1 オングリザ錠 2.5 mg オングリザ錠 5 mg 医薬品製造販売承認申請書添付資料 第 2 部(モジュール 2)：CTD の概要(サマリー) 2.6.5 薬物動態試験概要表 大塚製薬株式会社
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1
オングリザ錠 2.5 mg オングリザ錠 5 mg
医薬品製造販売承認申請書添付資料 第 2 部(モジュール 2)：CTD の概要(サマリー)
2.6.5 薬物動態試験概要表
大塚製薬株式会社
2.6.5 薬物動態試験概要表
2
目次
目次 .............................................................................................................................2
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表 ...................................................................................3
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験 .................................................................8
2.6.5.3 薬物動態試験： 吸収：単回投与 ...............................................................15
2.6.5.4 薬物動態試験： 吸収：反復投与 ...............................................................21
2.6.5.5 薬物動態試験： 分布 .................................................................................25
2.6.5.6 薬物動態試験： たん白結合 ......................................................................44
2.6.5.7 薬物動態試験： 妊娠又は授乳動物における試験.......................................46
2.6.5.8 薬物動態試験： その他の分布試験............................................................53
2.6.5.9 薬物動態試験： 代謝：In Vivo...................................................................55
2.6.5.10 薬物動態試験： 代謝：In Vitro ..................................................................62
2.6.5.11 薬物動態試験： 推定代謝経路...................................................................68
2.6.5.12 薬物動態試験： 薬物代謝酵素の誘導／阻害..............................................70
2.6.5.13 薬物動態試験： 排泄 .................................................................................71
2.6.5.14 薬物動態試験： 排泄：胆汁中...................................................................75
2.6.5.15 薬物動態試験： 薬物相互作用...................................................................76
2.6.5.16 薬物動態試験： その他 .............................................................................77
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.1 薬物動態試験 一覧表
3
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表
2.6.5.1 一覧表（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン及び BMS-510849
試験の表題又は内容 動物種 試料 測定方法 実施施設 報告書
番号 CTD の記載箇所 （資料番号）
(1) 分析方法及びバリデーション
14C-サキサグリプチンの合成 － － － 0208804.2.2.1-01
（参考資料）
14C-サキサグリプチンの合成 － － － 0195324.2.2.1-02
（参考資料） サキサグリプチン及び代謝物の定量法クロスバリデーション マウス 血漿 EDTA LC/MS/MS 019500 4.2.2.1-03 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション マウス 血漿 EDTA LC/MS/MS 019508 4.2.2.1-04 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション マウス 血漿 EDTA LC/MS/MS 022074 4.2.2.1-05 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション マウス 血漿 EDTA LC/MS/MS 022081 4.2.2.1-06 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション マウス 血漿 EDTA LC/MS/MS 022082 4.2.2.1-07 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 019501 4.2.2.1-08 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 019504 4.2.2.1-09 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 019507 4.2.2.1-10 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 019509 4.2.2.1-11 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 019510 4.2.2.1-12 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 022073 4.2.2.1-13 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 022077 4.2.2.1-14 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 022078 4.2.2.1-15 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 血漿 EDTA LC/MS/MS 022088 4.2.2.1-16 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ラット 脳ホモジネート LC/MS/MS 022075 4.2.2.1-17 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ウサギ 血漿 EDTA LC/MS/MS 019506 4.2.2.1-18 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ウサギ 血漿 EDTA LC/MS/MS 022084 4.2.2.1-19 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション ウサギ 血漿 EDTA LC/MS/MS 022085 4.2.2.1-20
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.1 薬物動態試験 一覧表
4
2.6.5.1 一覧表（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，
サキサグリプチン及び BMS-0510849
（続き）
試験の表題又は内容 動物種 試料 測定方法 実施施設 報告書番号CTD の記載箇所 （資料番号）
サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション イヌ 血漿 EDTA LC/MS/MS 019498 4.2.2.1-21 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション イヌ 血漿 EDTA LC/MS/MS 019499 4.2.2.1-22 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション イヌ 血漿 EDTA LC/MS/MS 019502 4.2.2.1-23 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション イヌ 血漿 EDTA LC/MS/MS 022080 4.2.2.1-24 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション イヌ 血漿 EDTA LC/MS/MS 022083 4.2.2.1-25 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション イヌ 血漿 EDTA LC/MS/MS 022089 4.2.2.1-26 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション サル 血漿 EDTA LC/MS/MS 019503 4.2.2.1-27 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション サル 血漿 EDTA LC/MS/MS 019505 4.2.2.1-28 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション サル 血漿 EDTA LC/MS/MS 022076 4.2.2.1-29 サキサグリプチン及び代謝物の定量法バリデーション サル 血漿 EDTA LC/MS/MS 022086 4.2.2.1-30
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.1 薬物動態試験 一覧表
5
2.6.5.1 一覧表（3） 被験物質：saxagliptin (INN)，
サキサグリプチン，サキサグリプチン塩酸塩，サキサグリプチントリフロロ酢酸塩，BMS-510849 又は BMS-510849 塩酸塩 （続き）
試験の表題又は内容 動物種 投与方法 実施施設 報告書 番号
CTD の記載箇所 （資料番号）
(2) 吸収（単回投与）
サキサグリプチンの血漿中濃度 雄性ラット,雄性イヌ,雄性サル 単回静脈内, 単回経口 019514 4.2.2.2-01
14C-サキサグリプチンの血漿中濃度 雄性ラット 単回経口 019518 4.2.2.2-02 14C-サキサグリプチンの血漿中濃度 雄性イヌ 単回経口 019522 4.2.2.2-03 14C-サキサグリプチンの血漿中濃度 雄性サル 単回経口 019542 4.2.2.2-04 サキサグリプチンの PK/PD 雌雄サル 単回経口 021431 4.2.3.7.3-19 (3) 吸収（反復投与） サキサグリプチンの PK/PD 雌雄サル 反復経口 020775 4.2.2.2-05 サキサグリプチンの PK/PD 雌雄サル 反復経口 021941 4.2.3.7.3-16 14C-サキサグリプチンの血漿中濃度 雌雄サル 反復経口 028398 4.2.2.3-07 サキサグリプチンの 3 ヵ月反復毒性試験における TK 雌雄マウス 反復経口 019436 4.2.3.2-01 サキサグリプチンの 6 ヵ月反復毒性試験における TK 雌雄ラット 反復経口 019437 4.2.3.2-05 サキサグリプチンの 12 ヵ月反復毒性試験における TK 雌雄イヌ 反復経口 019439 4.2.3.2-10 サキサグリプチンの 3 ヵ月反復毒性試験における TK 雌雄サル 反復経口 021432 4.2.3.2-11 (4) 分布 14C-サキサグリプチンの脳内濃度 雌雄マウス 単回経口 019541 4.2.2.3-01 14C-サキサグリプチンの組織内濃度 雄性ラット 単回経口 019517 4.2.2.3-02 サキサグリプチンの組織内濃度 雄性ラット 単回経口 019524 4.2.2.3-03 14C-サキサグリプチンの脳内濃度 雌雄ラット 単回経口 019540 4.2.2.3-04 14C-サキサグリプチンの全身オートラジオグラフィー, 組織内濃度, 胎盤通過 雌雄,妊娠雌性ラット 単回経口 020767 4.2.2.3-05 14C-サキサグリプチンの全身オートラジオグラフィー, 組織内濃度 雌雄サル 反復経口 028398 4.2.2.3-07
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.1 薬物動態試験 一覧表
6
2.6.5.1 一覧表（4） 被験物質：saxagliptin (INN)，
サキサグリプチン，サキサグリプチン塩酸塩，サキサグリプチントリフロロ酢酸塩，BMS-510849 又は BMS-510849 塩酸塩
（続き）
試験の表題又は内容 動物種 投与方法 実施施設 報告書
番号 CTD の記載箇所 （資料番号）
サキサグリプチン及び代謝物の蛋白結合率 マウス ,ラット ,イヌ ,サル,ヒト（血清）
In vitro 021064 4.2.2.3-06
サキサグリプチンの蛋白結合率 ラット ,イヌ ,サルヒト
（血清） In vitro 019514 4.2.2.2-01
(5) 代謝
14C-サキサグリプチンの血漿, 尿, 糞, 胆汁中代謝物の分析雄性ラット,雄性イヌ,雄性サル,雄性ヒト
単回経口 020219 4.2.2.4-01
肝ミクロソーム及び発現系酵素によるサキサグリプチンの
代謝
マウス,ラット,イヌ（肝
ミクロソーム）,ヒト（肝
ミクロソーム,発現系酵
素）
In vitro 019515 4.2.2.4-02
サキサグリプチンの肝遊離細胞による代謝 ラット ,イヌ ,サル ,ヒト
（肝遊離細胞） In vitro 019514 4.2.2.2-01
14C-サキサグリプチンの代謝に関与する関与するラットチ
トクローム P-450 の同定 ラット（肝ミクロソーム, 発現系酵素）
In vitro 019530 4.2.2.4-03
Aroclor-Induced 肝 S9 によるサキサグリプチンの
BMS-510849 への代謝 ラット（肝 S9） In vitro 019523 4.2.2.4-04
14C-サキサグリプチンの代謝物の生成 雌雄サル（肝ミクロソー
ム） In vitro 022079 4.2.2.4-05
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.1 薬物動態試験 一覧表
7
2.6.5.1 一覧表（5） 被験物質：saxagliptin (INN)，
（続き） サキサグリプチン，サキサグリプチン塩酸塩，サキサグリプチントリフロロ酢酸塩，BMS-510849 又は BMS-510849 塩酸塩
試験の表題又は内容 動物種 投与方法 実施施設 報告書
番号 CTD の記載箇所 （資料番号）
(6) 排泄 14C-サキサグリプチンの尿糞中・呼気中排泄 雄性ラット 単回経口 019518 4.2.2.2-02 14C-サキサグリプチンの胆汁中排泄 ラット 単回経口 020219 4.2.2.4-01 14C-サキサグリプチンの乳汁中排泄 雌性ラット 単回経口 020767 4.2.2.3-05
14C-サキサグリプチンの尿糞中排泄 雄性イヌ 単回経口 019522 4.2.2.2-03 14C-サキサグリプチンの尿糞中排泄 雄性サル 単回経口 019542 4.2.2.2-04 (7) 薬物動態学的相互作用 該当する報告書なし (8) その他の薬物動態試験 代謝物投与時の組織内濃度 雄性ラット 単回経口 019524 4.2.2.3-03
代謝物投与時の血漿中濃度及び生体内利用率 雄性ラット 単回静脈内, 単回皮下, 単回経口
020768 4.2.2.7-01
14C-代謝物の in vitro 代謝, 血漿, 尿, 胆汁中代謝物の分析
雄性マウス,雌雄ラット,雄性
イヌ,雌雄サル,男女ヒト（肝
ミクロソーム）,雌雄ラット
（血漿, 尿, 胆汁）
In vitro, 単回皮下 020770 4.2.2.7-02
14C-サキサグリプチンの血漿中, 脳内, 尿中代謝物濃度 雌雄マウス,雌雄ラット 単回経口 020769 4.2.2.7-03 シメチジン併用時血漿中サキサグリプチン及び代謝物濃度 雄性ラット 単回経口 019451 4.2.3.7.3-07 シメチジン併用による 14C-サキサグリプチン代謝への影響 雄性ラット 単回経口 019531 4.2.2.7-04 14C-サキサグリプチンの代謝に関与するチトクローム
P-450 の同定 雌雄ラット（肝ミクロソー
ム,発現系酵素） In vitro 019530 4.2.2.4-03
14C-サキサグリプチンの代謝物の生成
雄性マウス,雌雄ラット,雄性
イヌ雌雄サル男女ヒト（肝ミ
クロソーム）,ラット,イヌ,ヒト（発現系酵素）
In vitro 020766 4.2.2.7-05
BMS 社：Bristol-Myers Squibb 社, CRL 社：Charles River Laboratories 社
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
8
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチン又は 14C-BMS-510849
化合物 化学構造式（*14C-標識位置） 比放射能 放射化学的純度 報告書番号 CTD の記載箇所 （資料番号）
14C-サキサグリプチン
（シングル標識）
24.27～25.4 μCi/mg 99.3～99.5% 020880 4.2.2.1-01
（参考資料）
14C-サキサグリプチン
（ダブル標識）
1.83～45.5 μCi/mg 98～99.9% 019532 4.2.2.1-02
（参考資料）
14C-BMS-510849
（ダブル標識）
18.2～19.2 μCi/mg 93～99% 020770 4.2.2.7-02
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
9
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，
サキサグリプチン及び BMS-510849
（続き） 精度（%CV）
分析物 試料 方法 回帰及び 重み
検量線濃度
範囲 日間 日内 真度
（%偏差）
安定性（室温，凍結融解， 長期保存，分析中など）
報告書番号 資料番号
サキサグリプチン
二次曲線, 1/濃度
5.00-1,000 ng/mL
以内 5.9%
以内 4.6%
以内 ± 3.3%
BMS-510849
マウスEDTA 血漿
LC/MS/MS 二次曲線, 1/濃度
10.0-2,000 ng/mL
以内 3.2%
以内 6.5%
以内 ± 5.6%
24 時間， 室温安定性
118.5 時間，室温， 分析中安定性
019500 4.2.2.1-03
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
1.2% 以内
± 4.7%
BMS-510849
マウスEDTA 血漿
LC/MS/MS二次曲線,
1/濃度 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 1.3%
以内 ± 13.0%
24 時間， 室温安定性
277 日間，−20ºC， 長期保存安定性 48 時間，室温， 分析中安定性
019508 4.2.2.1-04
サキサグリプチン
二次曲線, 1/濃度
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
4.2% 以内
± 3.1%
BMS-510849
マウスEDTA 血漿
LC/MS/MS 二次曲線, 1/濃度
10.0-2,000 ng/mL NA 以内
5.7% 以内
± 5.0%
NA 022074 4.2.2.1-05
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
3.3% 以内
± 14.9%
BMS-510849
マウスEDTA 血漿
LC/MS/MS 直線, 1/濃度 2
10.0-2,000 ng/mL NA 以内
3.6% 以内
± 10.6%
3 回, −20ºC， 凍結融解安定性
222 時間，室温， 分析中安定性
022081 4.2.2.1-06
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
5.00-1,000 ng/mL
以内 3.8%
以内 4.5%
以内 ± 12.0%
BMS-510849
マウスEDTA 血漿
LC/MS/MS 直線, 1/濃度 2
10.0-2,000 ng/mL
以内 3.2%
以内 7.8%
以内 ± 9.3%
NA 022082 4.2.2.1-07
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度
5.00-1,000 ng/mL
以内 0.8%
以内 3.6%
以内 ± 5.3%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS 二次曲線,
1/濃度 9.40-1,880
ng/mL 以内 1.8%
以内 3.7%
以内 ± 9.2%
8 回, −20ºC， 凍結融解安定性
64.5 時間，室温， 分析中安定性
019501 4.2.2.1-08
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
10
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験（3） 被験物質：saxagliptin (INN)，
サキサグリプチン及び BMS-510849
（続き） 精度（%CV）
分析物 試料 方法 回帰及び 重み
検量線濃度
範囲 日間 日内 真度
（%偏差）
安定性（室温，凍結融解， 長期保存，分析中など）
報告書番号 資料番号
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度
5.00-1,000 ng/mL
以内 3.6%
以内 5.7%
以内 ± 5.1%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS 二次曲線,1/濃度
10.0-2,000 ng/mL
以内 4.8%
以内 5.5%
以内 ± 9.0%
24 時間， 室温安定性 019504 4.2.2.1-09
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
5.5% 以内
± 8.1%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS 二次曲線,1/濃度
10.0-2,000 ng/mL NA 以内
11.2% 以内
± 10.7%
NA 019507 4.2.2.1-10
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
0.500-100 ng/mL
以内 5.2%
以内 7.0%
以内 ± 6.2%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS
直線, 1/濃度 2
1.00-200 ng/mL
以内 6.9%
以内 7.3%
以内 ± 6.4%
