-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica
12
David G. Standaert e Joshua M. Galanter
IntroduoCasoBioqumica e Biologia Celular da Neurotransmisso
Dopaminrgica
Armazenamento, Liberao, Recaptao e Inativao da Dopamina
Receptores de DopaminaVias Centrais da Dopamina
Dopamina e o Controle do Movimento: Doena de ParkinsonFisiologia
das Vias NigroestriataisFisiopatologiaClasses e Agentes
Farmacolgicos
Precursores da DopaminaAgonistas dos Receptores de
DopaminaInibidores do Metabolismo da DopaminaFarmacologia
No-Dopaminrgica na Doena de Parkinson
Dopamina e Transtornos do Pensamento:
EsquizofreniaFisiopatologiaClasses e Agentes Farmacolgicos
Agentes Antipsicticos TpicosAgentes Antipsicticos Atpicos
Concluso e Perspectivas FuturasLeituras Sugeridas
INTRODUO
A dopamina (DA) um neurotransmissor catecolamnico que atua como
alvo teraputico para alguns dos distrbios importantes do sistema
nervoso central (SNC), incluindo a doena de Parkinson e a
esquizofrenia. A DA tambm um precursor dos outros
neu-rotransmissores catecolamnicos, a norepinefrina e a epinefrina.
O mecanismo envolvido na neurotransmisso das catecolaminas possui
diversos componentes, que so compartilhados entre os membros da
classe, incluindo enzimas de biossntese e metabli-cas. Existem
tambm componentes que so especializados para membros individuais da
classe, incluindo bombas de recaptao e receptores pr-sinpticos e
ps-sinpticos. Este captulo apresenta os princpios subjacentes aos
tratamentos atuais das doenas que envolvem, direta ou
indiretamente, alteraes na neurotransmisso dopaminrgica. O captulo
comea com uma discusso da bio-qumica e da biologia celular da
neurotransmisso dopaminrgica e localizao dos principais sistemas DA
no crebro. Uma vez for-necida essa base de conhecimentos, o captulo
explora a fisiologia, a fisiopatologia e a farmacologia da doena de
Parkinson, que resulta da perda especfica de neurnios em um desses
sistemas DA, e da esquizofrenia, que atualmente tratada, em parte,
com frmacos que inibem a neurotransmisso dopaminrgica.
CasoMark S, um homem de 55 anos de idade, procura o seu mdi-co
depois de perceber um tremor na mo direita, que apareceu
gradualmente nesses ltimos meses. Constatou que ele conse-gue
manter a mo imvel enquanto se concentra nela, mas que o tremor
reaparece rapidamente se ele se distrai. Sua caligrafia tornou-se
pequena e difcil de ler, e ele est tendo dificuldade em usar o
mouse do computador. A esposa queixa-se de que ele deixou de sorrir
e que o seu rosto tornou-se inexpressivo. Declara tambm que o
marido est andando mais lentamente e que tem dificuldade em
acompanhar o ritmo com que ela anda. Ao v-lo entrar no consultrio,
o mdico do Sr. S percebe que est andando curvado, com marcha curta
e desajeitada. Ao exame fsico, o mdico constata que o Sr. S
apresenta aumento do tnus e rigidez em roda dentada nos membros
superiores, particularmente do lado direito; alm disso,
significativamente mais lento do que o normal na execuo de
movimentos alternados rpidos. O mdico conclui que os sinais e os
sintomas do Sr. S mais provavelmente representam os estgios
iniciais da doena de Parkinson e prescreve ento uma prova
teraputica de levodopa.
QUESTES 1. De que maneira a perda seletiva de neurnios
dopami-
nrgicos resulta em sintomas como aqueles observados no Sr.
S?
2. Qual dever ser o efeito da levodopa sobre a evoluo da doena
do Sr. S?
3. Como a resposta do Sr. S levodopa ir se modificar com o
decorrer do tempo?
4. A levodopa constitui a melhor escolha para o Sr. S nesse
estgio da doena?
