抗セントロメア抗体陽性のlimited cutaneous systemic sclerosis (lSSc…drmtl.org/data/110111693.pdf · 2011-03-23 · lSScに分類した．また，今回の検討では，より均一化

日皮会誌:no (11), 1693―1697, 2000 (平12）

抗セントロメア抗体陽性のlimited cutaneous systemic sclerosis

　　　　　(lSSc)患者における呼吸機能異常について

小寺　雅也＊　佐藤　伸一

　　　　　　　　　　要　　旨

　欧米では全身性強皮症(systemic sclerosis；SSc) ,

特にlimited cutaneous SSc (lSSc)患者において肺活量

の低下を伴わず，％ＤＬｃｏが単独に低下する症例が存

在し，そのような症例では高頻度に肺高血圧症を合併

すると報告されている．しかしながら本邦では多数の

症例で検討した報告はなされていない.今回著者らは，

当科を受診した58例のSSc患者において％ＤＬｃｏの

単独低下の頻度及び肺高血圧症や他の臨床症状との関

連について検討した．結果は, lSSc患者において欧米

での報告よりも２倍以上の頻度で％ＤＬｃｏ単独低下が

みられた．さらに，欧米例とは異なり重篤な肺高血圧

症に進展する症例は認められなかった．また, lSSc

患者においては％ＤＬｃｏと腎糸球体血流量には有意な

相関が認められた．従って, lSSc患者では肺，腎など

の内臓諸臓器に循環不全が存在する可能性が示唆され

た．またlSSc患者の肺病変には人種差が存在すること

が示された．

　　　　　　　　　背景及び目的

　以前より欧米では，全身性強皮症(systemic sclero-

sis；SSc) ,特にlimited cutaneous SSc （1SScり忽者に

おいて肺活量の低下を伴わず，肺拡散能の指標である

％ＤＬｃｏが単独低下する症例が多く存在し，そのよう

な症例では比較的高頻度に肺高血圧症を合併すると報

告されている1）~5）.Stｅｅｎらは,815例のSSc患者にお

いて％ＤＬｃｏ単独低下が152例（19％）に見られ，その

152例で17例（11％）に肺高血圧症が認められたと報

告している．また，肺高血圧症が認められた症例はす

べてlSSc患者であったと報告している犬また, Ja-

cobsenらは176例のSSc患者において％ＤＬｃｏ単独

低下が82例（47％）に見られたと報告している2）.

金沢大学医学部皮膚科

平成12年３月２日受付，平成12年５月11日掲載決定

別刷請求先:（〒92（ト8641)金沢市宝町13－1　金沢大

　学医学部皮膚科　小寺　雅也

＊現）社会保険中京病院皮膚科

竹原　和彦

　SScにおいて強皮症腎の頻度は欧米では約20％で

あるのに対し，本邦では5％以下であることが報告さ

れている6)~10)このようにSScをはじめ膠原病におけ

る臨床症状の発現頻度には人種差が存在することが知

られている．また，本邦においてSSc患者の呼吸機能

異常について多数の症例で検討した報告は少ない叫

今回著者らは，当科を受診したSSc患者58例におい

て％ＤＬｃｏの低下の頻度及び肺高血圧症や他の臨床症

状との相関について検討した．

　　　　　　　　　　対　　象

　金沢大学皮膚科膠原病外来を受診したSSc患者58

例を対象とした. SSc患者はLeRoy & Medsgerの分

類にてlSSc 40 例とdiffuse cutaneous SSc (dSSc) 18

例に分類された. dSSc患者は全例American College

of Rheumatology (ＡＣＲ)の診断基準に合致し, lSSc

患者は２例を除いた38例でＡＣＲの基準を満足した.