3 回, −20ºC， 凍結融解安定性 2 時間，4ºC，
新鮮血液中安定性 24 時間， 室温安定性
2 週間, −20ºC， 長期保存安定性
48 時間，室温， 分析中安定性
019509 4.2.2.1-11
サキサグリプチン
二次曲線, 1/濃度
5.00-1,000 ng/mL
以内 3.6%
以内 3.3%
以内 ± 5.4%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS二次曲線,
1/濃度 10.0-2,000
ng/mL 以内 2.7%
以内 2.5%
以内 ± 2.6%
64 時間，室温， 分析中安定性
45 時間，室温， 自動注入装置中安定性
019510 4.2.2.1-12
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
10.3% 以内
± 8.8%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS 二次曲線,1/濃度
10.0-2,000 ng/mL NA 以内
9.1% 以内
± 4.8%
NA 022073 4.2.2.1-13
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
11
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験（4） 被験物質：saxagliptin (INN)，
（続き） サキサグリプチン及び BMS-510849 精度（%CV）
分析物 試料 方法 回帰及び 重み
検量線濃度
範囲 日間 日内 真度
（%偏差）
安定性（室温，凍結融解，
長期保存，分析中など）報告書番号 資料番号
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
5.00-1,000 ng/mL
以内 2.1%
以内 3.3%
以内 ± 6.6%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 10.0-2,000
ng/mL 以内 2.0%
以内 3.0%
以内 ± 5.6%
152 時間，室温， 分析中安定性 022077 4.2.2.1-14
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度 2
10.0-10,000 ng/mL NA 以内
11.0% 以内
± 7.7%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS
二次曲線,1/濃度 2
10.0-10,000 ng/mL NA 以内
13.1% 以内
± 7.3%
24 時間， 室温安定性
4 回, −20ºC， 凍結融解安定性
022078 4.2.2.1-15
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
6.1% 以内
± 8.7%
BMS-510849
ラット EDTA 血漿
LC/MS/MS二次曲線,
1/濃度 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 4.3%
以内 ± 13.2%
24 時間, 室温安定性
232 日間, −20ºC， 長期保存安定性 24 時間，室温， 分析中安定性
022088 4.2.2.1-16
サキサグリプチン
直線, 1/濃度
5.00-1,000 ng/mL
以内 3.2%
以内 4.1%
以内 ± 9.1%
BMS-510849
ラット脳ホモジネー
ト
LC/MS/MS
直線, 1/濃度
10.0-2,000 ng/mL
以内 5.1%
以内 4.3%
以内 ± 2.3%
24 時間， 室温安定性
3 回, −70ºC， 凍結融解安定性
135 日間, −70ºC， 長期保存安定性 67 時間，室温， 分析中安定性
022075 4.2.2.1-17
サキサグリプチン
二次曲線, 1/濃度
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
2.7% 以内
± 4.1%
BMS-510849
ウサギ EDTA血漿
LC/MS/MS二次曲線,
1/濃度 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 4.7%
以内 ± 5.1%
24 時間， 室温安定性
56 日間, −20ºC， 長期保存安定性
019506 4.2.2.1-18
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
12
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験（5） 被験物質：saxagliptin (INN)，
サキサグリプチン及び BMS-510849
（続き） 精度（%CV）
分析物 試料 方法 回帰及び
重み 検量線濃度
範囲 日間 日内 真度
（%偏差）
安定性（室温，凍結融解，
長期保存，分析中など）報告書番号 資料番号
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
3.9% 以内
± 4.0%
BMS-510849
ウサギ EDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 8.5%
以内 ± 2.3%
5 回, -20ºC， 凍結融解安定性 022084 4.2.2.1-19
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
3.1% 以内
± 11.5%
BMS-510849
ウサギ EDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 4.5%
以内 ± 9.4%
115 時間，室温， 分析中安定性 022085 4.2.2.1-20
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
0.500-100 ng/mL NA 以内
5.2% 以内
± 6.2%
BMS-510849
イヌEDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 1.00-200 ng/mL NA 以内
5.5% 以内
± 5.0%
24 時間， 室温安定性
2 週間, −20ºC， 長期保存安定性 48 時間，室温， 分析中安定性
019498 4.2.2.1-21
サキサグリプチン
二次曲線, 1/濃度
5.00-1,000 ng/mL
以内 5.9%
以内 5.2%
以内 ± 7.6%
BMS-510849
イヌ EDTA 血漿
LC/MS/MS二次曲線,
1/濃度 10.0-2,000
ng/mL 以内 6.4%
以内 5.8
以内 ± 7.1%
53 又は 150 時間， 室温，分析中安定性
19 又は 54 時間， 室温，自動注入装置中安
定性
019499 4.2.2.1-22
サキサグリプチン
二次曲線, 1/濃度
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
4.2% 以内
± 2.3%
BMS-510849
イヌ EDTA 血漿
LC/MS/MS二次曲線,
1/濃度 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 5.1%
以内 ± 3.0%
24 時間， 室温安定性 019502 4.2.2.1-23
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
2.9% 以内
± 3.8%
BMS-510849
イヌ EDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 1.9%
以内 ± 3.1%
3 回, −20ºC， 凍結融解安定性
169 時間，室温， 分析中安定性
022080 4.2.2.1-24
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
13
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験（6） 被験物質：saxagliptin (INN)，
（続き） サキサグリプチン及び BMS-510849 精度（%CV）
分析物 試料 方法 回帰及び
重み 検量線濃度
範囲 日間 日内 真度
（%偏差）
安定性（室温，凍結融解，
長期保存，分析中など）報告書番号 資料番号
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
3.6% 以内
± 8.5%
BMS-510849
イヌ EDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 4.5%
以内 ± 5.6%
NA 022083 4.2.2.1-25
サキサグリプチン
二次曲線, 1/濃度
5.00-1,000 ng/mL NA 以内
3.2% 以内
± 8.4%
BMS-510849
イヌ EDTA 血漿
LC/MS/MS二次曲線,
1/濃度 10.0-2,000
ng/mL NA 以内 6.2%
以内 ± 6.1%
24 時間， 室温安定性
232 日間, −20ºC， 長期保存安定性 24 時間，室温， 分析中安定性
022089 4.2.2.1-26
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
5.00-1,000 ng/mL
以内 4.5%
以内 4.8%
以内 ± 3.0%
BMS-510849
サル EDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 10.0-2,000
ng/mL 以内 6.0%
以内 5.3%
以内 ± 2.7%
3 回, −20ºC， 凍結融解安定性
24 時間 室温安定性
60 時間，室温， 分析中安定性
019503 4.2.2.1-27
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度
5.00-1,000 ng/mL
以内 5.3%
以内 6.2%
以内 ± 3.6%
BMS-510849
サル EDTA 血漿
LC/MS/MS二次曲線,
1/濃度 10.0-2,000
ng/mL 以内 2.7%
以内 5.1%
以内 ± 5.3%
24 時間， 室温安定性
80 日間, −20ºC， 長期保存安定性
019505 4.2.2.1-28
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
0.100-100 ng/mL
以内 3.9%
以内 4.9%
以内 ± 8.0%
BMS-510849
サル EDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 0.200-200
ng/mL 以内 4.2%
以内 5.5%
以内 ± 9.0%
76 時間，室温， 分析中安定性 022076 4.2.2.1-29
サキサグリプチン
直線, 1/濃度 2
0.100-100 ng/mL NA 以内
3.1% 以内
± 12.5%
BMS-510849
サル EDTA 血漿
LC/MS/MS直線,
1/濃度 2 0.200-200
ng/mL NA 以内 11.1%
以内 ± 11.8%
NA 022086 4.2.2.1-30
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
14
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験（7） 被験物質：saxagliptin (INN)，
サキサグリプチン及び BMS-510849
（続き） 精度（%CV）
分析物 試料 方法 回帰及び 重み
検量線濃度
範囲 日間 日内 真度
（%偏差）
安定性（室温，凍結融解，
長期保存，分析中など）報告書番号 資料番号
サキサグリプチン
二次曲線,1/濃度 2
0.200-200 ng/mL
以内 4.5%
以内 8.5%
以内 ± 12.7%
BMS-510849
混合血清試料 a LC/MS/MS
二次曲線,1/濃度 2
0.400-400 ng/mL
以内 9.4%
以内 4.4%
以内 ± 6.9%
NA 021064 4.2.2.3-06
LC/MS/MS法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法，NA：評価なし。a混合血清試料=プールされたラット, サル, イヌ, マウス及びヒト血清を1:1:1:1:1(v/v/v/v/v)
の比率で混合し，得られた混合血清を，更に 0.133 M リン酸緩衝液と 1:1(v/v)の比率で混合した。この測定法は血清蛋白結合率試験を実施するために確立した。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.3 吸収：単回投与
15
2.6.5.3 薬物動態試験： 吸収：単回投与
2.6.5.3 薬物動態試験 吸収：単回投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019514，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-01 種／系統 ラット／SD 性（M,F）／数 M／各時点 2 M／各時点 2 飼育条件 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌
溶媒／投与形態 水／サキサグリプチン溶液 水／サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 静脈内 投与量（mg/kg） 8 10 試料 血漿 血漿
サンプリング時点 0.17, 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8及び10 時間 0.03, 0.17, 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8及び10時間
分析物 サキサグリプチン, BMS-510849 サキサグリプチン, BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法 LC/MS/MS 法 PK パラメータ 血漿中サキサグリプチン濃度 血漿中 BMS-510849 濃度 a 血漿中サキサグリプチン濃度 血漿中 BMS-510849 濃度 a tmax（h） 0.7 1.1 － 0.3 Cmax（μg/mL） 0.477 0.190 5.232 0.186 AUCt（μg·h/mL） 0.896 0.420 1.515 0.281 t1/2（h） － － 2.1 － Cl（mL/min/kg） － － 116 － Vss（L/kg） － － 5.2 － F（%）b 74 － － －
それぞれの値は平均値（例数 2）を表す。aBMS-510849 の成績には，同一の溶出時間である一水酸化体代謝物を含む可能性がある。
b経口投与及び及静脈内投与したときの
それぞれの AUCt の平均値の比較により算出した。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時
間，AUCt：投与直後から最終測定時点までの AUC，t1/2：半減期，Cl：クリアランス, Vss：定常状態分布容積, F：バイオアベイラビリティー, －：評価なし
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.3 吸収：単回投与
16
2.6.5.3 薬物動態試験 吸収：単回投与（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019514, CTDにおける記載箇所：資料番号4.2.2.2-01 種／系統 イヌ／ビーグル 性（M,F）／数 M／2 飼育条件 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌
溶媒／投与形態 水／サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 静脈内（10 分間点滴） 投与量（mg/kg） 5.2 5.9 試料 血漿 血漿
サンプリング時点 0.17, 0.33, 0.67, 1, 2, 4, 6, 8及び24 時間 0.17, 0.33, 0.67, 1, 2, 4, 6, 8及び24 時間
分析物 サキサグリプチン サキサグリプチン 分析方法 LC/MS/MS 法 LC/MS/MS 法 PK パラメータ 血漿中サキサグリプチン濃度 血漿中サキサグリプチン濃度 tmax（h） 1.2 － Cmax（μg/mL） 2.758 10.138
AUCt（μg·h/mL） 7.306 10.740 t1/2（h） － 3.05 Cl（mL/min/kg） － 9.25 Vss（L/kg） － 1.3 F（%）a 77 －
それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。a経口投与及び静脈内投与したときのそれぞれの AUCt の平均値の比較により算出した。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフ
ィー／タンデム質量分析法, Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，AUCt：投与直後から最終測定時点までの AUC，t1/2：半減期，Cl：クリアランス, Vss：
定常状態分布容積, F：バイオアベイラビリティー, －：評価なし
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.3 吸収：単回投与
17
2.6.5.3 薬物動態試験 吸収：単回投与（3） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019514，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-01 種／系統 サル／カニクイ 性（M,F）／数 M／2 M／1 飼育条件 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌
溶媒／投与形態 水／サキサグリプチン溶液 水／サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 静脈内点滴（10 分間） 投与量（mg/kg） 3.4 3.4 試料 血漿 血漿
サンプリング時点 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 10 及び 24 時間 0.17, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 10 及び 24 時間
分析物 サキサグリプチン サキサグリプチン 分析方法 LC/MS/MS 法 LC/MS/MS 法 PK パラメータ 血漿中サキサグリプチン濃度 血漿中サキサグリプチン濃度
tmax（h） 1.0 － Cmax（μg/mL） 0.996 5.412 AUCt（μg·h/mL） 1.991 3.896 t1/2（h） － 4.4 Cl（mL/min/kg） － 14.5 Vss（L/kg） － 1.8 F（%）a 51 －
経口投与時のそれぞれの値は平均値（例数 2）を示す。静脈内投与時のそれぞれの値は例数 1 の値を示す。a経口投与及び静脈内投与したときのそれぞれの AUCt の平
均値の比較により算出した。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，AUCt：投与
直後から最終測定時点までの AUC，t1/2：半減期，Cl：クリアランス, Vss：定常状態分布容積, F：バイオアベイラビリティー, －：評価なし
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.3 吸収：単回投与
18
2.6.5.3 薬物動態試験 吸収：単回投与（4） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019514，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-01 種／系統 イヌ／ビーグル 性（M,F）／数 M／2 飼育条件 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌
溶媒／投与形態 水／サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 0.01, 0.05, 0.2 mg/kg 試料 血漿
サンプリング時点 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8及び24 時間
分析物 サキサグリプチン 分析方法 LC/MS/MS 法 PK パラメータ 血漿中サキサグリプチン濃度 血漿中サキサグリプチン濃度 血漿中サキサグリプチン濃度 投与量（mg/kg） 0.01 0.05 0.2 tmax（h） 0.38 0.63 0.63 Cmax（ng/mL） 5.0 23.0 162.5 AUCt（ng·h/mL） 16.0 80.4 428.4 t1/2（h） 6.5 4.4 5.2
それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，
AUCt：投与直後から最終測定時点までの AUC，t1/2：半減期
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.3 吸収：単回投与
19
2.6.5.3 薬物動態試験： 吸収：単回投与（5） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：021431，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.3.7.3-19 種／系統 サル／カニクイ 性（M,F）／数 M／14，F／10 飼育条件 一夜絶食／投与 2 時間後摂餌
溶媒／投与形態 当量塩酸／サキサグリプチン溶液（pH 5.0） 投与方法 単回経口投与 投与量（mg/kg） 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 及び 10 試料 血漿
サンプリング時点 1, 2, 4, 8及び24時間
分析物 サキサグリプチン, BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法 PK パラメータ 血漿中サキサグリプチン濃度 血漿中 BMS-510849 濃度 投与量（mg/kg） 0.1 0.3 1.0 3.0 10 0.1 0.3 a 1.0 a 3.0 10
tmax（h） 雌雄 1.3 ± 0.5
1.7 ± 0.5
1.0 ± 0
1.0 ± 0
1.3 ± 0.5
1.8 ± 1.2
2.0 ± 1.0
1.1 ± 0.4
1.7 ± 0.5
1.3 ± 0.5
Cmax（ng/mL） 雌雄 8.1 ± 3.3
18.4 ± 4.6
91.6 ± 18.2
282.7 ± 87.5
878.7 ± 357.5
37.6 ± 7.0
94.5 ± 26.4
439.3 ± 107.2
1263.3 ± 493.1
3901.7 ± 1067.2
AUCt（ng·h/mL） 雌雄 17.4 ± 5.2
49.9 ± 11.2
199.3 ± 49.4
784.8 ± 207.2
2484.0 ± 276.7
120.7 ± 16.9
367.5 ± 99.2
1311.5 ± 312.7
5052.0 ± 1169.9
16440.6 ± 1417.4
それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 6）を示す。a例数 7，LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法，Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達
する投与後時間，AUCt：投与直後から最終測定時点までの AUC
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.3 吸収：単回投与
20
