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Fernando Henrique Carlos de Souza
Redução da reserva ovariana em pacientes adultas com
dermatomiosite
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo para
obtenção do título de Doutor em Ciências
Programa de Ciências Médicas
Área de Concentração: Processos Imunes e Infecciosos
Orientador: Prof. Dr. Samuel Katsuyuki Shinjo
Coorientador: Prof. Dr. Clovis Artur Almeida da Silva
SÃO PAULO
2015
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Souza, Fernando Henrique Carlos de
Redução da reserva ovariana em pacientes adultas com
dermatomiosite /
Fernando Henrique Carlos de Souza. -- São Paulo, 2015.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo.
Programa de Ciências Médicas. Área de concentração: Processos
Imunes e Infecciosos.
Orientador: Samuel Katsuyuki Shinjo.
Coorientador: Clovis Artur Almeida da Silva.
Descritores: 1.Hormônio antimülleriano 2.Dermatomiosite
3.Miosite 4.Fase
folicular 5.Folículo ovariano
USP/FM/DBD-070/15
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Dedicatórias
À minha amada esposa, Bianca, companheira de
empreitada acadêmica que, com jeito especial de ser,
conseguiu tornar minha vida mais feliz e completa.
Ao meus pais, Marcos e Lore, por todos os porquês
respondidos, por me ensinar a sonhar e por ter sonhado junto
comigo, sempre com paciência e ternura.
À minha irmã Ana, pelas risadas e companheirismo.
À Janete, Ginel e Bruna, minha nova família.
Aos meus filhos, Eduardo e Júlia, por darem ainda mais
sentido à minha vida.
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Agradecimentos
Ao Prof. Dr. Samuel Katsuyuki Shinjo, meu orientador e
amigo,
exemplo de médico e pesquisador. Por sorte ou destino, nossos
caminhos
se cruzaram. Seu conhecimento e percepção do mundo
enriqueceram-me,
fazendo com que essa caminhada fosse muito mais leve.
Ao Prof. Dr. Clovis Artur Almeida da Silva, meu co-orientador,
que
em muito contribuiu por sua expertise nesta linha de
pesquisa.
À Profa. Dra. Eloisa Bonfá, pelos ensinamentos, exemplos e
sugestões preciosas na confecção desta tese.
Ao Dr. Lucas Shiguehara Yamakami, Dr. Daniel Brito de Araújo
e
Dra. Andrea Rocha de Saboia Mont’Alverne, companheiros e amigos
desta
jornada.
À Dra. Vilma dos Santos Trindade Viana e à bióloga Elaine
Pires
Leon, por terem realizado as análises laboratoriais com todo
primor e
carinho.
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À equipe de enfermagem, pela ajuda desde meus primeiros
momentos no Serviço de Reumatologia.
Aos professores, que encontrei durante minha formação e
fazem
parte de mim.
À todas as pacientes do ambulatório de miopatias e
voluntárias,
que participaram deste estudo, sem as quais nada seria
possível.
À minha família por tudo o que significam e por toda a alegria
que
me proporcionam.
E à todas as outras pessoas, anônimas a este trabalho, mas não
à
minha vida...
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Este estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do
Estado de São
Paulo (FAPESP): 2011/15609-5 para Samuel K. Shinjo e
2011/12471-2 para Clóvis A.
Silva; Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico (CNPq):
301411/2009-3 para Edmund C. Baracat e 302724/2011-7 para Clóvis
A. Silva; Núcleo de
Apoio à Pesquisa “Saúde da Criança e do Adolescente” da
Unversidade de São Paulo
(USP) (NAP-CriAd-SP) para Clóvis A. Silva.
-
Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor
no
momento desta publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical
Journals
Editors (Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de
Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de
dissertações,
teses e monografias. Elaborado por Annelise Carneiro da Cunha,
Maria
Julia de A.L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza
Aragão,
Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3ª ed. São Paulo. Divisão
de
Biblioteca e Documentação: 2011.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of
Journals
Indexed in Index Medicus.
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SUMÁRIO
Lista de Abreviaturas
Lista de Tabelas
Lista de Figuras
Resumo
Abstract
1.
Introdução..................................................................................................
1.1.
Dermatomiosite.....................................................................................
1.2. Função gonadal em doenças
reumáticas.............................................
1.3. Reserva ovariana em doenças
reumáticas...........................................
1.4. Falência ovariana precoce em doenças
reumáticas.............................
1 2
3
4
7
2.
Objetivos....................................................................................................
9
3. Pacientes e
Métodos.................................................................................
10
3.1.
Pacientes..............................................................................................
10
3.2.
Métodos................................................................................................
11
3.3. Análise
Estatística................................................................................
16
4.
Resultados.................................................................................................
17
5.
Discussão...................................................................................................
21
6.
Conclusão..................................................................................................
23
7.
Referências................................................................................................
24
Anexos
-
Lista de Abreviaturas
DM
PM
MCI
ELISA
MII
Dermatomiosite
Polimiosite
Miopatias por corpos de inclusão
Ensaio de imunoadsorção ligado à enzima
Miopatias inflamatórias idiopáticas
FSH Hormônio folículo estimulante
LH Hormônio luteinizante
HAM Hormônio anti-mülleriano
CFA Contagem de folículos antrais
LES Lúpus eritematoso sistêmico
Anti-CoL Anticorpo anti-corpo lúteo
CFF
CPK
Ciclofosfamida intravenosa
Creatinofosfoquinase
MTX Metotrexato
VHS Velocidade de hemossedimentação
PCR Proteína C-reativa
FOP Falência ovariana prematura
MMT Manual muscle testing
VAS Visual analog scale
HAQ Health assessment quality
-
Lista de Tabelas
Tabela 1- Características demográficas, laboratoriais, dados da
doença, características ginecológicas e tratamento medicamentoso
prévio em pacientes com dermatomiosite e controles
saudáveis...........................................................
Tabela 2-
Dados da reserva ovariana e anticorpo anti-corpo lúteo em
pacientes com dermatomiosite e controles saudáveis ........
