9) 1 十二指腸新生物 1 (0.9) 1

免疫系障害 6 (5.3) 6 1 (0.9) 1 季節性アレルギー 6 (5.3) 6 1 (0.9) 1


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有害事象


（発現数 60 例 132 件）評価例数 114 114


例数（％）例数例数例数例数（％）例数例数例数傷害，中毒及び処置合併症 8 (7.0) 6 2

挫傷 2 (1.8) 2 凍瘡 1 (0.9) 1 転倒・転落 1 (0.9) 1 損傷 1 (0.9) 1 肋骨骨折 1 (0.9) 1 手首関節骨折 1 (0.9) 1 歯牙破折 1 (0.9) 1

血液及びリンパ系障害 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 貧血 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1

臨床検査 32 (28.1) 32 19 (16.7) 19 γ－グルタミルトランス

フェラーゼ増加 6 (5.3) 6 3 (2.6) 3

尿中血陽性 4 (3.5) 4 体重減少 4 (3.5) 4 2 (1.8) 2 血中コレステロール増加 3 (2.6) 3 1 (0.9) 1 血圧上昇 3 (2.6) 3 1 (0.9) 1 尿中ブドウ糖陽性 3 (2.6) 3 1 (0.9) 1 血中アルカリホスファターゼ

増加 3 (2.6) 3 1 (0.9) 1

肝酵素上昇 3 (2.6) 3 3 (2.6) 3 アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1

拡張期血圧上昇 2 (1.8) 2 2 (1.8) 2 収縮期血圧上昇 2 (1.8) 2 1 (0.9) 1 血中甲状腺刺激ホルモン減少 2 (1.8) 2 2 (1.8) 2 白血球数増加 2 (1.8) 2 アスパラギン酸アミノ

トランスフェラーゼ増加 1 (0.9) 1

血中コレステロール減少 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 血中クレアチニン増加 1 (0.9) 1 血圧低下 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 心電図 ST 部分上昇 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 ヘマトクリット減少 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 総蛋白減少 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 赤血球数減少 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 体重増加 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1 白血球数減少 1 (0.9) 1 1 (0.9) 1


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重篤な有害事象がみられた 3 例について表 2.7.6.9-14 に示す．

症例 K-2（男性，36 歳）は治験開始前より胆石があることが確認されていた．治験薬投与 3

ヵ月後より腹痛を訴え，他院を受診した結果，胆嚢炎と診断され，胆嚢摘出術施行のため入院

した．このため治験継続は困難と治験担当医師が判断し，治験を中止した．術後，来院により

回復が確認され，治験薬との因果関係は「関連がない」と判定された．

症例 LYYG-05（男性，60 歳）は約 2 年前から白内障と指摘されていたが，治験薬投与 130 日

目に白内障の悪化と診断され，その 1 ヵ月後に他院にて水晶体再建術が施行された．術後，来

院により回復が確認され，白内障は合併症であったことから治験薬との因果関係は「関連がな

い」と判定された．なお，本症例は 52 週投与を完了している．

症例 KZC-07（男性，62 歳）は治験薬投与 259 日目に腹部 CT 検査により十二指腸新生物が疑

われ，翌日（260 日目）治験薬の投与を中止した．手術にて病巣部の切除ができず，生検によ

る確定診断には至っていないが，手術前の生検は治験開始以前に診断されていた十二指腸乳頭

部腺腫と同様の病理所見（低悪性度と考えられた）であり，治験薬との因果関係は「関連がな

い」と判定された．他科で治療中であり，転帰は未回復であるが，病状，症状は安定している

ため，追跡調査は不要と判断された．

表 2.7.6.9-14 重篤な有害事象被験者識別コード


発現時用量

（mg/日）

投与

期間

（日）

有害事象名因果関係発現日 a持続期間（日）

処置転帰

K-2 男性 36 200 112 胆石症関連がない 112 日目 71 手術薬剤治療回復

LYYG-05 男性 60 200 358 白内障関連がない 130 日目 92 薬剤治療手術回復

KZC-07 男性 62 200 260 十二指腸新生物関連がない 259 日目 - 治験薬中止

手術未回復



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11 例が有害事象により中止された．鼻咽頭炎 1 例，不安・黄斑変性 1 例，十二指腸新生物 1

例，うつ病 1 例はいずれも治験薬との因果関係は否定された．残る 7 例の因果関係は「おそら

く関連がある」又は「関連があるかもしれない」と判定された．転帰が未回復又は軽快の 4 例

はいずれも悪化の傾向ではなく症状が安定しているため，追跡調査は不要と判断された．

表 2.7.6.9-15 中止に至った有害事象被験者識別コード


発現時用量

（mg/日）



転帰

K-4 男性 64 200 43 振戦軽度おそらく関連がある 36 日目 4 回復

TML-04 男性 66 200 17 鼻咽頭炎軽度関連がない 6 日目 19 回復

TKM-006 男性 42 200 107 動悸軽度関連があるかもしれない 6 日目 148 回復

T-02 男性 71 200 211 不安軽度関連がない 99 日目 - 未回復

黄斑変性軽度関連がない 99 日目 - 未回復

KG-01 男性 40 200 21 倦怠感中等度おそらく関連がある 11 日目 7 回復

KA-03 男性 56 200 259 心室性期外収縮軽度関連があるかもしれない 182 日目 - 未回復

OHTA-1 女性 54 200 28 筋骨格硬直中等度関連があるかもしれない 1 日目 47 回復

KZC-07* 男性 62 200 260 十二指腸新生物中等度関連がない 259 日目 - 未回復

AFT-S02 男性 44 200 97 うつ病中等度関連がない 86 日目 - 軽快

TSU-01 男性 42 200 84 頭痛軽度おそらく関連がある 1 日目 91 回復

SAS-01 男性 40 200 60 洞停止軽度関連があるかもしれない 60 日目 32 回復

a：投与開始日を 1 日目として算出 *：重篤例と重複


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血液学的検査，血液生化学的検査及び内分泌学的検査（甲状腺ホルモン関連）において，検

査値の要約統計量の推移から，いずれの項目もベースラインからの変化に一定の傾向はみられ

なかった．


臨床検査値の異常変動は，γ-GTP 上昇が 9 例，ALT（GPT）上昇が 5 例，ALP 上昇及び尿潜

血陽性が各 4 例などであった．


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表 2.7.6.9-16 臨床検査値の異常変動例（1/7）被験者

識別コード性別年齢（歳）検査項目基準値検査時期

投与量（mg/日）測定値

WB-02 男性 59 総コレス

テロール120～219 (mg/dL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 275↑ 4 週 200 221↑* 16 週 100 262↑ 28 週 100 252↑ 40 週 100 228↑* 52 週 100 248↑

M-04 男性 59

γ-GTP 0～80 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 272↑ 4 週 200 444↑ 16 週 200 562↑* 28 週 200 421↑ 40 週 200 366↑ 52 週 200 564↑* 追跡 -- 287↑

ALP 100～325 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 354↑ 4 週 200 298 16 週 200 456↑* 28 週 200 297 40 週 200 349↑ 52 週 200 337↑

尿潜血 (-)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- (-) 4 週 200 (3+)* 16 週 200 (-) 28 週 200 (-) 40 週 200 (-) 52 週 200 (-)

LSDB-01 男性 48 総コレス


ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 186 4 週 200 200 16 週 200 227↑* 28 週 300 215 40 週 300 210 52 週 300 229↑

LYYG-02 男性 43 γ-GTP 0～80 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 50 4 週 200 120↑* 16 週 200 84↑* 28 週 200 61 40 週 200 57 52 週 200 59

LYYG-06 男性 57 糖定性 (-)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- (-) 4 週 200 (2+)* 16 週 200 (-) 28 週 200 (-) 40 週 200 (2+) 52 週 200 (-)

GSC-05 男性 27 WBC 3300～9000(/μL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 4300 4 週 200 4800 16 週 200 3100↓* 28 週 200 4200 40 週 300 6100 52 週 300 4300



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GSC-06 男性 53 クレアチ

ニン 0.61～1.04

(mg/dL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 1.08↑ 4 週 200 1.02 16 週 200 1.03 28 週 200 1.02 40 週 200 1.05↑ 52 週 200 1.26↑* 追跡 1 -- 1.38↑* 追跡 2 -- 1.35↑*

GSC-11 男性 37

TSH 0.49～4.67(μIU/mL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 0.53 4 週 200 0.67 16 週 200 1.11 28 週 200 0.31↓* 40 週 200 0.60 52 週 200 0.52

尿潜血 (-)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- (1+) 4 週 200 (1+) 16 週 200 (1+) 28 週 200 (1+) 40 週 200 (1+) 52 週 200 (3+)* 追跡 -- (1+)

GSC-12 男性 32 ALT (GPT)

5～45 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 43 4 週 200 43 16 週 200 39 28 週 200 55↑* 40 週 200 44 52 週 200 39

TNB-01 男性 42 γ-GTP 0～80 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 156↑ 4 週 200 184↑ 16 週 200 221↑ 28 週 200 208↑ 40 週 300 197↑ 52 週 300 406↑* 追跡 -- 201↑

TNB-06 男性 44 WBC 3300～9000(/μL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 9100↑ 4 週 200 7900 16 週 300 9400↑ 28 週 300 8600 40 週 300 9100↑ 52 週 300 11500↑* 追跡 -- 9600↑



AFT-801-0304




TNB-09 男性 45

総コレス


ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 168 4 週 200 143 16 週 300 241↑ 28 週 300 228↑ 40 週 300 243↑ 52 週 300 262↑* 追跡 -- 266↑

γ-GTP 0～80 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 138↑ 4 週 200 131↑ 16 週 300 161↑* 28 週 300 145↑ 40 週 300 164↑ 52 週 300 145↑

ALP 100～325 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 237 4 週 200 267 16 週 300 318 28 週 300 314 40 週 300 306 52 週 300 398↑* 追跡 1 -- 361↑* 追跡 2 -- 347↑

TNB-10 男性 43

AST (GOT)

10～40 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 15 4 週 200 16 16 週 200 53↑* 28 週 200 24 40 週 200 24 52 週 200 22

ALT (GPT)

5～45 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 17 4 週 200 18 16 週 200 91↑* 28 週 200 27 40 週 200 18 52 週 200 23

尿潜血 (-)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- (±) 4 週 200 (1+) 16 週 200 (2+)* 28 週 200 (±) 40 週 200 (±) 52 週 200 (1+)



AFT-801-0304




TML-02 男性 42

RBC 430～570 (×104/μL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 426↓ 4 週 200 424↓ 16 週 200 464 28 週 200 445 40 週 200 417↓ 52 週 200 405↓* 追跡 -- 430

ヘマトク

リット値39.7～52.4

(%)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 40.9 4 週 200 40.5 16 週 200 44.2 28 週 200 42.2 40 週 200 40.2 52 週 200 39.4↓* 追跡 -- 41.5

総蛋白6.7～8.3 (g/dL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 7.1 4 週 200 7.0 16 週 200 7.8 28 週 200 7.1 40 週 200 6.8 52 週 200 6.3↓* 追跡 -- 7.3

TML-03 男性 41 ALP 100～325 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 302 4 週 200 303 16 週 300 331↑ 28 週 300 479↑* 40 週 200 354↑* 52 週 200 323



AFT-801-0304




TML-06 女性 56

AST (GOT)

10～40 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 35 4 週 200 25 16 週 300 26 28 週 300 33 40 週 300 53↑* 52 週 300 56↑* 追跡 -- 47↑*

ALT (GPT)

5～45 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 42 4 週 200 37 16 週 300 31 28 週 300 42 40 週 300 63↑* 52 週 300 63↑* 追跡 -- 61↑*

γ-GTP 0～30 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 43↑ 4 週 200 47↑ 16 週 300 64↑ 28 週 300 68↑ 40 週 300 91↑* 52 週 300 85↑* 追跡 -- 70↑*

LDH 120～240 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 233 4 週 200 222 16 週 300 238 28 週 300 229 40 週 300 254↑* 52 週 300 287↑* 追跡 -- 238

TKD-01 男性 58 糖定性 (-)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- (-) 4 週 200 (-) 16 週 100 (-) 28 週 100 (-) 40 週 100 (-) 52 週 100 (5+)* 追跡 -- (-)

LKAS-02 男性 41 γ-GTP 0～80 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 61 4 週 200 87↑ 16 週 300 125↑ 28 週 300 193↑ 40 週 300 207↑ 52 週 300 335↑* 追跡 -- 264↑



AFT-801-0304




MAL-01 男性 44

AST (GOT)

10～40 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 19 4 週 200 21 16 週 200 26 28 週 200 41↑* 中止時 200 21

ALT (GPT)

5～45 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 21 4 週 200 24 16 週 200 26 28 週 200 47↑* 中止時 200 26

AY-06 男性 41

WBC 3300～9000(/μL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 7800 4 週 200 12200↑* 16 週 200 6200 28 週 200 8600 40 週 200 9500↑ 52 週 200 8700

γ-GTP 0～80 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 24 4 週 200 45 16 週 200 31 28 週 200 34 40 週 200 41 52 週 200 92↑* 追跡 -- 52

CREARE-11 女性 54

ALT (GPT)

5～45 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 39 4 週 200 20 16 週 200 23 28 週 200 28 40 週 200 59↑* 52 週 200 65↑*

5～45 (U/L) 追跡 -- 37

γ-GTP

0～30 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 25 4 週 200 27 16 週 200 30 28 週 200 28 40 週 200 35↑* 52 週 200 43↑*

0～48 (U/L) 追跡 -- 32

K-06 男性 52 総コレス


ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 205 4 週 200 215 16 週 200 237↑ 28 週 200 208 40 週 200 262↑* 52 週 200 267↑* 追跡 -- 249↑



AFT-801-0304




LSET-02 男性 52 TSH 0.49～4.67（μIU/mL）

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 0.45↓ 4 週 200 1.22 16 週 200 0.88 28 週 200 0.26↓* 40 週 300 0.41↓ 52 週 300 0.65

KZC-07 男性 62

RBC 430～570 (×104/μL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 449 4 週 200 459 16 週 200 463 28 週 200 451 中止時 200 384↓*

Hb 13.5～17.5(g/dL)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 14.9 4 週 200 15.2 16 週 200 15.3 28 週 200 14.7 中止時 200 12.1↓*

ヘマトク

リット値39.7～52.4

(%)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 43.1 4 週 200 44.4 16 週 200 44.4 28 週 200 43.0 中止時 200 36.0↓*

γ-GTP 0～80 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 56 4 週 200 70 16 週 200 79 28 週 200 52 中止時 200 174↑*

ALP 100～325 (IU/L/37°C)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 262 4 週 200 246 16 週 200 277 28 週 200 285 中止時 200 417↑*

尿潜血 (-)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- (-) 4 週 200 (2+)* 16 週 200 (±) 28 週 200 (±) 中止時 200 (3+)

TSU-04 男性 62 糖定性 (-)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- (1+) 4 週 200 (-) 16 週 200 (-) 28 週 200 (-) 40 週 200 (1+) 52 週 200 (2+)* 追跡 -- (-)



AFT-801-0304


血圧及び脈拍数の要約統計量の推移から，いずれにおいてもベースラインからの変化に一定

の傾向は認められなかった．

生理学的検査で異常変動ありと判定された症例の一覧を表 2.7.6.9-17 に示す．

収縮期血圧の上昇が 5 例，低下が 1 例，拡張期血圧の上昇が 4 例，低下が 1 例，脈拍数増加

が 1 例であった．

表 2.7.6.9-17 生理学的検査の異常変動例（1/2）被験者

識別コード性別年齢（歳）検査項目基準値検査時期 a 投与量

（mg/日）測定値

WB-01 男性 58 収縮期

血圧 90～139 (mmHg)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 111 32 週 300 112 36 週 300 135* 40 週 300 105 52 週 300 126

WB-02 男性 59

収縮期

血圧 90～139 (mmHg)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 153↑ 1 週 200 141↑ 4 週 200 121* 8 週 100 145↑ 32 週 100 151↑ 36 週 100 116* 40 週 100 134 52 週 100 143↑

拡張期

血圧 50～89 (mmHg)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 95↑ 1 週 200 81 4 週 200 83* 8 週 100 84 52 週 100 87

LYYG-02 男性 43

収縮期

血圧 90～139 (mmHg)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 120 1 週 200 126 4 週 200 148↑* 8 週 200 133 52 週 200 123

拡張期


ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 88 1 週 200 89 4 週 200 102↑* 8 週 200 93↑ 52 週 200 83

LYYG-03 男性 48 拡張期


ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 98↑ 4 週 200 103↑ 8 週 300 113↑* 12 週 300 91↑ 52 週 200 87

GSC-12 男性 32 収縮期

血圧 90～139 (mmHg)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 140↑ 28 週 200 131 32 週 200 155↑* 36 週 200 116 52 週 200 135

a：ベースライン，異常変動直前，異常変動判定時，回復時点，52 週，追跡調査時（実施例のみ） *：異常変動あり， ↑：基準値より高値


AFT-801-0304

表 2.7.6.9-17 生理学的検査の異常変動例（2/2）被験者

識別コード性別年齢（歳）検査項目基準値検査時期 a 投与量

（mg/日）測定値

TML-07 男性 45

収縮期

血圧 90～139 (mmHg)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 128 28 週 200 143↑ 32 週 300 154↑* 36 週 300 142↑ 40 週 300 153↑* 44 週 200 151↑* 48 週 200 153↑* 52 週 200 150↑* 追跡 -- 157↑*

拡張期


ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 84 36 週 300 92↑ 40 週 300 108↑* 44 週 200 88 48 週 200 101↑* 52 週 200 88 追跡 -- 91↑

T-07 男性 62

収縮期

血圧 90～139 (mmHg)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 158↑ 1 週 200 182↑* 4 週 200 174↑* 8 週 200 150↑ 12 週 200 182↑* 16 週 200 156↑ 28 週 200 162↑ 32 週 200 180↑* 36 週 200 171↑* 40 週 200 156↑ 52 週 200 134

拡張期


ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 90↑ 8 週 200 78 12 週 200 100↑* 16 週 200 80 52 週 200 80

KR-01 男性 28 脈拍数50～109

(bpm)

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 64 20 週 200 78 24 週 300 96* 28 週 300 72 40 週 200 68 44 週 200 94* 48 週 200 82 52 週 200 80

a：ベースライン，異常変動直前，異常変動判定時，回復時，52 週，追跡調査時（実施例のみ） *：異常変動あり， ↑：基準値より高値


AFT-801-0304

（４）体重

体重の要約統計量の推移から，ベースラインに比し大きな変化は認められなかった．

体重で異常変動ありと判定された症例の一覧を表 2.7.6.9-18 に示す．

体重の増加が 1 例，減少が 5 例にみられた．

表 2.7.6.9-18 体重の異常変動例被験者

識別コード性別年齢

（歳）検査時期

投与量（mg/日）

測定値（kg）

WB-01 男性 58

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 95.8 4 週 200 95.5

16 週 300 93.3 28 週 300 87.2* 40 週 300 86.9* 52 週 300 88.2* 追跡 -- 88.5*

WB-02 男性 59

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 65.7 4 週 200 63.5*

16 週 100 64.1 28 週 100 63.9 40 週 100 62.9* 52 週 100 63.0* 追跡 -- 63.5*

AML-01 男性 37

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 84.1 4 週 200 82.1

16 週 300 79.6* 28 週 300 78.2* 40 週 300 75.5* 52 週 300 77.0* 追跡 -- 82.5

T-02 男性 71

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 57.0 4 週 200 54.0

16 週 200 52.8* 28 週 200 53.2* 中止時 200 53.7* 追跡 -- 53.0*

KR-02 男性 43

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 83.7 4 週 200 82.6

16 週 300 80.3 28 週 300 84.5 40 週 300 88.3* 52 週 300 88.0*

KZC-07 男性 62

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ -- 82.3 4 週 200 82.6

16 週 200 82.2 28 週 200 80.8 中止時 200 76.5*



AFT-801-0304


12 誘導心電図の異常が認められた 4 例について以下に示す．

症例 GSC-11（男性，37 歳）で投与 120 日目に ST 上昇が認められた．次の来院時に追跡調査

を実施した結果，異常が認められず回復した．治験薬との因果関係は「関連があるかもしれな

い」と判定された．

症例 KA-03（男性，56 歳）で投与 182 日目に脈拍に不整が認められたため，心電図を施行し

たところ心室性期外収縮が認められた．また，24 時間ホルター心電図にて 3 連発以上の期外収

縮も認められた．治療を要し治験薬との関連も疑われたため，治験薬投与を中止した．転帰は

未回復であるが，ホルター心電図検査を 2 回実施し，症状に変化なく安定していることから追

跡調査は終了された．治験薬との因果関係は「関連があるかもしれない」と判定された．

症例 K-06（男性，52 歳）で投与 373 日目に心房細動がみられた．処置を要することなく発現

後 13 日で回復した．治験薬との因果関係は「関連があるかもしれない」と判定された．

症例 SAS-01（男性，40 歳）で投与後 60 日目に短時間の洞停止がみられた．房室接合部調律

に異常はみられず，自覚症状の訴えもなかった．早急に治療を要する状態ではなかったが，治

験薬投与は中止され，その後，本事象は回復した．当該症例は下部心房調律及び房室解離を合

併しており，本事象は合併症に起因することも否定できないが，治験薬との因果関係は「関連

があるかもしれない」と判定された．


AFT-801-0304

９）薬物動態

投与量ごとの血漿中未変化体及び代謝物（アシッド体，スルホン体）のトラフ濃度を表 2.7.6.9-19

～表 2.7.6.9-21 に，投与量で補正した血漿中未変化体及び代謝物（アシッド体，スルホン体）のト

ラフ濃度を表 2.7.6.9-22～表 2.7.6.9-24 に示す．なお，投与量で薬物濃度を補正する際には［（薬物

測定濃度/投与量）×200］の式を用いた．

未変化体，アシッド体，スルホン体の濃度はいずれにおいても治療期を通してほぼ一定の濃度

で推移した．

表 2.7.6.9-19 投与量ごとの血漿中未変化体濃度の推移（トラフ値）

評価時期投与量（mg/日）

例数測定値幾何平均

（幾何 CV%）平均 ± SD

1 週 100 0 -- -- 200 73 1.105 ± 0.474 1.012 (45.4) 300 0 -- --

4 週 100 2 0.614 ± 0.132 0.607 (21.8) 200 73 1.013 ± 0.345 0.956 (35.8) 300 0 -- --

16 週 100 1 0.595 ± -- 0.595 (--) 200 48 0.958 ± 0.356 0.880 (48.2) 300 15 1.400 ± 0.581 1.308 (38.4)

28 週 100 2 0.507 ± 0.182 0.490 (37.9) 200 47 0.959 ± 0.516 0.844 (55.4) 300 20 1.520 ± 0.521 1.439 (35.6)

40 週 100 2 0.534 ± 0.192 0.516 (38.1) 200 40 0.947 ± 0.362 0.873 (45.3) 300 16 1.365 ± 0.356 1.308 (33.4)

52 週 100 3 0.665 ± 0.238 0.636 (38.0) 200 40 1.117 ± 0.658 1.007 (44.5) 300 18 1.359 ± 0.394 1.292 (35.9)

（濃度単位：μg/mL）


AFT-801-0304

表 2.7.6.9-20 投与量ごとの血漿中代謝物（アシッド体）濃度の推移（トラフ値）




1 週 100 0 -- -- 200 73 0.252 ± 0.160 0.217 (68.0) 300 0 -- --

4 週 100 2 0.195 ± 0.065 0.189 (35.0) 200 73 0.237 ± 0.171 0.206 (60.9) 300 0 -- --