ＡＣＲの基準を満たさなかった２例は強指症のみ認め

る症例であった.従ってこの２例はLeRoy & Medsger

らによるlSScの概念に一致すると考えられたため

lSScに分類した．また，今回の検討では，より均一化

した集団で検討するためにlSScは全例抗セントロメ

ア抗体陽性例を対象とし，またdSScは全例抗topoi-

somerase l (topo l)抗体陽性例を対象とした．抗セン

トロメア抗体陽性のlSSc患者40例では男性２例，女

性38例であり，年齢は34～77歳(平均57.3歳)であ

る．抗topo ｌ抗体陽性のdSSc患者18例では男性１

例，女性17例であり，年齢は10～73歳(平均畝6

歳)であった．

　　　　　　　　　　方　　法

　呼吸機能検査については，ローリングシール型ドラ

イスパイロメータ３ＨｚオッシレーションChest社

Chestac ５５Ｕ を使用した．％ＶＣは，Ｈｅ閉鎖回路法に

よりBaldwinの予測式

　男性:VC(ml) =127.63-(0.112)×年齢tｘ身長(ｃｍ)

　女性:VC(ml) ={21.78-(0.101)×年齢tｘ身長(ｃｍ)

で算出し，％VC 80％未満を異常値とした.％ＤＬｃｏ

は単一呼吸法で施行し，その予測値は，

1694 小寺　雅也ほか

Table 1　Findings of pulmonary function tests.pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension in 58 patients with SSc

％DLCo reduction ％VC reduction Pulmonary fibrosis Pulmonary hypertension

limittedcutaneous SScwith anti-centromere antibody

(n = 40)

23(57.5%) 0(0.0%) 1(2.5%) 2(5.0%)

diffusecutaneous SSc

with anti-topoisomerase I

antibody(n = 18)

17(94.4%) 11(61.1%) 13(72.2%) 3(16.6%)

　男性:DLco (ml/min/mmHg) = 32.59×身長(ｍ)－

　　0.20×年齢-17.61

　女性:DLco (ml/min/mmHg) =21.22×身長(ｍ)－

　　0.16×年齢-2.66

で算出し，％ＤＬｃｏ７２％未満を異常値とした．

　肺動脈圧の評価については，非侵襲的な検査法であ

るドプラー心エコー法により簡易Bernoulli式：肺動

脈収縮期圧＝右室収縮期圧(ｍｍＨｇ)＝４×ド尖弁逆

流血流速度(ｍ/ｓｅｃ)2＋右房圧}を用いて算出した．心

エコーは，東芝製超音波診断装置SSH 160 A を使用し

た．推定収縮期右室圧は35 mmHg以上を異常高値と

した．腎糸球体血流量については，腎レノグラムによ

り算出した．核種はTc99°-ＤＴＰＡを300メガペクレル

使用し, Scanningは，東芝製GCA-901 A/W2 を使用

した．

　なお，統計処理はMann-Whitney検定, Fisherの直

接確立計算法, Spearmanの順位相関係数を用いた．

　　　　　　　　　　結　　果

　抗セントロメア抗体陽性のlSSc患者40例と抗

topoｌ 抗体陽性のdSSc患者18例の％ＶＣ,％ＤＬｃｏ,肺

線維症の有無，肺高血圧症の有無の結果をTable l に

示す．抗セントロメア抗体陽性のlSSc群では％ＤＬｃｏ

単独低下が23例(57.5%)に認められた. %vcの低下

した症例は１例もなかった．肺線維症は１例(2.5%),

肺高血圧症は２例(5.0％)に認められた．肺高血圧の

認められた２例では肺線維症はなく，原発性肺高血圧

症と考えられた．この２症例の肺動脈圧は38, 41

mmHgであった．また，この２症例は2～4年経過を観

察しているが肺動脈圧の上昇や自覚症状の出現は認め

られなかった．一方，抗topo ｌ抗体陽性のdSSc群で

は, %vc低下は11例(61.1％)，％ＤＬｃｏ低下は17

例(94.9%)に認められた．また，肺線維症は13例

(72.7%) ,肺高血圧症は３例(16.6%)に認められた．

この３例の中で２例は肺線維症を伴っており，肺線維

DLco : diffusingcapacity for carbon monoxidevc : vitalcapacity

Table ２　Demographic and clinicalcharacterisitics of

40 ISSc patients, according to ％ＤＬＣｏreduction

Isolated%DLco

　　reduction　　(n＝23)