-
Resumo
Souza FHC. Redução da reserva ovariana em pacientes adultas
com
dermatomiosite [Tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de
São Paulo; 2015
Objetivo: Avaliar os marcadores de reserva ovariana e anticorpos
anti-corpo
lúteo (anti-CoL) em pacientes com dermatomiosite (DM). Métodos:
Todos
as 40 pacientes do sexo feminino com DM, idade entre 18 e 42
anos, foram
convidadas a participar. Os critérios de exclusão foram uso de
contraceptivos
hormonais nos últimos seis meses (n=13), associação de neoplasia
(n=3),
doenças autoimunes sistêmicas sobrepostas (n=3), gravidez atual
(n=2),
cirurgia ginecológica (n=1) e não concordância em participar do
estudo
(n=2). Dezesseis pacientes com DM e 23 controles saudáveis
selecionados
para participar deste estudo transversal foram avaliados na fase
folicular
precoce do ciclo menstrual. Anti-CoL IgG (immunoblotting),
hormônio folículo
estimulante (FSH), estradiol, inibina B, níveis séricos do
hormônio anti-
mülleriano (HAM) (ELISA) e contagem de folículos antrais (CFA)
por
ultrassonografia foram determinados. Resultados: Pacientes e
controles
tiveram média de idade, etnia e classe socioeconômica
comparáveis
(P>0,05). A média de idade das pacientes foi de 29,1±4,7 anos
e duração da
doença de 5,6±3,2 anos. O ciclo menstrual, comorbidade e estilo
de vida
foram semelhantes em ambos os grupos (P> 0,05). HAM≤1ng/mL
(P=0,027)
e número da CFA (P=0,017) foram significativamente reduzidos
em
pacientes com DM quando comparados ao grupo controle, enquanto
que
níveis séricos de estradiol (P
-
Abstract
Souza FHC. Reduction of ovarian reserve in adult patients
with
dermatomyositis [Thesis]. São Paulo: "Faculdade de Medicina,
Universidade
de São Paulo"; 2015
Objectives: To assess ovarian reserve markers and anti-corpus
luteum
(anti-CoL) antibodies in dermatomyositis (DM) patients. Methods:
All 40
female patients with DM, aged between 18 and 42 years, were
invited to
participate. Exclusion criteria were hormonal contraceptive use
in the last six
months (n=13), neoplasia associations (n=3), overlapped
systemic
autoimmune diseases (n=3), current pregnancy (n=2),
gynecological surgery
(n=1) and did not agree to participate of this study (n=2).
Sixteen DM
patients and 23 healthy controls were evaluated at early
follicular phase of
menstrual cycle were selected to participate in this
cross-sectional study. IgG
anti-CoL (immunoblotting), follicle stimulating hormone (FSH),
estradiol,
inhibin B, anti-müllerian hormone (AMH) serum levels (ELISA)
and
sonographicantral follicle count (AFC) was determined. Results:
DM patients
and controls had comparable mean age, ethnicity and
socioeconomic class
(P>0.05). DM mean age of onset was 29.1±4.7 years and disease
duration
of 5.6±3.2 years. The menstrual cycles, comorbidity and life
style were
similar in both groups (P>0.05). AMH≤1ng/mL (P=0.027) and
number of the
AFC (P=0.017) were significantly reduced in DM patients when
compared to
control groups, whereas serum estradiol level (P
-
Introdução
1
1.1. Dermatomiosite
As miopatias inflamatórias idiopáticas são um grupo heterogêneo
de
doenças autoimunes sistêmicas associadas à alta morbidade e
incapacidade
funcional.1 Considerando as características epidemiológicas,
clínicas e
histopatológicas, as miopatias inflamatórias idiopáticas podem
ser
classificadas em dermatomiosite (DM), DM juvenil, polimiosite,
miosite por
corpos de inclusão, entre outras.1
A DM é uma caracterizada pela presença de fraqueza muscular
proximal
simétrica dos membros, além de lesões cutâneas típicas, como
heliotrópo e
pápulas / sinal de Gottron.1
A incidência anual de DM é de aproximadamente 0,5 a 8,4 casos
/
milhão de habitantes, acometendo predominantemente indivíduos do
sexo
feminino, na faixa etária de 45 a 55 anos, e nas crianças e
adolescentes,
entre 10 e 15 anos.1,2
A causa da DM é desconhecida, mas acredita-se ser
multifatorial,
envolvendo interação de fatores genéticos e ambientais. Nesse
sentido,
infecções (tratos respiratório e gastrointestinal),
imunodeficiências e outros
fatores ambientais (medicamentos, agentes biológicos - vacinas,
citocinas,
hormônios, exposição ocupacional) atuariam em indivíduos
geneticamente
predispostos, favorecendo alterações nos mecanismos
imunorreguladores
responsáveis pelas manifestações da DM. Além disso, a presença
de
linfócitos no tecido muscular da maioria dos pacientes,
autoanticorpos
-
Introdução
2
miosite-específicos ou miosite-associados na circulação ou nas
células
endoteliais de vasos sanguíneos, detectados nas biópsias
musculares,
sugerem fortemente o envolvimento de processos imunológicos
na
patogênese da DM comprometendo a função muscular.1,2
Embora o tecido muscular estriado esquelético seja o alvo
principal na
DM, sua manifestação pode se acompanhar frequentemente por
comprometimento de tecidos e/ou órgãos, como resultado de
processos
inflamatórios sistêmicos. No caso da DM, por exemplo, dentre
as
manifestações extramusculares podemos encontrar acometimento
cardiorrespiratório, do trato gastrointestinal, articular e/ou
cutâneo.
1.2. Função gonadal em doenças reumáticas
Apesar da DM acometer predominantemente mulheres não existe, até
o
momento, relatos de eventual comprometimento da função gonadal
como
consequência de mecanismos inflamatórios ligados à doença, ao
regime
terapêutico ou à autoimunidade.
Em relação a disfunção gonadal nas doenças autoimunes
sistêmicas, há
várias evidências que tais pacientes sejam mais susceptíveis
ao
desenvolvimento de alterações menstruais e amenorréia, em
decorrência de
diversos fatores que incluem: atividade da doença, terapia
com
corticosteroides e / ou imunossupressores (particularmente
ciclofosfamida e
-
Introdução
3
clorambucil) e ainda, possivelmente, mecanismos autoimunes de
agressão
direta ao tecido ovariano.2-6
Assim sendo, conforme estudo prévio do nosso grupo, pacientes
com
lúpus eritematoso sistêmico (LES) juvenil apresentam maior
incidência de
disfunção sexual, menarca atrasada e frequência maior de
anormalidades
menstruais em relação aos controles saudáveis pareados por idade
e raça.3-6
Além disto, a amenorreia é evidenciada em aproximadamente 12%
das
pacientes com LES juvenil.7 Com relação às miopatias
inflamatórias
idiopáticas, foi observado em trabalho recente que pacientes com
DM juvenil
apresentam também atraso da menarca e baixa reserva folicular.8
A
inexistência de estudos similares na literatura não permite, no
entanto,
estender esses achados às miopatias inflamatórias idiopáticas. O
fato da DM
afetar mulheres em idade reprodutiva aumentou a preocupação
sobre o
impacto desta doença inflamatória crônica autoimune na reserva
ovariana e
fertilidade futura.