16 週 100 1 0.204 ± -- 0.204 (--) 200 48 0.221 ± 0.139 0.191 (64.1) 300 15 0.323 ± 0.137 0.299 (42.6)

28 週 100 2 0.101 ± 0.142 0.100 (127.8) 200 47 0.249 ± 0.328 0.183 (90.1) 300 20 0.340 ± 0.162 0.310 (44.6)

40 週 100 2 0.091 ± 0.128 0.095 (113.5) 200 40 0.221 ± 0.212 0.177 (82.4) 300 16 0.289 ± 0.120 0.266 (44.1)

52 週 100 3 0.121 ± 0.108 0.117 (87.1) 200 40 0.263 ± 0.254 0.202 (88.4) 300 18 0.279 ± 0.116 0.258 (42.9)


表 2.7.6.9-21 投与量ごとの血漿中代謝物（スルホン体）濃度の推移（トラフ値）




1 週 100 0 -- -- 200 73 0.646 ± 0.340 0.570 (53.9) 300 0 -- --

4 週 100 2 0.285 ± 0.062 0.282 (22.3) 200 73 0.720 ± 0.415 0.617 (65.2) 300 0 -- --

16 週 100 1 0.350 ± -- 0.350 (--) 200 48 0.646 ± 0.331 0.575 (51.7) 300 15 1.036 ± 0.466 0.927 (55.6)

28 週 100 2 0.254 ± 0.029 0.253 (11.5) 200 47 0.588 ± 0.350 0.502 (65.8) 300 20 1.078 ± 0.420 0.991 (46.4)

40 週 100 2 0.349 ± 0.123 0.338 (37.2) 200 40 0.577 ± 0.321 0.487 (72.6) 300 16 1.066 ± 0.460 0.959 (55.5)

52 週 100 3 0.263 ± 0.033 0.261 (12.3) 200 40 0.678 ± 0.480 0.545 (82.5) 300 18 1.087 ± 0.720 0.896 (73.5)



AFT-801-0304

表 2.7.6.9-22 投与量で補正した血漿中未変化体濃度の推移（トラフ値）

評価時期例数測定値幾何平均


1 週 73 1.105 ± 0.474 1.012 (45.4)

4 週 75 1.019 ± 0.344 0.962 (35.6)

16 週 64 0.956 ± 0.359 0.882 (45.5)

28 週 69 0.976 ± 0.465 0.880 (49.6)

40 週 58 0.941 ± 0.329 0.878 (41.5)

52 週 61 1.065 ± 0.567 0.973 (42.4) （濃度単位：μg/mL）

表 2.7.6.9-23 投与量で補正した血漿中代謝物（アシッド体）濃度の推移（トラフ値）



1 週 73 0.252 ± 0.160 0.217 (68.0)

4 週 75 0.241 ± 0.171 0.209 (61.2)

16 週 64 0.222 ± 0.130 0.195 (59.5)

28 週 69 0.241 ± 0.278 0.190 (77.5)

40 週 58 0.212 ± 0.184 0.177 (71.9)

52 週 61 0.239 ± 0.216 0.194 (75.3) （濃度単位：μg/mL）

表 2.7.6.9-24 投与量で補正した血漿中代謝物（スルホン体）濃度の推移（トラフ値）



1 週 73 0.646 ± 0.340 0.570 (53.9)

4 週 75 0.716 ± 0.410 0.615 (64.2)

16 週 64 0.657 ± 0.322 0.587 (51.9)

28 週 69 0.624 ± 0.330 0.544 (60.7)

40 週 58 0.618 ± 0.317 0.531 (67.9)

52 週 61 0.684 ± 0.466 0.559 (76.6) （濃度単位：μg/mL）

トラフ値として採用された測定値のうち，投与量が 200 mg/日で維持され，各評価時期の採血時

刻と採血前服薬時刻との間隔が，1 週目の採血時刻と採血前服薬時刻との間隔±4 時間以内である

データを 200 mg 投与時のタイムウインドウ値とした．200 mg 投与時のタイムウインドウ採用値

の未変化体及び代謝物（アシッド体，スルホン体）濃度を表 2.7.6.9-25～表 2.7.6.9-27 に，未変化

体濃度の推移を図 2.7.6.9-6 に示す．

200 mg 投与時のタイムウインドウ採用値の未変化体，アシッド体，スルホン体濃度はほぼ一定

に推移した．また，1 週時に対する比の 90％信頼区間の平均値は，16 週から 40 週までで最大 20％

程度低下したが，52 週時は 1 週時とほぼ同等の値を示した．


AFT-801-0304

表 2.7.6.9-25 血漿中未変化体濃度の推移（200 mg タイムウインドウ採用値）


（幾何 CV%）

1 週に対する比（自然対数変換）*

平均値 ± SD 平均値 90％信頼区間

1 週 73 1.105 ± 0.474 1.012 (45.4) -- --

4 週 60 1.007 ± 0.360 0.946 (36.9) 0.940 0.874 ～ 1.010

16 週 37 0.917 ± 0.349 0.838 (50.5) 0.852 0.742 ～ 0.978

28 週 34 0.879 ± 0.516 0.769 (56.0) 0.803 0.679 ～ 0.949

40 週 27 0.933 ± 0.368 0.861 (44.4) 0.854 0.759 ～ 0.962

52 週 25 1.018 ± 0.366 0.961 (35.5) 0.958 0.872 ～ 1.052 （濃度単位：μg/mL）

*：被験者，当該時期ごとに，自然対数変換した値について，［該当評価時期の未変化体濃度］－［1週時の未変化体濃度］を算出し，この値に対する平均値及び 90％信頼区間を算出後，逆変換した．

図 2.7.6.9-6 血漿中未変化体濃度の推移（200 mg タイムウインドウ採用値）

0

0.5

1

1.5

2

測定値（μg

/mL）

73 60 37 34 27 25 例数

1 週 4 週 16 週 28 週 40 週 52 週評価時期

平均値 ± SD


AFT-801-0304

表 2.7.6.9-26 血漿中代謝物（アシッド体）濃度の推移（200 mg タイムウインドウ採用値）


（幾何 CV%）



1 週 73 0.252 ± 0.160 0.217 (68.0) -- --

4 週 60 0.242 ± 0.184 0.208 (62.3) 0.969 0.860 ～ 1.093

16 週 37 0.216 ± 0.150 0.183 (69.6) 0.882 0.779 ～ 0.999

28 週 34 0.244 ± 0.383 0.163 (103.9) 0.826 0.639 ～ 1.067

40 週 27 0.223 ± 0.249 0.169 (93.8) 0.809 0.657 ～ 0.995

52 週 25 0.233 ± 0.258 0.178 (89.1) 0.883 0.725 ～ 1.076 （濃度単位：μg/mL）

*：被験者，当該時期ごとに，自然対数変換した値について，［該当評価時期のアシッド体濃度］－［1週時のアシッド体濃度］を算出し，この値に対する平均値及び 90％信頼区間を算出後，逆変換した．

表 2.7.6.9-27 血漿中代謝物（スルホン体）濃度の推移（200 mg タイムウインドウ採用値）


（幾何 CV%）



1 週 73 0.646 ± 0.340 0.570 (53.9) -- --

4 週 60 0.696 ± 0.411 0.592 (67.5) 1.054 0.968 ～ 1.147

16 週 37 0.635 ± 0.349 0.556 (55.9) 0.975 0.902 ～ 1.053

28 週 34 0.514 ± 0.297 0.440 (66.8) 0.811 0.706 ～ 0.932

40 週 27 0.571 ± 0.354 0.460 (86.0) 0.833 0.699 ～ 0.994

52 週 25 0.781 ± 0.558 0.614 (92.7) 0.946 0.784 ～ 1.140 （濃度単位：μg/mL）

*：被験者，当該時期ごとに，自然対数変換した値について，［該当評価時期のスルホン体濃度］－［1週時のスルホン体濃度］を算出し，この値に対する平均値及び 90％信頼区間を算出後，逆変換した．


AFT-801-0304

１０）まとめ

（１）有効性

ESS 合計スコアはモダフィニル投与後 1 週より減少し，合計スコアの減少は 52 週間維持された．

114 例中 55 例は治療期 52 週を通して 200 mg/日で ESS 合計スコアの減少が維持された．一方，41

例は 200 mg/日から 300 mg/日へ増量され，そのうち 31 例で増量後に ESS 合計スコアの減少がみ

られた．また，有害事象により 200 mg/日から 100 mg/日へ減量された症例の ESS 合計スコアは，

減量前後で大きな変化はなかった．

SF-36 のスコアについては，投与前後で大きな変化はみられなかった．

（２）安全性

有害事象として鼻咽頭炎，頭痛，筋骨格硬直，気管支炎，アレルギー性鼻炎，背部痛，季節性

アレルギー及びγ-グルタミルトランスフェラーゼ増加などが認められ，副作用としては頭痛など

が認められたが，その程度は軽度又は中等度であり，高度なものはなかった．

重篤な有害事象が 3 例報告された．胆石症により胆嚢摘出術のために入院した症例，白内障に

より水晶体再建術を施行した症例，十二指腸新生物により手術を実施した症例であったが，いず

れも治験薬との因果関係は否定された．

有害事象による中止例は 11 例であり，そのうち 7 例が副作用によるものであった．

（３）薬物動態

血漿中未変化体の 200 mg 投与時のタイムウインドウ採用値において，該当評価時期と 1 週時に

対する比の平均値は 16 週から 40 週までで最大 20％程度低下したが，52 週時は 1 週時とほぼ同等

の値であった．

（４）CPAP の使用状況

治験期間中で CPAP 療法の使用状況に大きな変動はなく，本剤の導入により CPAP のコンプラ

イアンスに変化はなかった．

（５）結論

モダフィニル 52 週間投与により，CPAP 治療中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群に伴う日中の過度

の眠気に対して有効性が示され，安全性においても特に問題となる所見はみられなかった．投与

量が 200 mg/日で維持された症例においても投与期間中 ESS 合計スコアの減少が維持された．ま

た，200 mg/日で効果が十分でない症例においては 300 mg/日に増量することで ESS 合計スコアの

減少が認められた．

未変化体の血漿中トラフ濃度は最大 20％程度低下したが，投与期間中，ESS 合計スコアの減少

は維持されていたことから，臨床上問題となる可能性はないと考えた．


AFT-801-0304

以上より，モダフィニルは CPAP 治療中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群に伴う日中の過度の眠気

に対して長期投与が可能で有用な薬剤であると考える．


C1538a/402/AP/US/OL

１）試験方法

本試験は，プラセボを対照とした二重盲検試験（以下，先行試験とする：治験番号

C1538a/402/AP/US/DB，［資料番号 5.3.5.1-2］）に引き続き，本剤を 12 週間経口投与した時の安全

性及び有効性を検討するために実施した．


表 2.7.6.10-1 試験方法（1/4）

項目内容

目的持続陽圧呼吸（CPAP）療法で適切に治療している閉塞性睡眠時無呼吸症候群

（OSAS）患者に残存する日中の過度の眠気（EDS）に対するモダフィニル 200～400 mg/日の安全性及び有効性を検討する．

治験デザインオープンラベル，多施設共同試験被験者数先行試験に登録された 157 例のうち，125 例が引き続き本試験に参加した．

対象選択基準

4 週間の先行試験を完了した患者で，以下の基準に適合する患者１）年齢：18～65 歳２）文書同意が得られる患者３）自己評価スケールに記入できる患者４）外来患者（性別不問）５）女性の場合，不妊手術を受けているか閉経後 2 年経過している患者，あるい

は妊娠の可能性がある場合は，殺精子剤，ステロイド系避妊薬とバリア法と

の併用などで避妊し，治験期間中継続して避妊することに同意する患者６）5 年以内に OSAS と診断され，CPAP 療法施行前もしくは非施行時に呼吸障害

指数（RDI）が 15 回/時以上の患者７）CPAP 療法を 2 ヶ月以上施行している患者［バイレベル型 PAP 装置（BiPAP）

ではなく固定型 CPAP 療法］８）CPAP 療法後も EDS が認められる患者［スクリーニング時のエプワース眠気

尺度（ESS）合計スコアが 10 点以上］９）CPAP 療法後の無呼吸・低呼吸指数（AHI）が 10 未満で，（過去と比較して）

スクリーニング時の測定で 50％を超える低下を示す患者 10）21 日間の治験導入期間中に CPAP を習慣的に使用していた患者（CPAP を一

夜につき 4 時間以上使用した日が 70％以上であること） 11）CPAP 療法後も EDS が認められる患者（ベースライン時の ESS 合計スコアが

10 点以上） 12）ベースライン時に終夜睡眠ポリグラフ検査（NPSG）による CPAP 療法の効果

が実証されること（RDI が 10 未満で，50％を超える低下を示す患者）

対象除外基準

先行試験登録時に，以下のいずれかに該当する患者

１）医師による診察，心電図あるいは臨床検査で正常範囲からの著しい逸脱歴が

ある患者２）OSAS 以外の睡眠障害（周期性四肢運動障害，ナルコレプシーなど）と診断

される患者３）モダフィニル治療を受けたことのある患者４）薬剤の吸収，分布，代謝あるいは排泄に影響するおそれのある障害（消化管

手術を含む）を有する患者


C1538a/402/AP/US/OL

表 2.7.6.10-1 試験方法（3/4）

項目内容

用法・用量

モダフィニルを 1 日 1 回朝食後に経口投与する． 1 週目は 200 mg/日（100 mg 錠 2 錠），2 週目は 400 mg/日（100 mg 錠 4 錠）を

投与する．3 週目以降は治験担当医師の臨床的判断により 200，300 あるいは 400 mg/日（100 mg 錠 2～4 錠）を 10 週間投与する．

投与期間 12 週間観察・検査

及びその時期表 2.7.6.10-2 に示す．


１）有効性評価項目（１）ESS 合計スコア（２）全般改善度（CGI-C）（３）睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ）（４）CPAP の使用状況２）安全性評価項目（１）有害事象 a （２）臨床検査（血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査）b （３）バイタルサイン b （４）12 誘導心電図（５）併用薬の使用状況 a：有害事象の程度は，下記の 3 段階で判定する．




C1538a/402/AP/US/OL

表 2.7.6.10-1 試験方法（4/4）

項目内容

統計解析法


（１）治験薬が 1 回以上投与されている（２）治験薬投与開始後に有効性に関する評価が 1 回以上行われている

本試験の全症例について各評価項目別に二重盲検試験のベースラインからの変

化量及び要約統計量を求める．２）安全性

治験薬が 1 回以上投与されている患者を安全性解析対象集団とする．

治験中報告されたすべての有害事象を発現例数及び頻度について器官分類，程

度別に集計する．３）患者背景

患者背景について要約統計量を求める．


C1538a/402/AP/US/OL


観察・検査項目本試験

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ a 1 週 2 週 6 週 12 週/最終評価時

1 日 7 日 14 日 42 日 84 日

ESS ● ● ● ● ●

CGI-Cb ● ● ● ● ●

FOSQ ● ● ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ●

臨床検査 c ● ●

ﾊﾞｲﾀﾙｻｲﾝ ● ● ● ● ●

12 誘導心電図 ● ●

CPAP ﾓﾆﾀﾘﾝｸﾞ ● ● ● ● ●

併用薬の使用状況 ● ● ● ● ● a：先行試験の最終評価時 b：全般重症度（CGI-S）は先行試験のﾍﾞｰｽﾗｲﾝ時に実施 c：血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査を施行．女性の場合，妊娠検査（βHCG）を追加実施


C1538a/402/AP/US/OL




白血球数：≦2,800 /mm3あるいは≧16,000 /mm3 好酸球：≧10％好中球：≦15％血小板数：≦75,000 /mm3あるいは≧700,000 /mm3

（２）血液生化学的検査 ALT ：≧3×正常範囲上限値 AST ：≧3×正常範囲上限値 ALP ：≧3×正常範囲上限値 LDH ：≧3×正常範囲上限値尿素窒素：≧30 mg/dL クレアチニン：≧2.0 mg/dL 尿酸：≧10.5 mg/dL（男性）

≧8.5 mg/dL（女性）総ビリルビン：≧2.0 mg/dL

（３）尿検査尿蛋白：≧2 units の増加尿中グルコース：≧2 units の増加尿円柱：≧2 units の増加


≧180 mmHg 又は≦90 mmHg，先行試験ベースライン値から≧20 mmHg の上昇又は低下（２）拡張期血圧

≧105 mmHg 又は≦50 mmHg，先行試験ベースライン値から≧15 mmHg の上昇又は低下（３）脈拍数

≧120 bpm 又は≦50 bpm，先行試験ベースライン値から≧15 bpm の増加又は減少（４）体温

≧101°F（≧38.3°C），先行試験ベースライン値から≧2°F（≧1.1°C）の変化（５）体重

先行試験ベースライン値から≧7％の変化


C1538a/402/AP/US/OL

［有害事象の集計］有害事象は米国 Cephalon 社により COSTART を用いて集計されていたため，国内試験にあわ

せて MedDRA/J（Ver. 12.1）に変換して再集計し，その結果に基づいて記述した．また，治験薬

との因果関係は下記の 5 段階で判定し，治験薬との因果関係を否定できないものを「副作用」と

して集計した．








C1538a/402/AP/US/OL



先行試験を完了した 143 例のうち，125 例が引き続き本試験に組入れられ，全例が安全性及び

有効性の解析対象であった．本試験を完了した症例は 105 例，中止した症例は 20 例であった．

先行試験割付症例

157 例

先行試験完了症例

143 例

本試験組入れ症例 125 例

安全性解析対象集団有効性解析対象集団

125 例

完了症例中止症例 105 例 20 例

図 2.7.6.10-1 症例の内訳


有害事象による中止例が 13 例と多かった．

表 2.7.6.10-4 中止理由

中止理由例数

有害事象 13

効果不十分 1

同意撤回 1

服薬不遵守 2

来院せず 2

その他 1

計 20


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３）治験薬の投与量

時期別の投与量の推移を表 2.7.6.10-5 に示す．

投与症例 125 例のうち，最終評価時の 1 日投与量は 200 mg が 20 例（16.0％），300 mg が 24 例

（19.2％），400 mg が 81 例（64.8％）であった．また，最終評価時の平均投与量は 349±75.8 mg/

日であった．

表 2.7.6.10-5 投与量の推移

時期計

1 日投与量 a


≦1 週 125 94 (75.2) 8 (6.4) 23 (18.4) 243 ± 78.6

1 週＜ ≦4 週 125 4 (3.2) 15 (12.0) 106 (84.8) 382 ± 46.5

4 週＜ ≦12 週 117 13 (11.1) 24 (20.5) 80 (68.4) 357 ± 68.6

12 週＜ ≦24 週 74 14 (18.9) 13 (17.6) 47 (63.5) 345 ± 79.6

最終評価時 125 20 (16.0) 24 (19.2) 81 (64.8) 349 ± 75.8 a：同一区間内に複数の用量がある場合，400 mg/日，300 mg/日，200 mg/日の優先順位で区分


C1538a/402/AP/US/OL

４）患者背景


男性 99 例（79.2％），女性 26 例（20.8％），平均年齢 50.4 歳，平均体重 108.00 kg であった．ま

た，人種は白人（108 例，86.4％）が大多数であった．

表 2.7.6.10-6 患者背景


性別男性 99 (79.2)

女性 26 (20.8)

年齢（歳）平均値 ± SD 50.4 ± 9.73

範囲 28～76

人種

白人 108 (86.4)

黒人 9 (7.2)

アジア系 1 (0.8)

ヒスパニック系 5 (4.0)

その他 2 (1.6)

体重（kg）平均値 ± SD 108.00 ± 22.39

範囲 51.8～180.9

CGI-Sa

評価せず 1 (1.1)

正常，疾患の徴候なし 8 (8.6)

境界域 3 (3.2)

軽症 7 (7.5)

中等症 53 (57.0)

重症 21 (22.6) a：CGI-S は先行試験のベースライン値を採用（先行試験ではプロトコルの改訂後に

実施することになったため，プロトコル改訂前の同意取得患者では未実施）


C1538a/402/AP/US/OL

５）有効性



ESS 合計スコアは先行試験のベースライン 14.41 点，本試験のベースライン 11.27 点，1 週 9.17

点，2 週 8.26 点，6 週 7.79 点，12 週/最終評価時 7.77 点であり，1 週以降正常レベルまで減少し

た．


評価時期測定値先行試験ベース

ラインからの変化量

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD

先行試験ベースライン

125 14.41 ± 3.13 -- --

本試験ベースライン a

125 11.27 ± 4.82 -- --

1 週 123 9.17 ± 4.83 123 -5.23 ± 4.75

2 週 120 8.26 ± 5.09 120 -6.14 ± 4.73

6 週 110 7.79 ± 4.87 110 -6.72 ± 4.88

12 週/最終評価時 119 7.77 ± 4.70 119 -6.60 ± 4.51 a：先行試験の最終評価時


先行試験ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ

本試験ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ

1 週 2 週 6 週 12 週/最終評価時

0

4

8

12

16

20

平均値 ± SD

合計ス

コア

（点

）


C1538a/402/AP/US/OL

（２）CGI-C


改善率（「やや改善」以上）は，1 週 78.0％（123 例中 96 例），2 週 89.2％（120 例中 107 例），

6 週 98.2％（110 例中 108 例），12 週/最終評価時 91.0％（122 例中 111 例）であり，投与後早期か

ら改善がみられ，12 週まで効果が維持された．

表 2.7.6.10-8 CGI-C

CGI-C カテゴリー

本試験ベースライン a

（93 例）

1 週（123 例）

2 週（120 例）

6 週（110 例）

12 週/最終評価時

（122 例）

例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）

著明改善 10 (10.8) 15 (12.2) 39 (32.5) 42 (38.2) 46 (37.7)

改善 14 (15.1) 39 (31.7) 44 (36.7) 39 (35.5) 38 (31.1)

やや改善 23 (24.7) 42 (34.1) 24 (20.0) 27 (24.5) 27 (22.1)

不変 44 (47.3) 18 (14.6) 6 (5.0) 2 (1.8) 3 (2.5)

やや悪化 2 (2.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 0 3 (2.5)

悪化 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 1 (0.8)

評価せず 0 7 (5.7) 5 (4.2) 0 4 (3.3)

「やや改善」以上 47 (50.5) 96 (78.0) 107 (89.2) 108 (98.2) 111 (91.0) a：先行試験の最終評価時

図 2.7.6.10-3 CGI-C の推移（「やや改善」以上）

0

20

40

60

80

100やや改善

改善

著明改善

割合（

％）

50.5

78.0

89.2 98.2 91.0

n = 93 n = 123 n = 120 n = 110 n = 122

1 週 2 週 6 週 12 週/最終評価時ベースライン


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（３）睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ）


いずれの評価時期においても総スコア及びサブスケールである覚醒度，活動レベル，全般的生

産性，社会的転帰，親密度で改善がみられた．


評価時期総スコア


覚醒度活動レベル

例数平均値 ± SD 変化量 b 例数平均値 ± SD 変化量 b 例数平均値 ± SD 変化量 b


124 14.35 ± 2.73 -- 124 2.53 ± 0.62 -- 124 2.70 ± 0.68 --

本試験ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ a

125 15.82 ± 2.78 -- 125 2.91 ± 0.70 -- 125 2.99 ± 0.67 --

1 週 122 16.47 ± 2.69 2.14 122 3.09 ± 0.65 0.55 122 3.12 ± 0.65 0.42

2 週 119 17.20 ± 2.54 2.82 119 3.29 ± 0.65 0.74 119 3.30 ± 0.62 0.59

6 週 109 17.26 ± 2.73 2.91 109 3.32 ± 0.64 0.79 109 3.33 ± 0.64 0.63

12 週/最終評価時 118 17.40 ± 2.61 2.98 118 3.33 ± 0.59 0.81 118 3.36 ± 0.63 0.65 a：先行試験の最終評価時 b：先行試験ﾍﾞｰｽﾗｲﾝからの変化量