2.6.5.3 薬物動態試験： 吸収：単回投与（6） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチン又は 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：019518，019522，019542，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-02，4.2.2.2-03，4.2.2.2-04 種／系統 ラット／SD イヌ／ビーグル サル／カニクイ 性（M,F）／数 M／3 M／3 M／3 飼育条件 一夜絶食，投与 3.5～4 時間後摂餌 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌
溶媒／投与形態 0.01 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン
溶液 0.015 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチ
ン溶液 0.015 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプ
チン溶液 投与方法 経口 経口 経口 投与量（mg/kg） 20 5 10 核種 14C 14C 14C 比放射能（kBq/mg） 185 （5 μCi/mg） 74 （2 μCi/mg） 99.16 （2.68 μCi/mg） 試料 血漿 血漿 血漿
サンプリング時点 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 時間
0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 時間
0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 , 168 時間
分析物 放射能 放射能 放射能 分析方法 LSC 法 LSC 法 LSC 法 PK パラメータ 血漿中放射能濃度 血漿中放射能濃度 血漿中放射能濃度 tmax（h） 1 0.5 1 Cmax（ng eq./g） 3170 3510 5200 AUCt（ng eq.·h/g） 13290 14697 23743 報告書番号 019518 019522 019542 CTD の記載箇所（資料番号） 4.2.2.2-02 4.2.2.2-03 4.2.2.2-04
LSC 法：液体シンチレーション計測法，それぞれの値は平均血漿中放射能濃度推移のパラメータを示す。 Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，AUCt：投与直後から最終測定時点までの AUC
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.4 吸収：反復投与
21
2.6.5.4 薬物動態試験： 吸収：反復投与
2.6.5.4 薬物動態試験 吸収：反復投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：020775，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-05 種／系統 サル／カニクイ 性（M,F）／数 M／2，F／1 飼育条件 投与 2 時間後摂餌
溶媒／投与形態 当量塩酸／サキサグリプチン溶液（pH 5.0） 投与方法 1 日 1 回，5 日間反復経口投与 投与量（mg/kg/day） 0.03, 0.10, 0.30 及び 1.0 試料 血漿
サンプリング時点 1, 2, 4, 8 及び 24 時間
分析物 サキサグリプチン, BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法 PK パラメータ 血漿中サキサグリプチン濃度 投与期間 1 日目 5 日目
投与量（mg/kg/day） 性 0.03 0.10 0.30 1.0 0.03 0.10 0.30 1.0 雄性 1.0 1.0 2.0 1.0 1.5 1.0 1.0 1.0 tmax（h） 雌性 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 雄性 2.7 6.7 18.9 108.1 2.6 8.0 41.0 120.5 Cmax（ng/mL） 雌性 2.9 5.6 32.6 96.5 2.8 6.8 42.2 94.8 雄性 7.6 19.1 83.7 251.2 7.0 15.2 81.3 265.7 AUCt（ng·h/mL） 雌性 8.9 13.1 58.2 186.9 8.3 14.3 66.0 215.5
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.4 吸収：反復投与
22
2.6.5.4 薬物動態試験 吸収：反復投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
（続き） 報告書番号：020775，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-05 PK パラメータ 血漿中 BMS-510849 濃度 投与期間 1 日目 5 日目
投与量（mg/kg/day） 性 0.03 0.10 0.30 1.0 0.03 0.10 0.30 1.0 雄性 2.0 2.0 4.0 1.5 2.0 1.0 1.0 1.5 tmax（h） 雌性 2.0 1.0 1.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 雄性 8.2 31.3 74.9 464.0 8.5 46.0 118.5 546.0 Cmax（ng/mL） 雌性 5.6 24.8 163.0 500.0 6.3 39.8 167.0 437.0 雄性 33.7 132.0 489.3 1545.6 33.7 109.5 406.9 1662.4 AUCt（ng·h/mL） 雌性 28.8 82.8 340.6 1219.2 31.9 110.4 345.9 1392.8
それぞれの値は平均値（例数 2 又は 1）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法，Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，
AUCt：投与直後から最終測定時点までの AUC
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.4 吸収：反復投与
23
2.6.5.4 薬物動態試験 吸収：反復投与（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：021941，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.3.7.3-16 種／系統 サル／カニクイ 性（M,F）／数 M／2，F／2 飼育条件 投与 2 時間後摂餌
溶媒／投与形態 当量塩酸／サキサグリプチン溶液（pH 5.0） 投与方法 1 日 1 回，14 日間反復経口投与 投与量（mg/kg/day） 0.0003, 0.001, 0.003, 0.01 及び 0.03 試料 血漿
サンプリング時点 1, 2, 4, 6, 8 及び 24 時間
分析物 サキサグリプチン, BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法 PK パラメータ 血漿中サキサグリプチン濃度 血漿中 BMS-510849 濃度 投与期間 14 日目 14 日目
投与量（mg/kg/day） 性 0.0003 0.001 0.003 0.01 0.03 0.0003 0.001 0.003 0.01 0.03 雄性 ND ND 0.370 1.53 2.31 ND ND 0.433 1.71 7.01 Cmax（ng/mL） 雌性 ND ND 0.308 0.971 2.44 ND ND 0.446 1.88 10.1 雄性 ND ND 0.963 4.58 9.95 ND ND 2.28 13.4 43.1 AUCt（ng·h/mL） 雌性 ND ND － 2.46 5.63 ND ND 2.74 8.79 42.1
それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法，Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，AUCt：
投与直後から最終測定時点までの AUC，ND：すべての時点で定量下限未満（サキサグリプチン: < 0.1 ng/mL, BMS-510849: < 0.2 ng/mL）のため評価なし。－：3 時点の成
績がないため評価なし。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.4 吸収：反復投与
24
2.6.5.4 薬物動態試験： 吸収：反復投与（3） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：028398，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-07 種／系統 サル／カニクイ サル／カニクイ サル／カニクイ
性（M,F）／数 M／2 F／2 F／2～4 飼育条件 投与前 8 時間絶食，投与 2 時間後摂餌 投与前 8 時間絶食，投与 2 時間後摂餌 投与前 8 時間絶食，投与 2 時間後摂餌
溶媒／投与形態 0.0079 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン
溶液 0.0079 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン
溶液 0.0079 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン
溶液 投与方法 単回経口 単回経口 1 日 1 回，7 日間反復経口投与 投与量（mg/kg） 2 2 2 核種 14C 14C 14C 比放射能（kBq/mg） 1295（35 μCi/mg） 1295（35 μCi/mg） 1295（35 μCi/mg） 試料 血液, 血漿 血液, 血漿 血液, 血漿
サンプリング時点 0.5, 1, 2, 3, 4 時間 0.5, 1, 2, 3, 4 時間 最終投与後 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24 時間
分析物 放射能 放射能 放射能 分析方法 LSC 法 LSC 法 LSC 法 PK パラメータ 血液中放射能濃度 血漿中放射能濃度 血液中放射能濃度 血漿中放射能濃度 血漿中放射能濃度 血漿中放射能濃度 tmax（h） 1 1 2 2 1 1 Cmax（ng eq./g） 934 1490 1030 1480 1030 1520 AUCt（ng eq.·h/g） 2156 a 3082 a 2434 a 3325 a 4765 b 5398 b
LSC 法：液体シンチレーション計測法，それぞれの値は平均血漿中放射能濃度推移のパラメータを示す。 Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，AUCt：投与直後から最終測定時点までの AUC a
投与後 4 時間までの AUC を示す。 b
最終投与後 24 時間までの AUC を示す。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
25
2.6.5.5 薬物動態試験： 分布
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：019517，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-02 種／系統 ラット／Long Evans 性（M,F）／数 M／各時点 3 飼育条件 一夜絶食 溶媒／投与形態 0.011 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 20 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 185（5 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 1, 4, 12, 24, 48, 96 及び 168 時間 分析物 放射能 分析方法 LSC 法
放射能濃度（µg eq./g tissue） 組織／時間（h） 1 4 12 24 48 96 168 血漿 3.89 ± 0.524 0.910 ± 0.0936 0.101 ± 0.0218 ND ND ND ND 血液 2.74 ± 0.189 0.804 ± 0.105 0.152 ± 0.0123 ND ND ND ND 脳 0.153 ± 0.0393 0.649 ± 1.03 0.0355 ± 0.0239 ND ND ND ND 眼球 1.32 ± 0.210 0.830 ± 0.261 0.406 ± 0.0300 0.411 ± 0.0885 0.299 ± 0.0350 0.215 ± 0.0640 0.132 ± 0.0145 甲状腺 5.92 ± 0.957 1.13 ± 0.317 0.140 ± 0.242 ND ND ND ND 肺 3.55 ± 0.535 1.20 ± 0.189 0.362 ± 0.0440 0.161 ± 0.0207 0.0606 ± 0.0102 0.0152 ± 0.0132 ND 心臓 1.97 ± 0.225 0.496 ± 0.0625 0.124 ± 0.0162 0.0541 ± 0.000929 0.0177 ± 0.0153 ND ND 肝臓 66.3 ± 8.28 29.4 ± 6.75 7.33 ± 0.742 1.83 ± 0.909 0.503 ± 0.142 0.270 ± 0.0170 0.111 ± 0.0118 膵臓 3.69 ± 0.468 0.915 ± 0.0473 0.141 ± 0.0178 0.0572 ± 0.0176 0.0490 ± 0.0558 ND 0.00310 ± 0.00536
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
26
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：019517，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-02 放射能濃度（µg eq./g tissue）
組織／時間（h） 1 4 12 24 48 96 168 脾臓 3.26 ± 0.482 0.659 ± 0.0681 0.260 ± 0.0349 0.102 ± 0.0147 0.0504 ± 0.00977 0.0213 ± 0.00983 0.00304 ± 0.00527 腎臓 17.6 ± 3.26 4.81 ± 0.276 1.98 ± 0.339 1.27 ± 0.111 0.875 ± 0.244 0.191 ± 0.0101 0.0703 ± 0.0327 副腎 3.81 ± 0.388 0.831 ± 0.139 0.217 ± 0.0423 0.0932 ± 0.0253 ND ND ND 胃 8.59 ± 4.73 1.03 ± 0.124 0.111 ± 0.0155 0.0516 ± 0.00936 0.0204 ± 0.00120 ND ND 胃内容物 4.71 ± 4.97 0.0489 ± 0.0284 ND ND ND ND ND 十二指腸 20.4 ± 3.26 7.94 ± 1.59 0.387 ± 0.101 0.135 ± 0.0338 0.0548 ± 0.0227 0.00720 ± 0.0125 ND 空腸 143 ± 30.0 21.1 ± 22.5 0.797 ± 0.211 0.192 ± 0.0647 0.0823 ± 0.0458 0.0110 ± 0.0112 0.00347 ± 0.00600 回腸 6.75 ± 3.95 210 ± 153 0.906 ± 0.320 0.274 ± 0.0711 0.0795 ± 0.0230 0.0229 ± 0.0204 0.00923 ± 0.0160 小腸内容物 38.0 ± 8.25 15.1 ± 12.1 0.382 ± 0.118 0.0626 ± 0.0273 0.0146 ± 0.0126 ND ND 盲腸 1.65 ± 0.257 31.2 ± 25.0 10.4 ± 8.23 0.238 ± 0.116 0.0992 ± 0.0393 0.0137 ± 0.0123 ND 盲腸内容物 0.226 ± 0.172 32.7 ± 15.3 7.97 ± 5.79 0.173 ± 0.0798 0.0608 ± 0.0347 ND ND 大腸 3.25 ± 1.07 3.75 ± 2.16 6.47 ± 3.72 0.301 ± 0.121 0.0626 ± 0.00960 ND ND 大腸内容物 0.103± 0.0713 0.284 ± 0.380 8.92 ± 7.62 0.227 ± 0.204 0.0327 ± 0.0284 ND ND 骨格筋（胸） 1.54 ± 0.231 0.347 ± 0.0883 0.0204 ± 0.0353 ND ND ND ND 骨格筋（大腿骨） 1.55 ± 0.115 0.352 ± 0.0649 0.120 ± 0.0170 0.0142 ± 0.0246 ND ND ND 脂肪（精巣上体） 0.428 ± 0.0870 0.0693 ± 0.0643 0.0240 ± 0.0415 ND ND ND 0.0340 ± 0.0589 脂肪（内臓） 2.02 ± 0.957 0.250 ± 0.279 0.0984 ± 0.0759 ND 0.0463 ± 0.0803 ND ND 脂肪（皮下） 1.20 ± 0.427 0.284 ± 0.0335 ND ND ND ND ND 骨（大腿骨） 0.599 ± 0.0951 0.120 ± 0.115 ND ND ND ND ND 骨髄（大腿骨） 3.21 ± 0.146 0.774 ± 0.117 0.221 ± 0.0492 0.0289 ± 0.0500 ND ND ND 皮膚（白色） 2.12 ± 0.223 0.670 ± 0.131 0.0550 ± 0.0953 ND ND ND ND 皮膚（有色） 2.26 ± 0.0404 1.03 ± 0.450 0.489 ± 0.359 0.0390 ± 0.0341 0.0553 ± 0.0958 0.0464 ± 0.0406 ND 精巣 0.996 ± 0.209 0.599 ± 0.106 0.150 ± 0.0165 0.0704 ± 0.00461 0.0414 ± 0.00898 0.0171 ± 0.00620 ND 膀胱 21.4 ± 14.1 40.0 ± 52.8 2.14 ± 1.61 0.290 ± 0.224 0.0631 ± 0.00445 0.0261 ± 0.0234 ND
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
27
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：019517，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-02 PK パラメータ
組織 Cmax （µg eq./g tissue）
tmax （h）
AUClast （µg eq.·h/g tissue）
tlast （h）
AUCinf （µg eq.·h/g tissue）
t1/2 （h）
血漿 3.89 1 13.2 12 13.5 2.2 血液 2.74 1 10.5 12 11.1 2.8 脳 0.649 4 4.02 12 4.12 1.9 眼球 1.32 1 47.1 168 64.8 92.8 甲状腺 5.92 1 18.6 12 19.0 2.1 肺 3.55 1 22.8 96 23.2 21.5 心臓 1.97 1 9.09 48 9.43 13.1 肝臓 66.3 1 439 168 448 55.1 膵臓 3.69 1 16.7 168 16.8 26.6 脾臓 3.26 1 17.8 168 17.9 29.3 腎臓 17.6 1 150 168 153 33.2 副腎 3.81 1 14.9 24 15.8 6.5 胃 8.59 1 25.1 48 25.6 15.1 十二指腸 20.4 1 92.9 96 93.1 16.9 空腸 143 1 417 168 417 27.1 回腸 210 4 1190 168 1190 39.6 盲腸 31.2 4 287 96 287 17.4 大腸 6.47 12 98.0 48 99.0 10.6
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
28
2.6.5.5 薬物動態試験： 分布：単回投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：019517，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-02 PK パラメータ
組織 Cmax （µg eq./g tissue）
tmax （h）
AUClast （µg eq.·h/g tissue）
tlast （h）
AUCinf （µg eq.·h/g tissue）
t1/2 （h）
骨格筋（胸） 1.54 1 5.07 12 5.12 1.8 骨格筋（大腿骨） 1.55 1 6.32 24 6.41 4.3 脂肪（精巣上体） 0.428 1 2.70 168 2.85 2.9 脂肪（内臓） 2.02 1 6.95 48 7.15 2.9 脂肪（皮下） 1.20 1 2.83 4 3.42 1.4 骨（大腿骨） 0.599 1 2.25 12 2.95 5.1 骨髄（大腿骨） 3.21 1 13.1 24 13.2 4.2 皮膚（白色） 2.12 1 8.15 12 8.31 2.1 皮膚（有色） 2.26 1 18.9 96 21.5 39.0 精巣 0.996 1 9.95 96 10.8 35.6 膀胱 40.0 4 292 96 293 22.1
組織内濃度のそれぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 3）を示す。PK パラメータのそれぞれの値は平均放射能濃度推移（例数 3）のパラメータを示す。LSC 法：液体シ
ンチレーション計測法，ND：定量下限以下（バックグランド値の 2 倍以下）， Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，tlast：最終測定可能時間，AUClast：
最終測定可能時間までの AUC，AUCinf：無限大時間までの AUC，t1/2：半減期
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
29
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019524，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-03 種／系統 ラット／SD 性（M,F）／数 M／各投与量 3 飼育条件 一夜絶食 溶媒／投与形態 ポリエチレングリコール-水（50:50）／サキサグリプチン溶液 投与方法 動脈内投与 投与量（mg/kg） 0.1 又は 2.5 サンプリング時点 投与後 1 時間 分析物 サキサグリプチン, BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法
サキサグリプチン BMS-510849 a 組織
サキサグリプチン 投与量（mg/kg） 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比
0.1 4 ± 2 1 1.3 ± 0.4 1 血漿
2.5 97 ± 23 1 48 ± 18 1
0.1 1 0.1 ND － 脳
2.5 8 ± 1 0.08 ± 0.01 ND －
0.1 39 ± 7 11 ± 3 ND － 心臓
2.5 224 ± 34 2 ± 0.3 27 ± 8 0.6 ± 0.1
0.1 26 ± 5 7 ± 2 12 10 膵臓
2.5 186 ± 20 2 ± 0.3 32 ± 5 0.7 ± 0.2
0.1 80 ± 23 21 ± 3 2 1 脾臓
2.5 323 ± 50 4 ± 1 13 ± 9 0.3 ± 0.1