-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 167
BIOQUMICA E BIOLOGIA CELULAR DANEUROTRANSMISSO DOPAMINRGICA
A dopamina pertence famlia de catecolaminas de
neuro-transmissores. Alm da dopamina, essa famlia inclui a
nore-pinefrina (NE) e a epinefrina (EPI). Como o prprio nome
sugere, a estrutura bsica das catecolaminas consiste em um catecol
(3,4-diidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por uma ponte etil
(Fig. 12.1A). No Cap. 7, foi discutido que as vias
catecolaminrgicas no crebro possuem uma organizao de fonte
nica-divergente, uma vez que surgem de pequenos grupos de neurnios
catecolaminas, que do origem a projees amplamente divergentes. As
catecolaminas do SNC modulam a funo da neurotransmisso de ponto a
ponto e afetam proces-sos complexos, como humor, ateno e emoo.
O aminocido neutro tirosina o precursor de todas as
cate-colaminas (Fig. 12.1B). A maior parte da tirosina obtida da
dieta, e uma pequena proporo tambm pode ser sintetizada no fgado a
partir da fenilalanina. A primeira etapa na sntese de DA consiste
na converso da tirosina em L-DOPA (l -3,4-diidroxifenilalanina ou
levodopa) por oxidao da posio 3 no anel de benzeno. Essa reao
catalisada pela enzima tiro-sina hidroxilase (TH), uma ferro-enzima
(que contm ferro) constituda de quatro subunidades idnticas, tendo,
cada uma delas, cerca de 60 kDa. Alm do Fe2+, o TH tambm necessita
do co-fator tetraidrobiopterina, que oxidada a diidrobiopterina
durante a reao. importante assinalar que a oxidao da tiro-sina a l
-DOPA a etapa que limita a velocidade na produo no apenas da DA,
mas tambm de todos os neurotransmissores da famlia das
catecolaminas.
A prxima e ltima etapa na sntese de DA consiste na con-verso da
l -DOPA em DA pela enzima aminocido aromtico descarboxilase (AADC).
A AADC cliva o grupo carboxila do carbono da cadeia lateral de
etilamina, liberando dixido de carbono. A AADC requer o co-fator
fosfato de piridoxal. Embora a AADC seja algumas vezes designada
como DOPA descar-boxilase, indiscriminada na sua capacidade de
clivar grupos carboxila dos carbonos de todos os aminocidos
aromticos e est envolvida na sntese de transmissores no-catecis,
como a serotonina. A AADC abundante no crebro. expressa por
neurnios dopaminrgicos, mas tambm est presente em clulas
no-dopaminrgicas e na glia. Alm disso, a AADC expressa em quase
todos os tipos celulares do corpo.
Nos neurnios dopaminrgicos, o produto final da via de sntese das
catecolaminas a dopamina. Nas clulas que secre-tam a catecolamina
NE, a DA convertida em NE pela enzima dopamina -hidroxilase. Em
outras clulas, a NE pode ser convertida subseqentemente em
epinefrina pela feniletanola-mina N-metiltransferase. Os neurnios
dopaminrgicos care-cem de ambas as enzimas, porm importante ter em
mente toda a via de biossntese das catecolaminas, visto que a
manipu-lao farmacolgica da biossntese de DA tambm pode alterar a
produo de NE e de EPI. Para uma discusso mais completa das ltimas
duas etapas na sntese de NE e EPI, ver o Cap. 9.
ARMAZENAMENTO, LIBERAO, RECAPTAO E INATIVAO DA DOPAMINA A DA
sintetizada a partir da tirosina no citoplasma do neurnio e, a
seguir, transportada no interior de vesculas secretoras para
armazenamento e liberao (Fig. 12.2). So necessrias duas bombas
moleculares separadas para o transporte da DA nas
NH2HO
O
OH
NH2
HO
HO
OH
O
NH2HO
HO
HO
OH
HO
NH2
HO
OH
HO
HN
HO
HO
R
Ncleo de catecol
Tirosina
TetraidrobiopterinaO2, Fe
2+ Tirosina hidroxilase
Dopamina
Norepinefrina
Epinefrina
L-aminocido aromtico
descarboxilaseFosfato de piridoxal
Dopamina -hidroxilasecido ascrbico
O2, Cu2+
Feniletanolamina
N-metiltransferaseS-adenosilmetionina
A
B
L-DOPA
Fig. 12.1 Sntese das catecolaminas. A. As catecolaminas
consistem em um ncleo de catecol com uma cadeia lateral de
etilamina (grupo R). O grupo R a etilamina na dopamina, a
hidroxietilamina na norepinefrina e a N-metil-hidroxietilamina na
epinefrina. B. A dopamina sintetizada a partir do aminocido
tirosina atravs de uma srie de reaes em etapas. Nas clulas que
contm dopamina -hidroxilase, a dopamina pode ser ainda convertida
em norepinefrina; nas clulas que tambm contm feniletanolamina
N-metiltransferase, a norepinefrina pode ser convertida em
epinefrina.