評価時期


全般的生産性社会的転帰親密度

例数平均値 ± SD 変化量 b 例数平均値 ± SD 変化量 b 例数平均値 ± SD 変化量 b


124 3.09 ± 0.55 -- 123 3.05 ± 0.68 -- 117 3.00 ± 0.90 --

本試験ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ a

125 3.30 ± 0.53 -- 125 3.31 ± 0.69 -- 120 3.31 ± 0.78 --

1 週 122 3.40 ± 0.53 0.31 121 3.43 ± 0.66 0.38 111 3.48 ± 0.64 0.47

2 週 119 3.52 ± 0.51 0.42 118 3.56 ± 0.56 0.50 110 3.57 ± 0.57 0.56

6 週 109 3.54 ± 0.55 0.45 108 3.56 ± 0.61 0.52 100 3.53 ± 0.68 0.54

12 週/最終評価時 118 3.56 ± 0.51 0.46 117 3.61 ± 0.61 0.53 106 3.59 ± 0.63 0.53 a：先行試験の最終評価時 b：先行試験ﾍﾞｰｽﾗｲﾝからの変化量


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（４）CPAP の使用状況


一夜あたりの CPAP の使用時間は，先行試験のベースライン 6.28 時間/夜，本試験の 12 週/最終

評価時 5.94 時間/夜であり，大きな変化はみられなかった．


評価時期例数平均値 ± SD

先行試験ベースライン 123 6.28 ± 1.25

最終評価時 a 123 6.26 ± 1.29

本試験 12 週/最終評価時 122 5.94 ± 1.36 a：本試験のベースライン


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６）安全性


投与期間を表 2.7.6.10-11 に示す．

本試験に組入れられた 125 例（100％）が 1 週間以上モダフィニルを服用し，89 例（71.2％）

が少なくとも 12 週間モダフィニルを服用した．

表 2.7.6.10-11 投与期間

投与期間例数（％）

≧1 週 125 (100.0)

≧4 週 117 (93.6)

≧8 週 109 (87.2)

≧12 週 89 (71.2)

≧16 週 5 (4.0)




有害事象は 125 例中 102 例（81.6％）に 495 件発現した．重篤な有害事象は 1 例（0.8％）2

件であった．有害事象により試験を中止した症例は 13 例（10.4％）であった．死亡例はなかっ

た．

副作用は 125 例中 81 例（64.8％）に 288 件発現した．


評価例数

125

有害事象副作用


有害事象/副作用発現例数 102 (81.6) 495 81 (64.8) 288

程度

軽度 52 (41.6) 338 45 (36.0) 209

中等度 46 (36.8) 152 33 (26.4) 75

高度 4 (3.2) 5 3 (2.4) 4

重篤な有害事象/副作用発現例数 1 (0.8) 2 0 0

有害事象/副作用による中止例数 13 (10.4) - 10 (8.0) -


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発現頻度が最も高い有害事象は頭痛 39 例（31.2％）であった．その他，発現頻度が 5％以上

の有害事象は不安 17 例（13.6％），悪心 15 例（12.0％），不眠症 13 例（10.4％），神経過敏 12

例（9.6％），鼻咽頭炎 11 例（8.8％），鼻閉 9 例（7.2％），浮動性めまい，下痢及び食欲減退各 8

例（6.4％），便秘，副鼻腔うっ血及び副鼻腔炎各 7 例（5.6％）であった．発現した有害事象の

程度は，ほとんどが軽度又は中等度であった．

発現頻度が最も高い副作用は頭痛 34 例（27.2％）であった．その他，発現頻度が 5％以上の

副作用は不安 17 例（13.6％），不眠症及び悪心各 13 例（10.4％），神経過敏 11 例（8.8％），食

欲減退 8 例（6.4％），浮動性めまい 7 例（5.6％）であった．


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評価例数有害事象副作用 125 125



有害事象/副作用発現例数 102 (81.6) 52 46 4 81 (64.8) 45 33 3 全身障害及び投与局所様態 22 (17.6) 16 6 13 (10.4) 10 3 びくびく感 5 (4.0) 5 5 (4.0) 5 胸部不快感 3 (2.4) 1 2 2 (1.6) 1 1 悪寒 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 疲労 2 (1.6) 1 1 2 (1.6) 1 1 疼痛 2 (1.6) 2 発熱 2 (1.6) 1 1 血管穿刺部位血腫 2 (1.6) 2 嚢胞 1 (0.8) 1 異常感 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 易刺激性 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 浮腫 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 末梢性浮腫 1 (0.8) 1 炎症 1 (0.8) 1 精神障害 40 (32.0) 25 15 38 (30.4) 24 14 不安 17 (13.6) 14 3 17 (13.6) 14 3 不眠症 13 (10.4) 6 7 13 (10.4) 6 7 神経過敏 12 (9.6) 8 4 11 (8.8) 8 3 激越 3 (2.4) 1 2 3 (2.4) 1 2 歯ぎしり 3 (2.4) 3 3 (2.4) 3 錯乱状態 2 (1.6) 1 1 2 (1.6) 1 1 初期不眠症 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 落ち着きのなさ 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 うつ病 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 入眠時幻覚 1 (0.8) 1 中期不眠症 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 緊張 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 神経系障害 52 (41.6) 33 17 2 47 (37.6) 31 14 2 頭痛 39 (31.2) 24 14 1 34 (27.2) 23 10 1 浮動性めまい 8 (6.4) 7 1 7 (5.6) 6 1 感覚鈍麻 3 (2.4) 3 1 (0.8) 1 灼熱感 2 (1.6) 2 精神運動亢進 3 (2.4) 1 1 1 3 (2.4) 1 1 1 注意力障害 2 (1.6) 1 1 2 (1.6) 1 1 味覚異常 2 (1.6) 2 2 (1.6) 2 ミオクローヌス 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 神経痛 1 (0.8) 1 振戦 2 (1.6) 2 2 (1.6) 2 下肢静止不能症候群 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 アカシジア 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 体位性めまい 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 ジスキネジー 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 錯感覚 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 失神 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 緊張性頭痛 1 (0.8) 1


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胃腸障害 36 (28.8) 25 10 1 32 (25.6) 21 10 1 悪心 15 (12.0) 13 2 13 (10.4) 11 2 便秘 7 (5.6) 5 1 1 5 (4.0) 4 1 下痢 8 (6.4) 6 2 6 (4.8) 4 2 口内乾燥 6 (4.8) 3 3 6 (4.8) 3 3 上腹部痛 3 (2.4) 2 1 2 (1.6) 1 1 消化不良 3 (2.4) 1 2 2 (1.6) 1 1 嘔吐 3 (2.4) 2 1 1 (0.8) 1 腹部不快感 2 (1.6) 1 1 2 (1.6) 1 1 おくび 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 消化器痛 2 (1.6) 2 舌痛 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 腹痛 1 (0.8) 1 硬便 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 鼓腸 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 胃炎 1 (0.8) 1 流涎過多 1 (0.8) 1 心臓障害 3 (2.4) 2 1 3 (2.4) 2 1 動悸 3 (2.4) 2 1 3 (2.4) 2 1 血管障害 5 (4.0) 5 3 (2.4) 3 潮紅 2 (1.6) 2 1 (0.8) 1 高血圧 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 静脈穿刺不良 1 (0.8) 1 ほてり 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 23 (18.4) 13 10 7 (5.6) 3 4 鼻閉 9 (7.2) 8 1 副鼻腔うっ血 7 (5.6) 3 4 2 (1.6) 1 1 鼻漏 3 (2.4) 2 1 1 (0.8) 1 口腔咽頭痛 2 (1.6) 2 咳嗽 2 (1.6) 1 1 1 (0.8) 1 鼻部不快感 2 (1.6) 2 呼吸困難 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 胸膜痛 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 アレルギー性鼻炎 1 (0.8) 1 くしゃみ 1 (0.8) 1 咽喉絞扼感 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 アレルギー性副鼻腔炎 1 (0.8) 1 副鼻腔障害 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1


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筋骨格系及び結合組織障害 21 (16.8) 12 8 1 6 (4.8) 5 1 四肢痛 2 (1.6) 1 1 筋肉痛 5 (4.0) 3 2 2 (1.6) 2 頚部痛 2 (1.6) 2 背部痛 6 (4.8) 3 3 関節痛 2 (1.6) 2 1 (0.8) 1 筋攣縮 1 (0.8) 1 筋骨格痛 2 (1.6) 1 1 1 (0.8) 1 関節炎 1 (0.8) 1 側腹部痛 1 (0.8) 1 関節腫脹 1 (0.8) 1 骨関節炎 1 (0.8) 1 筋骨格障害 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 筋肉疲労 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 腎及び尿路障害 3 (2.4) 2 1 3 (2.4) 2 1 血尿 2 (1.6) 2 2 (1.6) 2 腎結石症 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 皮膚及び皮下組織障害 10 (8.0) 8 2 4 (3.2) 4 多汗症 3 (2.4) 2 1 2 (1.6) 2 発疹 3 (2.4) 3 1 (0.8) 1 皮膚乾燥 1 (0.8) 1 光線過敏性反応 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 皮膚びらん 1 (0.8) 1 皮膚色素過剰 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 皮膚病変 1 (0.8) 1 生殖系及び乳房障害 3 (2.4) 3 1 (0.8) 1 月経困難症 2 (1.6) 2 勃起不全 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 代謝及び栄養障害 12 (9.6) 8 4 9 (7.2) 8 1 食欲減退 8 (6.4) 7 1 8 (6.4) 7 1 糖尿病 3 (2.4) 3 体液貯留 1 (0.8) 1 血液量増加症 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 眼障害 6 (4.8) 6 4 (3.2) 4 霧視 4 (3.2) 4 4 (3.2) 4 眼精疲労 1 (0.8) 1 強膜出血 1 (0.8) 1 耳及び迷路障害 2 (1.6) 2 耳痛 1 (0.8) 1 乗物酔い 1 (0.8) 1


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感染症及び寄生虫症 25 (20.0) 11 14 3 (2.4) 3 鼻咽頭炎 11 (8.8) 6 5 1 (0.8) 1 副鼻腔炎 7 (5.6) 3 4 気管支炎 3 (2.4) 2 1 インフルエンザ 2 (1.6) 1 1 急性副鼻腔炎 1 (0.8) 1 眼感染 1 (0.8) 1 毛包炎 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 口腔カンジダ症 1 (0.8) 1 鼻炎 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 足部白癬 1 (0.8) 1 口腔ヘルペス 1 (0.8) 1 免疫系障害 4 (3.2) 2 2 過敏症 2 (1.6) 2 季節性アレルギー 2 (1.6) 2 傷害，中毒及び処置合併症 6 (4.8) 2 4 筋挫傷 1 (0.8) 1 坐骨神経損傷 1 (0.8) 1 擦過傷 1 (0.8) 1 顔面損傷 1 (0.8) 1 挫傷 1 (0.8) 1 半月板障害 1 (0.8) 1 処置による疼痛 1 (0.8) 1 臨床検査 12 (9.6) 5 7 9 (7.2) 4 5 血中ブドウ糖増加 3 (2.4) 1 2 1 (0.8) 1 血圧上昇 3 (2.4) 1 2 3 (2.4) 1 2 心拍数増加 3 (2.4) 2 1 3 (2.4) 2 1 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

2 (1.6) 2 2 (1.6) 2


2 (1.6) 2 2 (1.6) 2

血中ブドウ糖減少 1 (0.8) 1 拡張期血圧上昇 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 体温上昇 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 尿中ブドウ糖陽性 1 (0.8) 1 体重減少 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 尿中白血球陽性 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1 トランスアミナーゼ上昇 1 (0.8) 1 1 (0.8) 1


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重篤な有害事象は 1 例に 2 件発現したが，治験薬との因果関係は「関連がない」と判定され

た．

表 2.7.6.10-14 重篤な有害事象

症例番号性別年齢

（歳）


発現時用量

（mg/日）

有害事象名因果関係発現日 a 持続期間（日）

処置転帰

1914 男性 56 49 400 半月板障害関連がない不明 --

入院外科的手術

回復

骨関節炎関連がない55 日目

（終了後 6 日）2 回復

a：先行試験でﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ群の症例は先行試験の投与開始日を 1 日目，先行試験でﾌﾟﾗｾﾎﾞ群の症例は本試験の投与開始日を 1 日目として算出



中止に至った有害事象は 13 例（10.4％）で，そのうち 10 例で複数の有害事象がみられた．

複数の有害事象がみられた 10 例のうち 2 例では浮動性めまい，頭痛及び神経過敏あるいは精神

運動亢進が発現したため本試験を中止した．また，13 例中 5 例は頭痛が発現（頭痛のみの症例

1 例，その他の有害事象も発現した症例 4 例）し，本試験を中止した．


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（歳）



転帰

0202 男性 52 74 胸膜痛中等度関連がうすい 70 日目 -- 未回復

ミオクローヌス中等度関連がうすい 74 日目 -- 未回復

0503 男性 40 91 背部痛軽度関連がない 43 日目 -- 未回復

0701 女性 56 46

動悸高度関連があるかもしれない 44 日目 4 回復

精神運動亢進高度関連があるかもしれない 44 日目 4 回復

胸部不快感中等度関連があるかもしれない 46 日目 2 回復


悪心中等度関連があるかもしれない 46 日目 2 回復

下痢中等度関連があるかもしれない 46 日目 2 回復

浮動性めまい中等度関連があるかもしれない 46 日目 2 回復

0702 男性 41 10

頭痛軽度関連があるかもしれない 1 日目 -- 未回復

悪心軽度関連があるかもしれない 9 日目 1 回復

不安中等度関連があるかもしれない 9 日目 3 回復

うつ病軽度関連があるかもしれない 9 日目 -- 未回復

呼吸困難中等度関連があるかもしれない 9 日目 2 回復

0707 男性 53 36

不眠症軽度関連がうすい 27 日目 15 回復

口内乾燥軽度関連がうすい 36 日目 2 回復

舌痛軽度関連がうすい 36 日目 2 回復

不安軽度関連がうすい 36 日目 2 回復

1103 男性 45 21 腹部不快感中等度関連があるかもしれない 18 日目 5 回復

1407 男性 37 79 多汗症軽度関連があるかもしれない 38 日目 -- 未回復

不安軽度関連があるかもしれない 47 日目 -- 未回復

1911 女性 48 96 頭痛中等度関連がない -15 日目 -- 未回復

急性副鼻腔炎中等度関連がない 91 日目 -- 未回復

1915 女性 55 44 ほてり中等度関連があるかもしれない 10 日目 41 回復

上腹部痛中等度関連がうすい 15 日目 43 回復 b

1917 女性 47 9

潮紅中等度関連がない 3 日目 7 回復

神経過敏中等度関連がない 3 日目 7 回復

多汗症中等度関連がない 3 日目 7 回復

胸部不快感中等度関連がない 5 日目 1 回復

1918 男性 67 10


神経過敏軽度関連があるかもしれない 2 日目 14 回復

頭痛軽度関連があるかもしれない 3 日目 13 回復

鼓腸軽度関連があるかもしれない 4 日目 12 回復

ジスキネジー軽度関連があるかもしれない 8 日目 8 回復

2006 男性 61 93 鼻咽頭炎中等度関連があるかもしれない 89 日目 -- 未回復

腎結石症中等度関連がうすい 93 日目 -- 未回復

2302 女性 57 13 頭痛高度関連があるかもしれない 9 日目 6 回復

a：先行試験でﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ群の症例は先行試験の投与開始日を 1 日目，先行試験でﾌﾟﾗｾﾎﾞ群の症例は本試験の投与開始日を 1 日目として算出

b：回復したが後遺症あり


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血液学的検査，血液生化学的検査及び尿検査のいずれの項目においても，先行試験のベースラ

インと投与後で大きな変化はみられなかった．


血液生化学的検査で 1 例に AST 上昇（先行試験ベースライン 25 IU/L，12 週 116 IU/L）がみら

れた．血液学的検査及び尿検査では異常値はみられなかった．


検査症例

番号性別年齢

（歳）検査項目異常値の基準検査値

先行試験ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週

血液生化学的

検査 1502 男性 48 AST ≧3×正常範囲上限値 IU/L 25 116*

*：異常値


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（４）その他


血圧（座位及び立位），脈拍数，体温及び体重は先行試験のベースラインと投与後で大きな

変化はみられなかった．


座位で収縮期血圧上昇が 1 例，拡張期血圧上昇が 2 例，立位で収縮期血圧上昇及び低下が各

1 例，拡張期血圧上昇が 5 例にみられた．脈拍数の増加及び減少が各 1 例にみられた．また，

体重の増加が 3 例，体重の減少が 9 例にみられた．


項目 a 症例番号性別

年齢

（歳）

検査値

先行試験

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ1 週 2 週 6 週 12 週/最終

来院時

座位

収縮期血圧

（mmHg）上昇 2101 女性 55 140 -- 120 200* 180*

拡張期血圧

（mmHg）上昇1301 男性 56 80 -- 96 106* 92

2003 男性 48 86 -- 98 110* 110*

立位

収縮期血圧

（mmHg）上昇 2101 女性 55 142 -- 124 190* 178

低下 0902 女性 55 118 -- 90* 100 102

拡張期血圧

（mmHg）上昇

0107 男性 44 89 105* 92 95 79

1301 男性 56 82 -- 100 106* 104

1410 男性 47 85 -- 86 100 105*

2003 男性 48 88 -- 94 110* 114*

2101 女性 55 98 -- 98 118* 98

脈拍数（bpm）増加 0805 女性 42 96 -- -- -- 120*

減少 2306 男性 52 72 -- 66 72 42* a：異常値の基準

収縮期血圧：≧180 mmHg 又は≦90 mmHg，先行試験ベースライン値から≧20 mmHg の上昇又は低下拡張期血圧：≧105 mmHg 又は≦50 mmHg，先行試験ベースライン値から≧15 mmHg の上昇又は低下

*：異常値


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項目 a 症例番号性別年齢

（歳）

測定値（kg）

先行試験

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ1 週 2 週 6 週 12 週/最終

来院時

体重増加

0908 女性 45 76.5 -- 84.6* 81.0 79.7

0912 男性 52 99.5 116.1* 95.0 95.9 96.3

1521 女性 34 117.9 -- 123.8 123.8 126.5*

体重減少

0901 女性 62 80.1 -- 77.0 77.9 72.9*

0902 女性 55 138.6 128.3* 128.3* 127.4* 126.0*

0910 男性 58 110.3 -- 111.2 105.8 101.7*

1207 男性 50 122.4 113.4* 113.4* -- --

1409 女性 39 96.8 -- 92.7 88.7* 87.8*

1508 男性 64 89.1 79.2* 77.9* 79.2* 81.0*

1706 男性 58 131.4 109.8* 110.3* 111.6* 131.9

1916 男性 48 146.3 -- 140.4 137.7 135.0*

2301 男性 60 88.7 -- 80.1* 79.7* 78.8* a：異常値の基準

体重：先行試験ベースライン値から≧7％の変化 *：異常値


12 誘導心電図検査では 9 例（7.2％）に新たな異常所見がみられたが，いずれも臨床的に問

題となるものではなかった．


併用薬としてロラタジン（25 例，20.0％），アセチルサリチル酸（23 例，18.4％），イブプロ

フェン（21 例，16.8％）及びアセトアミノフェン（16 例，12.8％）の使用頻度が高かった．こ

れら薬剤の多くは有害事象としてみられた頭痛の治療に使用されたと考えられた．その他の併

用薬の使用頻度はいずれも 10.0％未満であった．


C1538a/402/AP/US/OL

７）まとめ

（１）有効性

モダフィニル（200～400 mg）の投与で ESS 合計スコア，CGI-C 及び FOSQ はいずれの評価時

期においても改善がみられ，その効果は維持された．また，12 週間のモダフィニル投与で CPAP

の使用に対して特に影響はみられなかった．

（２）安全性

モダフィニル（200～400 mg）の 1 日 1 回 12 週間投与による忍容性は良好であった．発現頻度

が 5％以上の有害事象は頭痛，不安，悪心，不眠症，神経過敏，鼻咽頭炎，鼻閉，浮動性めまい，

下痢，食欲減退，便秘，副鼻腔うっ血及び副鼻腔炎であった．

（３）結論

適切な CPAP 療法を施行している閉塞性睡眠時無呼吸症候群患者に残存する日中の過度の眠気に

対して，1 日 1 回 12 週間のモダフィニル（200～400 mg）投与は有効であり，また，忍容性も良

好であった．


C1538a/303/AP/US-UK/OL

１）試験方法

本試験は先行のプラセボを対照とした二重盲検試験（先行試験：治験番号 C1538a/303/AP/US-UK

/DB，［資料番号 5.3.5.1-3］）に引き続き，本剤を長期間経口投与した時の安全性及び有効性を検討

するために実施した．


表 2.7.6.11-1 試験方法（1/3）

項目内容

目的閉塞性睡眠時無呼吸/低呼吸症候群（OSAHS）に伴う日中の過度の眠気（EDS）を

有する患者を対象として，モダフィニル 200 mg/日及び 400 mg/日を 1 日 1 回長期

間投与した時の安全性及び有効性を検討する．治験デザイン多施設共同，長期投与，オープンラベル試験

被験者数先行の二重盲検試験に登録された 327 例のうち，266 例が引き続き本試験に参加

した．

対象選択基準

二重盲検試験の終了後，以下の基準に適合する患者１）少なくとも 8 週間の二重盲検試験を終了した患者２）妊娠可能な女性の場合は，殺精子剤，ステロイド系避妊薬とバリア法との併

用などで避妊し，治験薬の最終投与から 30 日後まで継続して避妊することに

同意する患者３）その他（１）治験を継続する意思がある患者（２）二重盲検試験の中止をもたらした重要な有害事象を経験していない患者（３）持続陽圧呼吸（CPAP）療法に関する十分な教育及び取り組みを継続した患

者

併用薬

１）併用禁止薬（１）三環系抗うつ薬（２）リチウム（３）メチルフェニデート（４）アンフェタミン系薬剤（５）ペモリン（６）抗精神病薬（７）ベンゾジアゼピン系薬剤（８）ゾルピデム（９）モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬（10）抗凝固剤（ワーファリンナトリウムなど）

（11）抗けいれん薬

（12）バルビツール酸系薬剤

（13）その他眠気を催す薬剤２）併用可能薬（１）選択的セロトニン再取込み阻害剤（SSRI）（SSRI によって鎮静作用を催し

たことがなく，スクリーニング評価前に SSRI の投与量が安定している患者

に限る．）（２）鎮静作用のない抗ヒスタミン薬（ロラタジン，フェキソフェナジンなど）



表 2.7.6.11-1 試験方法（3/3）

項目内容

統計解析法

モダフィニルが投与された全症例を安全性及び有効性の解析対象集団とする．本試験のベースラインは，次のように定義する．・先行の二重盲検試験でプラセボを投与され本試験に移行した患者は，二重盲

