Farmacología y Farmacoterapia II Grado en Farmacia - UAH Los polimorfismos genéticos en la respuesta a fármacos antineoplásicos. Federico Gago Badenas Universidad de Alcalá ([email protected]) Seminario 10. BIOMARCADORES DE UTILIDAD CLÍNICA ESTABLECIDA O POTENCIAL PARA GUIAR LA TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Tipo de tumor Biomarcador Uso clínico establecido o potencial Mama Presencia de receptor de estrógeno Selección para recibir tamoxifeno Mama Polimorfismo CYP2D6 Ajuste dosis de tamoxifeno Mama Sobreexpresión del receptor HER2 Selección para recibir trastuzumab Colorrectal Mutaciones en el gen KRAS Predicción respuesta a cetuximab Pulmón no-microcítico Fusión EML4-ALK Selección para recibir crizotinib Colorrectal Polimorfismo UGT1A1 Ajuste dosis de irinotecán Pulmón no-microcítico avanzado Mutaciones activadoras en EGFR Selección para recibir inhibidores de tirosina-kinasas (e.g. gefitinib) Pulmón no-microcítico y otros Expresión de ERCC1 Predicción respuesta a cisplatino Glioblastoma Metilación del gen MGMT Guía para el uso de temozolomida Melanoma metastático Mutación V600E en BRAF Selección para recibir vemurafenib Modificado de: R.L. Schilsky. Personalized medicine in oncology: the future is now. Nat. Rev. Drug. Discov. 9, 363-366 (2010) Evans WE, Relling MV. Science 286:487-491 (1999) citocromos P450 La mayor parte de las enzimas metabolizantes presentan polimorfismos que pueden asociarse con cambios en la respuesta a algunos fármacos Fase I Fase II El tamaño relativo de las porciones representa el porcentaje en que cada enzima contribuye al metabolismo de fármacos uridina 5'- trifosfato glucuronosil- transferasas sulfotransferasas N-acetiltransferasas alcohol deshidrogenasa aldehído deshidrogenasa catecol O-metiltransferasa tiopurina metiltransferasa histamina metiltransferasa glutatión S- transferasas http://www.sciencemag.org/feature/data/1044449.dtl Ejemplos seleccionados de polimorfismos genéticos de enzimas humanas metabolizadoras de fármacos Enzimas Sustratos Consecuencias in vivo CYP2A6 Cumarina, nicotina, halotano Adicción al tabaco CYP2C9 Tolbutamida, warfarina, fenitoína, AINEs Efecto anticoagulante de warfarina CYP2C19 Mefenitoína, omeprazol, hexobarbital, propranolol, proguanil, fenitoína, diazepam, nelfinavir, clopidogrel Tasa de curación de úlceras con omeprazol; efectos adversos a clopidogrel CYP2D6 Bloqueantes beta, antidepresivos, antipsicóticos, codeína, debrisoquina, dextrometorfano, encainida, flecainida, metoxianfetamina, perhexilina, fenacetina, fenformina, propafenona, esparteína, tamoxifeno Discinesia tardía por antipsicóticos, efectos analgésicos centrales y dependencia, dosis requeridas de imipramina, efecto beta-bloqueante Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) Fluorouracilo Neurotoxicidad del 5-fluorouracilo N-Acetiltransferasa (NAT2) Isoniazida, hidralazina, sulfonamidas, amonafida, procainamida, dapsona, cafeína Hipersensibilidad a sulfonamidas, toxicidad de amonafida, lupus inducido por hidralazina, neurotoxicidad isoniazida Catecol-O- metiltransferasa (COMT) Estrógenos, levodopa, ácido ascórbico Abuso de sustancias, respuesta a levodopa Tiopurina metiltransferasa (TPMT) Mercaptopurina, tioguanina, azatioprina Toxicidad y eficacia de tiopurina, riesgo de tumores secundarios UDP-glucuronosil- transferasa (UGT1A1) Irinotecán, bilirrubina Glucuronidación del irinotecán