Norma1％DLco　　(n = 17)

Female

Mean age (years)

Mean disease uration

(years)

Esophagial dysfunction

Muscle involvement

Arythlagia

Scleroderma renal crisis

％VC(％)

％DLco(％)＊

Plasma renin activity

(ng/m1)

ESR(mm/l hour)

CRP(mg/d1)

IgG(mg/dl)

IgM(mg/dl)

　　21:2

　粧O土17.3

　13.4士13.1

　11(48%)

　　3(13%)

　　6(26%)

　　　0

　110.4±15.5

　58.6士10.4

　　2.2土2.6

　21.5土18.9

　0.21士0.20

1617.7士301.4

244.5土106.4

　　17:0

　47.8士10.0

　　7.4士6.6

　　9(53%)

　　1 (5%)

　　5(29%)

　　　0

　115.9士12.3

　79.8士5.2

　　2.7 ±3.8

　19.6土10.9

　0.24士0.26

1509.2士331.4

　190.6士72.6

ESR : erythroccyte sedimentation rate ＊：ｐく0.0001

症に伴う二次性肺高血圧症と考えられ，残る１例は原

発性肺高血圧症と考えられた．

　上述のごとく，抗セントロメア抗体陽性のlSSc患者

群では半数以上に％ＤＬｃｏの単独低下が認められた．

この％ＤＬｃｏ低下群の臨床的特徴を明らかにする目的

でlSSc患者を％ＤＬｃｏ正常群と低下群に分類し，各種

臨床症状及び検査所見について検討した(Table 2).男

女比は両群とも圧倒的に女性が多かった，罹病期間は

％ＤＬｃｏ単独低下群で長い傾向はあったものの，年齢

とともに有意差は認められなかった．食道機能検査，

筋炎，強皮症腎，関節痛の有無は，両群で一定の傾向

は認められなかった．肺動脈圧については両群間に有

意差は認められなかった．血漿レニン活性，血沈，

CRP, igG, IgMなど各種血液検査成績については，

(mmHg)　　０　　６　　２　　８　　４　　０

　　４　　３　　３　　２　　２　　２

９ｊｎｓｓ３ｊｄ　ｊｌｉａ＾ｊＢ　ＡｉＢｕｏｕｉmｄ

normal %DLco

　　　ｎ＝6

lSSc患者の呼吸機能異常

　　　　　　　　(ml/min)

１２０

１００

０　　０

８　　６

　MＯ

40

20

decreased%DLco

　　　ｎ＝９

L

p＝026

」

Fig. 1ａ　Pulmonary artery pressure in lSSc patients

　with normal % DLco and those with decreased ％

　DLco

(mmHg)

　　０　　６　　２　　８　　４　　０

　　４　　３　　３　　２　　２　　２

９ｊｎｓｓ９ｊｃｉ　ｊＵａｐＢ　ｉumｉｏｉｉｎｎｄ

　　　　50　　55　　60　　65　　70　　75　　80　　　85

　　　　　　　　　　　　　　　％ＤＬｃｏ

Fig. 1 b　Correlation coefficient between pulmonary

　artery pressure and ％ＤＬｃｏin patients with lSSc

両群間で有意差を認めなかった.

　lSSc患者における肺動脈圧と％ＤＬｃｏとの相関を

Fig.lに示す. %DLco単独低下群では，正常群と比較

して肺動脈圧が高値となる傾向があるものの有意差は

認められなかった(Fig. la八また，肺動脈圧と％ＤＬｃｏ

との間にも相関は認められなかった(Fig.lb).

　lSSc患者における腎レノグラムによる腎糸球体血

流量と％ＤＬｃｏとの相関をFig. 2に示す.％ＤＬｃｏ単独

低下群では，正常群と比較して腎糸球体血流量が有意

に低下していた(Fig. 2a).また，腎糸球体血流量と％

ｙ・

normal %DLco

　　　n=12

し　

p＜O･05

●●や●ふ●

ＩＩｉ――

－－－一一－’一－

1695

decreased %DLco

　」

Fig. 2ａ　Glomerular filtrationrate (GFR) in lSSc pa-

　tients with normal % DLco and those with de-

　creased % DLco

(ml/min)

１２０

１００

０　　０

８　　６

が固）

０　　　０

４　　　２

　　　　3（）　　40　　　50　　　60　　　70　　　80　　　90

　　　　　　　　　　　　　　　％ＤＬｃｏ

Fig. 2 b　Correlation coefficient between GFR and ％

　DLco in patients with lSSc

DＬｃｏには有意な正の相関関係が認められた(Fig. 2

b).