検試験の終了時を本試験のベースラインとする・先行の二重盲検試験でモダフィニルを投与され本試験に移行した患者は，二

重盲検試験のベースラインを本試験のベースラインとする各評価パラメータについて，要約統計量を求める．なお，本試験期間中の平均投与量を用いて次のように群分けを行う．・平均投与量が 250 mg/日未満の患者は 200 mg 群・平均投与量が 250 mg/日以上 350 mg/日未満の患者は 300 mg 群・平均投与量が 350 mg/日以上の患者は 400 mg 群


観察・検査項目 Visit1 電話 Visit2 Visit3 Visit4 Visit5

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ a 2 週 3 ヵ月 6 ヵ月 9 ヵ月 12 ヵ月 b

ESS ● ● ● ● ●

SF-36 ● ● ●

FOSQ ● ● ●

PVT ● ● ●

有害事象 ● ● ● ● ● ●

臨床検査 c ● ● ● ● ●

バイタルサイン ● ● ● ● ●

12 誘導心電図 ● ● ●

CPAP モニタリング ● ● ● ● ●

併用薬の使用状況，避妊確認 ● ● ● ● ● ● a：二重盲検試験でプラセボを投与し本試験に移行した患者は，二重盲検試験の終了時を本試験のベースラインとする．二重盲

検試験でモダフィニルを投与し本試験に移行した患者は，二重盲検試験のベースラインを本試験のベースラインとする． b：12 ヵ月又は最終評価時 c：血液学的検査，血液生化学的検査及び尿検査を行う．また女性の場合，妊娠検査（βHCG）を 12 ヵ月に実施し，臨床的に必

要と認める場合には，ベースライン，3 ヵ月，6 ヵ月，9 ヵ月も実施する．



表 2.7.6.11-3 臨床的に重要な異常値の基準１）臨床検査

ALT ：≧3×基準値上限値 AST ：≧3×基準値上限値 ALP ：≧3×基準値上限値尿素窒素：≧30 mg/dL クレアチニン：≧2.0 mg/dL 尿酸：≧10.5 mg/dL（男性） ≧8.5 mg/dL（女性）総ビリルビン：≧2.0 mg/dL ヘマトクリット値：≦37％（男性）

≦32％（女性）ヘモグロビン：≦11.5 g/dL（男性）

≦9.5 g/dL（女性）白血球数：≦2,800 /mm3あるいは≧16,000 /mm3 好酸球：≧10％好中球：≦15％血小板数：≦75,000 /mm3あるいは≧700,000 /mm3 尿蛋白：≧2 units の増加尿中グルコース：≧2 units の増加

２）バイタルサイン（１）脈拍数

≧120 bpm 又は≦50 bpm，ベースライン値から≧15 bpm の増加又は減少（２）収縮期血圧

≧180 mmHg 又は≦90 mmHg，ベースライン値から≧20 mmHg の上昇又は低下（３）拡張期血圧

≧105 mmHg 又は≦50 mmHg，ベースライン値から≧15 mmHg の上昇又は低下（４）体温

≧101°F（38.3℃），ベースライン値から≧2°F（1.1℃）の変化（５）体重




［有害事象の集計］有害事象は米国 Cephalon 社により COSTART を用いて集計されていたため，国内試験にあわ

せて MedDRA/J（Ver.12.1）に変換して再集計した．また，治験薬との因果関係は下記の 5 段階

で判定し，治験薬との因果関係を否定できないものを「副作用」として集計し，これらの結果

に基づいて記述した．









２）症例の内訳症例の内訳を図 2.7.6.11-1 に示す．

先行する二重盲検試験に割付けられた 327 例のうち，266 例が引き続き本試験に組入れられ，

そのうち 175 例が試験を完了した．

本試験に組入れられた 266 例すべてが安全性及び有効性解析対象集団であった．

先行試験割付症例

327 例

本試験組入れ症例

266 例


266 例


175 例 91 例

図 2.7.6.11-1 症例の内訳

中止症例の中止理由を表 2.7.6.11-4 に示す．

中止症例は 91 例であり，有害事象発現による中止例が多かった．

表 2.7.6.11-4 中止理由

中止例数 91

中止理由

有害事象 37

効果不十分 11

同意撤回 8

プロトコル違反 2

服薬不遵守 18

来院せず 9

その他 10

計 95



３）治験薬の投与量

時期別の投与量の推移を表 2.7.6.11-5 に示す．

投与症例 266 例のうち，最終評価時の 1 日投与量は 200 mg が 70 例（30.3％），300 mg が 87

例（37.7％），400 mg が 74 例（32.0％）であった．また，最終評価時の平均投与量は 302±79.1

mg/日であった．なお，35 例については最終評価時の該当データが欠損しているため，対象外

とした．

表 2.7.6.11-5 投与量の推移

時期計 1 日投与量 a, b


≦1 週 226 64 (28.3) 90 (39.8) 72 (31.9) 304 ± 77.7

1 週＜ ≦4 週 228 65 (28.5) 92 (40.4) 71 (31.1) 303 ± 77.4

4 週＜ ≦12 週 223 60 (26.9) 90 (40.4) 73 (32.7) 306 ± 77.2

12 週＜ ≦24 週 219 37 (16.9) 89 (40.6) 93 (42.5) 326 ± 72.8

24 週＜ ≦36 週 201 37 (18.4) 72 (35.8) 92 (45.8) 327 ± 75.5

36 週＜ ≦48 週 185 36 (19.5) 66 (35.7) 83 (44.9) 325 ± 76.3

最終評価時 231 70 (30.3) 87 (37.7) 74 (32.0) 302 ± 79.1 a：同一区間内に複数の用量がある場合，400 mg/日，300 mg/日，200 mg/日の優先順位で区分 b：該当区間内でデータが欠損している場合，集計の対象外



４）患者背景


男性 205 例（77.1 ％），女性 61 例（22.9 ％）であり，平均年齢は 49.5 歳（24～70 歳），大多

数が白人（238 例，89.5 ％）であった．平均体重は 108.6 kg（71～177 kg），平均 BMI は 36.2 kg/m2

（22.1～63.1 kg/m2）であった．

表 2.7.6.11-6 患者背景

患者背景例数(％)／要約統計量

性別（266 例）

男性 205 (77.1)

女性 61 (22.9)

年齢（歳）（266 例）

平均値 ± SD 49.5 ± 9.42

範囲 24～70

人種（266 例）

白人 238 (89.5)

黒人 17 (6.4)

アジア系 4 (1.5)

ヒスパニック系 6 (2.3)

その他 1 (0.4)

体重（kg）（243 例）

平均値 ± SD 108.6 ± 22.57

範囲 71～177

身長（cm）（264 例）

平均値 ± SD 173 .7 ± 9.72

範囲 143.5～200.7

BMI（kg/m2）（242 例）

平均値 ± SD 36.2 ± 7.56

範囲 22.1～63.1



５）有効性


ESS 合計スコアの推移を表 2.7.6.11-7 及び図 2.7.6.11-2 に示す．

ベースライン 14.53 点，3 ヵ月 8.81 点，6 ヵ月 9.06 点，9 ヵ月 8.97 点，12 ヵ月 9.48 点であり，

3 ヵ月以降ベースラインに比し 4.80～5.68 点減少し，その効果は 12 ヵ月までの長期間にわたり

維持された．

表 2.7. 6.11-7 ESS 合計スコアの推移（点）

評価時期測定値ベースラインからの

変化量


ベースライン 232 14.53 ± 3.63 -- --

3 ヵ月 205 8.81 ± 4.31 205 -5.68 ± 4.51

6 ヵ月 184 9.06 ± 4.39 184 -5.32 ± 4.42

9 ヵ月 172 8.97 ± 4.55 172 -5.40 ± 4.64

12 ヵ月 167 9.48 ± 4.64 167 -4.80 ± 4.75

12 ヵ月/最終評価時 232 10.06 ± 4.76 232 -4.47 ± 4.72


n=232 n=205 n=184 n=172 n=167

ベースライン 3 ヵ月 6 ヵ月 9 ヵ月 12 ヵ月

0

5

10

15

20

合計スコア（点）

平均値 ± SD



（２）SF-36

ベースライン値と 12 ヵ月/最終評価時の変化量を表 2.7.6.11-8 に示す．

下位尺度のうち活力については，12 ヵ月/最終評価時で改善がみられた．他の項目では大きな


表 2.7.6.11-8 SF-36

尺度ベースライン 12 ヵ月/最終評価時の変化量

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± S D

下位尺度全体的健康感 227 61.56 ± 20.97 227 1.23 ± 15.80

活力 227 36.39 ± 20.55 227 13.22 ± 22.16

サマリースコア身体的健康度 227 70.32 ± 22.14 227 3.87 ± 17.80

精神的健康度 227 73.15 ± 17.29 227 0.16 ± 16.36

（３）睡眠の機能的転帰に関する質問票（FOSQ）

総スコア及びサブスケールスコアのベースライン値と 12 ヵ月/最終評価時の変化量を表

2.7.6.11-9 に示す．

総スコアはベースラインに比し 2.08，覚醒度は 0.51，活動レベルは 0.47，全般的生産性は 0.35

増加し，いずれも改善がみられた．


項目ベースライン 12 ヵ月/最終評価時の変化量


総スコア 227 14.87 ± 2.77 227 2.08 ± 2.71


覚醒度 227 2.74 ± 0.59 227 0.51 ± 0.68

活動レベル 227 2.83 ± 0.67 227 0.47 ± 0.60

全般的生産性 227 3.18 ± 0.55 227 0.35 ± 0.52



（４）精神運動覚醒検査（PVT）

各パラメータについて，ベースライン値と 12 ヵ月/最終評価時の変化量を表 2.7.6.11-10 に示

す．

反応時間の中央値，最速 10％の反応時間及び過失回数は，ベースラインに比しそれぞれ

14.48 ms，6.65 ms，1.48 回減少した．


パラメータベースライン 12 ヵ月/最終評価時の変化量

例数平均値±SD 例数平均値±SD

反応時間の中央値（ms） 171 261.88 ± 61.27 171 -14.48 ± 47.77

最速 10％の反応時間（ms） 171 202.94 ± 35.70 171 -6.65 ± 25.73

最遅 10％の代償反応時間（/ms） 171 2.50 ± 0.61 171 0.24 ± 0.60

過失回数 170 3.40 ± 7.95 170 -1.48 ± 6.98



６）安全性


本試験に組入れられた 266 例の投与期間を表 2.7.6.11-11 に示す．

6 ヵ月以上投与された患者は 229 例（86.1％），12 ヵ月以上投与された患者は 136 例（51.1％）

であった．

表 2.7.6.11-11 投与期間

投与期間例数（％）

≧1 日 266 (100.0)

≧1 ヵ月 249 (93.6)

≧3 ヵ月 236 (88.7)

≧6 ヵ月 229 (86.1)

≧9 ヵ月 204 (76.7)

≧12 ヵ月 136 (51.1)






有害事象は 266 例中 231 例（86.8％）に 1153 件発現した．

死亡例はなかった．重篤な有害事象は 16 例（6.0％）報告された．有害事象のため中止した

症例は 37 例（13.9％）であった．

副作用は 266 例中 186 例（69.9％）に 650 件発現し，重篤な副作用は 7 例（2.6％）報告され

た．


評価例数

266

有害事象副作用


有害事象/副作用発現例数 231 (86.8) 1153 186 (69.9) 650

程度

軽度 81 (30.5) 735 86 (32.3) 419

中等度 121 (45.5) 372 83 (31.2) 207

高度 29 (10.9) 46 17 (6.4) 24

重篤な有害事象/副作用発現例数 16 (6.0) 21 7 (2.6) 10

有害事象/副作用による中止例数 37 (13.9) - 32 (12.0) -



発現率が 5％以上の有害事象は，266 例中頭痛 57 例（21.4％），鼻咽頭炎 29 例（10.9％），不

安 23 例（8.6％），悪心及び副鼻腔炎各 22 例（8.3％），不眠症及び下痢各 19 例（7.1％），浮動

性めまい 17 例（6.4％），うつ病，鼻閉及び背部痛各 15 例（5.6％），インフルエンザ及び気管支

炎各 14 例（5.3％）であった．

発現率が 5％以上の副作用は，266 例中頭痛 48 例（18.0％），不安 22 例（8.3％），悪心 20 例

（7.5％），不眠症 18 例（6.8％），下痢 16 例（6.0％），浮動性めまい 14 例（5.3％）であった．

有害事象及び副作用の程度は，その多くが軽度又は中等度であった．




評価例数有害事象副作用

266 266



有害事象/副作用発現例数 231 (86.8) 81 121 29 186 (69.9) 86 83 17 全身障害及び投与局所様態 40 (15.0) 25 12 3 35 (13.2) 23 11 1 胸痛 10 (3.8) 5 2 3 8 (3.0) 5 2 1 びくびく感 6 (2.3) 3 3 6 (2.3) 3 3 疲労 7 (2.6) 3 4 6 (2.3) 2 4 末梢性浮腫 5 (1.9) 5 4 (1.5) 4 易刺激性 4 (1.5) 2 2 4 (1.5) 2 2 異常感 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 浮腫 2 (0.8) 1 1 2 (0.8) 1 1 疼痛 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 発熱 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 無力症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 胸部不快感 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 嚢胞 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 冷感 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 熱感 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 ヘルニア 1 (0.4) 1 インフルエンザ様疾患 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 注射部位炎症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 局所腫脹 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 口渇 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 薬物耐性低下 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 小結節 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 体温変動感 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 精神障害 72 (27.1) 45 26 1 65 (24.4) 42 22 1 不安 23 (8.6) 14 9 22 (8.3) 13 9 不眠症 19 (7.1) 15 3 1 18 (6.8) 14 3 1 うつ病 15 (5.6) 5 10 8 (3.0) 2 6 神経過敏 12 (4.5) 12 12 (4.5) 12 激越 5 (1.9) 5 5 (1.9) 5 睡眠障害 5 (1.9) 4 1 5 (1.9) 4 1 気分動揺 2 (0.8) 1 1 2 (0.8) 1 1 攻撃性 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 錯乱状態 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 リビド消失 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 落ち着きのなさ 2 (0.8) 1 1 2 (0.8) 1 1 過覚醒 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 失見当識 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 軽躁 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 初期不眠症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 オルガズム異常 1 (0.4) 1 ストレス 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 せっかち 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1







神経系障害 100 (37.6) 63 31 6 81 (30.5) 51 24 6 頭痛 57 (21.4) 44 11 2 48 (18.0) 35 11 2 浮動性めまい 17 (6.4) 12 4 1 14 (5.3) 10 3 1 味覚異常 7 (2.6) 5 2 7 (2.6) 5 2 手根管症候群 7 (2.6) 3 4 2 (0.8) 1 1 傾眠 7 (2.6) 4 2 1 4 (1.5) 1 2 1 緊張性頭痛 3 (1.1) 3 2 (0.8) 2 感覚鈍麻 6 (2.3) 4 2 2 (0.8) 1 1 注意力障害 4 (1.5) 4 4 (1.5) 4 精神運動亢進 3 (1.1) 1 2 3 (1.1) 1 2 副鼻腔炎に伴う頭痛 4 (1.5) 2 1 1 2 (0.8) 1 1 振戦 3 (1.1) 1 2 3 (1.1) 1 2 末梢性ニューロパチー 3 (1.1) 1 2 1 (0.4) 1 錯感覚 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 過眠症 2 (0.8) 1 1 2 (0.8) 1 1 片頭痛 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 運動障害 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 神経圧迫 2 (0.8) 1 1 失神 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 アカシジア 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 健忘 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 ジスキネジー 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 顔面神経麻痺 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 記憶障害 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 三叉神経痛 1 (0.4) 1 胃腸障害 69 (25.9) 42 24 3 57 (21.4) 36 19 2 悪心 22 (8.3) 16 6 20 (7.5) 14 6 下痢 19 (7.1) 15 3 1 16 (6.0) 13 2 1 便秘 10 (3.8) 6 4 5 (1.9) 2 3 口内乾燥 10 (3.8) 4 5 1 10 (3.8) 4 5 1 上腹部痛 5 (1.9) 2 2 1 5 (1.9) 2 2 1 腹部不快感 5 (1.9) 4 1 5 (1.9) 4 1 腹痛 3 (1.1) 2 1 3 (1.1) 2 1 胃食道逆流性疾患 3 (1.1) 2 1 3 (1.1) 2 1 下腹部痛 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 齲歯 2 (0.8) 2 消化不良 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 直腸出血 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 歯痛 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 口の錯感覚 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 結腸ポリープ 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 嚥下障害 1 (0.4) 1 食中毒 1 (0.4) 1 胃腸障害 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 痔核 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 裂孔ヘルニア 1 (0.4) 1 歯周病 1 (0.4) 1 肛門周囲痛 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 口内炎 1 (0.4) 1 舌水疱形成 1 (0.4) 1 舌潰瘍 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 歯の障害 1 (0.4) 1 口の感覚鈍麻 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1







肝胆道系障害 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 脂肪肝 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 心臓障害 14 (5.3) 7 5 2 9 (3.4) 3 4 2 動悸 4 (1.5) 3 1 3 (1.1) 2 1 狭心症 2 (0.8) 1 1 2 (0.8) 1 1 徐脈 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 上室性頻脈 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 頻脈 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 不整脈 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 心房細動 1 (0.4) 1 冠動脈閉塞 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 心室性期外収縮 1 (0.4) 1 血管障害 15 (5.6) 9 6 9 (3.4) 7 2 高血圧 7 (2.6) 5 2 4 (1.5) 4 潮紅 4 (1.5) 2 2 4 (1.5) 2 2 低血圧 2 (0.8) 1 1 ほてり 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 静脈炎 1 (0.4) 1 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 65 (24.4) 42 20 3 34 (12.8) 22 12 鼻閉 15 (5.6) 11 4 6 (2.3) 4 2 咳嗽 11 (4.1) 8 3 5 (1.9) 2 3 副鼻腔うっ血 6 (2.3) 3 3 3 (1.1) 2 1 呼吸困難 8 (3.0) 7 1 7 (2.6) 6 1 口腔咽頭痛 6 (2.3) 3 3 2 (0.8) 1 1 アレルギー性鼻炎 5 (1.9) 2 3 2 (0.8) 2 鼻出血 4 (1.5) 4 3 (1.1) 3 気道うっ血 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 気胸 1 (0.4) 1 あくび 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 喘息 1 (0.4) 1 息詰まり 1 (0.4) 1 咽喉乾燥 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 肺障害 1 (0.4) 1 胸膜炎 1 (0.4) 1 湿性咳嗽 1 (0.4) 1 肺うっ血 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 呼吸障害 1 (0.4) 1 鼻漏 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 睡眠時無呼吸症候群 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 いびき 1 (0.4) 1 喘鳴 1 (0.4) 1 拘束性肺疾患 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 アレルギー性副鼻腔炎 1 (0.4) 1 夜間呼吸困難 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 鼻部不快感 1 (0.4) 1 副鼻腔分泌過多 1 (0.4) 1 鼻部障害 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 副鼻腔障害 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 アレルギー性呼吸器疾患 1 (0.4) 1 口腔咽頭水疱形成 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1







筋骨格系及び結合組織障害 61 (22.9) 32 27 2 22 (8.3) 13 8 1 背部痛 15 (5.6) 6 9 4 (1.5) 2 2 関節痛 9 (3.4) 7 2 3 (1.1) 2 1 筋痙縮 6 (2.3) 5 1 3 (1.1) 2 1 筋骨格痛 6 (2.3) 5 1 2 (0.8) 2 筋肉痛 4 (1.5) 3 1 2 (0.8) 1 1 腱炎 5 (1.9) 2 3 3 (1.1) 1 2 関節炎 4 (1.5) 2 2 1 (0.4) 1 関節腫脹 3 (1.1) 2 1 1 (0.4) 1 顎痛 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 四肢痛 3 (1.1) 2 1 2 (0.8) 2 肩回旋筋腱板症候群 3 (1.1) 1 1 1 外骨腫 2 (0.8) 2 側腹部痛 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 筋骨格硬直 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 鼡径部痛 1 (0.4) 1 顎骨嚢胞 1 (0.4) 1 頚部痛 1 (0.4) 1 骨関節炎 1 (0.4) 1 滑液嚢腫 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 膝蓋大腿部痛症候群 1 (0.4) 1 筋骨格系胸痛 1 (0.4) 1 足変形 1 (0.4) 1 四肢不快感 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 脊椎すべり症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 腎及び尿路障害 17 (6.4) 9 6 2 10 (3.8) 5 4 1 尿臭異常 3 (1.1) 3 3 (1.1) 3 腎結石症 4 (1.5) 1 2 1 1 (0.4) 1 糖尿 3 (1.1) 2 1 血尿 2 (0.8) 1 1 1 (0.4) 1 頻尿 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 着色尿 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 夜間頻尿 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 尿失禁 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 皮膚及び皮下組織障害 22 (8.3) 18 4 11 (4.1) 9 2 接触性皮膚炎 6 (2.3) 5 1 2 (0.8) 2 発疹 4 (1.5) 3 1 4 (1.5) 3 1 キャンベル・ドゥ・モルガン斑 1 (0.4) 1 皮膚炎 1 (0.4) 1 湿疹 1 (0.4) 1 多汗症 2 (0.8) 1 1 2 (0.8) 1 1 皮膚嚢腫 1 (0.4) 1 アレルギー性皮膚炎 1 (0.4) 1 そう痒症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 紅斑性皮疹 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 そう痒性皮疹 1 (0.4) 1 酒さ 1 (0.4) 1 皮膚変色 1 (0.4) 1 皮膚病変 1 (0.4) 1 顔面腫脹 1 (0.4) 1 蕁麻疹 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 顔面感覚鈍麻 1 (0.4) 1







生殖系及び乳房障害 8 (3.0) 5 1 2 4 (1.5) 3 1 前立腺腫大 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 精巣上体炎 1 (0.4) 1 前立腺炎 2 (0.8) 1 1 性機能不全 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 良性前立腺肥大症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 勃起不全 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 代謝及び栄養障害 28 (10.5) 17 11 19 (7.1) 12 7 食欲減退 9 (3.4) 5 4 9 (3.4) 5 4 糖尿病 5 (1.9) 3 2 3 (1.1) 1 2 高コレステロール血症 5 (1.9) 4 1 3 (1.1) 3 体液貯留 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 食欲亢進 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 高脂血症 2 (0.8) 1 1 耐糖能障害 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 高カルシウム血症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 高血糖 1 (0.4) 1 低カリウム血症 1 (0.4) 1 肥満 1 (0.4) 1 2 型糖尿病 1 (0.4) 1 眼障害 16 (6.0) 9 7 9 (3.4) 5 4 霧視 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 白内障 1 (0.4) 1 眼瞼下垂 1 (0.4) 1 眼の異常感 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 一過性黒内障 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 眼瞼痙攣 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 アレルギー性結膜炎 1 (0.4) 1 眼乾燥 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 眼のアレルギー 1 (0.4) 1 眼刺激 1 (0.4) 1 眼痛 1 (0.4) 1 眼部腫脹 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 視力低下 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 視力障害 1 (0.4) 1 結膜充血 1 (0.4) 1 網脈絡膜症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 耳及び迷路障害 8 (3.0) 5 3 5 (1.9) 3 2 回転性めまい 3 (1.1) 3 2 (0.8) 2 耳痛 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 耳鳴 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 耳不快感 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 乗物酔い 1 (0.4) 1