1.3. Reserva ovariana em doenças reumáticas
Reserva ovariana é um termo utilizado para descrever o
potencial
funcional dos ovários. É determinada pelo tamanho do pool de
folículos
ovarianos e qualidade dos seus oócitos.9,10 O tamanho deste pool
de folículos
é estabelecido precocemente, ainda durante a vida fetal
feminina.
Aproximadamente na 5ª semana de gestação, células germinativas
migram
-
Introdução
4
para as cristas gonadais, iniciando o desenvolvimento ovariano.
Ocorre então
uma intensa multiplicação mitótica das células germinativas,
gerando as
oogônias que, por sua vez, originarão os oócitos primários. Cada
oócito é
rodeado por células somáticas, formando os chamados folículos
primordiais.
Ao nascimento, cerca de um milhão de oócitos estão presentes nos
ovários.
Este número diminui durante a infância, resultando num pool de
300000 a
500000 folículos primordiais na menarca. Ao longo da vida, estes
entram em
crescimento, sendo que a maioria sofrerá atresia, a menos que
sejam
recrutados pelo hormônio folículo estimulante (FSH), o que
ocorrerá apenas
após a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal na
puberdade. Entre o
grupo de folículos recrutados, somente um torna-se dominante e
ovulará sob
a influência do hormônio luteinizante (LH). Este processo
continua por toda a
vida, até a exaustão do pool de folículos primordiais,
resultando na
menopausa.11
A determinação dos níveis séricos de FSH, LH e estradiol tem
sido
classicamente utilizada para a avaliação da função gonadal em
mulheres.
Entretanto, sabe-se atualmente que os níveis de tais hormônios
na
circulação sanguínea pouco refletem a dinâmica folicular, visto
não existir
forte correlação com a população de folículos primordiais, os
quais tem sido
considerados como representantes da reserva funcional
ovariana.9-11
Atualmente, os dois exames considerados como melhores marcadores
de
reserva ovariana em mulheres pré-menopausadas são: inibina B e
hormônio
-
Introdução
5
anti-mülleriano (HAM),12-15 assim como a contagem
ultrassonográfica de
folículos antrais.
A inibina B é produzida pelas células da granulosa de
pequenos
folículos antrais em desenvolvimento. É marcador direto da
atividade
ovariana e mantém relação com o número de oócitos obtidos.
Na
perimenopausa, há redução precoce e significativa dos níveis de
inibina B
associada à elevação dos níveis séricos de FSH com manutenção
dos níveis
de estradiol, sendo assim considerada um útil marcador
endócrino.16-18
Já o HAM foi inicialmente identificado como um fator que leva
à
regressão dos ductos müllerianos no embrião do sexo masculino. É
um
hormônio glicoproteico da superfamília dos fatores de
crescimento de
transformação beta, expresso nos ovários de fetos do sexo
feminino a partir
da 36ª semana de vida intrauterina e com maiores concentrações a
partir da
puberdade.15 Em mulheres o HAM é produzido por células da
granulosa de
folículos pré-antrais e pequenos folículos antrais, atuando como
modulador
do próprio recrutamento folicular e, também, na regulação da
esteroidogênese, determinando o crescimento dos folículos
primordiais, além
de estar envolvido no recrutamento de folículos antrais
sensíveis ao FSH.15
Considerando que o HAM é produzido somente por folículos
ovarianos
em crescimento, estimando assim a quantidade e a atividade das
unidades
recrutáveis de um pool inicial de folículos em estágios precoces
de
maturação, os seus níveis séricos têm sido usados como o
marcador sérico
mais fidedigno para a predição da reserva ovariana.9-15
Contrapondo-se ao
-
Introdução
6
FSH, inibina B e estradiol, o HAM apresenta, ainda, a vantagem
da reduzida
variabilidade de suas concentrações séricas ao longo do ciclo
menstrual,11,12
o que lhe confere uniformidade na avaliação e maleabilidade
quanto ao
momento de dosagem.
Um outro método não invasivo para avaliação da reserva ovariana
é a
contagem ultrassonográfica dos folículos antrais (CFA). Embora
o
reconhecimento de seu valor não seja unânime, estudos mostram
que a CFA
apresenta nítida correlação positiva com as concentrações dos
marcadores
séricos conhecidos, principalmente o HAM.9,15
1.4. Falência ovariana precoce em doenças reumáticas
Estudos sobre alterações da função ovariana têm demonstrado
incidência aumentada de falência ovariana precoce em pacientes
com LES
associada à terapia imunossupressora, sendo amenorreia
persistente a
manifestação mais comum.19 No entanto, há uma vertente de
pensamento
implicando mecanismos autoimunes na lesão ovariana (ooforite
autoimune)
que se manifesta por menopausa precoce ou falência ovariana
precoce.20
Este distúrbio consiste de síndrome caracterizada por amenorreia
secundária,
hipergonadotrofinemia e hipoestrogenemia em mulheres com idade
inferior a
40 anos de idade.21 Na maioria dos casos, a causa da disfunção
ovariana
prematura não é conhecida, apontando a possibilidade do
envolvimento de
mecanismos autoimunes na patogênese. Corroborando-se com este
dado,
-
Introdução
7
observou-se que 39% dos casos com falência ovariana prematura
estão
associados a diversas doenças autoimunes (doenças da glândula
tireoide,
síndrome de Sjögren, anemia hemolitica autoimune).22-24 Além
disso, a
associação temporal entre a presença de autoanticorpos com
especificidade
a antígenos ovarianos e falência ovariana prematura tem sido
evidenciada
em pacientes com doenças autoimunes como o LES.25
Posteriormente,
estudo realizado no nosso grupo evidenciou que 22% das mulheres
adultas
com LES apresentaram um anticorpo específico a uma proteina de
67 kDa do
corpo lúteo de ovário (CoL) que, por sua vez, foi associado
com
irregularidades menstruais e níveis elevados de FSH, inserindo o
anti-CoL
como marcador precoce de disfunção ovariana.26
A ausência de estudos em mulheres adultas com DM avaliando
reserva
ovariana e a possível associação com a presença do anti-CoL com
esses
novos marcadores de disfunção gonadal, motivou-nos à realização
da
presente estudo.
-
Objetivos
8
Os objetivos do presente estudo são:
1. Avaliação global da reserva ovariana em pacientes com DM.
2. Verificar possível associação entre os marcadores de reserva
ovariana e a
presença do anti-CoL em pacientes com DM.
