Fett im Blut Stefan Bilz Schwyz, 26.Oktober 2017
32jährige Patientin mit schwerer, akuter Pankreatitis in der 37. SSW, Notfallsectio, 6monatiger Spitalaufenthalt,...
• Chylomikronen-Syndrom• Chylomikronämie , Triglyzeride > 10-20
mmol/l
• Akute Pankreatitis
• Paraesthesien
• Neuropsychiatrische Symptome
• Eruptive Xanthome
• Lipaemia retinalis
Hypertriglyzeridämie - Definition
Plasmakonzentration Definition Klinische Bedeutung
< 1.7 – 2.0 mmol/l normal
1.7/2.0 – 10 mmol/lMilde/moderate
HypertriglyzeridämieErhöhtes kv Risiko
> 10 mmol/lSchwere
HypertriglyzeridämiePankreatitisrisiko
Sekundäre Hypertriglyzeridämieursachen
Begleiterkrankungen und Noxen
• Ernährung mit pos. Kalorienbilanz, hohem Fett- und Fructoseanteil
• Alkohol
• Adipositas
• Typ 2 DM
• Nierenerkrankungen
• Paraproteinämien
• SLE
• Hypothyreose
• SS, ibs. 3. Trimenon
Medikamente
• Orale Östrogene & Antiöstrogene (Clomiphen, Tamoxifen)
• Antipsychotika (v.a. Olanzapin und Clozapin)
• Glucocorticoide
• Everolimus > Sirolimus, CyA
• Interferon
• HAART, v.a. Proteasehemmer
• Thiazide > 25 mg tgl.
• Nicht-selektive Betablocker
Monogene vs. polygene Hypertriglyzeridämie
• Milde & moderate Hypertriglyzerid-
ämie ist entweder die Folge von (i)
heterozygoten Mutationen in 1 oder
mehreren Genen mit einem starken
Effekt oder (ii) der Akkumulation von
genetischen Varianten mit einem
schwachen Effekt.
• Exogene Faktoren – v.a. die
Ernährung sind für die Ausprägung
sehr wichtig
Merkmale der monogenen vs. polygenen Hypertriglyzeridämie bzw. Chylomikronämie
Monogene Polygene Formen
Erbgang Autosomal-rezessivFamiliäre Häufung ohne
eigentlichen Erbgang
Häufigkeit 1:105-1:106 1:600
Manifestationsalter Kindheit-Adoleszenz Erwachsenenalter
Lipidphänotyp CM ↑ CM, VLDL und Remnants ↑
Einfluss exogener Faktoren auf das Ausmass der Hypertriglyzeridämie
mitttelmässig Sehr stark
KHK-Risiko minimal erhöht
Pankreatitisrisiko Sehr hoch Hoch (1% pro Jahr)
Therapie Fettrestriktion, MCT Fettrestriktion, ev. Medikamente
Therapie der Hypertriglyzeridämie
Plasmatriglyzeride 2 – 10 mmol/l > 10 mmol/l
Priorität • Kardiovaskuläre Risikoprävention • Pankreatitisprävention
Primäres Therapieziel • LDL-Cholesterin gem. Risikosituation • Triglyzeride
Sekundäres Therapieziel • Apo B 100 < 0.8 g/l, • LDL-Ziel gemäss weiteren RF
Ernährung
• Kalorienreduktion• Fettreduktion, Ersatz gesättigter und
Transfette durch einfach- und mehrfach ungesättigte Fette
• Omega-3-Fette ↑• Alkohol ↓• Fructosekonsum (Süssgetränke) ↓
• Kalorienreduktion• Fettreduktion (20-25% kcal), Ersatz
gesättigter und Transfette durch einfach- und mehrfach ungesättigte Fette
• Ev. MCT• Omega-3-Fette ↑• Alkohol ↓• Fructosekonsum (Süssgetränke) ↓
Medikamente• Statine gemäss LDL-C-Ziel• Fibrate (?) – ev. bei TG > 5 mmol/l ?