感染症及び寄生虫症 101 (38.0) 50 46 5 36 (13.5) 17 17 2 鼻咽頭炎 29 (10.9) 23 6 8 (3.0) 6 2 副鼻腔炎 22 (8.3) 12 8 2 10 (3.8) 5 5 インフルエンザ 14 (5.3) 5 8 1 3 (1.1) 3 気管支炎 14 (5.3) 4 10 3 (1.1) 2 1 上気道感染 12 (4.5) 4 8 5 (1.9) 1 4 耳感染 5 (1.9) 2 3 1 (0.4) 1 尿路感染 5 (1.9) 5 2 (0.8) 2 蜂巣炎 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 中耳炎 2 (0.8) 1 1 歯膿瘍 3 (1.1) 1 2 感染性結膜炎 2 (0.8) 2 ウイルス性胃腸炎 2 (0.8) 2 下気道感染 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 レンサ球菌性咽頭炎 2 (0.8) 2 鼻炎 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 ウイルス感染 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 ウイルス性上気道感染 2 (0.8) 1 1 爪感染 2 (0.8) 1 1 膀胱炎 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 憩室炎 1 (0.4) 1 眼感染 1 (0.4) 1 毛包炎 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 真菌感染 1 (0.4) 1 皮膚真菌感染 1 (0.4) 1 胃腸炎 1 (0.4) 1 腎感染 1 (0.4) 1 迷路炎 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 限局性感染 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 爪真菌症 1 (0.4) 1 腎盂腎炎 1 (0.4) 1 皮膚感染 1 (0.4) 1 股部白癬 1 (0.4) 1 足部白癬 1 (0.4) 1 歯感染 1 (0.4) 1 カンピロバクター感染 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 皮膚カンジダ 1 (0.4) 1 歯肉感染 1 (0.4) 1 良性，悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）

8 (3.0) 4 2 2 2 (0.8) 2

アクロコルドン 1 (0.4) 1 消化器癌 1 (0.4) 1 メラノサイト性母斑 1 (0.4) 1 中皮腫 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 下垂体腫瘍 1 (0.4) 1 皮膚乳頭腫 1 (0.4) 1 子宮平滑筋腫 1 (0.4) 1 口唇及び口腔内癌 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1







免疫系障害 10 (3.8) 5 5 3 (1.1) 1 2 季節性アレルギー 5 (1.9) 4 1 2 (0.8) 1 1 過敏症 4 (1.5) 1 3 免疫反応 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 化学物質アレルギー 1 (0.4) 1 外科及び内科処置 7 (2.6) 4 3 デンタルケア 2 (0.8) 2 胆嚢切除 1 (0.4) 1 智歯抜歯 1 (0.4) 1 膝手術 1 (0.4) 1 ポリープ切除 1 (0.4) 1 治療方式変更 1 (0.4) 1 傷害，中毒及び処置合併症 38 (14.3) 16 16 6 3 (1.1) 2 1 筋挫傷 8 (3.0) 1 5 2 関節損傷 4 (1.5) 1 2 1 処置による疼痛 3 (1.1) 1 2 交通事故 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 皮膚裂傷 3 (1.1) 3 足関節部骨折 1 (0.4) 1 節足動物咬傷 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 軟骨損傷 2 (0.8) 2 裂傷 2 (0.8) 2 筋損傷 2 (0.8) 1 1 挫傷 2 (0.8) 2 創傷 2 (0.8) 1 1 熱傷 2 (0.8) 2 四肢損傷 2 (0.8) 1 1 偶発的中毒 1 (0.4) 1 上顆炎 1 (0.4) 1 足骨折 1 (0.4) 1 関節捻挫 1 (0.4) 1 サンバーン 1 (0.4) 1 擦過傷 1 (0.4) 1 上肢骨折 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 処置後浮腫 1 (0.4) 1 椎骨損傷 1 (0.4) 1 靱帯断裂 1 (0.4) 1 血液及びリンパ系障害 5 (1.9) 4 1 3 (1.1) 3 貧血 3 (1.1) 2 1 1 (0.4) 1 血小板増加症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 リンパ球増加症 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1







臨床検査 59 (22.2) 43 15 1 32 (12.0) 23 8 1 血圧上昇 8 (3.0) 4 3 1 5 (1.9) 3 1 1 血中ブドウ糖増加 6 (2.3) 4 2 1 (0.4) 1 体重増加 5 (1.9) 5 1 (0.4) 1 血中尿素増加 4 (1.5) 3 1 2 (0.8) 1 1 尿中ブドウ糖陽性 4 (1.5) 3 1 1 (0.4) 1 心拍数増加 5 (1.9) 3 2 3 (1.1) 1 2 体重減少 5 (1.9) 3 2 3 (1.1) 1 2 血中尿酸増加 3 (1.1) 1 2 1 (0.4) 1 血中クレアチニン増加 3 (1.1) 2 1 3 (1.1) 2 1 拡張期血圧上昇 3 (1.1) 3 2 (0.8) 2 心電図異常 3 (1.1) 1 2 2 (0.8) 2 肝機能検査異常 2 (0.8) 2 尿中赤血球陽性 2 (0.8) 2 血圧低下 2 (0.8) 2 1 (0.4) 1 ヘマトクリット減少 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 ヘモグロビン減少 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 心拍数不整 2 (0.8) 2 2 (0.8) 2 血中リン減少 2 (0.8) 2 血液学的検査異常 2 (0.8) 1 1 2 (0.8) 1 1 アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1

血中ビリルビン増加 1 (0.4) 1 血中コレステロール増加 1 (0.4) 1 血中ブドウ糖減少 1 (0.4) 1 血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 心雑音 1 (0.4) 1 好酸球数増加 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 赤血球数減少 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 子宮頚部スミア異常 1 (0.4) 1 心電図Ｒ波上昇不良 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1 心電図変化 1 (0.4) 1 1 (0.4) 1





重篤な有害事象は 16 例に 21 件発現した．このうち 1 例 2 件（徐脈及び失神）で治験薬との

因果関係が「関連があるかもしれない」と判定された．

表 2.7.6.11-14 重篤な有害事象

症例番号性別

年齢（歳）


発現時用量

（mg/日）有害事象名因果関係発現日 a

持続期間（日）

処置転帰

0202b 男性 53 458 200 蜂巣炎関連がうすい 56 日目 9 入院抗生剤投与回復 c

0319b 男性 49 473 200 裂孔ヘルニア関連がない 35 日目 2 入院外科的処置回復

0505 男性 55 146 300 口唇及び口腔内癌

関連がうすい 93 日目 119 入院外科的処置回復 c

1705 男性 63 367 300 治療方式変更

（不整脈治療薬

変更）関連がない 350 日目 2 入院回復

2105 男性 53 337 300 冠動脈閉塞関連がうすい 328 日目 17 入院回復

2914 女性 37 268 300 下垂体腫瘍関連がない 239 日目 31 入院外科的処置回復

3104 男性 59 147

400 ウイルス感染関連がうすい 146 日目 -- 入院抗生剤投与

未回復

400 徐脈関連があるかもしれない 147 日目 1 回復 c

400 失神関連があるかもしれない 147 日目 2 回復

不明狭心症関連がうすい 171 日目 1 入院回復

3305 男性 68 430 300 直腸出血関連がうすい 370 日目 3 入院回復

4112 男性 41 386 400 胸痛関連がない 214 日目 -- 入院未回復

4403 女性 64 469 不明肥満関連がない 411 日目 3 外科的処置回復 c

4404 男性 64 126 200 中皮腫関連がうすい 125 日目 -- -- 未回復

4507 男性 67 448 不明良性前立腺肥大症

関連がうすい 250 日目 3 入院外科的処置回復 c

4511 男性 47 489 300 腎結石症関連がない 105 日目 -- -- 未回復

4712 女性 44 460

400 気胸関連がない 213 日目 10 入院抗生剤・鎮痛剤

投与回復

400 気胸関連がない 351 日目 6 入院鎮痛剤・吐気止め投与

回復

400 気胸関連がない 375 日目 7 外科的処置回復

4904 男性 52 439 200 胸痛関連がない 166 日目 6 入院回復 c

4909b 男性 45 451 400 偶発的中毒関連がない 60 日目 3 10％ｴﾀﾉｰﾙ（解毒

剤）投与，透析回復

a：先行試験でモダフィニル群の症例は先行試験の投与開始日を 1 日目として算出．先行試験でプラセボ群の症例は本試験の投与開始

日を 1 日目として算出 b：先行試験でのみ発現した有害事象 c：回復したが後遺症あり





有害事象により中止された症例は 37 例で，不安 6 例（2.3％），不眠症 4 例（1.5％），攻撃性，

うつ病，味覚異常，神経過敏，食欲減退各 2 例（0.8％）などであった．治験薬との因果関係はほ

とんどが「おそらく関連がある」，「関連があるかもしれない」又は「関連がうすい」と判定され

た．

表 2.7.6.11-15 中止に至った有害事象（1/2）


（歳）



転帰

0106 男性 49 3 不眠症中等度おそらく関連がある 3 日目 4 回復

攻撃性中等度おそらく関連がある 3 日目 4 回復

精神運動亢進中等度おそらく関連がある 3 日目 4 回復

0112 男性 48 117 うつ病中等度関連がうすい 113 日目 -- 未回復

0505 男性 55 146 攻撃性中等度おそらく関連がある 123 日目 30 回復

易刺激性中等度おそらく関連がある 123 日目 30 回復

0908 男性 45 8 不安中等度おそらく関連がある 5 日目 8 回復

1101 男性 42 232 味覚異常軽度おそらく関連がある 147 日目 86 回復

錯乱状態軽度関連がうすい 217 日目 27 回復

霧視中等度関連がうすい 222 日目 22 回復

1104 女性 42 313 上室性頻脈高度関連があるかもしれない 313 日目 1 回復

1302 女性 50 137 気管支炎軽度関連がうすい 124 日目 23 回復

1406 男性 57 323 ジスキネジー中等度おそらく関連がある 301 日目 10 回復

1409 男性 39 364 動悸中等度関連がうすい 295 日目 -- 未回復

不安中等度関連がうすい 295 日目 -- 未回復

1501 男性 64 84 鼻咽頭炎軽度関連がない 75 日目 10 回復

1515 男性 60 92 発疹軽度関連があるかもしれない 56 日目 50 回復

1522 男性 40 116 片頭痛軽度関連がない 87 日目 -- 未回復

1707 男性 63 7 不眠症軽度おそらく関連がある 2 日目 6 回復

1809 女性 37 419 心拍数不整軽度関連があるかもしれない 376 日目 -- 未回復

2105 男性 53 337 冠動脈閉塞中等度関連がうすい 328 日目 17 回復

2502 女性 56 300 末梢性浮腫軽度関連があるかもしれない 293 日目 7 回復

呼吸困難軽度関連があるかもしれない 293 日目 7 回復

心電図異常中等度関連があるかもしれない 341 日目 93 回復

2908 男性 33 161 前立腺腫大軽度関連があるかもしれない 100 日目 31 回復

2914 女性 37 268 下垂体腫瘍中等度関連がない 239 日目 31 回復

3003 男性 67 215 腹部不快感軽度関連があるかもしれない 137 日目 78 回復

3016 女性 60 93 神経過敏軽度関連があるかもしれない 55 日目 39 回復


a：先行試験でモダフィニル群の症例は先行試験の投与開始日を 1 日目として算出．先行試験でプラセボ群の症例は本試験の

投与開始日を 1 日目として算出



表 2.7.6.11-15 中止に至った有害事象（2/2）


（歳）



転帰

3104 男性 59 147

ウイルス感染高度関連がうすい 146 日目 -- 未回復

徐脈軽度関連があるかもしれない 147 日目 1 回復 b

失神高度関連があるかもしれない 147 日目 2 回復

狭心症高度関連がうすい 171 日目 1 回復

3304 男性 48 32 頻脈中等度関連があるかもしれない 15 日目 2 回復

3703 男性 33 121 糖尿病中等度関連がうすい 103 日目 -- 未回復

3706 男性 48 9 振戦中等度おそらく関連がある 6 日目 5 回復

食欲減退中等度おそらく関連がある 6 日目 5 回復

不安中等度おそらく関連がある 6 日目 5 回復

3805 男性 63 103 肩回旋筋腱板症候群軽度関連がない -- -- 回復

3806 女性 58 135 口内乾燥高度関連がうすい 29 日目 107 回復

3808 男性 58 16 筋痙縮軽度関連があるかもしれない 16 日目 3 回復

4003 男性 49 26 不眠症軽度おそらく関連がある 6 日目 22 回復

浮動性めまい中等度おそらく関連がある 6 日目 22 回復

神経過敏軽度おそらく関連がある 8 日目 20 回復

4102 男性 54 18

悪心中等度関連がうすい 9 日目 4 回復

食欲減退中等度関連がうすい 9 日目 4 回復

無力症中等度関連がうすい 9 日目 4 回復

疲労中等度関連がうすい 9 日目 4 回復

味覚異常中等度関連がうすい 9 日目 4 回復

下痢中等度関連がうすい 9 日目 13 回復

4105 女性 52 114 心拍数増加中等度関連がうすい 97 日目 -- 未回復

4202 男性 35 67 顎痛中等度関連があるかもしれない 59 日目 9 回復


4404 男性 64 126 中皮腫高度関連がうすい 125 日目 -- 未回復

4505 女性 48 99 うつ病中等度関連がうすい 89 日目 -- 未回復

4705 男性 47 136

不安軽度関連があるかもしれない 3 日目 152 回復

血圧上昇軽度関連がない 7 日目 148 回復

あくび軽度関連がない 9 日目 146 回復

不眠症軽度関連があるかもしれない 82 日目 104 回復

4904 男性 52 439 胸痛高度関連がない 166 日目 6 回復 b


胃食道逆流性疾患中等度関連があるかもしれない 92 日目 7 回復

上腹部痛中等度関連があるかもしれない 92 日目 7 回復

a：先行試験でモダフィニル群の症例は先行試験の投与開始日を 1 日目として算出．先行試験でプラセボ群の症例は本試験の

投与開始日を 1 日目として算出 b：回復したが後遺症あり




血液学的検査，血液生化学的検査及び尿検査のいずれの項目においても，投与前後で大きな



血液学的検査においてヘマトクリット低下が 3 例（1.1％），Hb 低下が 2 例（0.8％），好中球

数減少が 1 例（0.4％），血小板数増加が 1 例（0.4％），WBC 減少が 2 例（0.8％）にみられた．

血液生化学的検査において尿酸上昇が 7 例（2.6％），BUN 上昇が 5 例（1.8％），AST 上昇，

ALT 上昇，総ビリルビン上昇が各 1 例（0.4％）にみられた．

尿検査では，異常値はみられなかった．




検査

症例番号性別

年齢（歳）

検査項目異常値の基準

検査値

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 3 ヵ月 6 ヵ月 9 ヵ月 12 ヵ月 a

血液学的検査

0102 男性 61 ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ値 ≦37％ 35 34* 35* 30* 36*

Hb ≦115 g/L 114 108* 113* 100* 121

1705 男性 63

好中球数＜1.0×109/L 1.12 0.99* 1.27

（再検査）2.06 1.57 1.44

WBC ≦3.0×109/L 3.00 2.19* 3.02

（再検査）3.43 3.38 3.60

1801 男性 64 WBC ≦3.0×109/L 3.10 3.86 4.26 3.50 2.96*

1807 女性 42 血小板数 ≧700×109/L 566 658 668 723* 559

1907 女性 49 ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ値 ≦32％ 40 40 36 38 30* 36

（再検査）

4404 男性 64 ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ値 ≦37％ 42 -- -- -- 36*

Hb ≦115 g/L 135 -- -- -- 112*

血液生化学的検査

0508 男性 62 BUN ≧10.7 mmol/L 4.9 6.3 5.2 11.1* 5.0 5.8

（再検査）

0701 女性 65 BUN ≧10.7 mmol/L 5.7 -- 12.1* -- --

尿酸 ≧0.51 mmol/L 0.31 -- 0.58* -- --

0901 男性 29 AST ≧3×基準値上限値 U/L

30 37 -- -- 136*

1802 男性 36 ALT ≧3×基準値上限値 U/L

58 47 33 35 140*

2007 女性 61 尿酸 ≧0.51 mmol/L 0.41 0.52* 0.39 0.34 0.32

2103 女性 63 尿酸 ≧0.51 mmol/L 0.46 0.39 0.42 -- 0.52*

2108 男性 62 BUN ≧10.7 mmol/L 6 -- -- -- 11.4*

2121 女性 51 尿酸 ≧0.51 mmol/L 0.6 0.57* 0.54* 0.57* 0.55*

2409 男性 47 総ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ ≧34.2 µmol/L 17 -- -- -- 38*

2910 女性 52 尿酸 ≧0.51 mmol/L 0.49 0.49 0.54* 0.52* 0.46

3001 女性 57 BUN ≧10.7 mmol/L 8.9 7.5 10.7* 7.9 5.4

3302 男性 47 尿酸 ≧0.63 mmol/L 0.47 0.48 0.46 0.64* 0.52

4002 男性 64 尿酸 ≧0.63 mmol/L 0.58 -- 0.54 0.58 0.64*

4507 男性 67 BUN ≧10.7 mmol/L 6 13.6* 7.9 6.8 7.1 a：12 ヵ月又は最終評価時 *：異常値



（４）その他


血圧，脈拍数，呼吸数，体温及び体重は投与前後で大きな変化はみられなかった．

バイタルサインの異常変動例を表 2.7.6.11-17 に示す．

収縮期血圧上昇が 3 例，拡張期血圧上昇が 4 例，拡張期血圧低下が 2 例，脈拍数減少及び体

温上昇がそれぞれ 1 例にみられた．

なお，他に体重の増加が 22 例，減少が 44 例にみられた．


項目 a 症例番号性別年齢

（歳）

検査値

ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 3 ヵ月 6 ヵ月 9 ヵ月 12 ヵ月/ 最終評価時

収縮期血圧

（mmHg）上昇

3008 女性 60 150 150 148 132 180*

3106 男性 42 124 -- -- -- 192*

4001 男性 56 150 160 -- -- 193*

拡張期血圧

（mmHg）

上昇

0502 男性 49 91 108* 100 90 94

1202 男性 43 82 130* 110* 100 100

2802 男性 64 92 88 110* 88 96

3106 男性 42 86 -- -- -- 132*

低下 0102 男性 61 68 41* 85 82 59

1901 男性 37 78 58 60 50* 65

脈拍数（bpm）減少 3201 女性 47 68 64 70 50* 60

体温（℃）上昇 1803 女性 32 37.2 36.5 37.9 38.0 38.3* a：異常値の基準

収縮期血圧：≧180 mmHg 又は≦90 mmHg，ベースライン値から≧20 mmHg の上昇又は低下拡張期血圧：≧105 mmHg 又は≦50 mmHg，ベースライン値から≧15 mmHg の上昇又は低下脈拍数：≧120 bpm 又は≦50 bpm，ベースライン値から≧15 bpm の増加又は減少体温：≧38.3℃，ベースライン値から≧1.1℃の変化

*：異常値


12 誘導心電図検査で 25 例に R 波上昇不良などの新たな異常が発現したが，いずれも臨床的

に問題となるものではなかった．


本試験期間中の併用薬は，先行の二重盲検比較試験とほぼ同様であり，鎮痛薬の使用頻度が

最も高かった（先行の二重盲検比較試験：モダフィニル群 56％，プラセボ群 60％，本試験：60％）．

④ CPAP の使用状況

CPAP の平均使用時間はベースライン，3，6，9 及び 12 ヵ月でそれぞれ 5.88，5.50，5.39，5.27

及び 5.40 時間/夜であり，大きな変化はみられなかった．



７）まとめ

（１）有効性

本剤の長期投与により ESS 合計スコアは減少し，その効果は 3 ヵ月目以降 12 ヵ月までの長

期間にわたり維持された．

また，本剤は EDS による活動性低下や遂行能力にも改善をもたらし，患者の QOL 向上に寄

与する可能性が示唆された．

（２）安全性

本剤の長期投与による忍容性は良好であった．死亡例はなかった．16 例の重篤な有害事象の

うち 1 例で徐脈と失神がみられ，本剤との因果関係は「関連があるかもしれない」と判定され

た．有害事象による中止例は 37 例であり，不安及び不眠症で中止した症例が多かった．

本剤との因果関係が否定できない有害事象として頭痛，不安，悪心及び不眠症が多かった．

臨床検査所見，12 誘導心電図検査，身体的所見及びバイタルサインにおいて，臨床的に問題

となるものはみられなかった．

本試験で報告された安全性に関するデータは先行の二重盲検試験と同様であった．また，本

試験で得られた本剤の安全性プロファィルは，過去の臨床試験でみられたものと同様であった．

本試験中，CPAP の使用状況にほとんど変化はみられなかった．

（３）結論

オープンラベル試験期間中，モダフィニルは CPAP 療法実施中の閉塞性睡眠時無呼吸/低呼吸

症候群患者の日中の過度の眠気に対して有効であり，忍容性も良好であった．モダフィニルの

投与により ESS スコアの改善がみられ，その効果は試験期間中維持された．本剤との因果関係

が否定できない有害事象として頭痛，不安，悪心，不眠症などが多かった．モダフィニルの全

般的な安全性プロファィルは過去のナルコレプシー及び OSAHS 試験の場合と同様であった．

5.3.5.4 その他の試験


CN-0302

１）試験方法


表 2.7.6.12-1 試験方法（1/3）

項目内容

目的ナルコレプシー患者を対象に，モダフィニルを長期経口投与した時の安全性を主

に検討するとともに，日中の過度の眠気（EDS）及びエプワース眠気尺度（ESS）を指標とした有効性についても検討する．

治験デザインオープンラベル試験

被験者数目標症例数：長期投与症例（治験薬が投与されてから 182 日以上経過し，28 週以

降の評価が終了した症例）として 45 例

対象選択基準

１）睡眠障害国際診断分類に基づいた以下の基準 I・II によりナルコレプシーと診

断された患者［基準 I］

日中反復する居眠りがほとんど毎日少なくとも 3 ヵ月間にわたりみられ，か

つ強い情動に伴って起こる姿勢筋緊張の突然の両側性の喪失（カタプレキシー）

があるもの．［基準 II］

過度の眠気又は突然の筋力低下の訴えがあり，睡眠麻痺，入眠時幻覚，自動

症，又は主要な睡眠エピソードの分断の随伴特徴があり，さらに睡眠ポリグラ

フ検査（PSG）で①睡眠潜時 10 分以下あるいは②レム睡眠潜時が 20 分以下，

睡眠潜時反復検査（MSLT）記録で③平均睡眠潜時が 5 分以下あるいは④2 回以

上の睡眠開始時レム期，の①～④のうちひとつ以上が認められているもの．な

お，症状を説明し得る内科的疾患又は精神医学的障害がないこと．２）前観察期間中に EDS を有する患者３）年齢は 16 歳以上 65 歳未満（同意取得時）４）説明文書が理解でき，患者本人の自由意思による文書同意が得られる患者

（未成年者の場合は代諾者による文書同意も必要）

対象除外基準

１）心筋梗塞，狭心症，心不全，心筋症などの重篤な心・血管系疾患を合併して

いる，あるいはその既往のある患者２）脳器質障害，てんかんを合併している患者３）躁うつ病，統合失調症などの精神疾患を合併している患者４）閉塞性の呼吸器疾患（気管支喘息，肺気腫等）を合併している患者５）緑内障を合併している患者６）肝臓，腎臓，血液系の疾患を合併している患者７）薬物アレルギーの既往のある患者８）薬物依存症，アルコール依存症のある，あるいはその既往のある患者９）前観察期から後観察期を通じ，自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従

