Fármacos antineoplásicos y cardiotoxicidad - fac.org.ar · misma con el hierro intracelular. • Sobrecarga de Calcio. • Daño celular ocasionado por metabolitos de las antraciclinas.

Cardiotoxicidad

Cardioprotección

Comité de MiocardiopatíasComité de MiocardiopatíasSCOB 2003SCOB 2003

Dr. A. J. Pasca

Fármacos antineoplásicos y cardiotoxicidad

Amsacrina: Arritmias. Miocardiopatía.Bleomicina: Miopericarditis. Alteraciones electrocardiograficas. IAM.Busulfán: Hipertensión pulmonar. Fibrosis endocárdica.Ciclosfosfamida: Pancarditis. Necrosis cardíaca. Miocardiopatía. Cisplatino: Cambios electrocardiográficos. Oclusión de vasos.Citosina: Insuficiencia cardíaca congestiva. Pericarditis.Dietilestibestrol: Muertes cardiovasculares.Doxorrubicina: Cambios electrocardiográficos.Miocardiopatias. Etopósido: IAM.5 - Fluorouracilo: Oclusión de vasos. Miocarditis. Arritmias.Metotrexato: Cambios electrocardiográficos. IAM.Mitomicina: Daño cardíaco.Mitrocantrona: Miocardiopatía.Paclitaxel: Arritmias . Necrosis miocardica.Vimblastina: IAM.Vincristina: Hipotensión.

Estimaciones Actuales(EE.UU.)

• 250.000 pacientes.• Ente 15 y 45 años.• Sobrevivientes de algún tipo de cáncer.• Droga principal doxorubicina.

División de las Antraciclinas:

Daunorrubicina.Doxorrubicina.Epirrubicina.IdarrubicinaEsorrubicinaPirarrubicinaAclarrubicinaMitoxantrona

Mecanismos de acción de las antraciclinas

• Encaje en la cadena del ADN (inestabilidad del complejo que obstaculiza la replicación del mismo).

• Alteración en la transcripción del ARN (alteración de la producción proteica).

• Sección del doble anillo del ADN (inhibición de la Topoisomerasa II).

• Por intermedio de las enzimas como la reductasa se forman radicales libres de O2 que ocasionan oxidación de las proteínas que contienen el ADN.

Patogénesis del daño miocardico por antraciclinas

Múltiple y compleja• Formación de radicales libres: Reacción oxidativa de la droga

(formación de superoxidos), o por efecto de la interacción de la misma con el hierro intracelular.

• Sobrecarga de Calcio.• Daño celular ocasionado por metabolitos de las antraciclinas.• Alteración de la bomba Na - K y el transporte de electrones de la

mitocondria.• Inhibición selectiva de la expresión genética del miocito.• Otros mecanismos (liberación de aminas vasoactivas, la

disfunción adrenérgica, anomalías en la relajación -contracción), etc..

Estadísticas

• Lipshultz y col:57 % de alteraciones de la función cardíaca

evaluada por ecocadiograma, Holter y Test de ejercicios en pacientes pediatricos (leucemia aguda entre 1 y 15

años).• Postma y col:

58 % de alteraciones cardíacas, detectadas por pospotenciales, arritmias ventriculares en el Holter, disminución de la función sistólica por ecocardiografía

(tumores malignos de hueso entre 2 a 15 años).

Cardiotoxidad antraciclínica.

• Precoz ó Aguda.• Tardía ó Crónica.

Cardiotoxicidad antraciclínica aguda

• Trastornos arrítmicos.• Modificaciones electrocardiográficas.• Síndrome Miopericardico.• Deterioro de la función global del VI.• Infarto de miocardio.• Muerte súbita.