0.1 1243 ± 76 349 ± 102 68 ± 9 53 ± 9 腎臓
2.5 1373 ± 282 14 ±1 417 ± 110 9 ± 2
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
30
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
（続き） 報告書番号：019524，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-03 サキサグリプチン BMS-510849 a
組織 サキサグリプチン 投与量（mg/kg） 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比
0.1 50 ± 22 15 ± 9 15 ± 1 14 十二指腸
2.5 134 ± 10 1 ± 0.3 329 ± 106 7 ± 1
0.1 159 ± 15 46 ± 18 28 ± 5 24 ± 10 小腸
2.5 942 ± 193 10 ± 1 2396 ± 348 55 ± 21
0.1 71 ± 13 20 ± 5 ND － 大腸
2.5 2205 ± 411 24 ± 8 113 ± 20 3 ± 1
0.1 11 ± 0.5 3 ± 1 ND － 筋肉
2.5 291 ± 21 3 ± 1 7 ± 4 0.1 ± 0.04
それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 3）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, ND：定量下限未満：BMS-510849: 8.6 ng/g（大腸）, 10.3 ng/g（心臓）, 2 ng/g（脳）, 1.8 ng/g（筋肉），－：評価なし。
a BMS-51089 の成績には，同一の溶出時間である一水酸化体代謝物を含む可能性がある。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
31
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（3） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019524，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-03 種／系統 ラット／Zucker Diabetic Fatty 性（M,F）／数 M／各投与量 3 飼育条件 一夜絶食 溶媒/投与形態 ポリエチレングリコール-水（50:50）／サキサグリプチン溶液 投与方法 動脈内投与 投与量（mg/kg） 0.1 又は 2.5 サンプリング時点 投与後 1 時間 分析物 サキサグリプチン, BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法
サキサグリプチン BMS-510849 a 組織
サキサグリプチン 投与量（mg/kg） 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比
0.1 14 ± 11 1 0.7 ± 0.03 1 血漿
2.5 148 ± 70 1 34 ± 7 1
0.1 ND － 9 b － 脳
2.5 10 ± 1 0.07 ± 0.02 0.8 0.02
0.1 26 ± 9 8 ± 5 ND － 心臓
2.5 236 ± 108 3 ± 1 17 ± 5 0.5 ± 0.1
0.1 115 ± 70 36 ± 30 ND － 膵臓
2.5 940 ± 671 10 ± 8 ND －
0.1 139 ± 43 16 ± 12 ND － 脾臓
2.5 1300 ± 656 9 ± 1 22 ± 9 0.7 ± 0.3
0.1 923 ± 316 87 ± 34 20 ± 0.2 27 ± 1 腎臓
2.5 2662 ± 340 21 ± 11 271 ± 41 8 ± 2
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
32
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（3） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
（続き） 報告書番号：019524, CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-03 サキサグリプチン BMS-510849 a
組織 サキサグリプチン 投与量（mg/kg） 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比
0.1 60 ± 13 6 ± 4 19 ± 8 24 ± 9 十二指腸
2.5 179 ± 74 1 ± 0.2 254 ± 119 7 ± 2
0.1 164 ± 21 17 ± 9 29 ± 10 39 ± 15 小腸
2.5 759 ± 392 6 ± 4 943 ± 475 28 ± 15
0.1 81 ± 43 10 ± 8 18 24 大腸
2.5 1547 ± 524 13 ± 8 140 ± 63 4 ± 3
0.1 23 ± 2 2 ± 1 ND － 筋肉
2.5 500 ± 170 4 ± 0.5 5.6 ± 2 0.2 ± 0.04
それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 3）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, ND：定量下限未満: サキサグリプチン: 0.77 ng/g（脳）; BMS-510849: 22.3 ng/g（膵臓）, 2.5 ng/g（心臓）, 1.8 ng/g（脾臓）, 0.8 ng/g（筋肉）, 0.77 ng/g（脳）, －：評価なし。
aBMS-51089 の成績には，同一の溶出時間である一水酸化体代謝物を含む可能性がある。b2 例の平均
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
33
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（4） 被験物質：saxagliptin (INN)， 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 種／系統 ラット／SD 性（M,F）／数 M／各時点 1，F／各時点 1 飼育条件 絶食なし 溶媒／投与形態 0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4.0）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 5 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 706.7（19.1 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 1, 4, 8, 12, 24, 48 及び 72 時間 分析物 放射能 分析方法 オートラジオグラム，イメージングアナライザー 結果 雌雄ラットでは，すべての臓器で投与後1から12時間に最高放射能濃度Cmaxを示した。消化管内容物，尿中に最も高い
放射能が認められ，腎臓の髄質，盲腸，肝臓，腎臓，膀胱，腎皮質，小腸，胃で高いCmaxを示し，また雄では大腸及
び横隔膜，雌では涙腺（眼窩外）も高い濃度を示した。一方，雌雄ともに，骨，小脳，脳脊髄液，脊髄, 気管は定量下
限未満であり，また雄では延髄，雌では眼球及び水晶体，嗅葉は定量下限未満であった。分布に明らかな性差は認め
られなかった。その後放射能は減衰し，投与後24時間以降は，消化管及び消化管内容物，膀胱及び膀胱内尿や盲腸以
外には腎臓，肝臓及び脾臓に放射能が検出するだけであった。168時間にはいずれの臓器にも放射能は認められなかっ
た。生殖器官における放射能は低く，脳内や精巣における放射能は少なかった。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
34
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（5） 被験物質：saxagliptin (INN)， 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 種／系統 ラット／SD 性（M,F）／数 M／各時点 1 飼育条件 絶食なし 溶媒／投与形態 0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4.0）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 5 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 706.7（19.1 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 1, 4, 8, 12, 24, 96 及び 168 時間 分析物 放射能 分析方法 定量的オートラジオグラフィー PK パラメータ 組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 血漿（LSC 法） 0.483 1 3.06 22.2
血液 0.438 1 0.219 －
血液（LSC 法） 0.389 1 3.830 68.9
大脳 0.144 1 0.0720 －
小脳 ND ND ND ND
延髄 ND ND ND ND
脳脊髄液 ND ND ND ND
下垂体 0.525 1 0.263 －
眼球 0.121 1 0.0605 －
水晶体 0.121 1 0.0605 －
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
35
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（5） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
(続き） 報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 PK パラメータ 組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 涙腺（眼窩外） 0.880 1 4.85 19.9
涙腺（眼窩内） 0.765 1 0.383 －
ハーダー氏腺 0.727 1 1.86 2.08
鼻介骨 0.329 1 0.825 1.91
嗅葉 0.224 1 0.112 －
唾液腺 0.742 1 1.82 1.74
食道 0.800 1 2.99 3.68
気管 ND ND ND ND
甲状線 0.951 1 0.476 －
胸腺 0.516 1 1.42 3.05
心筋 0.464 1 0.232 －
肺 0.704 1 4.59 7.33
横隔膜 1.65 4 3.43 －
肝臓 10.4 1 135 19.8
膵臓 0.576 1 2.27 5.59
脾臓 0.770 1 5.50 10.5
腎臓 4.79 1 112 26.3
腎皮質 4.68 1 44.6 18.1
腎髄質 5.51 1 54.5 33.6
腎髄質（高） 6.91 1 106 55.2
副腎 0.972 1 5.49 3.73
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
36
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（5） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 PK パラメータ 組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 精嚢 0.480 12 3.85 －
精巣 0.235 1 0.706 5.16
副睾丸 0.479 1 0.240 －
胃 1.35 1 5.11 2.86
小腸 5.02 1 29.2 2.46
大腸 1.94 12 20.1 4.87
盲腸 20.5 4 154 3.62
リンパ腺（腸間膜） 0.793 1 5.23 3.44
骨 ND ND ND ND
骨髄 0.636 1 1.59 1.9
脊髄 ND ND ND ND
脂肪（腹部） 0.117 1 0.356 5.77
脂肪（生殖器周辺） 0.107 1 0.054 －
褐色脂肪 0.348 1 0.174 －
筋肉 0.338 1 0.169 －
皮膚 0.363 1 1.64 6.62
包皮腺 0.543 1 0.272 －
前立腺 1.02 4 6.66 5.57
膀胱 7.43 1 107 3.19
それぞれの値は放射能濃度推移（各時点で例数 1）のパラメータを示す。Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，AUClast：最終測定可能時間までの AUC，t1/2：半減期，ND：定量下限未満（75.5 ng/g 未満）のため評価なし。－：評価なし。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
37
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（6） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 種／統 ラット／SD 性（M,F）／数 F／各時点 1 飼育条件 絶食なし 溶媒／投与形態 0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4.0）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 5 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 706.7（19.1 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 1, 4, 8, 12, 24, 96 及び 168 時間 分析物 放射能 分析方法 定量的オートラジオグラフィー PK パラメータ 組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 血漿（LSC 法） 0.451 1 1.78 4.36
血液 0.331 1 0.875 2.46
血液（LSC 法） 0.398 1 1.88 7.57
大脳 0.0771 4 0.154 －
小脳 ND ND ND ND
延髄 0.0758 4 0.152 －
脳脊髄液 ND ND ND ND
下垂体 0.698 1 1.86 2.58
眼球 ND ND ND ND
水晶体 ND ND ND ND
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
38
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（6） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 PK パラメータ 組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 涙腺（眼窩外） 1.43 1 8.35 5.47
涙腺（眼窩内） 0.878 1 6.58 4.80
ハーダー氏腺 0.826 1 2.39 4.05
鼻介骨 0.195 4 0.673 －
嗅葉 ND ND ND ND
唾液腺 0.887 1 3.78 3.59
食道 0.858 1 2.11 1.74
気管 ND ND ND ND
甲状線 0.857 1 0.429 －
胸腺 0.613 1 2.88 3.78
心筋 0.513 1 1.38 2.63
肺 0.898 1 5.31 3.27
横隔膜 1.07 1 2.63 1.75
肝臓 6.70 1 37.7 6.83
膵臓 0.527 1 1.56 4.65
脾臓 1.02 1 4.80 3.79
腎臓 4.76 1 111 32.8
腎皮質 4.91 1 44.9 23.7
腎髄質 4.30 1 58.9 17.1
腎髄質（高） 7.11 1 113 23.9
副腎 0.887 1 5.08 4.34 （続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
39
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：単回投与（6） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 PK パラメータ
組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 卵巣 0.312 1 0.888 3.63
子宮 0.624 1 2.85 4.07
胃 3.29 1 10.0 1.57
小腸 4.04 8 24.2 －
大腸 1.17 12 16.9 14.1
盲腸 5.56 12 69.1 3.32
リンパ腺（腸間膜） 0.780 1 0.390 －
骨 ND ND ND ND
骨髄 0.833 1 2.20 2.47
脊髄 ND ND ND ND
脂肪（腹部） 0.117 4 0.234 －
脂肪（生殖器周辺） 0.0987 4 0.197 －
褐色脂肪 0.400 1 0.200 －
筋肉 0.288 1 0.848 4.48
包皮腺 0.885 1 2.62 4.71
皮膚 0.343 1 1.03 5.15
膀胱 3.12 4 14.5 1.85
それぞれの値は放射能濃度推移（各時点で例数 1）のパラメータを示す。Cmax：最高濃度，tmax：最高濃度に達する投与後時間，AUClast：最終測定可能時間までの AUC，t1/2：半減期，ND：定量下限未満（75.5 ng/g 未満）のため評価なし。－：評価なし。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
40
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：反復投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：028398，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-07 種／系統 サル／カニクイ 性（M,F）／数 M／1，F／1 飼育条件 投与前 8 時間絶食，投与 2 時間後摂餌 溶媒／投与形態 0.0079 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 単回経口及び１日１回 7 日間反復経口投与 投与量（mg/kg） 2 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 1295（35 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 4 時間及び 24 時間 分析物 放射能 分析方法 定量的オートラジオグラフィー，オートラジオグラム，イメージングアナライザー
組織内放射能濃度（µg eq./g tissue） 投与方法／性 単回／雄性 単回／雌性 反復／雌性 反復／雌性 組織／時間（h） 4 4 4 24
血液（心臓内） 0.213 0.286 0.294 0.039 骨髄 0.131 0.264 0.224 0.080 リンパ節 0.401 0.483 0.432 0.171 膵臓 0.278 0.312 0.347 0.078
循環血／リンパ
胸腺 0.288 0.287 0.341 0.110 胆汁（胆嚢内） 24.274 7.690 47.234 2.765 腎臓（皮質） 2.412 3.167 5.111 1.944 腎臓（髄質） 0.408 0.990 1.135 0.102 肝臓 1.413 1.240 2.265 0.429 膀胱 0.156 0.239 0.282 0.054
排泄／代謝臓器
膀胱内尿 4.394 16.566 64.180 4.747
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
41
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：反復投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
（続き） 報告書番号：028398，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-07 組織内放射能濃度（µg eq./g tissue）
投与方法／性 単回／雄性 単回／雌性 反復／雌性 反復／雌性 組織／時間（h） 4 4 4 24
大脳 ND ND ND ND 小脳 ND ND ND ND 延髄 ND ND ND ND 脈絡叢 0.176 0.106 0.256 ND
中枢神経系
脊髄 ND ND ND ND 副腎 0.383 0.536 0.695 0.332 甲状腺 0.118 0.190 0.222 0.086 下垂体（前部） NS 0.051 NS 0.040
内分泌系
下垂体（後部） 0241 0.309 0.355 0.167 膵臓 0.212 0.341 0.286 ND 分泌腺 唾液腺 0.308 0.340 0.413 0.085 脂肪（白色） 0.199 0.163 0.313 0.032 脂肪 脂肪（褐色） ND ND 0.345 ND
皮膚 皮膚（有色） 0.181 0.180 0.268 0.068 副睾丸 0.274 NA NA NA 前立腺 0.416 NA NA NA 精嚢 0.211 NA NA NA 陰嚢 0.250 NA NA NA 精巣 0.233 NA NA NA 乳腺 NA 0.260 0.368 0.062 卵巣 NA 0.629 0.608 0.136 子宮 NA 0.217 0.346 0.066
生殖臓器
膣 NA 0.433 0.324 0.041 骨 ND ND ND ND 横隔膜 0.116 0.170 0.227 0.076 心臓 0.161 0.176 0.202 0.061
骨格／筋肉
骨格筋 0.072 0.100 0.164 0.055 （続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
42
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：反復投与（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
（続き） 報告書番号：028398，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-07 組織内放射能濃度（µg eq./g tissue）
投与方法／性 単回／雄性 単回／雌性 反復／雌性 反復／雌性 組織／時間（h） 4 4 4 24
肺 0.214 0.264 0.359 0.034 呼吸器 鼻介骨 0.231 0.274 0.322 0.041 盲腸 0.348 0.600 0.573 0.117 盲腸内容物 12.528 126.113 49.297 12.414 大腸 0.203 0.245 3.197 0.560 大腸内容物 0.178 0.251 54.349 33.819 小腸 0.218 0.580 3.154 0.189 小腸内容物 0.042 0.506 3.913 0.167 胃 3.022 7.364 0.407 0.055
消化管
胃内容物 2.422 2.537 0.645 ND レンズ ND ND ND ND 眼球 眼球血管膜 0.694 1.769 0.853 1.078
結果 雌雄サルで，投与後 4 時間の消化管，腎臓，肝臓で高い放射能が認められ，また消化管内容物，胆汁，尿に高い放射能が認められ，尿及び胆汁排泄が放射能の主な消失経路であると考えられた。中枢系への放射能は試験を通じて検出されず，脳移行が低いことを示唆していた。単回投与時の組織内分布に雌雄で顕著な差は認められなかった。消化管を除く多くの組織で，単回投与後 4 時間の濃度と比較して同程度又は高かった（最大 2.4 倍）。また，最終投与後 24 時間後の濃度は，投与後 4 時間に比較して，ほとんどの組織で減少していた。