• Fibrate, Omgea-3-FS• Statine gem. KV Risiko/LDL-Ziel
Therapie des Chylomikronensyndroms
1. Nahrungskarenz
2. GIK (Glucose-Insulin-[Kalium]-Infusion): 1-2 E/Std., ev.höhere Dosierung bei BZ (BZ-Ziel 4-6 mmol/l), z.B. 8-10 E Actrapid ad 1000 ml G5%
3. Liquemininfusion: 10‘000 E/24 Std.
4. Ev. Plasmapherese bei initial schwerer Pankreatitis
5. Lipidfreie TPE bei protrahiertem Verlauf
Herr A.M., Jg 1972Zuweisung Kardiologie mit Bitte um Einschluss in PCSK9-Hemmer-Studie
Diagnoseliste
• Koronare 3-Gefäss-Erkrankung, ED 5/2006 • St.n. PCI und 3 x Stent 5/2006
• St.n. NSTEMI 6/2015
• St.n. mehrfacher PCI/DES 6/2015
• St.n. mehrfacher PCI/DES 8/2015
• kvRF: Hypertonie, DM Typ 2, Hypercholesterinämie, Adipositas
• Diabetes mellitus Typ 2, ED 1/2015• HbA1c 7.0% unter Metformin
• V.a. diabetische Nephropathie bei Albuminurie
• Adipositas Grad II, BMI 34 kg/m2
• Hypercholesterinämie• LDL-Cholesterin 3.3 mmol/l unter Atorvastatin 80 mg
Lipidwerte
5/2006 8/2015
TC 9.0 6.4
TG 4.0 6.1
LDL-C 6.7 3.3
HDL-C 0.8 1.0
Lp (a) 954
Therapie keineAtorva 80 mgEzetrol 10 mg
Dutch Lipid Network Score zur Diagnosestellung einerheterozygoten Familiären Hypercholesterinämie
1. Familienanamnese (max. 2 Punkte): Erstgradig Verwandter mita. Frühzeitiger (m < 55 , f < 60 ) Koronarer Herzkrankheit 1b. Plasma LDL-C >95. Perzentile
• Bei Erwachsenen > 18 Jahren (5.5 mmol/l in CH) 1• Bei < 18 jährigen 2
c. Sehnenscheidenxanthomen oder Arcus lipoides 2
2. Persönliche Anamnese (max. 2 Punkte): Patient mit frühzeitiger (m < 55, f < 60)a. Koronarer Herzkrankheit 2b. PAVK oder zerebrovaskulärer Erkrankung 1
3. Klinische Untersuchung (max. 6 Punkte)a. Sehnenscheidenxanthome 6b. Arcus cornealis (lipoides) vor dem 45. Lebensjahr 4
4. LDL-Cholesterin, mmol/la. > 8.5 8b. 6.5 – 8.4 5c. 5.0 – 6.4 3d. 4.0 – 4.9 1
5. Molekulargentischer Nachweis einer Mutation im LDLR, APOB oder PCSK9-Gen8
Definitve Di. einer HeFH > 8 Pkte. Wahrscheinliche Di. HeFH 6-8 Pkte. Mögliche Di. einer HeFH 3-5 Pkte.
LDL-C > 5 mmol/l bzw. > 3.5 mmol/l unter Statintherapie→ V.a. Familiäre Hypercholesterinämie → FH-Score (AGLA-Score nicht geeignet !!!, Diagnosestellung entscheidend !!!)
LDL-Rezeptor-Stoffwechsel in der Leberzelle
Mutationen im LDL-Rezeptor-, Apo B und PCSK9-Gen führen zur Familiären Hypercholesterinämie
Familiäre Hypercholesterinämie
GenLDLR
Familiäre Hyperchole-sterinämie (FH)
APOB Familiär Defektives
ApoB(FDB)
PCSK9 GOF Mutation
ApoEp.Leu167del
Polygene FH
Het Hom Het Hom Het Het --
Frequency(%) 1:250 selten 1:200 selten ? selten
Wenige Familien
20% der Pat. mit klin. FH
TC (mmol/L) 9-13 15-30 7-10 8.5-12 13-14 ca. 11 ⌀ 9.16
LDL-C (mmol/l)
6-11 13-20 5-8 6.7-8.5 11-12 ca. 9 ⌀ 5.87
Tendon Xanthoma
30-40%(> 40 J)
>90% <FH-Het 1/5 Pat FH-Het FH-Het FH-Het
CVD risk++
10-15 fach
++++Kindheit,
40% < 20 J++ +++ +++ ++ ++
1. Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie haben ein stark erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
Benn et al., JCEM 97: 3956, 2012Nordestgaard et al., Eur Heart J 34: 3478, 2013
2. Eine primärpräventive Statintherapie* reduziert das KHK-Risiko bei Heterozygoter FH um 76% !
Simva; ⌀ Dosis 33 mg, LDL-C ↓ 44%; Atorva ⌀ Dosis 49 mg, LDL-C ↓ 49%;
Versmissen et al., BMJ 337: a2423, 2008
ED KHK 34. Lj; LDL-C 6.7 mM
3. Autosomal-dominanter Erbgang – 50% der erstgradigVerwandten sind betroffen, Familienuntersuchung –Kaskadenscreening obligat !!!