vesculas sinpticas. Uma ATPase de prtons concentra prtons na
vescula, criando um gradiente eletroqumico caracterizado por pH
intravesicular baixo (isto , concentrao elevada de pr-
-
168 | Captulo Doze
DA
Transportador de L-aminocidos aromticos
Tirosina
Tirosina
Potencial de ao
Neurnio dopaminrgico
Transportador de dopamina
Auto-receptor de dopamina
Fenda sinptica
Receptores de dopamina ps-sinpticos
Clula ps-sinptica
L-DOPA
Dopamina
Na+
Ca2+
DOPAC
Na+
VMATH+
MAO
ATP ADPH+
DA
DA
DADA
DA
tons) e um interior eletropositivo da vescula. Esse gradiente
explorado por um antiportador de prtons, o transportador de
monoaminas vesicular (VMAT), que permite o deslocamento de prtons
ao longo do gradiente (para fora da vescula) enquanto efetua o
transporte simultneo de DA para dentro da vescula, contra o seu
gradiente de concentrao. Com a estimulao da clula nervosa, as
vesculas de armazenamento de DA fundem-se com a membrana plasmtica
de modo dependente de Ca2+, liberando DA na fenda sinptica. A DA na
fenda pode ligar-se tanto a receptores de DA ps-sinpticos quanto a
auto-receptores de DA pr-sinpticos (ver adiante).
Existem vrios mecanismos para remover a DA sinptica e
interromper o sinal produzido pelo neurotransmissor. A maior parte
da DA liberada na fenda sinptica transportada de volta clula
pr-sinptica por uma protena de 11 domnios transmem-brana, o
transportador de dopamina (DAT). O DAT pertence famlia de bombas de
recaptao de catecolaminas. A recap-tao da DA envolve o transporte
do neurotransmissor contra o seu gradiente de concentrao e, por
conseguinte, requer uma fonte de energia. Por essa razo, o DAT
acopla a recaptao de dopamina com o co-transporte de Na+ ao longo
de seu gradiente de concentrao na clula. Com efeito, tanto o Na+
quanto o Cl so co-transportados com a DA no interior da clula. Como
o gradiente de Na+ mantido pela bomba de Na+/K+-ATPase, a recaptao
de DA depende indiretamente da presena de uma bomba de Na+/K+
funcional. A DA captada no interior da clula pr-sinptica pode ser
reciclada em vesculas para uso subse-qente na neurotransmisso (pelo
VMAT) ou pode ser degradada pela ao das enzimas monoamina oxidase
(MAO) ou catecol-O-metil transferase (COMT) (Fig. 12.3).
A MAO uma enzima-chave cuja funo consiste em inter-romper a ao
das catecolaminas tanto no crebro quanto na periferia. A MAO
encontrada em duas isoformas: a MAO-A, que expressa no crebro, bem
como na periferia, e a MAO-B, que se concentra no SNC. Ambas as
isoformas da MAO podem degradar a dopamina, bem como uma ampla
variedade de compostos monoamnicos. Em condies normais, a MAO-B
responsvel pelo catabolismo da maior parte da dopamina do SNC. As
diferentes funes desempenhadas pelas isoformas da MAO so
terapeuticamente importantes. A inibio seletiva da MAO-B utilizada
para aumentar a funo da dopamina no SNC e, em geral, bem tolerada.
Por outro lado, a inibio da MAO-A retarda a degradao de todas as
catecolaminas cen-trais e perifricas; conforme assinalado no Cap.
9, a inibio da MAO-A pode levar a uma toxicidade potencialmente
fatal quando combinada com agentes que liberam catecolaminas, como
o simpaticomimtico de ao indireta tiramina, que encontrada em
certos vinhos e queijos.