-
Pacientes e Métodos
9
3.1. Pacientes
Desenho do estudo e população avaliada. Trata-se de um
estudo
transversal realizado entre março de 2011 e dezembro de 2012,
com
pacientes do sexo feminino e diagnóstico de DM, segundo os
critérios
classificatórios de Bohan e Peter.34 Estas pacientes estavam
em
acompanhamento regular no ambulatório de Miopatias Inflamatórias
do
Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina
da Universidade de São Paulo (HC/FMUSP) - São Paulo. O grupo
controle
incluiu mulheres saudáveis e selecionadas no mesmo período,
através de
convites verbais e de cartazes colocados no HC/FMUSP e em
Unidades
Básicas de Saúde da região de Pinheiros - São Paulo.
O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética para
Análise de
Projetos de Pesquisa da Diretoria Clínica do Hospital das
Clinicas e da FMUSP
(CAPPesq - nº 0325/11).
Critérios de inclusão. Mulheres entre 18 e 42 anos com DM.
Critérios de exclusão. Para pacientes com DM e mulheres do
grupo
controle: gestação ou lactação no momento do estudo; uso de
contraceptivos hormonais naqueles últimos seis meses; histórico
de cirurgia
ou neoplasia ginecológica; presença de outras doenças
autoimunes
sistêmicas; não concordância em participar do estudo; avaliação
gonadal
incompleta.
-
Pacientes e Métodos
10
Após a aplicação dos critérios de inclusão, a população
selecionada foi
constituída de 40 mulheres com DM. Destas, 24 foram excluídas
por: uso de
contraceptivo hormonal (n = 13), não concordância em participar
do estudo
(n = 2), doenças autoimunes associadas (n = 3), gestação atual
(n = 2),
cirurgia ginecológica (n = 1) e neoplasia (n = 3).
Desta forma, o estudo foi realizado através de 16 pacientes com
DM, as
quais foram comparadas com as 23 mulheres saudáveis.
3.2. Métodos
Dados demográficos e parâmetros gerais. Foram avaliadas
idade
atual, etnia, classe socioeconômica (classificada como A, B, C,
D ou E, de
acordo com o critério proposto pela Associação Brasileira de
Anunciantes e
Associação Brasileira dos Institutos de Pesquisa de
Mercados).35
Avaliação clínica, laboratorial e tratamento medicamentoso
das pacientes com DM. Revisão sistemática dos prontuários
eletrônicos
com os dados previamente padronizados e parametrizados das
pacientes
foram revisados, incluindo dados clínicos, laboratoriais e
terapêuticos. A
idade de início da doença e o tempo de duração da mesma foram
calculados
levando-se em consideração o começo das manifestações clínicas
atribuídas
à DM.
No momento da realização do exame ultrassonográfico e da coleta
de
sangue foi avaliada a atividade da doença através da aplicação
dos seguintes
-
Pacientes e Métodos
11
questionários e escores: avaliação da força muscular através do
Manual
muscle testing (MMT),36 avaliação global da doença pelo médico e
paciente
através da escala visual analógica (EVA) e Health assessment
questionnaire
(HAQ);37
Avaliações laboratoriais foram realizadas no início da doença
utilizando
métodos automatizados. Incluíram determinação dos níveis séricos
de
creatinofosfoquinase (CPK) (referência: 24-173 U/L) e aldolase
(referência:
1,0-7,5 U/L).
Os seguintes anticorpos foram investigados: anti-Jo-1
(histidil-), anti
PL-7 (-treonil), anti-PL-12 (alanil-), anti-EJ (glicol), anti-Jo
(isoleucil-RNAt-
sintetase), anti-SRP (partícula de reconhecimento de sinal) e
anti-Mi-2,
utilizando-se kit de teste de blot (Euroline Blot, Euroimmun,
Lübeck,
Alemanha). Utilizou-se o protocolo do fabricante e os resultados
foram
analisados conforme trabalho previamente publicado.38
Foram estudadas as medicações utilizadas para o tratamento da
DM
(corticosteroides, metotrexato, azatioprina, ciclosporina,
ciclofosfamida,
micofenolato de mofetila, leflunomida, imunoglobulina
intravenosa humana e
rituximabe), dose cumulativa de corticosteroide, bem como a dose
destas
medicações no momento da realização dos exames.
Avaliação ginecológica. Em todas as pacientes e controles
foi
realizado o exame ginecológico completo no Centro de Reprodução
Humana
do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia do HC/FMUSP - São
Paulo. As
participantes foram questionadas sobre a idade da menarca, com a
qual foi
-
Pacientes e Métodos
12
calculado o tempo de duração do menacme (idade ginecológica), e
também
orientadas a anotar os últimos três ciclos menstruais
consecutivos. Ciclo
menstrual normal foi definido como aquele tendo um intervalo
entre 25 e 35
dias com duração de três a sete dias de fluxo,3 com ciclos
irregulares
correspondendo à alteração do intervalo e/ou duração. Os
antecedentes
obstétricos basearam-se em informações das participantes e
foram
confirmados em dados coletados nos prontuários.
Avaliação laboratorial da reserva ovariana. Amostras de
sangue
foram coletadas na fase folicular inicial (entre o 2º e o 4º
dias do ciclo
menstrual). Todos os soros foram centrifugados e armazenados a -
70 oC até
a análise. As dosagens de FSH, LH e estradiol foram realizados
por
radioimunoensaio (Cobas®, Roche, Mannheim, Alemanha) e testados
em
duplicata no Laboratório de Hormônios e Genética Molecular da
FMUSP (LIM
42). Os coeficientes de variação intra e inter-ensaio
recomendados pelo
fabricante foram limitados a 5,7% e 3,6%, respectivamente.
Considerou-se
concentração sérica de FSH elevada quando ≥ 10 UI/L (indicativa
de baixa
reserva ovariana).39-41 A dosagem do HAM foi realizada no
Laboratório de
Investigação Médica da Disciplina de Reumatologia da FMUSP (LIM
17),
através do ensaio de imunoadsorção ligado a enzima (AMH Gen II
ELISA,
Beckman Coulter Inc., Brea, CA, Estados Unidos), em duplicata,
nas 16
pacientes com DM e 23 controles. Os coeficientes de variação
intra e inter-
análise foram limitados a 5,4% e 5,6% respectivamente.
Posteriormente, o
HAM também foi dosado através de outro kit comercial (AMH/MIS
AnshLabs
-
Pacientes e Métodos
13
ELISA, Estados Unidos), em duplicata, utilizando-se os soros
armazenados
das 16 pacientes com DM e de 23 controles saudáveis (os soros de
dois
controles não estavam mais disponíveis). Os coeficientes de
variação intra e
inter-análise foram limitados a 3,1% e 2,7%, respectivamente.