4J 5J 9J
Guidelines AGLA (2011-15)Hoch Risiko Kategorien
SEHR HOHES RISIKO HOHES RISIKO
Bekannte KHK/Atherosklerose
Type 2 DM, Type 1 DM + Endorganschaden
Chronische Niereninsuffizienz(eGFR < 30 ml/min)
10 Jahres Risiko für kardiovaskuläres Ereignis > 20%
Familiäre Hyperlipidämien
(HeFH, FCHL,); AGLA LDL-C>4.9 mmol/l
Schwere Hypertonie(>160/100 mmHg)
Chronische Niereninsuffizienz (eGFR 30-60 ml/min)
10 Jahres Risiko für kardiovaskuläres Ereignis 10-20%
Reduktion der Gesamtmortalität und kardiovaskulären Mortalität bei mit einem Statin behandelten PatientenMetaanalyse von 26 randomisiert kontrollierten Studien, n = 172‘925
-16%
-4%
-14%
-3%
-10%
-20%
-15%
-10%
-5%
0%
Any cardiac Stroke Any vascularAny
nonvascular Overall
MORTALITÄTSREDUKTIONPRO MMOL/L LDL-SENKUNG
Cholesterol Treatment Trialists‘ Collaborators, Lancet 376: 1670, 2010
Guidelines AGLA/EAS/ESCRisikokategorien und LDL-C-Ziele
Sehrhoch
Hoch
Intermediär
Tief
< 1.8 mmol/l u/o50% Reduktion
< 2.5 mmol/l
< 3.0 mmol/l
Lebensstil-optimierung
SAMS – Statin-assoziierte Muskel Symptome (Myalgie – Myopathie – Rhabdomyolyse –asymptomatische CK-Erhöhung)
• Unter einer Statintherapie neuaufgetretene oder in der Intensität zunehmende Muskelschmerzen, - krämpfe, -steifigkeit oder -schwäche• Typischerweise symmetrische Beteiligung proximaler, grosser Muskeln (Hüfte,
Gesäss, Oberschenkel, Schulter) innerhalb von 4-6 Wochen nach Therapiebeginn, oft rascher nach Reexposition, häufig nach körperlicher Aktivität
• CK < 10fach erhöht: Myalgie 7-29%
• CK 10 – 40fach erhöht: Myopathie 1/10‘000 pro Jahr
• CK > 40fach erhöht: Rhabdomyolyse 1/100‘000 pro Jahr
• Asymptomatische CK-Erhöhung
Stroes ES et al., Europ Heart Journal 36:1012, 2015
SAMS – Prävalenz in Beobachtungsstudien und Datenbanken
Retrospektive Analyse von 32‘225 Patienten einer HMO, Beobachtungszeitraum 9 Jahre
% mit Myopathie Statin Kein Statin p
DM 7.9 5.5 < 0.001
Kein DM 9.0 3.7 < 0.001
Prospektive Beobachtungsstudie bei 7924 mit hochdosierten Statinen behandelten Patienten
% mit Myopathie 10.5 %
Myalgien unter Lipidsenker in der Anamnese OR 10.1 (8.2-12.5)
Unerklärte Muskelkrämpfe in der Anamnese OR 4.1 (3.5-5.0)
CK-Erhöhung in der Anamnese OR 2.0 (1.6-2.7)
Nichols et al., Clin Ther 29: 1761, 2007, Bruckert et al., Cardiovasc Drugs Ther 19: 403, 2005
Effect of STatins On Muscle PerformanceDoppelblinde, randomisiert-kontrollierte Studie Atorvastatin 80 mg q.d. vs. Placebo über 6 Monate mit primärem Endpunkt Statin-assoziierte Muskelbeschwerden
Atorvastatin 80 mg (n=203)
Placebo(n=217)
p
Muskelbeschwerden 23 (11.3%) 14 (6.5%) p=0.05
Statin-assoziierte Myalgie (prim. Endpunkt)
19 (9.4%) 10 (4.6%) p=0.05
Patienten mit CK > ULN 40 (19.7%) 29 (13.4%) p=0.08
Zeit bis zum Auftreten von Symptomen (Tage)
35 ± 31 61 ± 33 p=0.045
Muskelkraft N-m alle (6Mo-baseline)
BeinstreckungArmbeugung
-2.1 (-5.1-0.9)-0.5 (-2.1-1.1)
-0.4 (-3.4-2.6)-0.2 (-1.1-0.7)
p=n.s.