NS：組織採取できず。NA：適用組織なし。 ND：LLOQ 未満（< 0.029 μg eq./ g tissue）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.5：分布
43
2.6.5.5 薬物動態試験 分布：反復投与（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：028398，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-07 種／系統 サル／カニクイ 性（M,F）／数 M／1，F／1 飼育条件 投与前 8 時間絶食，投与 2 時間後摂餌 溶媒／投与形態 0.0079 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 単回経口及び１日１回 7 日間反復経口投与 投与量（mg/kg） 2 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 1295（35 μCi/mg） サンプリング時点 最終投与後 4 時間 分析物 放射能 分析方法 ミクロオートラジオグラム，イメージングアナライザー
皮膚 皮膚内放射能はメラニン含有扁平上皮で多く認められ，皮脂腺には少なかった。また網状層に比較して，毛幹に高い濃度の放射能が認められた。
腎臓 糸球体及び尿細管に高い放射能濃度が認められた。間質には高い放射能が認められたが，細胞内には少なかった。 肝臓 類洞や血管腔に高い放射能が認められ，また細胞内にも放射能は認められた。 唾液腺 分泌管や血管腔に高い放射能が認められた。 脾臓 単回投与時には，白脾髄よりも赤脾髄に高い放射能が認められたが，反復投与時ではその違いは認められなくなっ
た。
結果
消化管 凍結による影響などで細胞形態が崩れ，観察ができなかった。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.6 たん白結合
44
2.6.5.6 薬物動態試験： たん白結合
2.6.5.6 薬物動態試験 たん白結合（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン及び BMS-510849
報告書番号：021064，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-06 試験系 In vitro 蛋白結合 化合物 サキサグリプチン及び BMS-510849 測定法 平衡透析 試料 血清（マウス，ラット，イヌ，サル，ヒト） 分析方法 LC/MS/MS 法 サキサグリプチン BMS-510849 種 濃度（μg/mL） 非結合型分率（%） 濃度（μg/mL） 非結合型分率（%） マウス 25 73.3 ± 21.5 25 109.7 ± 16.6 ラット 5 82.0 ± 1.5 5 104.0 ± 8.4 イヌ 5 109.0 ± 30.2 5 97.8 ± 10.5 サル 0.1 79.6 ± 25.5 0.1 89.4 ± 3.0 ヒト 0.1 107.9 ± 34.2 0.1 103.1 ± 24.0
それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 3）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.6 たん白結合
45
2.6.5.6 薬物動態試験 たん白結合（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019514，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-01 試験系 In vitro 蛋白結合 化合物 サキサグリプチン 測定法 限外ろ過法 試料 血清（ラット，イヌ，サル，ヒト） 限外ろ過法 限外ろ過膜：分子量 30,000 以下カットオフ（Amicon, Milipore Corp.）
遠心：1000 x g , 25 分間, 室温
分析方法 LC/MS/MS 法 サキサグリプチン 種 ラット イヌ サル ヒト 血清中濃度（μg/mL） 4.332 4.332 4.332 4.332 血清中蛋白結合率（%） 20 30 < 0.5 12
それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験
46
2.6.5.7 薬物動態試験： 妊娠又は授乳動物における試験
2.6.5.7 薬物動態試験 妊娠又は授乳動物における試験：胎盤通過性（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 種／系統 妊娠ラット（妊娠 18 日目）／SD 性（M,F）／数 F／各時点 3 飼育条件 絶食なし 溶媒／投与形態 0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4.0）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 5 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 521.7（14.1 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 1, 4, 8, 12, 24, 48 及び 72 時間 分析物 放射能 分析方法 LSC 法
放射能濃度（µg eq./g tissue） 組織／時間（h） 1 4 8 12 24 48 72 血漿 0.949 ± 0.156 0.178 ± 0.040 0.0656 ± 0.0059 0.0420 ± 0.0275 0.00702 ± 0.00098 ND ND 血液 0.826 ± 0.108 0.170 ± 0.036 0.0735 ± 0.0095 0.0507 ± 0.0256 0.0152 ± 0.0012 0.00722 ± 0.00040 0.00472 ± 0.00046 大脳 0.0323 ± 0.0039 0.0103 ± 0.0002 ND ND ND ND ND 心臓 0.931 ± 0.080 0.204 ± 0.029 0.105 ± 0.010 0.0775 ± 0.0312 0.0290 ± 0.0041 ND ND 肺 2.18 ± 0.242 1.02 ± 0.089 0.560 ± 0.054 0.495 ± 0.092 0.264 ± 0.033 0.0731 ± 0.0127 0.0308 ± 0.0130 肝臓 8.58 ± 1.58 2.43 ± 0.494 1.08 ± 0.196 0.751 ± 0.133 0.268 ± 0.018 0.0892 ± 0.0108 0.0436 ± 0.0084 腎臓 8.24 ± 0.829 3.35 ± 0.090 2.39 ± 0.138 2.36 ± 0.202 1.87 ± 0.028 1.21 ± 0.020 0.650 ± 0.050 卵巣 0.796 ± 0.127 0.188 ± 0.035 0.0723 ± 0.0014 0.0541 ± 0.0251 0.0130 ± 0.0023 0.00307 ± 0.00532 ND
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験
47
2.6.5.7 薬物動態試験 妊娠又は授乳動物における試験：胎盤通過性（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 放射能濃度（µg eq./g tissue）
組織／時間（h） 1 4 8 12 24 48 72 胎盤 1.05 ± 0.184 0.761 ± 0.039 0.313 ± 0.052 0.252 ± 0.042 0.0738 ± 0.0089 0.0353 ± 0.0019 0.0179 ± 0.0010 子宮 1.08 ± 0.211 0.460 ± 0.052 0.213 ± 0.029 0.146 ± 0.016 0.0407 ± 0.0079 ND ND 羊水 0.0491 ± 0.0119 0.0782 ± 0.0041 0.0898 ± 0.0480 0.0516 ± 0.0155 0.0304 ± 0.0047 0.0120 ± 0.0018 0.00529 ± 0.00917 胎児血液 0.236 ± 0.039 0.149 ± 0.012 0.0663 ± 0.0076 0.0418 ± 0.0152 0.0109 ± 0.0008 0.000953 ± 0.00234 ND 胎児脳 0.133 ± 0.032 0.173 ± 0.022 0.0637 ± 0.0093 0.0448 ± 0.0137 0.0118 ± 0.0022 ND ND 胎児腎臓 0.480 ± 0.115 0.381 ± 0.089 0.341 ± 0.181 0.170 ± 0.034 0.115 ± 0.029 0.0481 ± 0.0113 0.0245 ± 0.0058 胎児肝臓 0.618 ± 0.073 0.430 ± 0.062 0.191 ± 0.015 0.130 ± 0.039 0.0526 ± 0.0048 ND ND 胎児残り臓器 0.324 ± 0.048 0.187 ± 0.020 0.0873 ± 0.0118 0.0553 ± 0.0197 0.0191 ± 0.0024 0.00165 ± 0.0040 ND
それぞれの値は平均値 ± 標準編差（例数 3）を示す（胎児の場合は例数 6）。ND：定量下限未満（バックグランド値の 2 倍未満），LSC 法：液体シンチレーション計測法
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験
48
2.6.5.7 薬物動態試験 妊娠又は授乳動物における試験：胎盤通過性（1） 被験物質：saxagliptin (INN) ，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 PK パラメータ 組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） AUCinf（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 血漿 0.949 1 3.16 3.21 4.89 血液 0.826 1 3.45 3.64 28.4 大脳 0.0323 1 0.0801 0.107 1.82 心臓 0.931 1 3.79 4.15 8.58 肺 2.18 1 21.0 21.7 15.5 肝臓 8.58 1 43.5 44.6 18.3 腎臓 8.24 1 127 157 31.5 卵巣 0.796 1 3.24 3.28 9.01 胎盤 1.05 1 10.4 11.0 23.5 子宮 1.08 1 6.03 6.43 6.66 羊水 0.0898 8 2.04 2.19 19.0 胎児血液 0.236 1 1.80 1.81 6.63 胎児脳 0.173 4 1.56 1.67 6.50 胎児腎臓 0.480 1 8.54 9.30 21.5 胎児肝臓 0.618 1 4.86 5.52 8.73 胎児残り臓器 0.324 1 2.46 2.47 7.06
それぞれの値は平均放射能濃度推移（各時点で例数 3）のパラメータを示す（胎児の場合は例数 6）。Cmax：最高濃度, tmax：最高濃度に達する投与後時間, AUClast：最終測
定可能時間までの AUC, AUCinf：無限大時間までの AUC, t1/2: 半減期
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験
49
2.6.5.7 薬物動態試験 妊娠又は授乳動物における試験：胎盤通過性（2） 被験物質：saxagliptin (INN)， 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020767，CTDにおける記載箇所：資料番号4.2.2.3-05 種／系統 妊娠ラット（妊娠 18 日目）／SD 性（M,F）／数 F／各時点 1 飼育条件 絶食なし 溶媒／投与形態 0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4.0）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 5 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 521.7（14.1 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 1, 4, 8, 12, 24, 48 及び 72 時間 分析物 放射能 分析方法 オートラジオグラム，イメージングアナライザー 結果 妊娠雌性ラットにおいて，全身オートラジオグラムの組織分布の成績は組織採取による液体シンチレーション計測法の成績
と良く一致した。消化管内容物，尿中に最も高い放射能が認められ，母獣の盲腸，腎髄質，腎臓，腎皮質，肝臓，及び大腸
に高い組織内放射能濃度を示した。また胎盤や胎児に放射能が認められた。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験
50
2.6.5.7 薬物動態試験 妊娠又は授乳動物における試験：胎盤通過性（2） 被験物質：saxagliptin (INN)， 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 種／系統 妊娠ラット（妊娠 18 日目）／SD 性（M,F）／数 F／各時点 1 飼育条件 絶食なし 溶媒／投与形態 0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4.0）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 5 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 521.7（14.1 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 1, 4, 8, 12, 24, 48 及び 72 時間 分析物 放射能 分析方法 定量的オートラジオグラフィー PK パラメータ
組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 血漿（LSC 法） 0.661 1 2.44 4.45 血液 0.472 1 1.31 3.13 血液（LSC 法） 0.599 1 2.90 25.6 大脳 ND ND ND ND 小脳 ND ND ND ND 延髄 ND ND ND ND 脳脊髄液 ND ND ND ND 下垂体 1.56 1 0.780 － 眼球 ND ND ND ND 水晶体 ND ND ND ND
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験
51
2.6.5.7 薬物動態試験 妊娠又は授乳動物における試験：胎盤通過性（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 PK パラメータ
組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 涙腺（眼窩外） 2.40 1 17.2 4.93 涙腺（眼窩内） 2.36 1 5.72 1.64 ハーダー氏腺 1.66 1 4.43 2.57 鼻介骨 ND ND ND ND 嗅葉 ND ND ND ND 唾液腺 1.66 1 7.01 11.5 食道 0.882 1 2.26 2.13 気管 ND ND ND ND 甲状線 1.63 1 0.815 － 胸腺 1.34 1 0.670 － 心筋 0.738 1 0.369 － 肺 0.956 1 8.71 11.2 横隔膜 1.16 1 0.580 NC 肝臓 5.29 1 35.5 14.5 膵臓 0.846 1 2.86 2.69 脾臓 1.88 1 7.52 11.8 腎臓 5.94 1 146 － 腎皮質 5.78 1 106 29.2 腎髄質 5.41 1 183 38.7 腎髄質（高） 6.87 8 335 39.7 副腎 1.55 1 7.53 14.7
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.7 妊娠又は授乳動物における試験
52
2.6.5.7 薬物動態試験 妊娠又は授乳動物における試験：胎盤通過性（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 PK パラメータ
組織 Cmax（µg eq./g tissue） tmax（h） AUClast（µg eq.·h/g tissue） t1/2（h） 卵巣 0.344 1 0.933 2.78 胎盤 0.535 1 2.02 3.24 子宮 0.985 1 2.49 1.99 羊水 ND ND ND ND 胎児 0.261 1 1.99 14.2 胃 1.03 1 5.77 4.26 小腸 1.44 4 12.7 7.38 大腸 4.15 8 34.2 4.21 盲腸 8.83 8 67.1 5.30 リンパ腺（腸間膜） ND ND ND ND 骨 ND ND ND ND 骨髄 1.46 1 5.56 3.50 脊髄 ND ND ND ND 脂肪（腹部） 0.168 12 1.46 － 脂肪（生殖器周辺） 0.482 1 2.62 14.7 褐色脂肪 0.406 1 0.203 － 筋肉 0.581 1 2.09 3.30 皮膚 ND ND ND ND 包皮腺 1.58 1 10.2 8.40 膀胱 1.08 4 3.31 －
それぞれの値は放射能濃度推移（各時点で例数 1）のパラメータを示す。Cmax：最高濃度, tmax：最高濃度に達する投与後時間, AUClast：最終測定可能時間までの AUC, t1/2：
半減期，ND：定量下限未満（106 ng eq/g 未満）のため評価なし。－：評価なし。LSC 法：液体シンチレーション計測法
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.8 その他の分布試験
53
2.6.5.8 薬物動態試験： その他の分布試験
2.6.5.8 薬物動態試験 脳移行性（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：019541，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-01 種／系統 マウス／CD-1 性（M,F）／数 M／5，F／5 飼育条件 投与前 3.5～4.5 時間絶食，投与 2 時間後摂餌 溶媒/投与形態 塩酸酸性水（pH 5.5）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口投与 投与量 （mg/kg） 600 mg/kg 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 約 6.3（約 0.17 μCi/mg） サンプリング時点 1, 4, 8, 12, 24 時間 分析方法 LSC 法
雄性マウス 雌性マウス
投与後の時間（h） 血漿中放射能濃度
（μg eq./g） 脳内放射能濃度 （μg eq./g）
脳-血漿内濃度比 血漿中放射能濃度
（μg eq./g） 脳内放射能濃度 （μg eq./g）
脳-血漿内濃度比
1 108 ± 14.7 5.17 ± 1.84 0.0469 ± 0.0122 94.7 ± 23.4 4.55 ± 1.01 0.0494 ± 0.0125 4 32.4 ± 13.9 1.37 ± 1.38 0.0393 ± 0.0415 29.9 ± 7.92 0.726 ± 0.996 0.0344 ± 0.0246 8 4.49 ± 4.13 ND － 3.43 ± 4.01 ND －
12 2.76 ± 6.17 ND － ND ND －
24 ND ND － ND ND － それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 5）を示す。ND：定量下限以下（血漿：3.26 μg eq./g 以下, 脳：1.67 μg eq./g 以下）。－：評価なし（8 時間以降の脳内放射能はす
べて検出下限以下であった。）LSC 法：液体シンチレーション計測法
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.8 その他の分布試験
54
2.6.5.8 薬物動態試験 脳移行性（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：019540，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-04 種／系統 ラット／SD 性（M,F）／数 M／3，F／3 飼育条件 一夜絶食，投与 4～5 時間後摂餌 溶媒/投与形態 塩酸酸性水（pH 5.5）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口投与 投与量（mg/kg） 300 mg/kg 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 約 12.3（約 0.33 μCi/mg） サンプリング時点 1, 4, 8, 12, 24 時間 分析方法 LSC 法
雄性ラット 雌性ラット
投与後の時間（h） 血漿中放射能濃度
（μg eq./g） 脳内放射能濃度 （μg eq./g）
脳-血漿内濃度比 血漿中放射能濃度
（μg eq./g） 脳内放射能濃度 （μg eq./g）
脳-血漿内濃度比
1 61.5 ± 50.6 2.29 ± 1.78 0.0380 ± 0.00206 101 ± 3.10 3.85 ± 0.419 0.0382 ± 0.00483 4 18.6 ± 4.09 0.720 ± 0.624 0.0461 ± 0.0154 18.6 ± 4.92 0.710 ± 0.615 0.0332 ± 0.0287 8 8.80 ± 3.15 ND － 1.45 ± 0.338 ND －
12 9.72 ± 3.71 ND － ND ND － 24 3.25 ± 2.77 ND － ND ND －
それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 3）を示す。ND：定量下限以下（血漿：0.930 μg eq./g 以下, 脳：0.890 μg eq./g 以下）。－：評価なし（8 時間以降の脳内放射能は
すべて検出下限以下であった。）。LSC 法：液体シンチレーション計測法
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.9 代謝：In Vivo
55
2.6.5.9 薬物動態試験： 代謝：In Vivo
2.6.5.9 薬物動態試験 代謝：In Vivo（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチン又は 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020219，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01 種/性（M,F）／数 ラット／M／3 イヌ／M／3 サル／M／3 ヒト／M／6
飼育条件 絶食／投与 4 時間後摂食 絶食／投与 4 時間後摂食 絶食／投与 4 時間後摂食 絶食／投与 4 時間後摂食
溶媒/投与形態 0.01 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン溶液
0.015 mol/L 塩酸／14C-サキサグリプチン溶液
0.015 mol/L 塩酸／ 14C-サキサグリプチン溶液
0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4）／14C-サキサグリプチン溶液
投与方法 経口 経口 経口 経口
投与量 20 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 50 mg
核種 14C 14C 14C 14C
比放射能（kBq/mg） 185（5 μCi/mg） 74（2 μCi/mg） 103.6（2.8 μCi/mg） 67.71（1.83 μCi/mg）
分析方法 HPLC/SLC 法，LC/MS/MS 法 血漿中放射能に占める割合（%）
ラット イヌ サル ヒト 代謝物a