A DA sinptica que no captada na clula pr-sinptica pode
difundir-se para fora da fenda sinptica ou ser degradada pela ao da
COMT. A COMT expressa no crebro, no fga-do, no rim e no corao;
inativa as catecolaminas pela adio de um grupo metila ao grupo
hidroxila na posio 3 do anel benzeno. No SNC, a COMT expressa
primariamente pelos neurnios. A ao seqencial da COMT e da MAO
degrada a DA ao metablito estvel, o cido homovanlico (HVA), que
excretado na urina (Fig. 12.3).
RECEPTORES DE DOPAMINAOs receptores de dopamina so membros da
famlia de pro-tenas receptoras acopladas protena G. Originalmente,
as propriedades dos receptores de dopamina foram classificadas de
acordo com seu efeito sobre a formao de AMP cclico
(cAMP): a ativao dos receptores de classe D1 leva a um aumento
do cAMP, enquanto a ativao dos receptores da classe D2 inibe a
produo de cAMP (Fig. 12.4). Estudos subseqen-tes levaram clonagem
das protenas receptoras, revelando cinco receptores distintos,
codificados, cada um deles, por um gene separado. Todos os
receptores de DA conhecidos exibem a estrutura tpica dos receptores
acoplados protena G, com sete domnios transmembrana. A classe D1
contm dois receptores de dopamina (D1 e D5), enquanto a classe D2
contm trs receptores (D2, D3 e D4). Existem duas formas
alternativas da protena D2, D2 S (isto , curta) e D2L (isto ,
longa), que representam variantes de juno alternativas do mesmo
gene; sua diferena reside na terceira ala citoplasmtica, que afeta
a interao com a protena G, mas no a ligao dopamina.
As cinco protenas receptoras diferentes de dopamina pos-suem
distribuies distintas no crebro (Fig. 12.5). Ambos os receptores D1
e D2 so expressos em altos nveis no estria-
Fig. 12.2 Neurotransmisso dopaminrgica. A dopamina (DA) sin
teti-zada no citoplasma e transportada em vesculas secretoras pela
ao de um antiportador de prtons no-seletivo de monoaminas (VMAT),
que impulsionado pelo gradiente eletroqumico criado por uma ATPase
de prtons. Com estimulao da clula nervosa, a DA liberada na fenda
sinptica, onde o neurotransmissor pode estimular receptores
dopamnicos ps-sinpticos e auto-receptores dopamnicos pr-sinpticos.
A DA transportada para fora da fenda sinptica pelo transportador de
dopamina (DAT) seletivo acoplado ao Na+. A DA citoplasmtica
retransportada para dentro das vesculas secretoras pelo VMAT ou
degradada pela enzima monoamina oxidase (MAO).
-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 169
membrana ps-sinptica. Os receptores DA tambm so expres-sos em
nvel pr-sinptico, nas terminaes dos neurnios dopaminrgicos. Os
receptores de dopamina pr-sinpticos, cuja maior parte pertence
classe D2, atuam como auto-recep-tores. Esses auto-receptores
percebem o fluxo excessivo de dopamina a partir da sinapse e
reduzem o tnus dopaminrgico, diminuindo a sntese de DA no neurnio
pr-sinptico e redu-zindo a taxa de descarga neuronal e a liberao de
dopamina. Ocorre inibio da sntese de DA atravs da infra-regulao da
atividade TH dependente do cAMP, enquanto o efeito inibitrio sobre
a liberao de DA e a descarga neuronal deve-se, em parte, a um
mecanismo distinto que envolve a modulao dos canais de K+ e de
Ca2+. O aumento da abertura dos canais de K+resulta em uma maior
corrente que hiperpolariza o neurnio, de modo que necessria uma
maior despolarizao para atingir o limiar de descarga. A diminuio da
abertura dos canais de Ca2+ resulta em nveis diminudos de Ca2+
intracelular. Como o Ca2+ necessrio para o deslocamento da vescula
sinptica e a sua fuso com a membrana pr-sinptica, a diminuio dos
nveis intracelulares de Ca2+ resulta em liberao diminuda de
dopamina.