事する患者 10）妊娠している女性，妊娠している可能性のある女性，又は前観察期から後観

察期を通じ，妊娠を希望している女性，授乳中の女性の患者 11）現在，他の治験に参加しているか，あるいは治験期間中に参加の予定がある

患者．又は，過去 6 ヵ月以内に他の治験薬の治験に参加し，治験薬を投与さ

れた患者 12）モダフィニル錠を 1 ヵ月以内に投与された患者 13）その他，治験責任医師又は治験分担医師が治験の対象として不適当と判断し

た患者


CN-0302

表 2.7.6.12-1 試験方法（3/3）

項目内容


a：有害事象の程度は，下記の 3 段階で判定する．

程度基準軽度日常生活に特に支障をきたさない中等度日常生活に支障をきたす高度日常生活がほとんどおくれない


統計解析法


（１）GCP 違反例ではない（２）ナルコレプシーと診断されている（３）治験薬が 1 日以上投与されている（４）有効性に関する観察・評価が 1 回以上行われている

EDS の回数及び総時間，ESS 合計スコア，カタプレキシーの回数，睡眠麻痺の

回数，入眠時幻覚の回数について，推移を時系列に示し，観察時期別に記述統計

量（例数，平均，標準偏差，小値，大値）を求める．また，ベースライン値

（前観察期終了日）と観察時期ごとの差について，paired t-test を行う．２）安全性

以下の条件を満たす症例を安全性解析対象集団とする．（１）GCP 違反例ではない（２）ナルコレプシーと診断されている患者（３）治験薬が 1 日以上投与されている（４）安全性に関する観察・評価が 1 回以上行われている

有害事象並びに副作用発現例について，重篤度，程度，処置，転帰，治療薬と

の因果関係，発現時投与量及び発現時期について集計する．また，有害事象並び

に副作用の発現例数及び発現率を求める．生理学的検査，臨床検査（定性検査を除く）値について、項目別に推移を時系

列に示し，検査時期別に記述統計量（例数，平均，標準偏差，小値，大値）

を求める．また，ベースライン値（前観察期終了日）と検査時期ごとの差につい

て，paired t-test を行う．依存性調査結果について，観察時期別に各調査項目の集計表を作成する．また，

「少し」以上の発現率を求める．

３）有意水準有効性及び安全性の検定における有意水準は両側確率 5％とする．


CN-0302


後観察期(7日)

来院許容日 7～20 21～35 49～63 70～98 126～154 182～210 238～266 294～322 350～378 終投与日＋5～14日

同意取得 ●

適格性に関する連絡 ● ●

患者背景 ●

服　薬

服薬状況の確認 ● ● ● ● ● ● ● ● ●

問　診 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

生理学的検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

体重･身長３） ● ● ● ● ●

心電図 ● ● ● ● ● ● ● ● ●

臨床検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ●

依存性調査 ● ● ●

E　S　S ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

日誌の確認 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

日誌の記入４）

３）：身長は前観察期のみ測定する。

前観察期開始前 36週

(252日)

４）：可能な限り治験期間中の日中の過度の眠気（EDS）及びナルコレプシーに伴うその他の症状（カタプレキシー、睡眠麻痺、入眠時幻覚）について、　　　記載させる。特に、前観察期及び治療期、後観察期の各来院日を含む前7日間について必ず記載するよう指導する。　　　なお、服薬状況については治療期の間、毎日記載させる。

終了日終了日2週

(14日)4週

(28日)52週２）

(364日)開始日

8週(56日)

１）：前観察期開始日から7日以上経過した後に治験薬投与を開始する。

治療期１）

(52週間)

２）：治療期における中止時は、可能な限り、52週（364日）に予定する観察・検査・調査、及びその中止１週後に後観察期終了時に予定する観察・検査・　　　調査を行う。

前観察期(7日以上)

28週(196日)

44週(308日)

12週(84日)

20週(140日)

項　　目


CN-0302

表 2.7.6.12-3 臨床的に重要な異常値の基準 a 臨床検査及び生理学的検査において，前観察期（前観察期終了日）・治験薬投与後の検査値が「正常→異常」，

「異常→異常（悪化傾向）」に推移した項目については，被験者の合併症等を考慮した上で，異常変動の判定基

準を目安として異常変動の有無を判定する．１）臨床検査（１）AST（GOT），ALT（GPT），ALP，総ビリルビン，LD（LDH），γ-GTP，BUN，クレアチニン

①「正常→異常」：基準値上限値に比し，20％以上の上昇を異常変動とする． ②「異常→異常（悪化傾向）」：投与前値に比し，100％以上の上昇を基準として異常変動とする．

（２）上記１）以外の項目について ①「正常→異常」：投与前値に比し，20％以上の上昇または低下を異常変動とする． ②「異常→異常（悪化傾向）」：投与前値に比し，100％以上の上昇または 50％以上の低下を異常変動とする．

（３）尿検査定性項目（蛋白，糖，ウロビリノゲン，ビリルビン，ケトン体，潜血反応）投与前に比し，2 段階以上増悪したものを異常変動とする．但し，ウロビリノゲンについては，陰性化（→

「－」）したものも異常変動とする．

２）生理学的検査（１）収縮期血圧，脈拍数

「正常→異常」，「異常→異常（悪化傾向）」：投与前値に比し，10％以上の上昇または低下を異常変動とする．（２）拡張期血圧

「正常→異常」，「異常→異常（悪化傾向）」：投与前値に比し，10％以上の上昇を異常変動とする．（３）体温

「正常→異常」，「異常→異常（悪化傾向）」：投与前値に比し，1℃以上の上昇を異常変動とする．（４）体重

投与前値に比し，5％以上の上昇または低下を異常変動とする． a：｢抗菌薬による治験症例における副作用，臨床検査値異常の判定基準（CHEMOTHERAPY 39：687-689，1991）｣を参考に設

定した．


CN-0302


長期投与の症例数と投与期間に関するガイドライン（薬審第 592 号，平成 7 年 5 月 24 日付）で

は，6 ヵ月投与で 300～600 例，1 年間投与で 100 例が必要とされているが，ナルコレプシーは希

少疾病であることから，症例を確保することは困難である．従って，治験実施可能性を考慮し，

発現率 5％の有害事象が 90％の検出力で 1 例以上検出可能な症例数である 45 例を設定した．


ナルコレプシーを対象とした国内での第 III 相試験［「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.28 p.201］

が，臨床推奨用量である 200 mg/日の固定用量による検討であることを踏まえ，本治験において

は国内第 I 相試験［「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.10 p.53］で忍容性が確認されている 300 mg/

日を大投与量とし，投与量を増減した時の安全性，有効性について検討することとした．なお，

増量の時期は米国の第 III 相臨床試験［「ナルコレプシー」承認時 2.7.6.29 p.226］において，有

効性が証明されている投与後 3 週以降と設定した．


有害事象は MedDRA/J（Ver. 9.0）に基づき集計した．

臨床検査値異常も有害事象に含め，すべての有害事象のうち治験薬との因果関係が「関連がな

い」と判定されたものを除いた有害事象を「副作用」として集計した．なお，同一被験者で同じ

事象が複数回発現した場合には 1 件として集計した．




因果関係の判定「関連がない」「明らかに関連がある」「おそらく関連がある」「関連があるかもしれない」


CN-0302



67 例で同意が取得されたが，治験薬投与前に 3 例が対象として不適格と判断され，治験薬投与

には至らなかった．残る 64 例に治験薬が投与されたが，このうち 1 例は前観察期には来院したが

治療期に 1 度も来院しなかったことから有効性・安全性の解析対象から除外し，63 例が解析対象

となった．解析対象 63 例のうち，52 週間の観察・評価が完了したものは 52 例，中止・脱落例は

11 例であった．

同意取得 67 例

投与症例不適格症例 64 例 3 例


安全性解析対象除外症例有効性解析対象除外症例

63 例 1 例

完了症例中止症例 52 例 11 例

図 2.7.6.12-1 症例の内訳


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不完全例の内訳を表 2.7.6.12-4 に示す．

有効性・安全性の解析除外症例 1 例については上述したように治療期には来院しなかった症例

であるが，電話連絡により健在は確認されている．

中止症例は 11 例であり，その理由は，有害事象によるもの 7 例（うち 1 例は同意撤回も含む），

同意撤回によるもの 1 例，指示遵守違反（来院時期の遅れ）によるもの 1 例，投与前の臨床検査

値異常（肝機能検査）によるもの 1 例，医師の判断によるもの（EDS 増加のため他剤に切り替え）

1 例であった．

表 2.7.6.12-4 不完全例の内訳

不完全例の区分採否該当症例

有効性安全性例数症例番号

治療期の全評価未実施（治療期来院せず） × × 1 例 L-FCN-04

中止理由

有害事象発現 ○ ○ 6 例

L-SBDC-1 L-SBDC-6 L-YCN-7 LA-4 LA-12 L-FCN-03

同意撤回，有害事象発現 ○ ○ 1 例 SWCN-10

同意撤回 ○ ○ 1 例 L-SBDC-8

指示遵守違反 ○ ○ 1 例 SWCN-13

投与前の臨床検査値異常 ○ ○ 1 例 L-FCN-01

その他医師の判断 ○ ○ 1 例 LA-1 ○：採用，×：不採用


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３）患者背景


性別では，男性 37 例（58.7％），女性 26 例（41.3％）と男性がやや多く，年齢は 19～64 歳，

平均年齢は 37.8 ± 15.0 歳であった．ナルコレプシーの病態に関して，7 例がカタプレキシーのな

い患者であり，56 例（88.9％）はカタプレキシーを有し，このうち 35 例がカタプレキシー治療

薬の投与を受けていた．前治療薬（EDS に対する治療薬：抗 EDS 薬）のあるものは 51 例であっ

た．また，投与前の EDS 回数，EDS 総時間，ESS 合計スコア（平均値）はそれぞれ 17.8 回/週，

14.34 時間/週，16.7 点であった．

表 2.7.6.12-5 患者背景（1/2）


性別男 37 ( 58.7 ) 女 26 ( 41.3 )

年齢（歳）

20 未満 2 ( 3.2 ) 20 以上 40 未満 38 ( 60.3 ) 40 以上 23 ( 36.5 ) 平均値 ± SD 37.8 ± 15.0 範囲 19 ～ 64

身長（cm）平均値 ± SD 163.71 ± 9.15 範囲 142.0 ～ 181.5

体重（kg）

50 未満 5 ( 7.9 ) 50 以上 70 未満 33 ( 52.4 ) 70 以上 25 ( 39.7 ) 平均値 ± SD 67.20 ± 14.25 範囲 46.5 ～ 113.0

BMI（kg/m2）

18.5 未満 2 ( 3.2 ) 18.5 以上 25 未満 34 ( 54.0 ) 25 以上 27 ( 42.9 ) 平均値 ± SD 25.00 ± 4.54 範囲 18.4 ～ 42.3

罹病期間（年）

10 未満 16 ( 25.4 ) 10 以上 47 ( 74.6 ) 平均値 ± SD 18.5 ± 13.6 範囲 0 ～ 50

発病年齢（歳）

20 未満 45 ( 71.4 ) 20 以上 18 ( 28.6 ) 平均値 ± SD 18.8 ± 9.7 範囲 8 ～ 47

合併症あり 38 ( 60.3 ) なし 25 ( 39.7 )

カタプレキシーあり 56 ( 88.9 ) なし 7 ( 11.1 )

前治療薬（抗 EDS 薬）あり 51 ( 81.0 ) なし 12 ( 19.0 )


CN-0302

表 2.7.6.12-5 患者背景（2/2）


併用薬

カタプレキシー治療薬あり 35 ( 55.6 ) なし 28 ( 44.4 )

催眠鎮静薬あり 25 ( 39.7 ) なし 38 ( 60.3 )

その他の治療薬あり 50 ( 79.4 ) なし 13 ( 20.6 )

メチルフェニデート塩酸塩

頓用使用あり 19 ( 30.2 ) なし 44 ( 69.8 )

投与前

EDS 回数（回/週）平均値 ± SD 17.8 ± 10.0 範囲 3 ～ 52

EDS 総時間（時間/週）平均値 ± SD 14.337 ± 10.086 範囲 1.25 ～ 50.75

ESS 合計スコア（点）平均値 ± SD 16.7 ± 3.9 範囲 4 ～ 24


26 週（182 日）未満 4 ( 6.3 ) 26 週（182 日）以上 59 ( 93.7 ) 平均値 ± SD 331.4 ± 85.5 範囲 4 ～ 378

４）治験薬の投与量

治験薬の投与量の推移を表 2.7.6.12-6 に示す．

開始用量を 1 日 200 mg とし，4 週評価時以降で十分な症状の改善が得られない場合は 1 日 300

mg への増量を許容していたことから，4 週までは 200 mg 投与例が 63 例中 60 例（95.2％）と大

多数を占め，12 週を超えた時点から 300 mg 投与例が多くなり，28 週では 60 例中 300 mg 投与例

が 33 例（55.0％），200 mg 投与例が 23 例（38.3％）と 300 mg への増量例の方が多くなった．

終の 52 週では 53 例中 300 mg 投与例が 34 例（64.2％），200 mg 投与例が 18 例（34.0％）となっ

た．

表 2.7.6.12-6 治験薬の投与量の推移

観察時期 1 日投与量

計 100 mg 200 mg 300 mg

～4 週 3 (4.8) 60 (95.2) 0 63

5～12 週 5 (8.2) 28 (45.9) 28 (45.9) 61

13～20 週 6 (10.0) 23 (38.3) 31 (51.7) 60

21～28 週 4 (6.7) 23 (38.3) 33 (55.0) 60

29～36 週 3 (5.4) 22 (39.3) 31 (55.4) 56

37～44 週 3 (5.5) 18 (32.7) 34 (61.8) 55

45～52 週 1 (1.9) 18 (34.0) 34 (64.2) 53 例数（％）


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５）有効性

（１）日中の眠気に対する効果

① EDS 回数

EDS 回数の推移を表 2.7.6.12-7，図 2.7.6.12-2 に示す．

EDS 回数/週は，ベースラインの 17.8 回から 2 週で 11.9 回に減少し，ベースラインに比し有

意な減少が認められた（p < 0.001，paired t-test）．その後，4～52 週で 10.0～12.1 回と大きな変

動もなく推移し，いずれの観察時期においても有意差が認められた（p < 0.001，paired t-test）．

表 2.7.6.12-7 EDS 回数の推移（回/週）

観察時期例数 EDS 回数変化量検定 a

ベースライン 63 平均値 ± SD 17.8 ± 10.0 --

-- 範囲 3 ～ 52 --

2 週 61 平均値 ± SD 11.9 ± 10.1 -6.2 ± 7.8 t = -6.199

範囲 0 ～ 57 -32 ～ 15 p = 0.000

4 週 61 平均値 ± SD 11.9 ± 8.5 -6.2 ± 7.5 t = -6.464

範囲 0 ～ 36 -35 ～ 10 p = 0.000

8 週 60 平均値 ± SD 12.0 ± 9.8 -6.0 ± 8.1 t = -5.798

範囲 0 ～ 42 -38 ～ 12 p = 0.000

12 週 60 平均値 ± SD 11.3 ± 9.9 -6.7 ± 8.6 t = -6.018

範囲 0 ～ 39 -35 ～ 21 p = 0.000

20 週 59 平均値 ± SD 11.7 ± 9.1 -6.2 ± 8.4 t = -5.658

範囲 0 ～ 34 -34 ～ 12 p = 0.000

28 週 58 平均値 ± SD 12.1 ± 11.3 -5.7 ± 10.0 t = -4.357

範囲 0 ～ 58 -34 ～ 40 p = 0.000

36 週 54 平均値 ± SD 11.6 ± 9.0 -6.0 ± 8.7 t = -5.053

範囲 0 ～ 33 -40 ～ 13 p = 0.000

44 週 52 平均値 ± SD 10.0 ± 8.6 -7.2 ± 9.5 t = -5.451

範囲 0 ～ 34 -40 ～ 16 p = 0.000

52 週 51 平均値 ± SD 10.1 ± 8.6 -7.0 ± 9.3 t = -5.364

範囲 0 ～ 41 -42 ～ 23 p = 0.000

後観察期 56 平均値 ± SD 19.3 ± 11.7 1.5 ± 10.8 t = 1.054

範囲 1 ～ 53 -16 ～ 35 p = 0.296 a：paired t-test

図 2.7.6.12-2 EDS 回数の推移

0

5

10

15

20

25

30

EDS回数（回/週）

ベースライン 4週2週 8週 20週12週 28週観察時期36週 44週 52週

(63)(61) (60) ( )例数(60) (59) (58)(61) (54) (52) (51)

****** ******

***

*********

***

Paired t-test平均 ± SD

***:P < 0.001

平均値 ± SD


CN-0302

② EDS 総時間

EDS 総時間の推移を表 2.7.6.12-8，図 2.7.6.12-3 に示す．

EDS 総時間/週は，ベースラインの 14.34 時間から投与後 2 週で 7.35 時間とほぼ半減し，ベー

スラインに比し有意差が認められた（p < 0.001，paired t-test）．その後，4～52 週で 6.70～7.93

時間と大きな変動もなく推移し，いずれの観察時期においても有意差が認められた（p < 0.001，

paired t-test）．

表 2.7.6.12-8 EDS 総時間の推移（時間/週）

観察時期例数 EDS 総時間変化量検定 a

ベースライン 63 平均値 ± SD 14.337 ± 10.086 --

-- 範囲 1.25 ～ 50.75 --

2 週 61 平均値 ± SD 7.349 ± 6.197 -7.176 ± 8.552 t = -6.553

範囲 0.00 ～ 24.50 -41.75 ～ 4.25 p = 0.000

4 週 61 平均値 ± SD 7.715 ± 6.328 -6.809 ± 8.307 t = -6.402

範囲 0.00 ～ 34.00 -44.63 ～ 7.00 p = 0.000

8 週 60 平均値 ± SD 7.598 ± 6.976 -6.994 ± 8.022 t = -6.752

範囲 0.00 ～ 36.25 -43.75 ～ 5.25 p = 0.000

12 週 60 平均値 ± SD 7.434 ± 6.265 -7.012 ± 7.951 t = -6.831

範囲 0.00 ～ 28.50 -43.17 ～ 3.50 p = 0.000

20 週 59 平均値 ± SD 7.630 ± 6.323 -6.883 ± 8.910 t = -5.933

範囲 0.00 ～ 25.67 -44.33 ～ 10.00 p = 0.000

28 週 58 平均値 ± SD 7.709 ± 6.372 -6.864 ± 9.100 t = -5.744

範囲 0.00 ～ 26.50 -43.00 ～ 12.00 p = 0.000

36 週 54 平均値 ± SD 7.934 ± 6.199 -6.015 ± 9.412 t = -4.695

範囲 0.00 ～ 27.25 -45.79 ～ 16.00 p = 0.000

44 週 52 平均値 ± SD 6.701 ± 5.690 -7.126 ± 9.102 t = -5.645

範囲 0.00 ～ 25.08 -46.08 ～ 12.50 p = 0.000

52 週 51 平均値 ± SD 7.049 ± 5.863 -6.760 ± 8.962 t = -5.386

範囲 0.00 ～ 26.50 -48.50 ～ 15.25 p = 0.000

後観察期 56 平均値 ± SD 13.540 ± 8.773 -0.928 ± 8.877 t = -0.782

範囲 0.88 ～ 38.94 -35.58 ～ 17.44 p = 0.437 a：paired t-test

図 2.7.6.12-3 EDS 総時間の推移

0

5

10

15

20

25

30

ベースライン 4週2週 8週 20週12週 28週観察時期36週 44週 52週

(63)(61) (60) ( )例数(60) (59) (58)(61) (54) (52) (51)