　　　　　　　　　　考　　察

　Steenらの報告1)では815例のSSc患者において

152例(19%)の％ＤＬｃｏ単独低下が認められたのに対

して，今回著者らの検討では58例のSSc患者で28

例(48％)の％ＤＬｃｏ単独低下が認められた．また，抗

セントロメア抗体陽性のISSc患者40例では23例(58

％)に％ＤＬｃｏ単独低下が認められ，いずれにおいても

Steenらの報告と比較して２倍以上の高頻度であっ

1696 小寺　雅也ほか

た．さらに, Steenらの報告では，％ＤＬｃｏ単独低下症

例の11％では予後を左右する重篤な肺高血圧症に進

展しているのに対して，著者らの検討では肺高血圧を

有する％ＤＬｃｏ単独低下症例では2～4年間の経過観

察後も肺動脈圧の上昇や自覚症状の出現など重篤な肺

高血圧症への進展をみていない.％ＤＬｃｏの低下と肺

高血圧は，両者ともpulmonary vasospasm を共通の基

盤にしていると推定されているため，欧米では％ＤＬｃｏ

が低下しているSSc患者では肺高血圧症の合併頻度

が高いと考えられている4).しかしながら我々の検討

では，抗セントロメア抗体陽性のlSSc患者では高頻度

に％ＤＬｃｏ低下がみられたものの肺高血圧症の合併頻

度は低かった．この理由については不明といわざるを

得ないが，これらの結果は％ＤＬｃｏの単独低下症例の

頻度や重篤な肺高血圧症の合併頻度には本邦と欧米の

間で人種差が存在することを示唆している.

　SSc患者における人種差に関しては, Kuwanaらが

詳細な検討をしている12)13)抗Ul RNP 抗体の出現頻

度は欧米と比較し本邦で高く，一方抗RNA polym-

erase (RNAP)抗体の出現頻度は本邦に比べ欧米で高

い．しかしながら，1SSc患者における抗セントロメア

抗体陽性率が欧米で44%,本邦で37％であり，両者に

差は認められていない. SSc患者におけるdSSc患者

の比率は本邦では26%,欧米では51％と明らかな差

があり，本邦では抗topo ｌ 抗体，欧米では抗RNAP

抗体の陽性例が多い．さらに強皮症腎クリーゼの発症

頻度の人種差に関しては，欧米の代表的報告ではCan-

ｎｏｎ１４)で7.1%, Pittsburgh大学11)で10.1%であるのに

対して北里大学における検討では5％以下と報告して

いる9).このようにSScでは，抗核抗体，皮膚硬化の範

囲，内臓病変の合併頻度に人種差が存在することが知

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　文

　　1) Steen VD, Graham G, Conte Ｃ, Owens Ｇ, Medsger

　　　TA Jr : Isolated diffusing capacity reduction in

　　　systemic sclerosis,　ＡｒtｈｒitiｓＲｈｅｕｍ,　３５　"･765-770，

　　　1992.

　　2) Jacobsen Ｓ, Halberg Ｐ, UUman Ｓ, et a1 : Ａ longitu-

　　　dinal study of pulmonary function in Danish pa-

　　　tients with systemic sclerosis, Clin　Ｒｋｅｕｍａtol，

　　　16 : 384一390,1997.

　　3) Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, et a1 : Fibros-

　　　ing alveolitis in systemic sclerosis : indices of lung

　　　function in relation to extent of disease on com-

　　　puted tomography, Art旨itiｓ Ｒｈｅｕｍ，40 : 1229-

　　　1236,1997.