Níveis de
HAM < 1.0 ng/mL foram considerados como reduzidos conforme
sugestão
dos fabricantes dos dois testes de ELISA.42,43
Avaliação ultrassonográfica da reserva ovariana. Uma
ultrassonografia transvaginal para CFA e medida do volume
ovariano foi
realizada no mesmo dia da coleta de sangue (fase folicular
inicial) somente
nas participantes que relatavam já ter tido relação sexual
vaginal
previamente (16 pacientes com DM e 23 controles). Os exames
foram
realizados por um mesmo observador, com transdutor endovaginal
de 6,5
MHz (HD3, Philips Ultrasound, Bothell, WA, Estados Unidos),
sem
conhecimento do grupo ao qual pertenciam as participantes e dos
resultados
dos exames séricos colhidos. Os ovários foram medidos em três
planos
perpendiculares e seus volumes calculados através da fórmula da
elipsoide
(volume = diâmetro longitudinal x diâmetro anteroposterior x
diâmetro
transversal x 0,523). O volume médio de ambos os ovários foi
obtido para
cada participante. Para a CFA foram considerados folículos de 2
a 10 mm de
diâmetro médio.39 Os valores de CFA foram classificados da
seguinte forma:
mais de 10 folículos (reserva ovariana normal), ≤ 10 folículos
(reserva
ovariana baixa) e ≤ 5 folículos (reserva ovariana muito
baixa).44
-
Pacientes e Métodos
14
Detecção do anti-CoL. A dosagem do anticorpo anti-corpo lúteo
foi
realizada no Laboratório de Investigação Médica da Disciplina
de
Reumatologia da FMUSP (LIM 17), usando eletroforese em gel
de
poliacrilamida (SDS-PAGE) e Western blot como descrito por
Pasoto et al.26
3.3. Análise estatística
Os resultados foram apresentados como média ± desvio padrão
para
variáveis contínuas paramétricas, medianas (interquatil 25% -
75%) para
variáveis contínuas não paramétricas, número (percentagem) para
variáveis
categóricas. O teste t de Student foi utilizado para comparar
médias ± desvio
padrão e o teste de Mann-Whitney para comparar medianas
(interquatil 25%
- 75%). O teste exato de Fisher foi utilizado para comparar
diferenças entre
variáveis categóricas. O teste de Spearmann para avaliar
correlação entre as
diferentes variáveis contínuas. Em todos os testes estatísticos,
adotou-se o
nível de significância de 5% (P < 0,05).
-
Resultados
15
4. Resultados
A Tabela 1 descreve as características demográficas, os
dados
ginecológicos das pacientes e controles. Inclui, ainda, os
parâmetros
laboratoriais, de atividade da doença e tratamento prévio
instuído.
A média da idade, no momento do estudo, foi similar em
pacientes
com DM e controles (31,4 ± 6,8 vs. 33,4 ± 4,9 anos, P = 0,337),
assim
como as frequências de caucasianos, classe socioeconômica C e D
e hábitos.
(P > 0,05).
Não foram encontradas diferenças quanto à idade da menarca,
idade
ginecológica, frequência de alterações menstruais de ambos os
grupos (P >
0,05). (Tabela 1).
No momento do estudo, 68,8% das pacientes estavam usando
prednisona, com dose média de 6,3 mg/dia (0 - 18,8 mg/dia) e 75%
pelo
menos um agente imunossupressor (azatioprina, metotrexato,
ciclosporina
ou rituximabe). Os tratamentos até então instituídos estão
demonstrados na
Tabela 1.
A Tabela 2 demonstra a comparação dos marcadores de reserva
ovariana e do anticorpo anti-CoL entre pacientes e
controles.
A mediana do valor estradiol foi significativamente maior no
DM
versus controles (P < 0,001). Os níveis séricos de FSH,
inibina B e volume
ovariano foram semelhantes nos dois grupos (P > 0,05).
Anti-CoL foi
observado em apenas uma paciente com DM.
-
Resultados
16
Observou-se uma correlação positiva entre os resultados obtidos
com
os kits ELISA AMH Gen II e EUA AMH / MIS AnshLabs ELISA em
pacientes
com DM (r = + 0,916, P < 0,001) e nos controles saudáveis (r
= + 0,926, P
< 0,001). As frequências de HAM reduzidos (≤ 1ng/mL)
foram
significantemente maiores nas pacientes com DM com os kits AMH
Gen II
ELISA (13% vs. 50%, P = 0,027) e EUA AMH / MIS AnshLabs ELISA
(13%
vs. 50%, P = 0,027) em relação aos controles. A mediana dos
níveis de HAM
(Gen II ELISA) [1,3 (0,2 - 6,6) vs. 2,7 (0,1 - 6,6) ng/mL, P =
0,200 e (EUA
AMH / MIS AnshLabs ELISA) [1,5 (0,3 - 6,6) vs. 2,3 (0,3 - 6,6)
ng/mL, P =
0,202] foi significantemente reduzida nas 16 pacientes com DM
comparadas
aos 23 controles (Tabela 2).
Ainda em relação à reserva ovariana houve CFA (10,5 ± 5,6 vs.
17,3
± 10,7, P = 0,017) menor em pacientes. (Tabela 2).
-
Resultados
17
Tabela 1. Características demográficas, laboratoriais e
clínicas; dados ginecológicos, e tratamento instituído em pacientes
com dermatomiosite e controles saudáveis.
Variáveis DM
(n=16) Controles (n=23)
P
Idade atual (anos) 33,4 ± 6,8 31.4 ± 6,8 0,337
Etnia (branco) 13 (81,2) 14 (60,9) 0,175
Classe socioeconômica C ou D
Idade ao diagnóstico (anos)
Duração da doença (meses)
12 (75,0)
29,1 ± 4,7
5,6 ± 3,2
13 (43,5)
-
-
0,317
-
-
Tabagismo
Diabetes mellitus
0
1 (6,3)
1 (4,3)
0
0,255
0,398
Dados laboratoriais
Anticorpo antinuclear
Anticorpo anti Jo-1
Anti anti-Mi-2
Creatinofosfoquinase (U/L)
Aldolase (U/L)
Parâmetros da doença
MMT (0-80)
HAQ (0,00-3,00)
EVA do paciente (0-10 mm)
EVA do médico (0-10 mm)
14 (37,5)
5 (31,3)
2 (12,5)
117 (82-209)
5,3 (4,2-6,5)
80 (79-80)
0 (0,00-1,20)
1,2 (0,0-3,0)
1,5 (0,2-3,5)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Ciclos menstruais
Idade da menarca (anos) 11,5 (11-13) 12 (12-13) 0,343
Idade ginecológica (anos) 20,0 (17-24) 19 (14-24) 0,200
Duração do fluxo (dias) 4,0 (3-10) 5 (2-10) 0,223
Intervalo do fluxo (dias) 30 (15-40) 30 (15-35) 0,639
Tratamento prévio
Corticosteroides 16 (100,0) - -
Azatoprina 14 (87,5) - -
Antimaláricos
Metotrexato
Ciclosporina
IVIG
Rituximabe
Leflunomida
11 (68,8)
9 (56,3)
8 (50,0)
4 (25,0)
4 (25.0)
1 (6.3)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Valores expressos em n (%), média ± desvio padrão e mediana
(interquatil 25% -75%). DM: dermatomiosite; MMT: manual muscle
testing; HAQ: health assessment questionnaire; EVA: escala visual
analógica IVIG: imunoglobulina intravenosa humana.