日中の総睡眠時間（時間/週）

****** ****** ************

***


***:P < 0.001

平均値 ± SD EDS 総時間


CN-0302

③ ESS 合計スコア


ESS 合計スコアは，ベースラインの 16.7 点から投与後 4 週で 10.6 点と低下し，ベースライン

に比し有意な低下が認められた（p < 0.001，paired t-test）．その後，8～52 週で 9.9～10.6 点とほ

ぼ一定に推移し，いずれの観察時期においても有意差が認められた（p < 0.001，paired t-test）．


観察時期例数 ESS 合計スコア変化量検定 a

ベースライン 63 平均値 ± SD 16.7 ± 3.9 --

-- 範囲 4 ～ 24 --

4 週 61 平均値 ± SD 10.6 ± 5.0 -6.2 ± 5.3 t = -9.150

範囲 2 ～ 21 -17 ～ 2 p = 0.000

8 週 60 平均値 ± SD 10.5 ± 4.6 -6.4 ± 5.4 t = -9.189

範囲 1 ～ 21 -17 ～ 3 p = 0.000

12 週 59 平均値 ± SD 10.3 ± 4.9 -6.4 ± 5.6 t = -8.742

範囲 1 ～ 22 -18 ～ 3 p = 0.000

20 週 59 平均値 ± SD 10.4 ± 4.5 -6.4 ± 4.9 t = -9.929

範囲 2 ～ 24 -18 ～ 2 p = 0.000

28 週 58 平均値 ± SD 10.6 ± 4.9 -6.1 ± 5.7 t = -8.153

範囲 1 ～ 22 -18 ～ 4 p = 0.000

36 週 55 平均値 ± SD 10.5 ± 5.0 -6.1 ± 6.2 t = -7.223

範囲 2 ～ 23 -18 ～ 7 p = 0.000

44 週 53 平均値 ± SD 10.4 ± 4.3 -6.1 ± 5.9 t = -7.586

範囲 2 ～ 17 -19 ～ 6 p = 0.000

52 週 52 平均値 ± SD 9.9 ± 4.8 -6.7 ± 6.1 t = -7.802

範囲 0 ～ 21 -21 ～ 6 p = 0.000

後観察期 57 平均値 ± SD 15.1 ± 4.5 -1.7 ± 5.4 t = -2.437



0

5

10

15

20

25

ESSスコア（点）

ベースライン 4週 8週 20週12週 28週観察時期36週 44週 52週

(63) (59)(60) (59) (58)(61) (55) (53) (52) ( )例数

*** ****** ****** *********


***:P < 0.001

平均値 ± SD 合計スコア


CN-0302

（２）カタプレキシーに対する効果

カタプレキシー回数の推移を表 2.7.6.12-10 に示す．

カタプレキシー回数/週はベースライン 1.0 回から投与後減少したが，44 週を除き有意差は認め

られなかった．

表 2.7.6.12-10 カタプレキシー回数の推移（回/週）

観察時期例数カタプレキシーの回数変化量検定 a

ベースライン 63 平均値 ± SD 1.0 ± 2.3 --

-- 範囲 0 ～ 13 --

2 週 61 平均値 ± SD 0.8 ± 2.8 -0.1 ± 2.9 t = -0.211

範囲 0 ～ 18 -13 ～ 14 p = 0.833

4 週 61 平均値 ± SD 0.8 ± 2.2 -0.1 ± 2.5 t = -0.324

範囲 0 ～ 11 -13 ～ 7 p = 0.746

8 週 60 平均値 ± SD 0.7 ± 2.1 -0.2 ± 2.0 t = -0.719

範囲 0 ～ 11 -9 ～ 8 p = 0.474

12 週 60 平均値 ± SD 0.3 ± 1.0 -0.5 ± 2.2 t = -1.865

範囲 0 ～ 5 -13 ～ 4 p = 0.067

20 週 59 平均値 ± SD 0.5 ± 2.3 -0.4 ± 2.5 t = -1.156

範囲 0 ～ 17 -13 ～ 10 p = 0.252

28 週 58 平均値 ± SD 0.3 ± 0.9 -0.4 ± 2.1 t = -1.606

範囲 0 ～ 5 -13 ～ 3 p = 0.113

36 週 54 平均値 ± SD 0.3 ± 0.8 -0.2 ± 0.8 t = -1.650

範囲 0 ～ 4 -3 ～ 3 p = 0.104

44 週 52 平均値 ± SD 0.1 ± 0.3 -0.3 ± 1.0 t = -2.131

範囲 0 ～ 1 -5 ～ 1 p = 0.037

52 週 51 平均値 ± SD 0.2 ± 0.7 -0.2 ± 1.0 t = -1.257

範囲 0 ～ 4 -5 ～ 3 p = 0.214

後観察期 56 平均値 ± SD 0.5 ± 1.8 -0.3 ± 2.6 t = -0.832


なお，睡眠麻痺及び入眠時幻覚の回数については該当症例が少ないため記載しなかった．


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（３）用量変更による有効性への影響

① 増量例（200 mg/日から 300 mg/日）

治験期間中に 1 日 200 mg から 300 mg に増量された 42 例について，増量前後の有効性指標

（EDS 回数，EDS 総時間，ESS 合計スコア）の変化を表 2.7.6.12-11 に示す．

EDS 回数及び総時間には増量前後でやや減少または短縮しているものの有意な変化ではな

かったが，ESS 合計スコアは増量前後で 1.3 点減少しており有意差が認められた（p < 0.01，paired

t-test）．

表 2.7.6.12-11 増量前後の EDS 回数，EDS 総時間及び ESS 合計スコアの変化

観察項目ベースライン増量前増量後増量前後の差検定 a

EDS 回数（回/週）

例数 42 42 41 41 t = p =

-0.7780.440平均値 ± SD 19.6 ± 10.3 13.0 ± 8.2 12.5 ± 9.9 -0.7 ± 5.9

範囲 3 ～ 52 0 ～ 35 0 ～ 35 -18 ～ 10

EDS 総時間（時間/週）

例数 42 42 41 41 t = p =

-0.6380.526平均値 ± SD 16.395 ± 10.986 8.864 ± 6.829 8.508 ± 7.764 -0.505 ± 5.062

範囲 1.25 ～ 50.75 0.00 ～ 34.00 0.00 ～ 36.25 -12.00 ～ 12.50


例数 42 42 41 41 t = p =

-3.1800.002平均値 ± SD 17.1 ± 3.3 11.9 ± 4.3 10.7 ± 4.7 -1.3 ± 2.6

範囲 10 ～ 24 3 ～ 20 0 ～ 21 -7 ～ 5 a：paired t-test

なお，1 日 200 mg から 300 mg に増量された 42 例のうち，有効性指標の 3 項目（EDS 回数，

EDS 総時間，ESS 合計スコア）中 1 項目以上で増量後に 50％以上低下した症例は 14 例（33.3％）

であった．


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② 減量例（200 mg/日から 100 mg/日）

治験期間中に 1日 200 mgから 100 mgに減量された 8例の減量前後の有効性指標（EDS回数，

EDS 総時間，ESS 合計スコア）の変化を表 2.7.6.12-12 に示す．

100 mg/日に減量しても各指標に大きな変化は認められなかった．

表 2.7.6.12-12 減量前後の EDS 回数，EDS 総時間及び ESS 合計スコアの変化

観察項目ベースライン減量前減量後減量前後の差検定 a

EDS 回数（回/週）

例数 8 7 7 6 t = p =

1.0680.334平均値 ± SD 14.6 ± 9.1 9.0 ± 11.7 8.0 ± 8.4 2.8 ± 6.5

範囲 5 ～ 30 0 ～ 34 0 ～ 27 -3 ～ 14


例数 8 7 7 6 t = p =

0.9890.367平均値 ± SD 12.917 ± 7.532 4.000 ± 4.131 4.313 ± 3.435 1.417 ± 3.506

範囲 5.75 ～ 26.75 0.00 ～ 12.50 0.00 ～ 9.75 -2.25 ～ 6.00


例数 8 4 7 4 t = p =

0.7200.523平均値 ± SD 17.2 ± 3.6 11.1 ± 6.5 9.6 ± 4.9 1.2 ± 3.3

範囲 12 ～ 22 5 ～ 20 2 ～ 18 -2 ～ 6 a：paired t-test

（４）併用薬による影響

① メチルフェニデート塩酸塩頓用

メチルフェニデート塩酸塩頓用の有無別に 28 週及び 52 週における有効性指標（EDS 回数，

EDS 総時間，ESS 合計スコア）の変化を表 2.7.6.12-13 に示す．

メチルフェニデート塩酸塩頓用の有無によっていずれの時点でも EDS 回数及び総時間，ESS

合計スコアはベースラインに比し有意な変化は認められなかった．

表 2.7.6.12-13 メチルフェニデート塩酸塩頓用の有無別にみた有効性指標の変化

観察項目メチルフェニ

デート塩酸塩ベースライン

変化量 28 週 52 週

例数平均値 ± SD 例数平均値 ± SD 検定 a 例数平均値 ± SD 検定 a EDS 回数（回/週）

頓用あり 19 20.3 ± 9.4 19 -4.2 ± 8.3 t = 0.811 14 -6.9 ± 6.3 t = 0.071頓用なし 44 16.8 ± 10.2 39 -6.5 ± 10.8 p = 0.420 37 -7.1 ± 10.3 p = 0.943


頓用あり 19 17.711 ± 11.433 19 -6.789 ± 6.791 t = 0.043 14 -6.554 ± 5.946 t = 0.100頓用なし 44 12.881 ± 9.206 39 -6.901 ± 10.118 p = 0.965 37 -6.838 ± 9.938 p = 0.920


頓用あり 19 17.8 ± 3.5 19 -4.3 ± 4.7 t = 1.728 14 -5.4 ± 4.5 t = 0.855頓用なし 44 16.3 ± 4.0 39 -7.0 ± 6.0 p = 0.089 38 -7.1 ± 6.6 p = 0.396

a：2 sample t-test


CN-0302

② カタプレキシー治療薬の併用

カタプレキシー治療薬併用の有無別の 28 週及び 52 週における有効性指標（EDS 回数，EDS

総時間，ESS 合計スコア）の変化を表 2.7.6.12-14 に示す．

カタプレキシー治療薬併用の有無によっていずれの時点でも EDS 回数及び総時間，ESS 合計

スコアはベースラインに比し有意な変化は認められなかった．

表 2.7.6.12-14 カタプレキシー治療薬併用の有無別にみた有効性指標の変化

観察項目カタプレキシー

治療薬併用ベースライン

変化量 28 週 52 週


あり 35 19.8 ± 10.8 32 -6.5 ± 8.7 t = -0.667 26 -7.0 ± 10.2 t = 0.002なし 28 15.4 ± 8.5 26 -4.8 ± 11.6 p = 0.507 25 -7.0 ± 8.6 p = 0.997


あり 35 17.117 ± 11.157 32 -8.927 ± 10.037 t = -1.962 26 -8.494 ± 10.207 t = -1.423なし 28 10.863 ± 7.370 26 -4.325 ± 7.194 p = 0.054 25 -4.957 ± 7.222 p = 0.160


あり 35 16.9 ± 3.9 32 -5.7 ± 5.5 t = 0.564 27 -6.2 ± 6.4 t = 0.606なし 28 16.6 ± 3.9 26 -6.6 ± 6.0 p = 0.574 25 -7.2 ± 6.0 p = 0.547

a：2 sample t-test

③ 催眠鎮静薬の併用

催眠鎮静薬併用の有無別の 28 週及び 52 週における有効性指標（EDS 回数，EDS 総時間，ESS

合計スコア）の変化を表 2.7.6.12-15 に示す．

催眠鎮静薬併用の有無によっていずれの時点においても EDS 回数及び総時間，ESS 合計スコ

アはベースラインに比し有意な変化は認められなかった．

表 2.7.6.12-15 催眠鎮静薬併用の有無別にみた有効性指標の変化

観察項目催眠鎮静薬

併用ベースライン

変化量 28 週 52 週


あり 25 18.2 ± 10.9 21 -6.1 ± 8.2 t = -0.217 19 -5.7 ± 8.5 t = 0.773なし 38 17.6 ± 9.5 37 -5.5 ± 11.0 p = 0.828 32 -7.8 ± 9.8 p = 0.442


あり 25 15.253 ± 11.151 21 -7.867 ± 9.264 t = -0.628 19 -6.452 ± 6.524 t = 0.187なし 38 13.735 ± 9.426 37 -6.295 ± 9.084 p = 0.531 32 -6.943 ± 10.234 p = 0.852


あり 25 16.1 ± 4.3 21 -6.3 ± 5.6 t = -0.150 20 -5.6 ± 6.5 t = 0.956なし 38 17.1 ± 3.5 37 -6.0 ± 5.8 p = 0.880 32 -7.3 ± 5.9 p = 0.343

a：2 sample t-test


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６）安全性




有害事象（臨床検査値異常を含む）は 63 例中 61 例（96.8％）に 363 件発現した．重篤な有

害事象は 5 例（7.9％）7 件であった．有害事象により試験を中止した症例は 7 例（11.1％）で

あった．試験期間中に死亡例はなかったが，試験中止後 131 日目に腫瘍による死亡が 1 例報告

された．

治験薬との因果関係が否定できないもの（副作用）は 63 例中 57 例（90.5％）に 209 件発現

した．重篤な副作用は 1 例（1.6％）2 件であった．副作用により試験を中止した症例は 5 例（7.9％）

であった．


安全性解析対象例数 63

有害事象発現例数（％） 61 (96.8) 発現件数 363

副作用発現例数（％） 57 (90.5) 発現件数 209

重篤な有害事象発現例数（％） 5 (7.9) 発現件数 7

重篤な副作用発現例数（％） 1 (1.6) 発現件数 2

有害事象による中止例数（％） 7 (11.1) 副作用による中止例数（％） 5 (7.9) 死亡例数（％） 0


程度別の有害事象及び副作用を表 2.7.6.12-17 に示す．

主な有害事象は鼻咽頭炎 30 例（47.6％），口渇 25 例（39.7％），頭痛 19 例（30.2％），下痢 9

例（14.3％），季節性アレルギー8 例（12.7％），胃不快感及び（情動）脱力発作各 7 例（11.1％）

などであった．また，主な副作用は口渇 24 例（38.1％），頭痛 15 例（23.8％），不眠症及び胃

不快感各 6 例（9.5％），傾眠 5 例（7.9％）などであったが，その程度は軽度又は中等度であり，

高度なものはなかった．


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有害事象（発現数 61 例 363 件）

副作用（発現数 57 例 209 件）

評価例数 63 63 程度軽度中等度高度計 (％) 軽度中等度高度計 (％)

発現例数 37 (58.7) 23 (36.5) 1 (1.6) 61 (96.8) 44 (69.8) 13 (20.6) 0 57 (90.5)

全身障害及び投与局所様態

口渇 25 0 0 25 (39.7) 24 0 0 24 (38.1)倦怠感 4 1 0 5 (7.9) 2 0 0 2 (3.2) 悪寒 2 0 0 2 (3.2) 0 0 0 0 熱感 2 0 0 2 (3.2) 2 0 0 2 (3.2) 発熱 2 0 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 全身健康状態低下 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 無力症 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0

精神障害

脱力発作 5 2 0 7 (11.1) 2 1 0 3 (4.8) 不眠症 3 3 0 6 (9.5) 3 3 0 6 (9.5) 中期不眠症 4 0 0 4 (6.3) 3 0 0 3 (4.8) 初期不眠症 3 0 0 3 (4.8) 3 0 0 3 (4.8) 易刺激性 2 1 0 3 (4.8) 2 1 0 3 (4.8) 異常な夢 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 不快気分 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 早朝覚醒 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 入眠時幻覚 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 気力低下 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 気分変動 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 落ち着きのなさ 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6)

神経系障害

頭痛 17 2 0 19 (30.2) 13 2 0 15 (23.8)傾眠 4 2 0 6 (9.5) 3 2 0 5 (7.9) 睡眠の質低下 4 0 0 4 (6.3) 4 0 0 4 (6.3) 浮動性めまい 2 2 0 4 (6.3) 2 1 0 3 (4.8) 坐骨神経痛 2 0 0 2 (3.2) 0 0 0 0 前向性健忘 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 体位性めまい 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) ジスキネジー 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 頭部不快感 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 感覚鈍麻 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 片頭痛 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 感覚障害 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 睡眠時麻痺 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 顔面痙攣 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 意識消失 0 1 0 1 (1.6) 0 1 0 1 (1.6)


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発現例数 37 (58.7) 23 (36.5) 1 (1.6) 61 (96.8) 44 (69.8) 13 (20.6) 0 57 (90.5)

胃腸障害

下痢 9 0 0 9 (14.3) 4 0 0 4 (6.3) 胃不快感 5 2 0 7 (11.1) 5 1 0 6 (9.5) 胃炎 5 1 0 6 (9.5) 3 0 0 3 (4.8) 便秘 5 0 0 5 (7.9) 4 0 0 4 (6.3) 悪心 3 2 0 5 (7.9) 3 1 0 4 (6.3) 嘔吐 4 0 0 4 (6.3) 3 0 0 3 (4.8) 上腹部痛 3 0 0 3 (4.8) 1 0 0 1 (1.6) 口内炎 2 0 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 腹痛 1 1 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 腹部膨満 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 鼓腸 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 食中毒 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 歯肉炎 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 舌炎 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 歯の障害 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 歯痛 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 口の錯感覚 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 下腹部痛 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0

肝胆道系障害肝機能異常 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6)

心臓障害動悸 3 1 0 4 (6.3) 3 1 0 4 (6.3) 不整脈 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 頻脈 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6)

血管障害高血圧 2 0 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) ショック 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0

呼吸器，胸郭及び縦隔障害

アレルギー性鼻炎 2 0 0 2 (3.2) 0 0 0 0 咳嗽 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 呼吸困難 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 鼻出血 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 しゃっくり 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 咽喉頭疼痛 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 咽頭不快感 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 高粘稠性気管支分泌物 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 痰貯留 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0

筋骨格系及び結合組織障害

背部痛 4 0 0 4 (6.3) 1 0 0 1 (1.6) 筋骨格硬直 2 0 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 頚部痛 1 1 0 2 (3.2) 0 1 0 1 (1.6) 筋痙縮 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 肩部痛 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 弾発指 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0

腎及び尿路障害排尿困難 1 1 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 尿管結石 0 1 0 1 (1.6) 0 1 0 1 (1.6)


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発現例数 37 (58.7) 23 (36.5) 1 (1.6) 61 (96.8) 44 (69.8) 13 (20.6) 0 57 (90.5)

皮膚及び皮下組織障害

多汗症 4 0 0 4 (6.3) 4 0 0 4 (6.3) そう痒症 4 0 0 4 (6.3) 2 0 0 2 (3.2) ざ瘡 2 0 0 2 (3.2) 2 0 0 2 (3.2) 湿疹 2 0 0 2 (3.2) 2 0 0 2 (3.2) 発疹 1 1 0 2 (3.2) 1 1 0 2 (3.2) 皮膚嚢腫 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 紅斑 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 皮脂欠乏性湿疹 0 1 0 1 (1.6) 0 1 0 1 (1.6) 扁平苔癬 0 1 0 1 (1.6) 0 1 0 1 (1.6) 蕁麻疹 0 1 0 1 (1.6) 0 1 0 1 (1.6)

生殖系及び乳房障害

月経困難症 3 1 0 4 (6.3) 0 0 0 0 頻発月経 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6)

代謝及び栄養障害

食欲減退 4 0 0 4 (6.3) 4 0 0 4 (6.3) 食欲亢進 3 0 0 3 (4.8) 2 0 0 2 (3.2) 高コレステロール血症 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 高脂血症 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 経口摂取減少 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6)

内分泌障害甲状腺機能低下症 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6)

眼障害

眼乾燥 1 1 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 結膜炎 0 2 0 2 (3.2) 0 0 0 0 眼精疲労 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 アレルギー性結膜炎 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 霧視 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 黄斑円孔 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 潰瘍性角膜炎 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 角膜炎 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0

耳及び迷路障害

耳鳴 2 1 0 3 (4.8) 2 1 0 3 (4.8) 耳不快感 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 聴力低下 0 1 0 1 (1.6) 0 1 0 1 (1.6)

感染症及び寄生虫症

鼻咽頭炎 26 4 0 30 (47.6) 3 1 0 4 (6.3) ウイルス性結膜炎 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 麦粒腫 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 外耳炎 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 中耳炎 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 鼻炎 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 インフルエンザ 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0 肺炎 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0

良性，悪性及び詳

細不明の新生物

腎細胞癌，病期不明 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0

肺の悪性新生物 0 0 1 1 (1.6) 0 0 0 0

脳新生物 0 0 1 1 (1.6) 0 0 0 0 免疫系障害季節性アレルギー 6 2 0 8 (12.7) 1 0 0 1 (1.6)


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発現例数 37 (58.7) 23 (36.5) 1 (1.6) 61 (96.8) 44 (69.8) 13 (20.6) 0 57 (90.5)

傷害，中毒及び処置合併症

関節捻挫 1 1 0 2 (3.2) 0 0 0 0 損傷 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 挫傷 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 皮膚裂傷 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 顔面骨骨折 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0 足骨折 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0 交通事故 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0 硬膜下血腫 0 1 0 1 (1.6) 0 1 0 1 (1.6) 熱傷 0 1 0 1 (1.6) 0 0 0 0

臨床検査

アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 5 0 0 5 (7.9) 4 0 0 4 (6.3)

血中トリグリセリド増加 5 0 0 5 (7.9) 3 0 0 3 (4.8) 体温上昇 5 0 0 5 (7.9) 2 0 0 2 (3.2) 血中コレステロール増加 4 0 0 4 (6.3) 3 0 0 3 (4.8) 尿中血陽性 4 0 0 4 (6.3) 0 0 0 0 白血球数減少 4 0 0 4 (6.3) 3 0 0 3 (4.8) 血中乳酸脱水素酵素増加 3 0 0 3 (4.8) 2 0 0 2 (3.2) γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加

3 0 0 3 (4.8) 3 0 0 3 (4.8)

尿中ブドウ糖陽性 3 0 0 3 (4.8) 1 0 0 1 (1.6) 尿中蛋白陽性 3 0 0 3 (4.8) 1 0 0 1 (1.6) アスパラギン酸アミノトラ

ンスフェラーゼ増加 2 0 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6)

血中ブドウ糖増加 2 0 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 高血圧上昇 2 0 0 2 (3.2) 2 0 0 2 (3.2)

体重減少 2 0 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 体重増加 2 0 0 2 (3.2) 2 0 0 2 (3.2) 血中リン増加 2 0 0 2 (3.2) 1 0 0 1 (1.6) 血中クレアチニン増加 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0

低血圧上昇 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 0 0 1 (1.6) 1 0 0 1 (1.6) 白血球数増加 1 0 0 1 (1.6) 0 0 0 0 肝機能検査値異常 0 1 0 1 (1.6) 0 1 0 1 (1.6)


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③ 有害事象及び副作用の発現時期

有害事象及び副作用の発現時期を表 2.7.6.12-18 に示す．

有害事象の発現率は投与後 4 週以内で 79.4％（63 例中 50 例），4～16 週で 72.1％（61 例中

44 例）であった．その後，16 週以降 52 週までの発現率は約 60％であった．一方，副作用の発

現率は 4 週以内で 68.3％（63 例中 43 例），4～16 週で 52.5％（61 例中 32 例），16～28 週で 43.3％

（60 例中 26 例），28～40 週で 36.2％（58 例中 21 例），40～52 週で 29.1％（55 例中 16 例）と

徐々に低下した．

表 2.7.6.12-18 有害事象及び副作用の発現時期発現時期

≦4 週 4＜ ≦16 週 16＜ ≦28 週 28＜ ≦40 週 40＜ ≦52 週不明安全性解析対象例 63 61 60 58 55 -

有害事象発現例数 50 44 38 35 31 1 （％） 79.4 72.1 63.3 60.3 56.4 -

発現件数 133 99 81 60 56 1

副作用発現例数 43 32 26 21 16 1 （％） 68.3 52.5 43.3 36.2 29.1 -

発現件数 92 62 40 32 19 1

④ 発現時投与量別の有害事象及び副作用

有害事象及び副作用の発現時投与量別の発現率を表 2.7.6.12-19 に示す．

有害事象の発現率は 100 mg/日で 75.0％（8 例中 6 例），200 mg/日で 84.1％（63 例中 53 例），

300 mg/日で 90.5％（42 例中 38 例）であった．増量により発現率がやや高くなったが，200 mg/

日と 300 mg/日では大きな違いはなかった．また，副作用の発現率は開始用量である 200 mg/日

で 81.0％（63 例中 51 例）であり，300 mg/日の 66.7％（42 例中 28 例）より高かった．

表 2.7.6.12-19 有害事象及び副作用の発現時投与量別の発現率

発現時投与量

100 mg/日 200 mg/日 300 mg/日

安全性解析対象例 8 63 42

有害事象発現例数 6 53 38

（％） 75.0 84.1 90.5

副作用発現例数 5 51 28

（％） 62.5 81.0 66.7


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⑤ 背景因子別の有害事象及び副作用

背景因子（内因性要因及び外因性要因）別の有害事象及び副作用を表 2.7.6.12-20 に示す．

内因性要因（性別，年齢，罹病期間，合併症の有無，カタプレキシーの有無）及び外因性要

因（前治療薬の有無，併用薬の有無）別の有害事象及び副作用の発現率は，いずれの背景因子

でも有意差はみられなかった．

表 2.7.6.12-20 背景因子別の有害事象及び副作用

背景因子有害事象副作用

発現例（％）検定 a 発現例（％）検定 a

性別男性 35/37 (94.6)

p = 0.50732/37 (86.5)

p = 0.386 女性 26/26 (100.0) 25/26 (96.2)

年齢（歳）＜20 2/2 (100.0)

χ2 =p =

0.2050.902

2/2 (100.0) χ2 = p =

1.508 0.470 20≦ ＜40 37/38 (97.4) 33/38 (86.8)

40≦ 22/23 (95.7) 22/23 (95.7)

罹病期間（年）＜10 16/16 (100.0)

p = 1.00015/16 (93.8)

p = 1.000 10≦ 45/47 (95.7) 42/47 (89.4)

合併症あり 36/38 (94.7)

p = 0.51335/38 (92.1)

p = 0.674 なし 25/25 (100.0) 22/25 (88.0)

カタプレキシーの有無あり 54/56 (96.4)

p = 1.00050/56 (89.3)

p = 1.000 なし 7/7 (100.0) 7/7 (100.0)

前治療薬（抗 EDS 薬）あり 49/51 (96.1)

p = 1.00047/51 (92.2)

p = 0.320 なし 12/12 (100.0) 10/12 (83.3)

併用薬

併用薬あり 42/44 (95.5)

p = 1.00039/44 (88.6)

p = 0.658 なし 19/19 (100.0) 18/19 (94.7)

カタプレキシー治療薬あり 33/35 (94.3)

p = 0.49833/35 (94.3)

p = 0.393 なし 28/28 (100.0) 24/28 (85.7)

催眠鎮静薬あり 24/25 (96.0)

p = 1.00024/25 (96.0)

p = 0.388 なし 37/38 (97.4) 33/38 (86.8)