　　4) Silver RM : CLINICAL PROBLEMS the lung,

られている．今回の我々の解析では肺病変についても

人種差のあることが示唆され，肺病変に関して欧米の

文献を参照する際には注意が必要と考えられた.

　lSSc患者において％ＤＬｃｏ単独低下群では腎レノグ

ラムによる腎糸球体血流量が正常群と比較して有意に

低下していた．また，腎糸球体血流量と％ＤＬｃｏには相

関関係が認められた．しかし％ＤＬｃｏ単独低下症例に

おいて，腎糸球体血流量が高度に低下している症例で

血清クレアチニンの上昇や血圧上昇など強皮症腎を示

唆する症例は一例も認められなかった. SScの腎病変

の最初の変化は，腎の葉間動脈や弓状動脈における血

管内皮細胞の障害である．その結果，血管内皮細胞の

増殖・肥厚が生じ，これが高度になると強皮症腎ク

リーゼに進展すると考えられている15)このような腎

の病理学的な変化は強皮症腎クリーゼの患者のみなら

ず,程度は低いものの強皮症腎を有さないlSSc患者で

も認められることが報告されている7)16)1≒このよう

な構造的な変化に加えて腎のレイノー現象と呼ばれる

vasospasmが腎の血管に生じ，さらに血管内皮細胞の

障害を増強させていることが明らかにされている18)

同様に，レイノー現象を有するSSc患者では，夏に比

べて冬では％ＤＬｃｏがより低下することが知られてい

る19)それ故に肺血管にも肺のレイノー現象と呼ばれ

るvasospasmが生じ，これが血管内皮細胞の障害を増

強させ，％ＤＬｃｏの低下，さらには肺高血圧症への進展

に関与している可能性が示唆されている4）.以上より，

今回の検討で認められた％ＤＬｃｏの低下と腎糸球体血

流量低下との相関の原因として抗セントロメア抗体陽

性lSSc患者では，手指のレイノー現象にみられるよう

な循環不全が腎や肺をはじめとする内臓諸臓器にも存

在する可能性が考えられた．

献

　　　Ｒｈｅｕｍ ＤｉｓClin　ＮｏｒthＡｍ，２２ : 825-840,1996.

　　5) Black CM, Du Bois RM : Organ Involment ； Pul-

　　　monary, Clements PJ, Furst DE （edｓ）:Sy吏面ｃ

　　　sｄぼosis, 1 stEd, Williams & Wilkins, Baltimore,

　　　1996, 299-331.

　　6) Helfrich DJ, Banner Ｂ, Steen VD, Medsger TA

　　　Jr : Normotensive renal failure in systemic sclero-

　　　sis, A吋加雨s尺加Mm, 32 : 1128-1134 1989.

　　7) Clements PJ. Lachenbruch PA, Furst DE, Max-

　　　well M, Danovitch Ｇ, Paulus HE : Abnormalities

　　　of renal physiology in systemic sclerosis, Ａｒthｒitiｓ

　　　Ｒｈｅｕｍ, 37 : 67-74, 1994.

　　8) Steen VD, Medsger TA Jr, Osial TA Jr, Ziegler

　　　GL, Shapiro AP, Rodnan GP : Factors predicting

lSSc患者の呼吸機能異常

　　Development of renal involvement in progressive

　　systemic sclerosis. AmハAed,76 : 779-786, 1984･

　9）近藤啓文,遠藤平仁：強皮症腎クリーゼ，診断と治

　　療，85：212-216,1997.

10）菊池かな子，五十嵐敦之，石橋康正，猪熊茂子，竹

　　原和彦：全身性強皮症患者の呼吸器自覚症状と呼

　　吸機能検査一一胸部Ｘ線所見との相関についてー，

　　日皮会誌, 100 : 695-700, 1990.

11) Steen VD : Organ Involment ； Renal, Clements

　　PJ, Furst DE (eds)：Ｓ!iiｓtｅ↑ｎｉｃｓｃｌｅｒｏｓiｓ,1 st Ed,

　　Williams & Wilkins, Baltimore, 1996,425-439.