-
Resultados
18
Tabela 2. Marcadores de reserva ovariana e anti-CoL em pacientes
com dermatomiosite e controles saudáveis.
Variáveis DM
(n=16)
Controles
(n=23) P
FSH, UI/L 6,2 ± 2,0 6,6 ± 3,8 0,617
Níveis elevados (> 10 UI/L) 2 (8,7) 2 (8,7) 0,778
Estradiol (pg/mL) 45 (29-126) 34 (24-128)
-
Discussão
19
Este foi o primeiro estudo na literatura que identificou uma
diminuição
da reserva ovariana em pacientes com DM, em idade
reprodutiva.
Para evitar condições que poderiam interferir com os testes
de
avaliação da reserva ovariana, aplicamos critérios de seleção
rigorosos em
nossas pacientes e controles. Desta forma, foram excluídas
mulheres que
poderiam não estar em idade reprodutiva, cirurgias ginecológicas
recentes,
gravidez ou lactação no momento do estudo, neoplasia e/ou
doenças
autoimunes sistêmicas associadas. Além disso, o perfil hormonal
ovariano
aqui descrito foi determinado sem o efeito de qualquer hormônio
exógeno,
como uso de anticoncepcional oral ou injetável, por um período
mínimo de
pelo menos seis meses e aguardando, também, o retorno de
duas
menstruações consecutivas. Assim, estas duas condições, tempo
e
menstruação, remeteram-nos a uma atividade ovariana normal e,
portanto, a
um valor fidedigno de todos os hormônios, inclusive do HAM.
Além disto, realizamos uma avaliação completa da reserva
ovariana em
pacientes com DM e mulheres saudáveis. Todas as avaliações
foram
realizadas na fase folicular precoce do ciclo menstrual, o que
proporcionou
uma estimativa mais acurada da reserva folicular. Neste período
as
concentrações séricas de FSH, LH, estradiol e HAM, bem como a
CFA,
apresentaram menor variabilidade inter e intraciclo
menstrual.45,46
O efeito dos contraceptivos hormonais se baseia principalmente
na
inibição da secreção das gonadotrofinas hipofisárias que
resulta, em última
análise, na redução da atividade ovariana e inibição temporária
dos níveis de
-
Discussão
20
estrógeno, inibina B, LH e FSH.47 De forma semelhante, estudos
recentes
têm evidenciado que níveis reduzidos de HAM podem ser observados
em
mulheres que utilizam contraceptivos hormonais.47,48
A concentração sérica do FSH é o método mais utilizado na
avaliação
da reserva ovariana, porém apresenta variabilidade inter e
intraciclo
menstrual, assim como o estradiol e a inibina B. Estes
hormônios
apresentam, portanto, acurácia limitada no diagnóstico de baixa
reserva
ovariana.48 Já, atualmente, os melhores testes de triagem para a
reserva
ovariana são o HAM e ultrassonografia com CFA.48
Entretanto, os imunoensaios para medição do HAM têm mudado
ao
longo dos anos. Assim sendo, não existe um padrão único para
medição do
HAM.47 Relatórios recentes da possibilidade de níveis falsamente
altos ou
baixos das medições por kits ELISA AMH Gen II47 nos motivou,
posteriormente, à ratificação dos valores pelos kits ELISA AMH /
MIS
AnshLabs. Os kits mostraram forte correlação positiva que
minimiza em
última análise a possibilidade de instabilidade dos valores
encontrados,
sendo um aspecto relevante do presente estudo.
Ainda neste estudo, o achado de níveis reduzidos de HAM (≤ 1
ng/mL),
bem como o número mais baixo da AFC, sugere o diagnóstico de
reserva
ovariana reduzida em nossos pacientes adultos com DM.
A reserva ovariana em doenças reumáticas autoimunes pode ser
influenciada por idade, tabagismo, status da doença.8,45
Pacientes e controles
na nossa casuística têm idades semelhantes e a frequência de
tabagismo foi
-
Discussão
21
muito baixa, comparável nos dois grupos. Já a análise clínica e
laboratorial
da atividade de doença dos pacientes com DM, revelou uma doença
com
enzimas musculares, em sua maioria, dentro dos padrões de
normalidade e
força muscular preservada.
A causa da diminuição na quantidade e / ou qualidade dos
folículos
ovarianos pode estar relacionada à ooforite autoimune. O
anti-CoL foi
evidenciado em 22% das mulheres adultas com LES e foi associado
a
irregularidades menstruais e níveis elevados de FSH.26 Porém, em
outro
estudo em adultos com LES, avaliados pelo mesmo parâmetro, o
anti-CoL
não foi definido como um marcador de disfunção gonadal.49 Em
relação ao
presente estudo, os anticorpos anti-CoL não influenciaram na
reserva
ovariana baixa evidenciada em nossas pacientes.
Os imunossupressores, com destaque à ciclofosfamida,
apresentam
impacto negativo na função reprodutiva, comprometendo a
maturação e
destruindo os folículos primordiais.3 Podem alterar os ciclos
menstruais,
levando a índices maiores de amenorreia e à redução da reserva
ovariana,
particularmente no LES e DM juvenil.3,26,45,46 A dose cumulativa
de
metotrexato também se associou com níveis reduzidos de HAM. 46
Altas
doses de drogas imunossupressoras podem ser correlacionadas com
a
atresia folicular.46 No presente estudo todas as pacientes
tiveram exposição,
a longo prazo, a vários agentes imunossupressores,
corticosteroide e mais da
metade deles têm feito uso de metotrexato, mas nenhum foi
tratado com
ciclofosfamida. Entretanto, a importância dos diversos
medicamentos, no
-
Discussão
22
achado de reserva ovariana diminuída nas pacientes com DM, não
foi
estabelecida em nosso trabalho, devido ao número limitado de
pacientes.
O pequeno tamanho da amostra, aliás, é a principal limitação
deste
estudo transversal, devido a rigorosos critérios de seleção em
uma doença
rara. Além disso, a inclusão de pacientes exclusivamente a
partir de um
centro de atendimento terciário pode superestimar a gravidade da
DM, bem
como os efeitos adversos das diversas terapias utilizadas,
não
representando, em última análise, as manifestações clínicas e
laboratoriais
em relação à doença na população como um todo.