メチルフェニデート塩酸塩

頓用の有無あり 19/19 (100.0)

p = 1.00016/19 (84.2)

p = 0.354 なし 42/44 (95.5) 41/44 (93.2)

a：Fisher の直接確率法又は χ2検定


CN-0302

⑥ 重篤な有害事象


治験期間中に重篤な有害事象 5 例の報告があった．内訳は，肺の悪性新生物・脳新生物，腎

細胞癌，意識消失・硬膜下血腫，交通事故，肺炎の各 1 例であった．意識消失・硬膜下血腫の

1 例（症例 LA-4）については起立性低血圧による可能性も考えられたが，治験薬との因果関係

は否定されなかった．

表 2.7.6.12-21 重篤な有害事象


（歳）


発現時投与量

（mg/日）

有害事象名因果関係発現日 a 持続期間（日）

転帰

L-SBDC-1 男性 59 295 300 肺の悪性新生物関連がない 294 日目 - 死亡 b

脳新生物関連がない 294 日目 - 死亡 b

L-SBDC-6 男性 64 329 300 腎細胞癌（病期不明）関連がない 324 日目 98 回復

LA-4 男性 62 283 300 意識消失関連があるかもしれない 280 日目 2 回復

0 硬膜下血腫関連があるかもしれない 296 日目 187 回復

LA-9 男性 22 361 300 交通事故関連がない 279 日目 24 回復

SWCN-13 女性 43 226 0 肺炎関連がない 219 日目 14 回復a：投与開始日を 1 日目として算出 b：治験薬中止後 131 日目に死亡したとの報告有り


CN-0302

⑦ 中止に至った有害事象


有害事象による中止例は 7 例あり，そのうち中等度の不眠・傾眠を訴えた 1 例と中等度の発

疹の 1 例は短期間での中止例であり，いずれも治験薬との因果関係は否定されなかった．残る

5 例はいずれも 5 ヵ月以上投与された症例であり，意識消失の 1 例，咳嗽・咽頭不快感の 1 例，

肝機能検査値異常の 1 例では治験薬との因果関係は否定されなかったが，肺の悪性新生物・脳

新生物の 1 例と腎細胞癌の 1 例では因果関係は否定された．


症例番号性別年齢 (歳)

投与期間

（日）

発現時投与量

（mg/日）有害事象名程度因果関係発現日 a

持続期間

（日）転帰

SWCN-10 男性 62 5 200 不眠症中等度おそらく関連がある 1 日目 21 回復

傾眠中等度おそらく関連がある 1 日目 21 回復

L-SBDC-1 （重篤例）男性 59 295 300

肺の悪性新生物高度関連がない 294 日目 - 死亡 b

脳新生物高度関連がない 294 日目 - 死亡 b

L-SBDC-6 （重篤例）男性 64 329 300 腎細胞癌（病期不明）軽度関連がない 324 日目 98 回復

L-YCN-7 女性 23 56 200 発疹中等度関連があるかもしれない 27 日目 51 回復

LA-4 （重篤例）男性 62 283 300 意識消失中等度関連があるかもしれない 280 日目 2 回復

LA-12 女性 29 182 200 咳嗽軽度おそらく関連がある 3 日目 194 回復

咽頭不快感軽度おそらく関連がある 3 日目 194 回復

L-FCN-03 男性 27 151 300 肝機能検査値異常中等度おそらく関連がある 142 日目 45 回復

a：投与開始日を 1 日目として算出 b：治験薬中止後 131 日目に死亡したとの報告有り

（２）臨床検査

投与前後の臨床検査値で有意差（p < 0.05，paired t-test）が認められた項目は，血液学的検査で

は，WBC（増加），桿状核球（増加），好塩基球（増加），単球（増加），リンパ球（減少），RBC

（増加），ヘマトクリット値（増加），血液生化学的検査では，トリグリセライド（低下），総蛋白

（低下），アルブミン/グロブリン比（上昇），γ-GTP（上昇），Ca（低下），P（低下）であった．

甲状腺ホルモン（FT3，FT4，TSH）では有意な変化は認められなかった．


CN-0302

臨床検査値の異常変動がみられた 21 例の経過について表 2.7.6.12-23 に示す．

肝機能検査値で異常変動がみられた 7 例のうち，1 例（L-FCN-03）は投与が中止された．


症例番号性別年齢（歳）

治験薬

投与量

（mg/日）

検査項目基準範囲

測定値 a 因果

関係 cﾍﾞｰｽ

ﾗｲﾝ

治療期後観察期

追跡調査 b 4 週目 12週目20週目28週目36週目44週目 52 週目

SWCN-01 男性 60 200 総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ 150～219 266 H 281 H 265 H 262 H 224 H 207 218 228 H 234 H 1 ﾄﾘｸﾞﾘｾﾗｲﾄﾞ 50～149 468 H 551 H 163 H 448 H 302 H 252 H 243 H 261 H 255 H 1

SWCN-03 女性 61 200-300総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ 150～219 218 257 H 266 H 239 H 239 H 176 166 198 186 2 ﾄﾘｸﾞﾘｾﾗｲﾄﾞ 50～149 416 H 454 H 433 H 600 H 467 H 141 317 H 155 H 349 H 2

SWCN-05 男性 28 200-300

総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ 150～219 216 283 H 231 H 245 H 220 H 234 H 238 H 239 H 223 H 2 ﾄﾘｸﾞﾘｾﾗｲﾄﾞ 50～149 127 342 H 245 H 202 H 369 H 292 H 284 H 310 H 325 H 249 H 2 ALT (GPT) 5～40 28 65 H 25 59 H 38 73 H 47 H 55 H 43 H 2 γ-GTP ～70 53 146 H 92 H 156 H 100 H 134 H 108 H 132 H 106 H 83 H 2

SWCN-12 男性 24 200-300ALT (GPT) 5～40 36 24 19 20 35 30 25 64 H 62 H 34 2

P 2.4～4.3 4.0 3.8 4.1 3.9 3.9 4.2 4.9 H 3.9 4.9 H 3.4 1

L-SBDC-4 女性 21 200-300尿蛋白－～± － ± － 2＋ H －－－－－ 1

潜血反応－～－－－－ 3＋ H －－－ ± H － 1

L-SBDC-7 男性 54 200-300

ｸﾞﾙｺｰｽ 70～109 90 121 H 125 H 116 H 197 H 186 H 128 H 194 H 129 H 2 AST (GOT) 10～40 24 22 24 29 25 50 H 34 28 35 2 ALT (GPT) 5～40 32 38 43 H 48 H 45 H 96 H 59 H 43 H 54 H 2 γ-GTP ～70 74 H 89 H 97 H 157 H 135 H 163 H 143 H 134 H 120 H 2 尿糖－～± 2＋ H －－ 3＋ H 2＋ H 3＋ H 2＋ H 3＋ H ＋ H 2

L-YCN-5 男性 61 200-300

ｸﾚｱﾁﾆﾝ 0.61～1.04 0.98 0.98 0.99 1.13 H 1.14 H 1.12 H 1.06 H 1.11 H 0.96 0.98 1 AST (GOT) 10～40 33 27 33 30 53 H 38 24 21 35 22 1 ALT (GPT) 5～40 33 34 45 H 37 67 H 60 H 26 23 32 18 1

FT4 0.90～1.70 0.88 L 0.77 L 0.81 L 0.86 L 1.10 0.69 L 0.73 L 0.82 L 0.87 L 1.14 2 TSH 0.500～5.00 4.94 3.60 3.52 2.83 0.521 6.60 H 6.79 H 9.16 H 10.9 H 1.91 2

L-YCN-6 男性 58 200-300γ-GTP ～70 339 H 403 H 365 H 547 H 595 H 560 H 775 H 365 H 416 H 290 H 2 尿糖－～± ＋ H 3＋ H 3＋ H 3＋ H 3＋ H 3＋ H 3＋ H ＋ H 2＋ H － 1

L-YCN-16 女性 23 200-300 総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ 150～219 169 179 176 195 212 191 206 213 223 H 192 2 04-0156-01 女性 22 100-200 P 2.4～4.3 4.6 H 4.6 H 4.3 4.2 5.1 H 4.0 4.1 3.8 4.3 2

04-0156-03 女性 35 100-200ﾄﾘｸﾞﾘｾﾗｲﾄﾞ 50～149 71 54 102 66 163 H 63 84 69 87 2

LDH 115～245 224 234 251 H 211 273 H 247 H 287 H 228 245 2

04-0156-06 女性 37 200

ﾄﾘｸﾞﾘｾﾗｲﾄﾞ 50～149 95 96 64 157 H 124 75 67 67 135 1 TSH 0.500～5.00 2.88 5.08 H 6.10 H 3.22 3.59 3.71 4.79 3.95 3.14 2

尿蛋白－～± －－－－ 2＋ H －－－－ 2 潜血反応－～－－－－－ 3＋ H ± H －－－ 1

04-0156-09 女性 21 200 WBC 3500～9100 3500 4300 3000 L 5900 5300 5100 5600 6700 4400 1

LA-1 男性 64 200-300

ｸﾞﾙｺｰｽ 70～109 95 105 119 H 130 H 167 H 167 H 1 LDH 115～245 207 194 207 357 H 204 203 2 尿蛋白－～± － ± －－＋ H ＋ H 1 尿糖－～± －－ ± － 3＋ H ± 1

LA-3 男性 40 100-200 ALT (GPT) 5～40 38 57 H 61 H 66 H 45 H 38 53 H 53 H 42 H 2 LA-5 男性 25 200 WBC 3900～9800 4200 4200 3700 L 4900 4200 3900 3500 L 3800 L 6200 2 LA-6 女性 24 100-300 潜血反応－～－－－ 3＋ H －－－－－－ 1

LA-10 男性 34 200-300 WBC 3900～9800 7500 6300 7200 3700 L 3800 L 3900 4300 9400 3500 L 2

L-FCN-02 女性 24 200 WBC 3500～9100 8100 7000 6500 8800 7500 8700 8000 10700 H 6800 1 LDH 115～245 137 129 134 131 138 147 129 478 H 112 L 1

潜血反応－～－－－＋ H － 2＋ H －－－ ± H 1

L-FCN-03 男性 27 200-300AST (GOT) 10～40 38 19 20 71 H 51 H 23 3 ALT (GPT) 5～40 43 H 21 38 196 H 145 H 42 3 γ-GTP ～70 38 43 48 166 H 180 H 78 H 3

L-FCN-06 男性 34 200-300 WBC 3900～9800 5700 3100 L 5000 5000 5600 5400 6000 5400 6800 2 a：L 基準範囲下限逸脱，H 基準範囲上限逸脱，太字異常変動値 b：追跡調査がある場合は終検査の値を記載 c：1「関連がない」，2「関連があるかもしれない」，3「おそらく関連がある」


CN-0302

（３）その他 ① 生理学的検査

投与後 28 週または 52 週の生理学的検査において，投与前と比較して，52 週の収縮期及び拡

張期血圧で有意な上昇が（p < 0.01，paired t-test），28 週及び 52 週の脈拍数に有意な増加が認め

られた（p < 0.01，paired t-test）．体温には有意な変動は認められなかった．また，体重は 28 週

で有意な低下が認められたが（p < 0.01，paired t-test），52 週では有意差は認められなかった．

血圧，脈拍数，体温及び体重の異常変動例をそれぞれ表 2.7.6.12-24，表 2.7.6.12-25，表

2.7.6.12-26，表 2.7.6.12-27 に示す．

収縮期及び拡張期血圧の上昇が 3 例，収縮期血圧の上昇が 1 例に認められ，脈拍数の増加が

1 例，体温上昇が 5 例に認められた．また，体重の増加が 2 例，減少が 2 例に認められた．

表 2.7.6.12-24 血圧の異常変動例


治験薬投与量

（mg/日）

血圧基準範囲

測定値 a（mmHg）因果

関係 cﾍﾞｰｽ

ﾗｲﾝ

治療期後観察追跡

調査 b2 週目 4 週目 8 週目

12 週目

20 週目

28 週目

36 週目

44 週目

52 週目

SWCN-05 男性 28 200-300 収縮期 90～139 113 107 117 104 117 109 130 126 136 156 H 102 2

SWCN-08 男性 54 200-300 収縮期 90～139 143 H 148 H 162 H 133 152 H 155 H 153 H 157 H 160 H 158 H 152 H 2

拡張期～89 88 82 96 H 88 86 92 H 100 H 106 H 100 H 102 H 100 H 2

L-YCN-3 女性 53 200-300 収縮期 90～139 136 150 H 156 H 132 146 H 136 132 160 H 148 H 130 144 H 2

拡張期～89 84 80 84 84 66 80 76 92 H 98 H 82 96 H 2

L-YCN-6 男性 58 200-300 収縮期 90～139 128 146 H 146 H 164 H 136 140 H 178 H 166 H 180 H 144 H 158 H 140 H 1

拡張期～89 66 76 80 88 76 84 96 H 82 90 H 100 H 118 H 86 1 a：H 基準範囲上限逸脱，太字異常変動値 b：追跡調査がある場合は終検査の値を記載 c：1「関連がない」，2「関連があるかもしれない」

表 2.7.6.12-25 脈拍数の異常変動例


治験薬投与量

（mg/日）

基準範囲

測定値 a（bpm）因果

関係 bﾍﾞｰｽ

ﾗｲﾝ

治療期後観察

2 週目 4 週目 8 週目12

週目

20 週目

28 週目

36 週目

44 週目

52 週目

L-YCN-1 女性 56 200-300 50～109 84 78 72 68 78 84 90 112 H 72 72 78 2

a：H 基準範囲上限逸脱，太字異常変動値 b：2「関連があるかもしれない」

表 2.7.6.12-26 体温の異常変動例


治験薬投与量

（mg/日）

基準範囲

測定値 a（ºC）因果

関係 bﾍﾞｰｽ

ﾗｲﾝ

治療期後観察

2 週目 4 週目 8 週目12

週目20

週目28

週目36

週目44

週目 52

週目

SWCN-12 男性 24 200-300 ～37.0 36.8 36.8 36.8 36.7 36.8 36.9 37.1 H 37.7 H 36.8 36.8 36.8 1

L-YCN-8 男性 34 100-200 ～37.0 37.4 H 37.1 H 36.7 37.0 36.9 37.1 H 36.8 36.1 36.9 36.7 37.7 H 1

L-YCN-10 女性 26 200-300 ～37.0 36.7 36.8 37.6 H 36.9 37.0 36.9 36.7 36.8 36.9 37.0 36.6 1

04-0156-06 女性 37 200 ～37.0 36.9 37.0 37.5 H 37.4 H 36.8 37.1 H 36.7 36.7 37.0 37.1 H 37.4 H 2

LA-8 男性 55 200-300 ～37.0 36.5 36.7 37.5 H 36.9 36.7 36.6 36.8 36.7 36.7 36.7 36.6 2 a：H 基準範囲上限逸脱，太字異常変動値 b：1「関連がない」，2「関連があるかもしれない」


CN-0302



治験薬投与量

（mg/日）

測定値 a（kg）因果

関係 cﾍﾞｰｽﾗｲﾝ

治療期後観察追跡

調査 b 2 週目 4 週目 8 週目12

週目20

週目28

週目36

週目44

週目52

週目

L-YCN-16 女性 23 200-300 56.4 56.6 56.4 60.0 62.5 64.6 2

04-0156-09 女性 21 200 49.9 47.4 45.5 46.2 45.9 46.5 47.1 47.7 45.9 47.3 1

LA-6 女性 24 100-300 54.8 54.2 55.6 57.3 62.4 61.5 62.5 2

LA-12 女性 29 100-200 52.6 50.9 49.5 51.0 2 a：太字異常変動値 b：追跡調査がある場合は終検査の値を記載 c：1「関連がない」，2「関連があるかもしれない」


投与後 36 週で 55 例中 1 例（1.8％，症例 L-YCN-1）に心電図異常（頻脈）が認められ，治験

薬との因果関係が否定されなかったが，程度は軽度であり，44 週での検査では異常所見は認め

られなかった．52 週では 52 例に心電図が測定されたが異常は認められなかった．

③ 依存性調査

投与中の依存性調査結果を表 2.7.6.12-28 に示す．

「少し」以上の回答率が高かったものは，28 週で，「段々，前ほどきかなくなったようです

か」（A-8）で 41.4％，「この薬をずっとのみ続けてみたいですか」（A-7）で 29.3％，「この薬を

のむと頭がかるくなって，回転が良くなるような感じがしますか」（A-1）で 25.9％などであっ

たが，52 週ではそれぞれ 36.5％，26.9％，19.2％とやや低下した．その他の項目でも 28 週と

52 週で回答率に大きな違いはみられなかった．

表 2.7.6.12-28 投与中の依存性調査結果

少し以上少し以上

例数（%）例数（%）

A－1この薬をのむと頭がかるくなって、回転が良くなるような感じがしますか。

43 8 5 2 58 15 ( 25.9 ) 42 7 2 1 52 10 ( 19.2 )

A－2この薬を飲むと嫌な人や事柄が気にならなくなりますか。

53 4 1 0 58 5 ( 8.6 ) 49 3 0 0 52 3 ( 5.8 )

A－3この薬を飲むと口数やからだの動きが多くなりますか。

49 7 2 0 58 9 ( 15.5 ) 45 7 0 0 52 7 ( 13.5 )

A－4 この薬を飲むと気が大きくなりますか。 54 4 0 0 58 4 ( 6.9 ) 47 4 1 0 52 5 ( 9.6 )

A－5この薬を飲むと酔っ払ったようなフワフワした気分になりますか。

56 2 0 0 58 2 ( 3.4 ) 50 2 0 0 52 2 ( 3.8 )

A－6この薬がきれる頃いらいらしたり、なんとなく淋しい気持ちになりますか。

56 1 0 1 58 2 ( 3.4 ) 49 3 0 0 52 3 ( 5.8 )

A－7 この薬をずっと飲み続けてみたいですか。 41 7 7 3 58 17 ( 29.3 ) 38 4 4 6 52 14 ( 26.9 )

A－8 段々、前ほどきかなくなったようですか。 34 23 1 0 58 24 ( 41.4 ) 33 16 3 0 52 19 ( 36.5 )

A－9 この薬をもっと多く飲みたいですか。 49 8 1 0 58 9 ( 15.5 ) 44 7 1 0 52 8 ( 15.4 )

A－10この薬がきれる嘔気や手足のふるえなどありますか。

57 1 0 0 58 1 ( 1.7 ) 52 0 0 0 52 0

質問事項

28週目

いいえ(0)

少し(+)

かなり(++)

非常に(+++) 合計

52週目

合計いいえ

(0)少し(+)

かなり(++)

非常に(+++)


CN-0302

投与終了後１週時点の依存性調査結果を表 2.7.6.12-29 に示す．

「少し」以上の回答率が高かったものは，「この薬を是非またのみたいですか」（B-4）で 21.1％，

「この 1 週間，いらいらして落ち着かなくなりましたか」（B-1）で 10.5％であった．

表 2.7.6.12-29 投与終了後１週時点の依存性調査結果

少し以上

例数（%）

B－1この1週間、いらいらして落ち着かなくなりましたか。

51 5 1 0 57 6 ( 10.5 )

B－2この1週間、以前より眠れなくなりましたか。

54 2 1 0 57 3 ( 5.3 )

B－3この1週間、嘔気、嘔吐、手足のふるえ、しびれ、発汗などみられましたか。

57 0 0 0 57 0

B－4 この薬を是非またのみたいですか。 45 5 3 4 57 12 ( 21.1 )

B－5 この1週間、ひきつけがありましたか。 57 0 0 0 57 0

B－6この1週間、もうろうとしたり、変なものが見えたり、聞こえたりしましたか。

56 1 0 0 57 1 ( 1.8 )

質問事項

後観察終了時

いいえ(0)

少し(+)

かなり(++)

非常に(+++) 合計


CN-0302

７）まとめ

ナルコレプシー患者 64例に治験薬が投与され，63例が有効性及び安全性の解析対象となった．

63 例中 59 例（93.7％）が 28 週間投与され，52 例（82.5％）が 52 週間投与を完了した．

患者背景は，罹病期間 10 年以上のものが 63 例中 47 例（74.6％），カタプレキシーを有するも

の 56 例（88.9％），前治療薬（抗 EDS 薬）のあるもの 51 例（81.0％），平均 EDS 回数 17.8 回/週

であり，長年にわたりカタプレキシーと強い眠気に悩まされている患者が多いことが推察された．

治験薬の投与量の推移をみると，投与後 3 ヵ月から 300 mg/日投与例の割合が 200 mg/日投与例

を上回り，12 ヵ月で 300 mg/日投与例が全体の 64％を占めた．

（１）有効性

モダフィニル投与により EDS の回数及び総時間，ESS 合計スコアは投与後 2 週又は 4 週から有

意に減少又は短縮した．この有意な変化は 52 週間にわたって維持され，効果減弱は認められなか

った．なお，カタプレキシーに対する効果は認められなかった．

増量効果（200 mg/日から 300 mg/日）について，増量前後で EDS の回数及び総時間に有意な変

化は認められなかったが，ESS 合計スコアは増量により有意に減少した．個々の症例でみると増

量例 42 例中 14 例（33.3％）にいずれかの有効性指標で増量効果が認められた．また，200 mg/日

から 100 mg/日へ減量することにより，有効性が大きく低下することはなかった．

メチルフェニデート塩酸塩頓用，カタプレキシー治療薬，催眠鎮静薬などの併用により本剤の

有効性に大きな影響はないものと考えられた．

（２）安全性

有害事象は 63 例中 61 例（96.8％），副作用は 63 例中 57 例（90.5％）に発現した．主な副作用

は口渇，頭痛，不眠，胃不快感，傾眠などであり高度なものはなかった．

重篤な有害事象が 5 例に報告され，このうち意識消失・硬膜下血腫の 1 例については起立性低

血圧による可能性も考えられたが，治験薬との因果関係は否定されなかった．

有害事象は投与初期の 4 週以内にその多くが発現し，その後は 52 週まで減少傾向にあり，長期

投与による発現率の増加は認められなかった．投与量別では 200 mg/日と 300 mg/日で有害事象の

発現頻度に大きな違いはみられなかった．さらに，性別，年齢などの内因性要因や前治療薬，併

用薬などの外因性要因別にみても有害事象の発現頻度に大きな違いはみられなかった．

投与前後の平均値の変化及び個々の異常変動例から，臨床検査ではγ-GTP の上昇，生理学的検

査では収縮期及び拡張期血圧の上昇及び脈拍数の増加がみられたが，臨床上大きな問題となるも

のはないと考えられた．心電図検査では特に問題となる所見は認められなかった．

依存性調査では，投与後 28 週と 52 週の陽性回答率に大きな違いはみられず，また，投与終了

後の調査から本剤の退薬症候を示唆するような所見はみられなかった．


CN-0302

（３）結論本剤 100～300 mg/日の 52 週間（1 年間）長期投与により，ナルコレプシー患者の日中の過度の

眠気に対する有効性が確認された．また，200 mg/日から 300 mg/日への増量効果も確認された．

有害事象として口渇や頭痛などが認められるものの高度なものはなかった．また，検査所見から，

γ-GTP の上昇や脈拍数増加の可能性，長期連用による血圧上昇の可能性が示唆されたが，臨床上

大きな問題はないと考えられた．さらに，依存性調査の結果から，本剤の依存性及び退薬症候を

示唆するような所見はみられなかった．

以上より，本剤は日中の過度の眠気を有するナルコレプシー患者に対して有効性及び安全性の

観点から長期使用が可能で，臨床上有用な薬剤であると考えられる．

モディオダール錠 100 mg...モディオダール錠 100 mg 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 2 AFT-801-0305 1）試験方法 試験方法の概要を表2.7.6.1-1 に示す.

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モディオダール錠 100 mg...モディオダール錠 100 mg 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 2 AFT-801-0305 1）試験方法試験方法の概要を表2.7.6.1-1 に示す.