12) Kuwana Ｍ， Okano Ｙ， Kaburaki J， To jo Ｔ， Me-

　　dsger TA Jr : Racial differences in the distribu-

　　tion of systemic sclerosis-related serum antinu-

　　clear antibodies, A吋加itis Rheum, 37 : 902-906,

　　1994.

13) Kuwana Ｍ, Kaburaki J, Arnett FC, Howard RF,

　　Medsger TA, Wright TM : Influence of ethnic

　　background on clinical and serologic features in

　　patients with systemic sclerosis and anti-DNA

　　topoisomerase ｌ antibody,Ａｒthｒitiｓ Ｒｈｅｕｍ，４２ :

　　465べ74,1999.

14) Cannon PJ, Hassar Ｍ， Case DB, Casarella WJ,

1697

　　　Sommers sc. Leroy EC : The relationship of hy-

　　　pertension and renal failure in scleroderma (pro-

　　　gressive systemic sclerosis) to structural and

　　　functional abnomalities of the renal cortical circu-

　　　lation,Ｍｅｄｉｃｉｎｅ,５３:卜46,1974.

15) Steen VD : Scleroderma ranal crisis,　ＲｈｅｕｍＤｉｓ

　　　（コ加Ｎぼth Am, 22 : 86卜878,1996.

16) Kovalchik MT, Guggenheim SJ, Silverman MH, et

　　　a1 : The kidney in progressive systemic sclerosis,

　　　ＡｎｎＩｎtｅｒｎＭｅｄ，89 : 881吋

17) Trosite DC, Bedelti CD, Steen VD, et a1 : Renal

　　　vascular histrogy and morphometry in systemic

　　　sclerosis subsets,Ａｒthｒitiｓ Ｒｈｅｕｍ，31 : 393－400，

　　　1988.

18) Cannon PI, Hassar Ｍ， Case DB, et a1 : The rela-

　　　tionship　of　hypertension　and　renal　failure　in

　　　scleroderma (progressive systemic sclerosis) to

　　　structural and functional abnormalities of the re-

　　　nal cortical circulation, A4�加加e,53 : 1-46, 1974.

19) Emmanuel Ｇ, Saroja Ｄ，Gopinathan Ｋ, et al ■.En-

　　　viromental factors and the diffusing capacity of

　　　the lung in progressive systemic sclerosis, Ｃｈｅｓt，

　　　69 : 304-307,1976.

Pulmonary Dysfunction in Limited Cutaneous Systemic

　　SclerosisPatientswith Anticentromere Antibody

　　　　　　　　　　　　　Masanari Kodera, Shinichi Sato and Kazuhiko Takehara

　　　　　　　　　　　Department of Dermatology, Kanazawa University School of Medicine

　　　　　　　　　　　　(Received March 2, 2000 ；accepted for publication May 1 1, 2000)

　　Patients with limited cutaneous systemic sclerosis (lSSc) with decreased ％ＤＬｃｏ and normal ％ＶＣ have

been observed in the Caucasian population and have been reported to frequently develop primary pulmonary

hypertension. However, the prevalence of such cases among systemic sclerosis patients has not been deter-

mined in Japan. In the present study, the prevalence of isolated decreases in ％ＤＬｃｏ and their correlation

with pulmonary hypertension and other clinical symptoms were examined in 58 systemic sclerosis patients

who visited our department. The frequency of isolated decreases in ％ＤＬｃｏ was twice as high in Japanese pa-

tients with lSSc than in Caucasian patients. Unlike the Caucasian population, however, our patients did not de-

velop severe pulmonary hypertension. In addition, we observed ａ significant correlation ｂｅtｗｅｅｎ％ＤＬｃｏand

glomerular blood flow in Japanese patients with lSSc. These results suggest that vascular damage in internal

organs, such as the lung and kidney, exists in Japanese patients with lSSc and that there are racial differences

in pulmonary involvement of lSSc.

　　(ＪｐｎＪDermatol 110 : 1693～1697, 2000)

Key words : isolated diffusing capacity reduction, limited cutaneous systemic sclerosis, pulmonary

　　　　　　　hypertension, glomerular filtration rate