1 h 2 h 4 h 1 h 2 h 4 h 8 h 2 h 4 h 8 h 1 h 2 h 4 h 8 h サキサグリプチン 25.5 21.3 14.8 53.7 36.5 24.7 16.2 18.3 11.4 11.1 32.4 19.2 24.7 25.5
M5 0.7 2.3 7.4 －b － － － － － － － － － － M7 － － － － － － － 1.6 － 0.8 － － － －
M10 － － － － － － － 1.1 － － － －
M13（BMS-743894） － 1.5 2.1 c
0.5 0.8 1.7 1.1
M1 2.6 e 2.5 e 4.6 e 0.4 e 1.7 e 1.7 e
－ 0.5 0.7 3.7 d
1.0 1.2 0.6 － M19 － － － － － － － 0.9 1.3 1.6 － － － － M22 － － － － － － － 1.1 1.0 1.1 － － － －
M2（BMS-510849） 14.4 11.0 7.0 25.1 37.7 44.8 51.3 52.4 48.7 43.0 57.7 70.7 60.4 64.2 （続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.9 代謝：In Vivo
56
2.6.5.9 薬物動態試験 代謝：In Vivo（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチン又は 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020219，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01 血漿中放射能に占める割合（%）
ラット イヌ サル ヒト 代謝物f
1 h 2 h 4 h 1 h 2 h 4 h 8 h 2 h 4 h 8 h 1 h 2 h 4 h 8 h M27 M3
7.5 f 10.4 f ~ h 2.8
~ h 3.1
~ h 5.1
~ h 9.0 4.3 f 4.9 f 5.3 f ∼ h
2.7 ∼ h 1.7
∼ h 3.1
∼ h 3.7
M41 3.6 12.7 g
4.5 － － － － － － － M47 2.3 4.7 4.2
1.0 i 1.0 i 0.8 i 3.5 i － － － － － － －
M43 － － － － － － － 1.3 1.6 1.4 － － － － D1（ ） 2.2 2.2 0.8 1.1 0.6 1.0 3.5 0.8 0.9 1.4 0.5 0.8 1.8 0.9
M46 － － － 1.3 2.7 2.4 1.0 9.1 6.9 6.7 0.3 0.7 1.0 － M45 － － － ms j － － － ms j － － 2.2 1.3 1.7 － M31 － － － － － － － M4 － － － － － － － M24
4.8 g 4.5 k 3.3 k 5.7 k 5.8 k 5.7 k 8.0 k － － － － － － －
合計 l 63.6 61.2 57.0 91.1 89.1 86.2 92.5 92.9 79.5 76.1 97.3 96.4 95.0 95.4 それぞれの値は，各時間における例数の試料を混ぜ合わせて分析を行った成績を示す。HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーション蛍光計測法，
LC/MS/MS：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法 a
代謝物の構造式は 2.6.5.11 推定代謝経路の項に示した。代謝物はマススペクトル分析によって同定した。 b
－：代謝物の溶出時間にフラクションに放射能が検出されなかったことを意味する。c代謝物 M10 及び M13 は共溶出される。
d代謝物 M10, M13 及び M1 は共溶出される。
e代謝物 M13 及び M1 は共溶出される。
f代謝物 M27 及び M3 は共溶出される。
g代謝物 M27, M3 及び M41 は共溶出される。
h~：代謝物 M27 は 1 時間の血漿でマススペクトル分析で検出されなかったが，代謝物 M27 及び M3 と共溶出されるため, その後の時間の血漿中に存在するか否かは不明で
ある。i代謝物 M41 及び M47 は共溶出される。
jms：マススペクトル分析で検出されたが，放射能は検出されなかった。 k
代謝物 M31, M4 及び M24 は共溶出される。l放射能の合計は，クロマトグラム上に未同定の代謝物のピークがあるため，100％未満となっている。
類縁物質A＊
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.9 代謝：In Vivo
57
2.6.5.9 薬物動態試験 代謝：In Vivo（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチン又は 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020219，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01 種/性（M,F）／数 ラット／M／3 イヌ／M／3 サル／M／3 ヒト／M／6 飼育条件 絶食／投与 4 時間後摂食 絶食／投与 4 時間後摂食 絶食／投与 4 時間後摂食 絶食／投与 4 時間後摂食
溶媒／投与形態 0.01 mol/L 塩酸／14C-サキサ
グリプチン溶液 0.015 mol/L 塩酸／14C-サキサ
グリプチン溶液 0.015 mol/L 塩酸／14C-サキサ
グリプチン溶液 0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4）／14C-サキサグリプチン溶液
投与方法 経口 経口 経口 経口 投与量 20 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 50 mg 核種 14C 14C 14C 14C 比放射能（kBq/mg） 185（5 μCi/mg） 74（2 μCi/mg） 103.6（2.8 μCi/mg） 67.71（1.83 μCi/mg） 分析法 HPLC/SLC 法，LC/MS/MS 法
尿・糞中排泄率（投与量に対する%） 糞（0～168 h） 尿 （0～168 h） 代謝物
a ラット イヌ サル ヒト ラット イヌ サル ヒト
サキサグリプチン 4.5 0.8 3.2 0.5 b 13.8 17.4 11.8 33.6 M5 1.2 －c 0.8 － 0.8 0.7 0.7 1.0 M7 － － － － 0.4 － trace d － M8 － － － － trace － － trace
M13（BMS-743894） 0.5 1.4 M1
1.6 e 3.7 e 5.6 e 2.5 e 0.3 e 0.9
0.8 e 0.7
M16 － － － － － － 0.4 M17 － － － － 0.9 0.9 -
0.4 f
M19 － － － － － － 0.4 1.6
M22 － － － － ndms g － －
M25 － － － － 0.8 － 0.3 h
－ －
M2（BMS-510849） 5.3 2.7 9.6 8.4 5.0 14.1 15.1 28.2 （続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.9 代謝：In Vivo
58
2.6.5.9 薬物動態試験： 代謝：In Vivo（2） 被験物質：saxagliptin (INN)， 14C-サキサグリプチン又は 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020219，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01
それぞれの値は，各時間における例数の試料を混ぜ合わせて分析した成績を示す。HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーション蛍光計測法，LC/MS/MS：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法
尿・糞中排泄率（投与量に対する%） 糞（0～168 h） 尿 （0～168 h） 代謝物
a
ラット イヌ サル ヒト ラット イヌ サル ヒト M28 － － － － － trace － － M29 － － － － － trace － － M37 － － － － ndms g ndms g
M27 － － － － M40 － － － － M3 1.4 2.9 1.9 －
2.7 i
nd m M40 1.3 k
nd m M40 2.1 j
0.6 l
M41 － － － － － 0.5 － －
M44 － － － － ndms g ndms g ndms g
M47 － － － － 3.4 n
4.7 0.4 3.8
M49 － － － － 0.5 － － trace
D1（ ） 0.6 0.3 2.6 0.8 0.3 0.5 0.4 1.2
M46 － － － － － 0.9 1.9 0.5
D2（ ） － － 2.1 － － － － －
M45 － － － － － － 0.3 trace
M34 － － － － 0.7 － － －
M31 － － － － 0.9 － － －
M4 2.0 － － － － －
M24 － － － － 1.1 o 2.8 o
－ －
M30 － － － － － 0.6 0.5 0.6
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
類縁物質A＊
類縁物質H＊
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.9 代謝：In Vivo
59
a代謝物の構造式は 2.6.5.11 推定代謝経路の項に示した。代謝物はマススペクトル分析によって同定した。
bサキサグリプチンは放射能として認められたが，マススペクトルでは検出されなかった。
c－：試料中に検出されなかった。
dtrace: 0-12 時間又は 0-24 時間の試料では認められたが，0-168h の試料の分析では放射能のピークとして検出されなかった。 e
代謝物 M13 及び M1 は共溶出される。f代謝物 M16 及び M17 は共溶出される。
gndms：代謝物が放射能として認められたが，マススペクトルでは検出されなかった。h代謝物 M22 及び M25 は共溶出される。
i代謝物 M37, M27 及び M3 は共溶出される。
j代謝物 M37, M27, M40 及び M3 は共溶出される。
k代謝物 M27 及び M3 は共溶出される。
l代謝物 M27, M40 及び M3 は共溶出される。
mndM40：M40 はラット及びイヌの尿中では認められなかった。 n代謝物 M44 及び M47 は共溶出される。
o代謝物 M4 及び M24 は共溶出される。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.9 代謝：In Vivo
60
2.6.5.9 薬物動態試験 代謝：In Vivo（3） 被験物質：saxagliptin (INN)， 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020219，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01 種/性（M,F）／数 ラット／M／3 飼育条件 一夜絶食／投与 4 時間後摂食 溶媒／投与形態 水／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口投与 投与量（mg/kg） 20 核種 14C
比放射能（kBq/mg） 277.5（7.5 µCi/mg） 分析法 HPLC/SLC 法，LC/MS/MS 法
尿・胆汁中排泄率（投与量に対する%） 代謝物 a
尿（0～24 h） 胆汁（0～24 h）
サキサグリプチン 13.9 5.7
M13（BMS-743894） M1
1.0 b 1.6 b
M16 －c
M17 0.5 0.2 d
M18 －
M19 － 0.4 e
M2（BMS-510849） 4.1 5.6
M37 －
M27 －
M3 0.7
M41 －
M44
2.3 f
0.6 （続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.9 代謝：In Vivo
61
2.6.5.9 薬物動態試験 代謝：In Vivo（3） 被験物質：saxagliptin (INN)，
14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
（続き） 報告書番号：020219，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01 尿・胆汁中排泄率（投与量に対する%）
代謝物a
尿（0～24 h） 胆汁（0～24 h）
M43 － 0.3
M47 1.9 0.4
D1（ ） 0.8 0.6
M46 1.1 2.7
M31 0.4 －
M4 －
M24 0.6 g
－ それぞれの値は，各時間における例数（3 例）の試料を混ぜ合わせて分析を行った成績を示す。HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーション蛍光計測法，
LC/MS/MS：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法 a
代謝物の構造式は 2.6.5.11 推定代謝経路の項に示した。代謝物はマススペクトル分析によって同定した。 b
代謝物 M13 及び M1 は共溶出される。c－：試料中に検出できなかった。
d代謝物 M16 及び M17 は共溶出される。
e代謝物 M18 及び M19 は共溶出される。
f代謝物 M37, M27, M3, M41 及び M44 は共溶出される。
g代謝物 M4 及び M24 は共溶出される。
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
類縁物質A＊
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.10 代謝：In Vitro
62
2.6.5.10 薬物動態試験： 代謝：In Vitro
2.6.5.10 薬物動態試験 代謝：In Vitro (1) 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：019515，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-02 試験系 in vitro 各種動物由来肝ミクロソーム又は CYP 発現系酵素と β-NADPH 存在下
14C-サキサグリプチンのインキュベーション 溶媒 0.1 mol/L リン酸緩衝液（pH 7.4） 被験物質の濃度 10 µmol/L 最終反応液中 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 939.8（25.4 μCi/mg）
インキュベーション 1 時間（ミクロソーム）30 分（CYP 発現系酵素），37°C 酵素濃度 1.0 mg/mL（ヒトミクロソーム）又は 2.0 mg/mL （マウス，ラット，イヌ），
500 pmol CYP isozyme/mL（発現系酵素） 分析法 HPLC/SLC 法, LC/MS/MS 法 総放射能に対する割合（%） 代謝物／動物種及び酵素 マウス
肝ミクロソーム ラット
肝ミクロソーム イヌ
肝ミクロソーム ヒト
肝ミクロソーム ヒト
CYP3A4 ヒト
CYP3A5 サキサグリプチン 39.62 33.65 79.81 68.11 54.94 86.13
M1 2.75 3.95 0.47 2.57 3.70 1.97 M2（BMS-510849） 42.68 40.68 12.79 23.00 34.02 7.77 M3 5.92 3.86 0.68 2.55 1.43 1.86 D1（ ） 1.43 4.78 0.82 0.85 1.48 0.65 追加結果：サキサグリプチンは cDNA ヒト CYP 発現系酵素 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6 及び 2E1 では代謝されなかった。
HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーション蛍光計測法, LC/MS/MS：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, CYP: チトクローム P-450
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
類縁物質A＊
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.10 代謝：In Vitro
63
2.6.5.10 薬物動態試験 代謝：In Vitro (2) 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019514，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-01 試験系 in vitro 各種動物由来遊離肝細胞とサキサグリプチンのインキュベーション 溶媒 Krebs-Henseleit buffer 緩衝液 被験物質の濃度 5 又は 50 µmol/L 最終反応液中（それぞれ代謝速度実験又は代謝物検索実験） インキュベーション 3 時間，37°C 酵素濃度 約 7 × 105 cell/mL 分析法 LC/MS/MS 法
代謝物／動物種及び酵素 ラット イヌ サル ヒト
サキサグリプチン MS MS MS MS M2 (BMS-510849) MS MS MS MS D1 ( MS MS MS MS 一水酸化代謝物-1 MS － MS － 一水酸化代謝物-2 MS MS － － 一水酸化代謝物-3 MS MS － － 代謝速度（pmol/min/106 cells） 38 24 22 8 結果：遊離肝細胞によるサキサグリプチン（5 µmol/L）の代謝活性はヒトの肝細胞が最も低かった。
LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析, MS：LC/MS/MS 法によって確認された。－：検出されなかった。
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
類縁物質A＊
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.10 代謝：In Vitro
64
2.6.5.10 薬物動態試験： 代謝：In Vitro（3） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019530，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-03
試験系 発現系ラットチトクローム P-450 と β-NADPH 存在下，サキサグリプチンとのインキュベーションにより生成する BMS-510849 へのin vitro 代謝活性
溶媒 0.1 mol/L リン酸緩衝液（pH 7.4） 酵素濃度 200 pmol チトクローム P450/mL インキュベーション 30 分，37°C 分析法 LC/MS/MS 法
被験物質の濃度 サキサグリプチン濃度（10 µmol/L 反応液） サキサグリプチン濃度（100 µmol/L 反応液） 発現系酵素 サキサグリプチン（µmol/L） BMS-510849（µmol/L）a サキサグリプチン（µmol/L） BMS-510849（µmol/L）a
CYP1A1 8.6 ND 98.3 0.10 CYP1A2 9.3 ND 92.1 0.06
CYP2A2 7.2 ND 89.7 0.06
CYP2B1 8.4 ND 88.9 0.08
CYP2C6 9.0 ND 95.4 ND
CYP2C11 0.43 ND 28.0 0.20
CYP2C12 8.6 ND 96.5 0.03
CYP2C13 9.3 ND 90.6 0.11
CYP2D1 10.0 0.09 94.3 0.75 CYP2D2 9.2 ND 89.2 0.12 CYP3A1 0.59 7.7 34.1 63.9 CYP3A2 0.39 8.9 41.1 57.9 追加結果 サキサグリプチンから BMS-510849 への代謝反応は，CYP 3A1 及び CYP 3A2 が多く関与していると推察された。14C-サキサグリ
プチンと発現系ラットCYP2C11とのインキュベーションによりM4が産出されることがLC/MS/MS法及びNMR法で確認された。 それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, NMR 法：核磁気共鳴法，CYP：チトクローム P-450, ND：定
量下限未満（< 0.03 µmol/L)。a BMS-510849 の成績には同一の溶出時間である一水酸化体代謝物を含む可能性がある。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.10 代謝：In Vitro
65
2.6.5.10 薬物動態試験 代謝：In Vitro（4） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019530，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-03
試験系 化学誘導剤で処理したラットの肝ミクロソームと β-NADPH 存在下，サキサグリプチンとのインキュベーションにより生成するBMS-510849 への in vitro 代謝活性の測定
溶媒 0.1 mol/L リン酸緩衝液（pH 7.4） 酵素濃度 1 mg/mL インキュベーション 30 分，37°C 分析法 LC/MS/MS 法及び HPLC/SLC 法 被験物質の濃度 サキサグリプチン濃度（10 µmol/L 反応液） サキサグリプチン濃度（100 µmol/L 反応液）
化学誘導剤 サキサグリプチン（µmol/L） BMS-510849（µmol/L）a サキサグリプチン（µmol/L） BMS-510849（µmol/L）a β-Naphthoflavone（CYP1A） 5.4 3.9 71.1 23.9 Phenobarbital（CYP2B） 0.26 8.9 12.9 72.2 β-Naphthoflavone + Phenobarbital（CYP1A+2B）
1.1 7.8 35.7 55.3
Isoniazid（CYP2E） 5.9 2.7 69.7 18.5 Dexamethasone（CYP3A） 0.08 8.7 1.9 83.2 Clofibric Acid（CYP4A） 1.5 7.0 30.0 51.1 Saline（vehicle control） 1.5 5.7 33.3 40.9 Corn Oil（vehicle control） 2.5 5.0 43.4 37.5 Non-Induced （control microsomes） 2.9 4.3 52.7 28.5
追加結果 サキサグリプチンから BMS-510849 への代謝反応は CYP 2B 及び CYP 3A の誘導剤によって大きく活性が増加した。 Charles River 社又は Harlan 社からの雌雄 SD ラットの肝ミクロソームを用いた代謝試験では，ともに雄性ラットの肝ミクロ
ソームのみで脱シアノ代謝物 M4 が検出され，雌性ラットの肝ミクロソームでは認められなかった。14C-サキサグリプチンは
雄性ラット特有の CYP2C11 によって M4 に代謝された。 それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーシ
ョン蛍光計測法，CYP：チトクローム P-450, aBMS-510849 の成績には，同一の溶出時間である一水酸化体代謝物を含む可能性がある。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.10 代謝：In Vitro
66
2.6.5.10 薬物動態試験 代謝：In Vitro（5） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019523，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-04 試験系 Aroclor によって酵素誘導されたラット肝 S9 フラクションと β-NADPH 存在下サキサグリプチンのインキュベーションしたとき