Muskelkraft N-m mit Myalgie (6Mo-baseline)
BeinstreckungArmbeugung
-17.3 (-25.1- -9.5)*-3.2 (-4.2-3.4)
-21.5 (-30.6- -12.4)*0.7 (-3.6-5.0)
*p=<0.05 vs. baseline
Parker et al., Circulation 127: 96, 2013
Risikofaktoren für das Auftreten einer Statin-assoziierten Myopathie
Endogene Risikofaktoren Exogene RisikofaktorenAlter ( > 65 Jahre), Frauen Körperliche Arbeit, Sport
Tiefer BMI, «Frailty» Gesteigerter Alkoholkonsum
Muskelbeschwerden in der persönlichen oder Familienanamnese
MedikamenteninteraktionenAzol-AntimykotikaMakrolideAmiodaron, Verapamil, DiltiazemCyclosporin, TacrolimusProteasehemmerFibrate, NikotinsäureGrapefruitsaft (>1l)
Hypothyreose
Vitamin D-Mangel
Niereninsuffizienz, Lebererkrankung
Vorbestehende Muskelerkrankung
Genetische PolymorphismenCYP P450, OATP1B1, UGT1A1, ABCB1
Statindosis – «high dose»Myopathie unter anderem Statin/ Lipidsenker
EthnizitätAUC Rosuvastatin ↑ bei Asiaten
Vorgehen bei Statin-Intoleranz
Unveränderte Therapie bei asymptomatischer CK-Erhöhung < 1000 U/l, Suche nach alternativen Ursachen
(Makro-CK), Verlaufskontrolle
Suche nach Medikamenteninteraktionen
Suche nach anderen Ursachen einer Myopathie (ibs. Hypothyreose, Polymyalgie, Polymyositis,
Medikamente usw.)
Wechsel auf ein Statin mit anderen pharmakokinetischen Eigenschaften (Simvastatin, Atorvastatin ersetzen
durch Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin und umgekehrt)
Dosisreduktion, ggf. Kombination mit Ezetrol
Gabe eines Statins mit langer Halbwertszeit (Atorvastatin, Rosuvastatin) jeden 2. Tag
Absetzen der Statintherapie. Es gibt Hinweise, dass es nach Absetzen einer Statintherapie im Sinne eines
Reboundphänomens vermehrt zu kardiovaskulären Ereignissen kommt, weshalb dieser Schritt bei Patienten
mit KHK und tolerablen Symptomen nur gemacht werden soll, wenn die anderen Massnahmen nicht
erfolgreich sind.
Einsatz alternativer Lipidsenker
„loss-of-function“ Varianten des PCSK9-Gens sind mit tiefen LDL-C-Werten und einem tiefen kardiovaskulären Risiko assoziiert
Cohen JC, et al, NEJM 354: 1264, 2006, Schulz R, Basic Res Cardiol 110: 4, 2015
LDL-C-Effekt der Zugabe von Alirocumab vs. Ezetrol vs. Wechselauf Rosuvastatin bei mit Atorvastatin 20/40 mg behandeltenPatienten
Bays H et al, JCEM epub 2015
FOURIER-StudieRepatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich vs. Placebo bei Patienten mit klinischer arteriosklerotischer Erkrankung und hohem kardiovaskulären Risiko unter Statinen
Sabatine et al., NEJM 376:1713, 2017
LDL-Cholesterinwerte in der Fourier-Studie in der Evolocumab- und Placebo-Gruppe
Giugliano et al., Lancet, epub August 28, 2017
FOURIER-StudieRepatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich vs. Placebo bei Patienten mit klinischer arteriosklerotischer Erkrankung und hohem kardiovaskulären Risiko unter Statinen
Primärer Endpunkt:Kardiovaskulärer Tod, MI, Instable Angina, Koronare Revaskularisation, oder Stroke ARR 1.6%, NNT = 63
Sekundärer Endpunkt:Kardiovaskulärer Tod, MI, oder Stroke
ARR 1.4%, NNT=70
Sabatine et al., NEJM 376:1713, 2017
EndpunktePlacebo
n=13‘780Repatha
n=13‘784P
Primärer Endpunkt (KardiovaskulärerTod, MI, Instable Angina, Koronare Revaskularisation, oder Stroke)
11.3 9.8 <0.001
Todesfall 3.1 3.2 0.54
MI 3.6 3.4 <0.001
Schlaganfall 1.9 1.5 0.001
Ischämischer Schlaganfall 2.1 1.7 0.003
Instabile Angina 1.7 1.7 ns
Koronare Revaskularisation 7.0 5.5 <0.001
LDL-Cholesterin (mmol/l) 2.40 0.78
FOURIER-StudieRepatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich vs. Placebo bei Patienten mit klinischer arteriosklerotischer Erkrankung und hohem kardiovaskulären Risiko unter Statintherapie