(Taquicardia Sinusal)


(Extrasistoles SV frecuentes)


(Extrasistoles ventriculares frecuentes)


(Taquicardia auricular extrasistólica)


(Modificaciones del STT)


(Bradicardia Sinusal)


(Taquicardia ventricular)

Miocardiopatía por Antraciclinas

• Complicación más trascendente del tratamiento con antraciclinas.• Miocardiopatía degenerativa (manifestación tardía).• Miocardiopatía dilatada o endomiocardiopatía restrictiva.• Insuficiencia cardíaca congestiva.• Múltiples mecanismos de acción.• Dosis total acumulativa dependiente (> 550 mg/m2).• La BEM favorece el correcto empleo de estas drogas

(cuantifican y califica las lesiones).• Niños, ancianos y cardiopatas son más susceptibles.• Mortalidad entre el 25 al 60 %.

Probabilidad acum ulativa de de s arrollar Ins uficie ncia cardiaca conge s tiva

00,10,20,30,40,5

0,60,70,80,91

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Dos is Total acum ulativa de Doxorubicina (m g/m 2)

Prob

abili

dad

de d

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sufic

ienc

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aca

Probabilidad de desarrollar ICC(Doxorrubicina)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

< 550 mg/m2 550 - 750 mg/m2 > 750 mg/m2.

Informe de la Task ForceOMS/SFIC 1995

Las cardiomiopatías son definidas como:

“Enfermedades del miocardio asociadas con disfunción cardíaca.”

Representación esquemática de las Miocardiopatías

Dilatada Normal

Restrictiva Hipertrófica

La Ecocardiografía y las antraciclinas

• Con los intervalos sistólicos y los radioisótopos son los exámenes complementarios más utilizados en el seguimiento de estos pacientes.

• Permite reconocer en forma seriada los cambios de la función ventricular, el diametro de las cavidades cardíacas y la existencia de trombos murales.

• El doppler investiga la disfunción diastólica (marcador precoz opredictor de deterioro miocárdico a largo plazo).

• Es mandatorio efectuar estos estudios a todo paciente antes de la administración del quimioterápico, en particular en infantes y pacientes de alto riesgo (niños, ancianos y con antecedentes cardiológicos)

Normas para la vigilancia del paciente a quienes se administra doxorrubicina

Antes de la administración de 100 mg/m2 de doxorrubicina practicar angiografía basal con radionúclidos en reposo para calcular la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF).

Se practicarán estudios subsecuentes al menos tres semanas después de haber administrado la dosis total acumulativa indicada antes de considerar la siguiente dosis.

Pacientes con LVEF basal normal ( > 50 %.)

Efectuar el segundo estudio después de 250 a 300 mg/m2.Repetir el estudio después de 400mg/m2 en pacientes con cardiopatía diagnosticada, exposición a radiación, resultados anormales en el ECG, o tratamiento con ciclofosfamida, o después de 450 mg/m2 en ausencia de cualquiera de estos factores de riego.A partir de entonces efectuar estudios secuenciales antes de cada dosis.Suspender el tratamiento con doxorrubicina en el momento que se satisfagan los criterios funcionales de cardiotoxicidad, o sea reducción del LVEF > 10 % a un valor < 50 % .

Pacientes con LVEF basal anormal ( < 50)

El tratamiento con doxorrubicina no debe iniciarse con LVEF basal < 30 %.En pacientes LVEF > 30 % y < 50 % se deben practicar estudios secuenciales antes de cada dosis.Interrumpir la doxorrubicina si presenta cardiotoxicidad: reducción absoluta en LVEF > 10 %, LEVF final < 30 %, o ambas cosas.

Otros Métodos

• Anticuerpos Monoclonales antimiosina marcados con Indio 111, Tántalo 178, I-MIB.

• Radiomarcador con metayodobencilguanidina.• Dosaje sérico de Troponina T y péptido natriuréticos.• Variabilidad de la FC.• BEM.

Grupo de Mayor Riesgo

• Pacientes que recibieron un dosis acumulativa mayor de 550mg/m2.

• Pacientes que reciben irradiación mediastinal asociada.• Asociación con otros antineoplásicos (5 fluorouracilo,

ciclofosfamida, etc..)• Edades extremas de la vida: menos de 4 años

(especialmente en el sexo femenino) o pacientes añosos.• Tratamiento previo con antraciclinas.• Enfermedad cardíaca previa.