Assim sendo, o presente trabalho foi o primeiro a identificar
uma
diminuição da reserva ovariana durante idade reprodutiva de
pacientes com
DM.
Estudos longitudinais, multicêntricos e com expressiva população
de DM
serão necessários para avaliar se atividade e tratamentos
utilizados possam
causar prejuízo ao ovário e interferir na capacidade
reprodutiva.
-
Conclusões
23
Como conclusões do presente estudo, temos:
1. Redução da reserva ovariana foi evidenciada em pacientes com
DM.
2. A presença de anti-CoL não influenciou na reserva ovariana em
pacientes
com DM.
-
Referências
24
1. Feldman BM, Rider LG, Reed AM, Pachman LM. Juvenile
dermatomyositis and
other idiopathic inflammatory myopathies of childhood. Lancet.
2008;371:201-
12.
2. Greenberg SA. Inflammatory myopathies: evaluation and
management. Semin
Neurol. 2008;28:241-49.
3. Silva CA, Leal MM, Leone C, Simone VP, Takiuti AD, Saito MI,
Kiss MH.
Gonadal function in adolescents and young women with juvenile
systemic
lupus erythematosus. Lupus. 2002;11:419-25.
4. Medeiros P, Febronio M, Bonfá E, Borba E, Takiuti A, Silva C.
Menstrual and
hormonal alterations in juvenile systemic lupus erythematosus.
Lupus.
2009;18:38-43.
5. Febronio MV, Pereira RM, Bonfá E, Takiuti AD, Pereyra EA,
Silva CA.
Inflammatory cervicovaginal cytology is associated with disease
activity in
juvenile systemic lupus erythematosus. Lupus.
2007;16:430-35.
6. Silva CA, Febronio MV, Bonfá E, Pereira RM, Pereira EA,
Takiuti AD. Função
sexual e saúde reprodutiva em mulheres adolescentes com lúpus
eritematoso
sistemico juvenil. Rev Bras Reumatol. 2009;49:690-702.
7. Silva CA, Hilário MO, Febronio MV, Oliveira SK, Terreri MT,
Sacchetti SB,
Sztajnbok FR, Marini R, Quintero MV, Bica BE, Pereira RM, Bonfá
E, Ferriani
VP, Robazzi TC, Magalhães CS. Risk factors for amenorrhea in
juvenile
systemic lupus erythematosus (JSLE): a Brazilian multicentre
cohort study.
Lupus. 2007;16:531-36.
8 Aikawa NE, Sallum AM, Leal MM, Bonfá E, Pereira RM, Silva CA.
Menstrual and
hormonal alterations in juvenile dermatomyositis. Clin Exp
Rheumatol.
2010;28:571-75.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18586175?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
-
Referências
25
9. Muttukrishna S, McGarrigle H, Wakim R, Khadum I, Ranieri DM,
Serhal P.
Antral follicle count, anti-Müllerian hormone and inhibin B:
predictors of
ovarian response in assisted reproductive technology? Br J Obst
Gynecol.
2005;112:1384-90.
10. La Marca A, Stabile G, Artenisio AC, Volpe A. Serum
anti-Müllerian hormone
throghout the human menstrual cycle. Hum Reprod.
2006;21:3103-07.
11. Blumenfeld Z, Lorber M, Yoffe N, Scharf Y. Systemic lupus
erythematosus:
predisposition for uterine cervical dysplasia. Lupus.
1994;3:59-61.
12. Tremellen KP, Kolo M, Gilmore A, Lekamge DN. Anti-Müllerian
hormone as a
marker of ovarian reserve. Aust N Z J Obstet Gynaecol.
2005;45:20-24.
13. Gadduci A, Cosio S, Genazzani AR. Ovarian function and
childbearing issues in
breast cancer survivors. Gynecol Endocrinol. 2007;23:625-31.
14. Fanchin R, Schonäuer LM, Righini C, Guibourdenche J, Frydman
R, Taieb J.
Serum anti-Müllerian hormone is more strongly related to ovarian
follicular
status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3. Hum
Reprod.
2003;18:323-27.
15. Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A
systematic
review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum
Reprod
Update. 2006;12:685-718.
16. Nyberg G, Eriksson O, Westberg NG. Increased incidence of
cervical atypia in
women with systemic lupus erythematosus treated with
chemotherapy.
Arthritis Rheum. 1981;24:648-50.
17. Dhar JP, Kmak D, Bhan R, Pishorodi L, Ager J, Sokol RJ.
Abnormal
cervicovaginal cytology in women with lupus: a retrospective
cohort study.
Gynecol Oncol. 2001;82:4-6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Gadducci%20A%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Cosio%20S%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Genazzani%20AR%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlusjavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Gynecol%20Endocrinol.');
-
Referências
26
18. Tam LS, Chan AY, Chan PK, Chang AR, Li EK. Increased
prevalence of
squamous intraepithelial lesions in systemic lupus
erythematosus: association
with human papillomavirus infection. Arthritis Rheum.
2004;50:3619-25.
19. Boumpas DT, Austin HA 3rd, Vaughan EM, Yarboro CH, Klippel
JH, Balow JE.
Risk for sustained amenorrhea in patients with systemic lupus
erythematosus
receiving intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann
Intern Med.
1993;119:366-69.
20. Moncayo R, Moncayo HE. Autoimmunity and the ovary. Immunol
Today.
1992;7:255-58.
21. Cohen I, Speroff L. Premature ovarian failure: update.
Obstetr Gynecol Surv.
1991;46:156-62.
22. Jewelewicz R, Schwartz M. Premature ovarian failure. Bull N
Y Acad Med.
1986;62:219-36.
23. Turkington RW, Lebovitz HE. Extra adrenal endocrine
deficiencies in Addison’s
disease. Am J Med. 1967;3:499-507.
24. Rebar RW, Cedars MI. Hypergonadotropic forms of amenorrhea
in young
women. Endocrinol Metab Clin North Am. 1992;21:173-91.
25. Moncayo-Naveda H, Moncayo R, Benz R, Wolf A, Lauritzen CH.
Organspecific
antibodies against ovary in patients with systemic lupus
erythematosus. Am J
Obs Gynecol. 1989;160:1227-29.