Cannon et al., N Engl J Med epub Jun 2015
Kardiovaskuläre Ereignisse und Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom LDL-C in der Fourier-Studie
LDL-C (mmol/l) nach 4 Wo
< 0.5 0.5 - <1.3 1.3 - <1.8 1.8 - <2.6 ≥ 2.6 p (Trend)
n 2669 8003 3444 7471 4395
Evolocumab 99.6 96 41 10 10
1° Endpunkt* (%) 10.3 12.4 13.6 13.7 15.5 <0.0001
1° Endpunkt*(Hazard Ratio, 95% CI)
0.76 (0·64–0·90)
0.85(0·76–0·96)
0.94(0·82–1·09)
0.97(0·86–1·09)
1.0 <0.0001
Schwere Nebenwirkungen(Odds-ratio, 95% CI)
0·97 (0·86–1·10)
1·01 (0·92–1·11)
1·01 (0·90–1·13)
0·93 (0·84–1·02)
1.00 0.30
Neudiagnose DM(Odds-ratio, 95% CI)
1·06 (0·83–1·35)
1·00 (0·83–1·20)
1·03 (0·83–1·30)
0·95 (0·78–1·14)
1.00 0.48
Neurokognitives Ereignis(Odds-ratio, 95% CI)
1·28 (0·84–1·96)
1·10 (0·78–1·55)
1·10 (0·73–1·65)
0·97 (0·68–1·39)
1.00 0.15
*Kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Koronare Revaskularisierung, Hospitalisation wegen instabiler AP
Giugliano et al., Lancet, epub August 28, 2017
Aktuelle Empfehlungen ESC/EAS zum Einsatz von PCSK9-Hemmern (ESC/EAS
Landmesser et al. Europ Heart J, epub Sep 2017
Limitatio für PCSK9-Hemmer gemäss BAG - SL
• Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie mit einem LDL-C > 5 mmol/l in der Primärprävention oder mit
einem LDL-C > 4.5 mmol/l mit mindestens einem der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren:
• Diabetes Mellitus,
• erhöhtes Lipoprotein (a) > 50 mg/dL,
• ausgeprägte arterielle Hypertonie oder
• vorzeitige klinisch manifeste familiäre atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung ASCVD (<55 Jahre bei
Männern, <60 Jahre bei Frauen)
• Klinischer atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der Sekundärprävention und einem LDL-C >3.5
mmol/l
• Progrediente klinische atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (wiederholt akutes Koronarsyndrom,
Myokardinfarkt, Schlaganfall, oder ungeplante wiederholte koronare Revaskularisierung innerhalb von 5
Jahren nach dem ersten kardiovaskulären Ereignis) mit einem LDL-C > 2.6 mmol/l
Fragen in Zsh. mit PCSK9-Hemmern
• LDL-Cholesterin: „the lower – the better“ – gibt es eine LDL-C-Schwelle, unterhalb der keine weitere Risikoreduktion erreicht werden kann ?• Auch bei einem LDL-C < 0.5 mmol/l kann eine zusätzliche (sehr kleine) RR
nachgewiesen werden.
• Kardiovaskuläre Risikoreduktion vs. Mortalitätsreduktion bei intensiver LDL-Cholesterin-Senkung.• Bei mit einem potenten Statin behandelten Patienten führt eine zusätzliche
medikamentöse LDL-C-Reduktion (Ezetimibe – Improve-it-Studie, Evolocumab –Fourier-Studie) zu einer Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte, nicht der kardiovaskulären Mortalität.
• Langfristige Sicherheit sehr tiefer LDL-C-Werte ?• 10% der Patienten in der Fourier-Studie hatten LDL-C-Werte < 0.5 mmol/l, der
Beobachtungszeitraum ist 2.2 Jahre, es gibt keine Langzeitdaten.
• Substanzspezifische Nebenwirkungen der PCSK9-Hemmer ?• Bisher nicht nachgewiesen (neurokognitive Ereignisse und erhöhtes Diabetesrisiko
werden diskutiert).
• Kosten-Nutzen-Verhältnis ?• Mit aktuellen Preisen (ca. CHF 7‘000).- ungünstig.
PCSK-9-Hemmer ....
• Innovative, hochwirksame LDL-C-senkende Therapie mit bislang günstigem NW-Profil
• s.c. Selbstinjektion mit einfach zu handhabenden Fertigpens
• Limitatio beachten, Kostengutsprache durch „Spezialisten“ notwendig
• Einsatz bei Patienten in der Sekundärprävention bei ungenügender Statinwirkung oder Statinintoleranzsinnvoll