の BMS-510849 濃度測定 溶媒 10 mmol/L リン酸緩衝液（pH 7.4）
被験物質の濃度 0.1, 1, 5 mmol/L 最終反応液中
インキュベーション 1, 2 時間, 37°C
酵素濃度 3.5 mg/mL
分析法 LC/MS/MS 法
基質濃度（µmol/L） インキュベーション時間（h） サキサグリプチン濃度（mmol/L） BMS-510849 濃度（mmol/L）
0.1 0 0.104 ND 0.1 1 0.022 0.082 0.1 2 0.008 0.079 1 0 0.873 ND 1 1 0.502 0.271 1 2 0.275 0.401 5 0 5.90 ND 5 1 5.09 0.294 5 2 4.39 0.570
結果 Ames Assay で用いられる Aroclor によって酵素誘導されたラットの肝 S9 フラクションにおいても BMS-510849 は生成すること
が確認された。
LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, CYP：チトクローム P-450, a BMS-510849 の成績には，同一の溶出時間である一水酸化体代謝物を含む可
能性がある。ND：定量下限未満（< 0.002 mM）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.10 代謝：In Vitro
67
2.6.5.10 薬物動態試験 代謝：In Vitro (6) 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：022079，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-05 試験系 in vitro サル肝ミクロソームと β-NADPH 存在下 14C-サキサグリプチンのインキュベーション 溶媒 0.1 mol/L リン酸緩衝液（pH 7.4） 被験物質の濃度 10, 100 µmol/L 最終反応液中 核種 14C 比放射能 （kBq/mg） 99.2（2.68 μCi/mg） インキュベーション 30 分，37°C 酵素濃度 1 mg/mL（サルミクロソーム） 分析法 HPLC/SLC 法, LC/MS/MS 法 反応液中総放射能に対する割合（%）a
動物種及び性 雄性サル肝ミクロソーム 雌性サル肝ミクロソーム 代謝物 b／被験物質濃度 10 µmol/L 100 µmol/L 10 µmol/L 100 µmol/L サキサグリプチン 49.4 60.0 54.1 69.1 M1 M13（BMS-743894）
2.0 2.4 c 1.4 1.2 c
M2（BMS-510849） 40.8 23.4 37.4 18.9 M3 2.7 2.0 2.3 1.5 M16 0.6 0.5 0.4 0.3 D1（ ） 2.5 2.6 1.9 2.6 合計
d 98.0 90.9 97.5 93.6 HPLC／SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーション蛍光計測法, LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法
a HPLC からの溶出液中総放射能に対する割合（%）を示した。b代謝物の構造式は 2.6.5.11 推定代謝経路の項に示した。代謝物は 10 µmol/L の濃度における反応液中のマス
スペクトル分析によって同定した。c代謝物 M1 及び M13 は共溶出され，ともに 10 µmol/L 濃度の反応液中のマススペクトル分析で検出された。したがって，100 µmol/L
濃度の反応液中でも存在するものとした。d放射能の合計は，クロマトグラム上に未同定の代謝物のピークがあるため，100％未満となっている。
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
類縁物質A＊
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.11 代謝：推定代謝経路
68
2.6.5.11 薬物動態試験： 推定代謝経路
2.6.5.11 薬物動態試験 推定代謝経路（1）
被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン又は 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020219, 020770，020769，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01，4.2.2.7-02，4.2.2.7-03
同一の構造式への複数代謝物の記載は，それぞれの置換基の位置が決定されていないため。
* D1 はサキサグリプチンの分解物として同定されている。 図 マウス，ラット，イヌ及びサルにおけるサキサグリプチンの一次代謝反応による推定代謝経路
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
類縁物質A＊
類縁物質G＊
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.11 代謝：推定代謝経路
69
2.6.5.11 薬物動態試験 推定代謝経路（2）
被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン又は 14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020219, 020770，020769，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01，4.2.2.7-02，4.2.2.7-03
同一の構造式への複数代謝物の記載は，それぞれの置換基の位置が決定されていないため。 * D2 はサキサグリプチンの分解物として同定されている。
図 マウス，ラット，イヌ及びサルにおけるサキサグリプチンの二次以上の代謝反応による代謝物
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
類縁物質H＊
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.12 薬物代謝酵素の誘導／阻害
70
2.6.5.12 薬物動態試験： 薬物代謝酵素の誘導／阻害
該当資料なし。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.13 排泄
71
2.6.5.13 薬物動態試験： 排泄
2.6.5.13 薬物動態試験 排泄：尿糞中（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：019518, 019522, CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.2-02, 4.2.2.2-03 種／系統 ラット／SD イヌ／ビーグル 性（M,F）／数 M／3 M／3 飼育条件 一夜絶食，投与 3.5～4 時間後摂餌 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌 溶媒／投与形態 0.01 mol/L 塩酸溶液／14C-サキサグリプチン溶液 0.015 mol/L 塩酸溶液／14C-サキサグリプチン 投与方法 経口 経口 投与量（mg/kg） 20 5 核種 14C 14C 比放射能（kBq/mg） 185（5 μCi/mg） 74（2 μCi /mg） 分析物 放射能 放射能 分析方法 LSC 法 LSC 法 排泄率（投与量に対する%）
時点（h） 尿 糞 呼気 尿 糞 0 ～ 6 33.37 ± 3.95 － 0.00 ± 0.00 27.98 ± 24.61 － 6 ～ 12 8.52 ± 3.91 － 0.00 ± 0.00 16.81 ± 22.62 －
12 ～ 24 3.05 ± 1.02 39.54 ± 8.08 a 0.42 ± 0.07 7.54 ± 11.65 21.63 ± 3.32 a 24 ～ 48 0.88 ± 0.30 1.96 ± 0.63 0.32 ± 0.03 3.85 ± 4.26 4.88 ± 2.76 48 ～ 72 0.25 ± 0.01 0.32 ± 0.09 － 0.57 ± 0.39 0.26 ± 0.23 72 ～ 96 0.08 ± 0.03 0.12 ±0.08 － 0.42 ± 0.40 0.29 ± 0.31 96 ～ 120 0.07 ± 0.01 0.06 ± 0.02 － 0.20 ± 0.15 0.69 ± 1.18
120 ～ 144 0.05 ±0.02 0.06 ± 0.02 － 0.10 ± 0.06 0.13 ± 0.23 144 ～ 168 0.02 ±0.01 0.04 ±0.01 － 0.05 ± 0.03 0.07 ± 0.13
0 ～ 168 46.29 ± 6.65 42.10 ± 8.53 0.73 ± 0.04 b 57.51 ± 3.60 27.97 ± 2.81 ケージ残片 4.97 ± 2.34 8.92 ± 5.63 c 屍体 0.00 ± 0.00 －
総放射能の総回収率 d 93.37 ± 7.93 94.70 ± 1.13 報告書番号 019518 019522 資料番号 4.2.2.2-02 4.2.2.2-03
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.13 排泄
72
それぞれの値は平均値 ± 標準編差（例数 3）を示す。－：試料なし。a 0～24 時間の排泄率を示す。
b 0～48 時間の排泄率を示す。c 0～144 時間のケージ残片の放射能を示す。
dケージ残片や洗浄及び拭き取りによる回収を含む投与後 0～168 時間の総排泄率
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.13 排泄
73
2.6.5.13 薬物動態試験 排泄：尿糞中（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：019542, CTDにおける記載箇所：資料番号4.2.2.2-04 種／系統 サル／カニクイ 性（M,F）／数 M／3 飼育条件 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌 溶媒／投与形態 0.015 mol/L 塩酸溶液／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 10 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 99.16（2.68 μCi/mg） 分析物 放射能 分析方法 LSC 法 排泄率（投与量に対する%）
時点（h） 尿 糞 0 ～ 6 16.70 ± 10.47 － 6 ～ 12 2.25 ± 1.93 －
12 ～ 24 14.91 ± 19.18 11.56 ± 19.90 a 24 ～ 48 1.38 ± 0.36 20.62 ± 9.20 48 ～ 72 0.70 ± 0.41 13.48 ± 12.25 72 ～ 96 0.19 ± 0.08 1.23 ± 0.68 96 ～ 120 0.13 ± 0.03 0.25 ± 0.10
120 ～ 144 0.08 ± 0.03 0.10 ± 0.03 144 ～ 168 0.06 ± 0.02 0.09 ± 0.02
0 ～ 168 36.40 ± 9.00 47.33 ± 10.94 ケージ残片 4.77 ± 3.22 b 屍体 －
総放射能の総回収率 89.10 ± 1.95 c それぞれの値は平均値 ± 標準編差（例数 3）を示す。LSC 法：液体シンチレーション計測法，－：試料なし。
a 0～24 時間の排泄率を示す。b 0～144 時間のケージ残片の放
射能を示す。cケージ残片や洗浄及び拭き取りによる回収を含む投与後 0－168 時間の総排泄率
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.13 排泄
74
2.6.5.13 薬物動態試験 排泄：乳汁中排泄 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチントリクロロ酢酸塩
報告書番号：020767，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-05 種／系統 ラット／SD 性（M,F）／数 F／各時点 3 飼育条件 絶食なし 溶媒／投与形態 0.050 mol/L クエン酸緩衝液（pH 4.0）／14C-サキサグリプチン 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 5 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 706.7（19.1 μCi/mg） サンプリング時点 投与後 1, 4, 8, 12, 24, 48 及び 72 時間 分析物 放射能 分析方法 LSC 法
放射能濃度（ng eq./g） 組織／時間（h） 1 4 8 12 24 48 72 血液 582 ± 166 224 ± 46 71.2 ± 7.3 35.9 ± 8.3 13.9 ± 2.4 6.27 ± 1.26 2.57 ± 2.23 血漿 643 ± 196 246 ± 54 59.5 ± 9.1 21.9 ± 8.7 4.29 ± 0.74 ND ND 乳汁 528 ± 103 252 ± 90 118 ± 7 73.9 ± 28.7 16.2 ± 5.5 ND ND 乳汁/血漿比 0.877 ± 0.296 1.01 ± 0.18 2.01 ± 0.31 3.37 ± 0.41 3.80 ± 1.16 － －
それぞれの値は平均値 ± 標準編差（例数 3）を示す。LSC 法：液体シンチレーション計測法，ND：定量下限未満（バックグランド値の 2 倍未満），－：評価なし。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.14 排泄：胆汁中
75
2.6.5.14 薬物動態試験： 排泄：胆汁中
2.6.5.14 薬物動態試験 排泄：胆汁中（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチントリフロロ酢酸塩
報告書番号：020219，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.4-01 種／系統 ラット／SD 性（M,F）／数 M／2 飼育条件 一夜絶食，投与 4 時間後摂食 溶媒／投与形態 水／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口 投与量（mg/kg） 20 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 277.5（7.5 μCi/mg） 分析物 放射能 分析方法 LSC 法
排泄率（投与量に対する%） 胆汁 尿 糞 屍体 合計
時点（h） 0 ～ 24 25.5 32.9 8.2 10.2 76.8 それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。LSC 法：液体シンチレーション計測法
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.15 薬物相互作用
76
2.6.5.15 薬物動態試験： 薬物相互作用
該当資料なし。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
77
2.6.5.16 薬物動態試験： その他
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：代謝物の吸収（1） 被験物質：BMS-510849
報告書番号：020768，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-01 種／系統 ラット／Harlan SD 性（M,F）／数 M／各投与量 3 M／各投与量 3 M／各投与量 2 飼育条件 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌 一夜絶食，投与 4 時間後摂餌 溶媒／投与形態 10 mmol/L クエン酸緩衝液
（pH 4.0）／BMS-510849 溶液 10 mmol/L クエン酸緩衝液（pH 4.0）／
BMS-510849 溶液 0.5％Methocel, A4M クエン酸緩衝液／
BMS-510849 懸濁液 投与方法 静脈内投与 皮下投与 経口投与 投与量（mg/kg） 75 150, 300 600, 1200 試料 血漿 血漿 血漿 サンプリング時点 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 分, 1, 2, 4, 6,
8, 10 及び 24 時間 15, 30, 45 分 1, 2, 4, 6, 8, 10 及び 24 時間 15, 30, 45 分 1, 2, 4, 6, 8, 10 及び 24 時間
分析物 BMS-510849 BMS-510849 BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法 LC/MS/MS 法 LC/MS/MS 法 PK パラメータ
投与量 75 mg/kg 150 mg/kg 300 mg/kg 600 mg/kg a 1200 mg/kg a tmax（h） 0.0333 ± 0.00 0.583 ± 0.144 0.583 ± 0.144 1.00, 1.00 0.500, 1.00
Cmax（μg/mL） 298 ± 26.1 84.5 ± 14.8 136 ± 19.2 2.00, 6.30 6.14, 5.91 AUCinf（μg·h/mL） 52.9 ± 7.38 137 ± 42.3 274 ± 15.6 9.74, 17.9 29.5, 28.1
t1/2（h） 11.4 ± 2.21 － － － － Cl（L/h/kg） 1.43 ± 0.186 － － － － Vss（L/kg） 0.920 ± 0.203 － － － －
F（%） － 129 129 2.30, 4.23 3.49, 3.32 それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 3）を示す。
a 2 例の個々の値を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, Cmax：最高濃度，tmax：
最高濃度に達する投与後時間，AUCinf：投与直後から無限大時間までの AUC，t1/2：半減期，Cl：クリアランス, Vss：定常状態分布容積, F：バイオアベイラビリティー, －：
評価なし
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
78
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：代謝物の分布（2） 被験物質：BMS-510849
報告書番号：019524，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-03 種／系統 ラット／SD 性（M,F）／数 M／各投与量 3 飼育条件 一夜絶食 溶媒／投与形態 ポリエチレングリコール-水（50:50）／BMS-510849 溶液 投与方法 動脈内投与 投与量（mg/kg） 0.1 又は 2.5 サンプリング時点 投与後 1 時間 分析物 BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法
BMS-510849 a 組織 BMS-510849
投与量（mg/kg） 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比
0.1 5 ± 1 1 血漿
2.5 103 ± 18 1 0.1 ND －
脳 2.5 8.5 ± 2.5 0.09 ± 0.04 0.1 30 ± 5 6 ± 1
心臓 2.5 146 ± 25 1 ± 0.01 0.1 36 ± 6 7 ± 0.4
膵臓 2.5 488 ± 42 5 ± 0.6 0.1 49 ± 14 9 ± 3
脾臓 2.5 139 ± 39 1 ± 0.2
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
79
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：代謝物の分布（2） 被験物質：BMS-510849
（続き） 報告書番号：019524，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-03 BMS-510849 a
組織 BMS-510849
投与量（mg/kg） 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比 0.1 1411 ± 138 271 ± 39
腎臓 2.5 3030 ± 282 30 ± 8 0.1 14 b 2.7 b
十二指腸 2.5 229 ± 24 2 ± 0.5 0.1 27 ± 9 5 ± 2
小腸 2.5 1953 ± 1029 20 ± 14 0.1 16 ± 12 3 ± 3
大腸 2.5 319 ± 81 3 ± 0.5 0.1 3.3 b 0.7 b
筋肉 2.5 64.6 ± 9.2 0.6 ± 0.1
それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 3）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法, ND：定量下限未満: 2 ng/g (脳), －：評価なし。 a BMS-51089 の成績には同一の溶出時間である一水酸化体代謝物を含む可能性がある。
b 2 例の平均値を示す。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
80
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：代謝物の分布（3） 被験物質：BMS-510849
報告書番号：019524，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-03 種／系統 ラット／Zucker Diabetic Fatty 性（M,F）／数 M／各投与量 3 飼育条件 一夜絶食 溶媒／投与形態 ポリエチレングリコール-水（50:50）／BMS-510849 溶液 投与方法 動脈内投与 投与量（mg/kg） 0.1 又は 2.5 サンプリング時点 投与後 1 時間 分析物 BMS-510849 分析方法 LC/MS/MS 法
BMS-510849 a 組織 BMS-510849 投与量（mg/kg）
組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比 0.1 10 ± 2 1
血漿 2.5 346 ± 52 1 0.1 0.79 b 0.06 b
脳 2.5 12 ± 2 0.04 ± 0.01 0.1 12 ± 2 1 ± 0.3
心臓 2.5 218 ± 10 1 ± 0.1 0.1 56 ± 3 5 c
膵臓 2.5 1553 ± 365 5 ± 1 0.1 71 ± 7 7 ± 1
脾臓 2.5 317 ± 105 1 ± 0.2
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
81
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：代謝物の分布（3） 被験物質：BMS-510849
（続き） 報告書番号：019524，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.3-03 BMS-510849 a
組織 BMS-510849 投与量（mg/kg） 組織内濃度（ng/g） 組織／血漿中濃度比
0.1 940 ± 106 94 ± 11 腎臓
2.5 3019 ± 429 9 ± 2 0.1 17 ± 9 1.6 ± 0.6
十二指腸 2.5 407 ± 119 1 ± 0.4 0.1 25 ± 4 3 ± 0.1