26. Pasoto SG, Viana VS, Mendonca BB, Yoshinari NH, Bonfa E.
Anti-corpus
luteum antibody: a novel serological marker for ovarian
dysfunction in
systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1999;26:1087-93.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Tam+LS%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Chan+AY%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Chan+PK%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Chang+AR%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Li+EK%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Arthritis%20Rheum.');http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Boumpas%20DT%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Austin%20HA%203rd%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vaughan%20EM%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Yarboro%20CH%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Klippel%20JH%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Balow%20JE%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Ann%20Intern%20Med.');http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Moncayo%20R%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Moncayo%20HE%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Immunol%20Today.');http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cohen%20I%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Speroff%20L%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Obstet%20Gynecol%20Surv.');http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jewelewicz%20R%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Schwartz%20M%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Bull%20N%20Y%20Acad%20Med.');http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Turkington%20RW%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lebovitz%20HE%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Am%20J%20Med.');http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rebar%20RW%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cedars%20MI%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Endocrinol%20Metab%20Clin%20North%20Am.');
-
Referências
27
27. Dhar JP, Kmak D, Bhan R, Pishorodi L, Ager J, Sokol RJ.
Abnormal
cervicovaginal cytology in women with lupus: a retrospective
cohort study.
Gynecol Oncol. 2001;82:4-6.
28. Tam LS, Chan AY, Chan PK, Chang AR, Li EK. Increased
prevalence of
squamous intraepithelial lesions in systemic lupus
erythematosus: association
with human papillomavirus infection. Arthritis Rheum.
2004;50:3619-25.
29. Dhar JP, Essenmacher L, Ager J, Sokol RJ. Ominous cervical
cytopathology in
women with lupus. Int J Gynaecol Obstet. 2005;89:295-96.
30. Nyberg G, Eriksson O, Westberg NG. Increased incidence of
cervical atypia in
women with systemic lupus erythematosus treated with
chemotherapy.
Arthritis Rheum. 1981;24:648-50.
31. Bateman H, Yazici Y, Leff L, Peterson M, Paget SA. Increased
cervical
dysplasia in intravenous cyclophosphamide treated patients with
SLE: a
preliminary study. Lupus. 2000;9:542-44.
32. Ognenovski VM, Marder W, Somers EC, Johnston CM, Farrehi JG,
Selvaggi SM,
McCune WJ. Increased incidence of cervical intraepithelial
neoplasia in women
with Systemic Lupus Erythematosus treated with intravenous
cyclophosphamide. J Rheumatol. 2004;31:1763-67.
33. Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Gordon C, Joseph L, Boivin
JF, Rajan R,
Allen A, Moore AD, Leung MH, Clarke A. Factors associated with
abnormal Pap
results in systemic lupus erythematosus. Rheumatology
2004;43:1386-9.
34. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first
of two parts). N
Engl J Med. 1975;292:344-47.
35. Almeida PM, Wickerhauser W. Critério de classe econômica da
Associação
Brasileira de Anunciantes (ABA) e Associação Brasileira dos
Institutos de
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Tam+LS%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Chan+AY%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Chan+PK%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Chang+AR%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Li+EK%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Arthritis%20Rheum.');javascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Int%20J%20Gynaecol%20Obstet.');http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Bernatsky+S%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Ramsey%2DGoldman+R%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Gordon+C%22%5BAuthor%5Djavascript:AL_get(this,%20'jour',%20'Rheumatology%20(Oxford).');
-
Referências
28
Pesquisa de Mercado (ABIPEME). In. Almeida PM, Wickerhauser W
editors. O
Critério ABA/ABIPEME, ABIPEME (São Paulo); 1991. p. 1-29.
36. Legg AT, Merril JB. Physical therapy in infantile paralysis.
In: Principles and
practice of physical therapy. Hagerstown: Mock Pemberton and
Coulter; 1932.
37. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment
Questionnaire: dimensions
and practical applications. Health Qual Life Outcomes.
2003;1:20
38. Cruellas MG, Viana VS, Levy-Neto M, Souza FH, Shinjo SK.
Myositis-specific
and myositis-associated autoantibody profiles and their clinical
associations in
a large series of patients with polymyositis and
dermatomyositis. Clinics (São
Paulo). 2013;68:909-14.
39. The Practice Committe of the American Society for
Reproductive Medicine.
Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a
committee opinion.
Fertil Steril. 2012;98:1407-15.
40. Esposito MA, Coutifaris C, Barnhart KT. A moderately
elevated day 3 FSH
concentration has limited predictive value, especially in
younger women. Hum
Reprod. 2002;17:118-23
41. Kahapola Arachchige KM, Wardrop R, Lim EM, Stuckey B, Hadlow
N. Waiting
for an elevated FSH - too late a marker of reduced ovarian
reserve? Aust N Z
J Obstet Gynaecol. 2012;52:460-4.
42. Shebl O, Ebner T, Sir A, Schreier-Lechner E, Mayer RB, Tews
G,
Sommergruber M. Age-related distribution of basal serum AMH
level in
women of reproductive age and a presumably healthy cohort.
Fertil Steril.
2011;95:832-4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23917652http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23917652http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23917652
-
Referências
29
43. Lunsford AJ, Whelan K, McCormick K, McLaren JF.
Anti-Müllerian hormone as
a measure of reproductive function in female childhood cancer
survivors. Fertil
Steril. 2014;101:227-31.
44. Jayaprakasan K, Campbell B, Hopkisson J, Johnson I,
Raine-Fenning N. A
prospective, comparative analysis of anti-Müllerian hormone,
inhibin-B, and
three-dimensional ultrasound determinants of ovarian reserve in
the
prediction of poor response to controlled ovarian stimulation.
Fertil Steril.
2010;93:855-64.
45. Silva CA, Brunner HI. Gonadal functioning and preservation
of reproductive
fitness with juvenile systemic lupus erythematosus. Lupus.
2007;16:593-9.
46. Silva CA, Bonfá E, Ostensen M. Maintenance of fertility in
patients with
rheumatic diseases needing anti-inflammatory and
immunosuppressive drugs.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62:1682-90.
47. Satwik R, Kochhar M, Gupta SM, Majumdar A. Anti-Müllerian
hormone cut-off
values for predicting poor ovarian response to exogenous ovarian
stimulation
in in-vitro fertilization. J Hum Reprod Sci. 2012;5:206-12.
48. Kallio S, Purunen J, Ruokonen. Anti-müllerian hormone levels
decrease in
women using combined contraception independently of
administration route.
Fertil Steril. 2013;99:1305-10
49. Silva CA, Yamakami LY, Aikawa NE, Araujo DB, Carvalho JF,
Bonfá E.
Autoimmune primary ovarian insufficiency. Autoimmun Rev
2014;13:427-30.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20799266http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20799266http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Satwik%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23162361http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kochhar%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23162361http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gupta%20SM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23162361http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Majumdar%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23162361http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23260855http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23260855http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418305
Folha_de_rosto[1].doc +
fichaDedicatórias,_agradecimentos,_etc...[1]1-Introdução2-Objetivos3-Métodos4-Resultados5-Discussão6-Conclusões7-Referências