Pacientes tratados con doxorubicina, con o sin radioterapia torácica previa.

(Daño Cardiaco)��

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00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

Sin radiación Con Radiación

5 - Fluorouracilo

• Independiente de la dosis empleadas (Idiosincrasia).• Las complicaciones más frecuentes son los procesos

vasoolclusivos.• Insuficiencia cardíaca habitualmente transitoria.• La incidencia y gravedad de la cardiotoxicidad es difícil de

dilucidar porque se administra con otros antineoplásicos(aprox: 1.5 al 3 %).

• El ecocardiograma puede ser normal o presentar alteraciones de la motilidad parietal, en el llenado ventricular o dilatación de las cavidades izquierdas con flujo regurgitante mitral.

• Los trastornos generalmente son transitorios.

Otros AntineoplásicosCiclofosfamida:• Arritmias y Miocardiopatía (aguda, no dosis dependiente),

conducen a ICC (hasta el 17 %). Mortalidad hasta el 43%.• Pericarditis aguda.• Antecedentes cardiológicos ó una Fey < 50 % se correlaciona con

mayor cardiotoxicidad.Cisplatino, Bleomicina Etopósido:• Isquemia miocardica. Pericarditis agudaAmsacrina:• Arritmias graves agudas, Miocardiopatía, Muerte súbita e ICC.Interferon e Interlucinas:• Miocardiopatía dilatada e ICC (reversible).• IAM.• Arritmias. Hipovolemia e Hipotensión.

INSUFICIENCIA CARDIACA

World Heart Federation Guidelines 1999 (AHA/ACC) (ECS)

Insuficiencia cardíaca

• Causa progresiva de morbilidad y mortalidad

• Población afectada en EEUU 4.800.000 (estimada)

• Enfermedad común que afecta 1-2% de la población,con 400.000 - 700.000 casos nuevos por año

World Heart Federation Guidelines 1999 (AHA/ACC) (ECS)

Insuficiencia cardíaca

• Creciente aumento de prevalencia e incidencia

• Contribuye a 250.000 muertes anuales USA

• Impacto mayor en costos de la salud ( $ 8-15 billones-año) principalmente debido a internaciones.

Tasa de mortalidad por ICC(c/100.000 hab)

0

50

100

150

200

250

35-44 45-54 55-64 65-74 75-84

HombresMujeres

Paciente asintomático Paciente sintomático

Prevención Tratamiento

Cardioprotección

• Modificaciones en la forma de administración de la droga (esquemas a menores dosis y mayor frecuencia: disminuir los picos plasmáticos).

• Formulaciones liposomales y análogos de las antraciclinicos.

• Agentes cardioprotectores.

Agentes cardioprotectores

Verapamilo.Vitaminas E, C y A.Antiinflamatorios.Bloqueantes adrenérgicos (metroprolol).N - acetilcisteína.Probucol.AmifostinaDexrazoxane (ICRF - 187).

Dexrazoxane

• Quelante acido etilén-diamina-tetraacético (EDTA).

• Quelante del hierro y cobre (formación de radicales libres).

• Entre las células tumorales y cardiacas existirían diferencias en el metabolismo intracelular y/o recepción de Dx.

Scan de Radionucleidos(caída de la Fey)

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-25

-20

-15

-10

-5

0

275 -399

400 -499

500 -599

600 -699

700 -799

800 -899

900 -999

�� S/Dx

C/Dx

Conclusión

Es fundamental la prevención, diagnóstico y el tratamiento precoz de

la cardiotoxicidad, ya que las consecuencias de esta, son tal vez

más catastróficas que la enfermedad de base.

ALGUNOS SUEÑAN CON ALCANZAR GRANDES

LOGROSOTROS SE MANTIENEN

DESPIERTOS, SE ESFUERZAN Y LOS HACEN

POSIBLES

Fármacos antineoplásicos y cardiotoxicidad - fac.org.ar · misma con el hierro intracelular. • Sobrecarga de Calcio. • Daño celular ocasionado por metabolitos de las antraciclinas.

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