小腸 2.5 920 ± 165 3 ± 0.2 0.1 17 ± 3 2 ± 0.4
大腸 2.5 389 ± 62 1 c 0.1 4 ± 2 0.4 ± 0.3
筋肉 2.5 155 ± 27 0.5 ± 0.1
それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 3）を示す。LC/MS/MS 法：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法 a BMS-51089 の成績には，同一の溶出時間である一水酸化体代謝物を含む可能性がある。
b 1 例の値を示す。c 2 例の平均値を示す。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
82
2.6.5.16 薬物動態試験： その他：代謝物の代謝（1） 被験物質：14C-BMS-510849 塩酸塩
報告書番号：020770，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-02 種/性（M,F）／数 ラット／M,F／2
飼育条件 絶食なし
溶媒／投与形態 水／14C- BMS-510849 溶液
投与方法 皮下投与
投与量（mg/kg） 20
核種 14C
比放射能（kBq/mg） 277.5（7.5 μCi/mg）
分析法 HPLC/SLC 法，LC/MS/MS 法 尿中排泄率
（投与量に対する%） 胆汁中排泄率
（投与量に対する%） 血漿
（血漿中放射能に占める%） 雄性ラット 雌性ラット 雄性ラット 雌性ラット 雄性ラット 雌性ラット
代謝物 a
0-24 h 0-24 h 0-24 h 0-24 h 1 h 4 h 8 h 1 h 4 h BMS-510849 38.5 23.8 2.4 4.6 69.0 27.5 25.1 76.5 62.0
M5 0.8 －b 0.3 － － 9.5 c 9.0 c － 2.6 c
M13（BMS-743894） 3.2 1.9 0.5 0.5 11.1 6.1 10.6 9.8 9.3
M18 － － 0.1 0.1 － － － － －
M37 － － － － － － － －
M27 1.2 d
－ － 2.9 17.3 8.2 1.6 8.0
M3f － － 0.4 e
－ － － － － －
M47 2.0 0.9 － － 4.1 5.2 5.5 3.2 5.4
合計 45.7 26.6 3.7 5.2 87.1 65.6 58.4 91.1 87.3 それぞれの値は，各時間における例数（2 例）の試料を混ぜ合わせて分析を行った成績を示す。HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーション蛍光計測法，
LC/MS/MS：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法 a
代謝物の構造式は 2.6.5.11 推定代謝経路の項に示した。代謝物はマススペクトル分析によって同定した。b－：試料中に検出されなかった。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
83
c血漿中代謝物は尿及び胆汁中の相当する代謝物 M5 と同じ溶出時間として確認された。
d代謝物 M37 及び M27 はマススペクトル分析で検出され，共溶出される。
e 代謝
物 M27 及び M3 は共溶出され，マススペクトル分析で検出される。f M3 は BMS-510849 の光学異性体であり，代謝物ではないと考えられる。おそらく投与液中に存在する
ものが胆汁排泄によって濃縮的に検出されたものと考えられる。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
84
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：代謝物の代謝（2） 被験物質：14C-BMS-510849 塩酸塩
報告書番号：020770，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-02 試験系 in vitro 各種動物由来肝ミクロソームと β-NADPH 存在下 14C-BMS-510849 のインキュベーション 溶媒 0.1 mol/L リン酸緩衝液（pH 7.4） 被験物質の濃度 10 又は 100 µmol/L 最終反応液中 核種 14C 比放射能（kBq/mg） 673.4（18.2 μCi/mg），サルの場合 710.4（19.2 μCi/mg） インキュベーション 30 分, 37°C 酵素濃度 1 mg/mL 分析法 HPLC/SLC 法 総放射能に対する%
代謝物 マウス ラット イヌ サル ヒト 性 Male Male Female Male Male Female Male/Female 基質濃度（µmol/L） 10 100 100 100 100 10 100 10 100 100 M2（BMS-510849） 94.9 88.7 87.1 85.1 87.4 77.0 76.3 74.8 72.5 85.8 M13（BMS-743894） 4.2 4.8 4.7 4.3 4.4 5.8 7.1 7.9 8.6 4.8 合計 99.1 93.5 91.8 89.4 91.8 82.8 83.4 82.7 81.1 90.6
HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーション蛍光計測法
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
85
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：脱シアノ代謝反応（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：020769，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-03 種/性（M,F）／数 ラット／M,F／3 マウス／M,F／5 飼育条件 絶食/投与 4～5 時間後摂食 絶食/投与 2 時間後摂食 溶媒/投与形態 塩酸酸性水溶液（pH 5.5）／14C-サキサグリプチン溶液 塩酸酸性水溶液（pH 5.5）／14C-サキサグリプチン溶液 投与方法 経口投与 経口投与 投与量（mg/kg） 300 600 核種 14C 14C 比放射能（kBq/mg） 12.3（0.333 μCi/mg） 6.18（0.167 μCi/mg） 分析法 HPLC/SLC 法，LC/MS/MS 法
血漿放射能に占める割合（%）b 脳内放射能に占める割合（%）b 雄性ラット 雌性ラット 雄性マウス 雌性マウス 雄性ラット 雌性ラット 雄性マウス 雌性マウス 代謝物
a
1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h
サキサグリプチン 37.5 27.6 86.2 58.9 31.4 11.1 37.0 17.3 42.2 48.8 90.2 57.1 67.8 40.5 71.2 55.5
M5 0.3 2.6 －c 0.6 0.3 3.4 0.5 3.6 － － － － － － － －
M7 － ~ d － － － － － － － － － － －
M8 0.3 0.6 － － 0.3 e 1.8 e
－ 1.3 e
－ － － － － － － －
M9 0.2 0.5 － － － － － － － － － － － － － －
M11 (BMS-527806) － － 1.5 5.7 － 1.1 － － － －
M13（BMS-743894）0.3 h 1.7 h
－ － － － － － － －
M14 － ~ g － － － － － － － －
M1
2.0 i 3.3 i 0.8 j
nd M141.7 j
~ g － － － － － － － －
M16 0.8 － － － － － － － － －
M20
3.6 f
nd M14
8.1 f
~ g 0.2 k
0.3 k
1.0 l 1.9 l － － － － － － － － － －
（続く）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
86
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：脱シアノ代謝反応（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
（続き） 報告書番号：020769，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-03 血漿放射能に占める割合（%）b 脳内放射能に占める割合（%）b
雄性ラット 雌性ラット 雄性マウス 雌性マウス 雄性ラット 雌性ラット 雄性マウス 雌性マウス 代謝物a
1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h
M23 － － － － 0.8 4.3 － 4.9 － － － － － － － － M2（BMS-510849） 15.4 17.8 5.8 22.5 35.1 29.5 37.4 39.9 9.9 17.2 2.9 14.3 8.6 15.5 13.7 15.0
M26 0.5 1.0 － － － － － － － － － － － － － － M27 － － － － － － － － M28
2.7 o 8.8 o 2.3 o 7.5 o
－ － － － － － － － M3 2.1 12.1 － 2.6 － 5.2 1.4 4.5
M41
4.2 m nd M28
8.9 m
~ n 0.9 m
nd M283.5 m
~ n
－ － － － － － － － M42 － － － －
4.2 p 6.2 p 4.2 p 6.7 p
－ － － － － － － － M44 3.9 q － － － － － － － － － － － － － － M43 － － － － － － － － － － M47
3.5 q 7.2 q
－ － 1.7 r 4.3 r 1.6 r 2.8 r
3.7 3.4 － － － － － － D1（ ） 1.5 － 2.2 2.9 1.4 0.6 0.6 － 4.0 2.7 2.4 6.0 － 2.9 2.3 －
（続く）
＊：新薬承認情報提供時に置き換えた
類縁物質A＊
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
87
2.6.5.16 薬物動態試験： その他：脱シアノ代謝反応（1） 被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
（続き） 報告書番号：020769，CTDにおける記載箇所：資料番号4.2.2.7-03 血漿放射能に占める割合（%）b 脳内放射能に占める割合（%）b
雄性ラット 雌性ラット 雄性マウス 雌性マウス 雄性ラット 雌性ラット 雄性マウス 雌性マウス 代謝物a
1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h
M51 1.1 0.5 － － － － － － － － － － M52 － － － － － － － － － － － － M46 1.5 1.1 0.8 0.4
5.0 s 5.1 s 5.6 s 3.6 s
－ － － － － － － － M31 － － 1.6 － － － － － － － M4 － － － － － －
M24
6.1 t 3.6 t 0.7 t 1.4 t 0.9 t
－
0.8 t
－ 7.1 u 8.4 u 0.7 u 4.2 u
－ － － － M6 － － － － 10.4 3.0 6.3 3.2 － － － － 4.3 v 2.3 v 1.7 v －
合計 w 79.6 79.5 97.1 92.2 97.2 83.3 97.9 92.5 72.1 98.3 96.2 85.3 80.7 66.4 90.3 75.0
それぞれの値は，各時間における例数（ラット 3 例，マウス 5 例）の試料を混ぜ合わせて分析を行った成績を示す。HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレ
ーション蛍光計測法，LC/MS/MS：高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法 a
代謝物の構造式は 2.6.5.11 推定代謝経路の項に示した。代謝物はマススペクトル分析によって同定した。b各血漿及び脳試料の抽出物中放射能に占める割合を示す。
c－：試料中に検出されなかった。
d~：代謝物 M7 は 1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出されなかったが，代謝物 M7 及び M8 と共溶出されるため, その後の 4 時間の血漿中に存在するか否かは不明あ
る。 e
代謝物 M7 及び M8 は共溶出されるが，雄性マウスの 1 時間の血漿のマススペクトル分析で共に検出されたため，4 時間の血漿中にも存在すると推定した。 f
代謝物 M11, M13, M1, M16 及び M20 は共溶出され，雄ラットの 1 時間の血漿と雄性マウスの 1 時間の血漿のマススペクトル分析で共に検出された。 g~：代謝物 M14 は 1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出されなかったが，代謝物 M11, M13, M1, M16 又は M20 と共溶出されるため, その後の 4 時間の血漿中に存在す
るか否かは不明ある。 h
代謝物 M11 及び M13 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。 i
代謝物 M11, M13, M14 及び M1 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。 j
代謝物 M13 及び M1 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。 k
代謝物 M1, M16 及び M20 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
88
l代謝物 M16 及び M20 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。
m代謝物 M27, M3 及び M41 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。
n~：代謝物 M28 は 1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出されなかったが，代謝物 M28 は M27, M3, M41 又は M42 と共溶出されるため, その後の 4 時間の血漿中に存在
するか否かは不明ある。 o
代謝物 M27 及び M28 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。 p
代謝物 M3, M41 及び M42 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。 q
代謝物 M44, M43 及び M47 は 1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。M43 及び M47 は共溶出され，投与後 4 時間の血漿では更に M44 を含めた 3 種代謝物が
共溶出される。 r
代謝物 M43 及び M47 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。 s
代謝物 M51, M52 及び M46 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。 t
代謝物 M31, M4 及び M24 は共溶出され，1 時間の血漿のマススペクトル分析で検出された。 u
代謝物 M4 及び M24 は雄性ラットの 1 時間の脳のマススペクトル分析で検出された。 v
代謝物 M6 はマウス血漿のマススペクトル分析で検出され，脳ではその溶出時間をもとに決定した。 w
放射能の合計は，クロマトグラム上に未同定の代謝物のピークがあるため，100％未満となっている。 nd M14, ndM28：それぞれ代謝物 M14, M28 は検出されなかった。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
89
2.6.5.16 薬物動態試験： その他：脱シアノ代謝反応（2） 被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン水和物
報告書番号：020766，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-05 試験系 in vitro 各種動物由来肝ミクロソーム又はヒト発現系チトクローム P-450 と β-NADPH 存在下サキサグリプチンのインキュベー
ションで遊離するシアンの測定 溶媒 水 被験物質の濃度 100 µmol/L 最終反応液中 酵素濃度 2 mg/mL（ミクロソーム），200 pmol P450/mL（発現系チトクローム P-450） インキュベーション 30 分, 37°C 分析法 HPLC/ECD 肝ミクロソーム 遊離シアン濃度（μmol/L） 発現系チトクローム P-450 遊離シアン濃度（μmol/L） 雄性マウス ND ラット CYP2C11 42 雄性ラット 9.9 ラット CYP2C12 ND 雌性ラット ND ラット CYP2C13 ND 雄性イヌ ND イヌ CYP2C21 8.1 雄性サル 3.0 ヒト CYP2C8 1.7 雌性サル 1.5 ヒト CYP2C9 ND 雌雄ヒト ND ヒト CYP2C18 ND － － ヒト CYP2C19 1.4
それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。HPLC/ECD：高速液体クロマトグラフィー／電気化学的検出法，ND：定量下限未満（< 0.77 μmol/L）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
90
2.6.5.16 薬物動態試験： その他：脱シアノ代謝反応（3） 被験物質：BMS-510849
報告書番号：020766，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-05
試験系 in vitro 各種動物由来肝ミクロソーム又はヒト発現系チトクローム P-450 と β-NADPH 存在下 BMS-510849 のインキュベーショ
ンで遊離するシアンの測定 溶媒 水 被験物質の濃度 100 µmol/L 最終反応液中 酵素濃度 2 mg/mL（ミクロソーム），200 pmol P450/mL（発現系チトクローム P-450） インキュベーション 30 分, 37°C
分析法 HPLC/ECD 肝ミクロソーム 遊離シアン濃度（μmol/L） 発現系チトクローム P-450 遊離シアン濃度（μmol/L） 雄性マウス ND ラット CYP2C11 ND 雄性ラット ND ラット CYP2C12 ND 雌性ラット ND ラット CYP2C13 ND 雄性イヌ ND イヌ CYP2C21 ND 雄性サル 4.1 ヒト CYP2C8 ND 雌性サル 3.0 ヒト CYP2C9 ND 雌雄ヒト ND ヒト CYP2C18 ND － － ヒト CYP2C19 ND それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。HPLC/ECD：高速液体クロマトグラフィー／電気化学的検出法，ND：定量下限未満（< 0.77 μmol/L）
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
91
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：脱シアノ代謝反応（4）
被験物質：saxagliptin (INN)，14C-サキサグリプチン
報告書番号：019531，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-04 種/性（M,F）／数 ラット／M／3
飼育条件 一夜絶食
溶媒/投与形態 pH 調製水溶液（pH 5.5）／14C-サキサグリプチン溶液
投与方法 経口投与（シメチジン：2 時間前に前投与）
投与量 150 mg/kg + シメチジン （300 mg/kg）
核種 14C
比放射能 （kBq/mg） 24.8（0.67 μCi/mg） 分析法 HPLC/SLC 法
血漿・尿中放射能に占める割合（%）
血漿（2 h） 尿（0-24 h）
代謝物a サキサグリプチン単独 サキサグリプチン＋シメチジン サキサグリプチン単独 サキサグリプチン＋シメチジン
サキサグリプチン 33.8 39.7 15.7 20.3 M2 14.8 32.8 4.0 7.2 M4 3.7 2.2 1.2 0.2 結果 シメチジンの前投与により代謝物 M4 の尿中排泄が 1/6 に低下した。
それぞれの値は，各時間における例数（3 例）の試料を容量比で混ぜ合わせて分析を行った成績を示す。HPLC/SLC 法：高速液体クロマトグラフィー／シンチレーション蛍
光計測法, a 代謝物の構造式は 2.6.5.11 推定代謝経路の項に示した。代謝物はマススペクトル分析によって同定した。
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
92
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：脱シアノ代謝反応（5）
被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン
報告書番号：019451，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.3.7.3-07 種/性（M,F）／数 ラット／M／6
飼育条件 一夜絶食
溶媒/投与形態 pH 調製水溶液（pH 6）／サキサグリプチン溶液
投与方法 経口投与（シメチジン：2 時間前に前投与）
投与量 1200 mg/kg + シメチジン（300 mg/kg）
分析法 HPLC/ECD
血液／血清（0.5 h） 血液／血清（2 h）
投与群 シメチジン
単独 サキサグリプチン
単独 サキサグリプチン＋
シメチジン前投与 シメチジン
単独 サキサグリプチン
単独 a サキサグリプチン＋
シメチジン前投与
血液中シアン化物濃度 （μg/mL） ND 2.18 ± 1.44 ND ND 1.45 ± 1.26 ND
血清中チオシアン酸塩濃
度（μg/mL） 1.72 ± 0.42 4.30 ± 1.03 2.87 ± 0.16 1.23 ± 0.10 9.07 ± 0.55 6.45 ± 0.70
結果 シメチジンの前投与により，血液中シアン化物濃度及び血清中チオシアン酸塩濃度はサキサグリプチン単独群に比較して低下し
た。
それぞれの値は平均値 ± 標準偏差（例数 6）を示す。HPLC/ECD：高速液体クロマトグラフィー／電気化学的検出法，ND：定量下限未満（< 50 ng/mL（血液中シアン化物
濃度）） a例数 3
2.6.5 薬物動態試験概要表：2.6.5.16 その他
93
2.6.5.16 薬物動態試験 その他：脱シアノ代謝反応（6）
被験物質：saxagliptin (INN)，サキサグリプチン水和物
報告書番号：020766，CTD における記載箇所：資料番号 4.2.2.7-05 試験系 in vitro 雌雄ラット肝ミクロソーム又は発現系ラット CYP2C11 と β-NADPH 存在下サキサグリプチンのインキュベーションで
遊離するシアンの測定 溶媒 水 被験物質の濃度 100 µmol/L 最終反応液 酵素濃度 2 mg/mL（ミクロソーム），200 pmol P450/mL（発現系チトクローム P-450） インキュベーション 30 分, 37°C 分析法 HPLC/ECD
遊離シアン濃度（μmol/L）
酵素 サキサグリプチン（100 µmol/L） サキサグリプチン（100 µmol/L）＋シメチジン（1 mmol/L） 雄性ラット肝ミクロソーム 5.4 ND 雌性ラット肝ミクロソーム ND ND CYP2C11 37 12
それぞれの値は平均値（例数 2）を示す。HPLC/ECD：高速液体クロマトグラフィー／電気化学的検出法，ND：定量下限未満（< 0.77 μmol/L）
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