VIAS CENTRAIS DA DOPAMINAOs neurnios dopaminrgicos centrais
originam-se, em sua maior parte, em reas distintas do crebro, como
mostra a Fig. 12.6 (ver tambm Fig. 7.8), e possuem projees
divergen-tes. Podem ser distinguidas trs vias principais. O maior
trato DA no crebro o sistema nigroestriatal, que contm cerca de 80%
da DA do crebro. Esse trato projeta-se rostralmente dos corpos
celulares na parte compacta da substncia negra at as terminaes que
inervam ricamente o ncleo caudado e putmen, dois ncleos que, em seu
conjunto, so denominados estriado. O estriado assim designado pelo
aspecto listrado dos tratos de fibras brancas que correm por ele; a
substncia negra assim denominada pela pigmentao negra que resulta
da decomposio da DA em melanina. Os neurnios dopami-nrgicos do
sistema nigroestriatal esto envolvidos na estimu-lao do movimento
intencional. Sua degenerao resulta em doena de Parkinson.
Medialmente substncia negra, existe uma rea de corpos celulares
dopaminrgicos no mesencfalo, denominada rea tegmental ventral
(ATV). AATV possui projees amplamen-te divergentes que inervam
muitas reas do prosencfalo, mais notavelmente o crtex cerebral, o
nucleus accumbens e outras estruturas lmbicas. Esses sistemas
desempenham um papel importante e complexo (que ainda est pouco
elucidado) na motivao, no pensamento orientado para metas, na
regulao do afeto e no reforo positivo (recompensa). O
comprometi-mento dessas vias pode estar envolvido no
desenvolvimento da esquizofrenia; conforme discutido adiante, o
bloqueio da neurotransmisso adrenrgica pode levar a uma remisso dos
sintomas psicticos. (Ver Cap. 17 para uma discusso mais completa da
via de recompensa.)
Os corpos celulares que contm DA nos ncleos arquea-do e
periventricular do hipotlamo projetam axnios para a eminncia
mediana do hipotlamo. Esse sistema conhecido como via
tbero-infundibular. A dopamina liberada por esses neurnios na
circulao porta que conecta a eminncia mediana com a adeno-hipfise e
inibe tonicamente a liberao de prolactina pelos lacttrofos da
hipfise.
Uma quarta estrutura anatmica, a rea postrema localizada no
assoalho do quarto ventrculo, tambm constitui um alvo para terapia
dopaminrgica. A rea postrema contm apenas um
NH2HO
HO
O
HO
NH2HO
HO
OH
O
O
HO
OH
O
Dopamina
Neurotransmissor
Principal metablito(excretado na urina)
3-Metoxitiraminacido diidroxifenilactico(DOPAC)
Monoamina
oxidase /
Aldedo
desidrogenase
(MAO/AD)
MAO/AD
Catecol-O-
metiltransferase
(COMT)
cido homovanlico(HVA)
COMT
Fig. 12.3 Metabolismo das catecolaminas. A dopamina metabolizada
a cido homovanlico (HVA) atravs de uma srie de reaes. A dopamina
oxidada ao cido diidroxifenilactico (DOPAC) pela ao seqencial das
enzimas monoamina oxidase (MAO) e aldedo desidrogenase (AD). A
seguir, a catecol-O-metiltransferase (COMT) oxida o DOPAC a HVA.
Alternativamente, a dopamina metilada a 3-metoxitiramina pela COMT
e, em seguida, oxidada a HVA pela MAO e AD. O HVA, o metablito mais
estvel da dopamina, excretado na urina.
do (ncleo caudado e putmen), onde desempenham um papel no
controle motor dos ncleos basais, bem como no nucleus accumbens
(ver Cap. 17) e tubrculo olfatrio. Os receptores D2 tambm so
expressos em altos nveis nos lacttrofos da adeno-hipfise, onde
regulam a secreo de prolactina (ver Cap. 25). Acredita-se que os
receptores D2 desempenhem um papel na esquizofrenia, visto que
muitas medicaes antipsicticas exi-bem alta afinidade por esses
receptores (ver adiante), embora a localizao dos receptores D2
envolvidos ainda no tenha sido elucidada. Os receptores D3 e D4
esto relacionados aos recep-tores D2 em nvel tanto estrutural
quanto funcional e tambm podem estar envolvidos na patogenia da
esquizofrenia. Ocorre expresso de altos nveis dos receptores D3 no
sistema lmbico,incluindo o nucleus accumbens e o tubrculo olfatrio,
enquanto os receptores D4 foram localizados no crtex frontal,
diencfa-lo e tronco enceflico. Os receptores D5 apresentam uma
distri-buio esparsa e so expressos em baixos nveis, principalmente
no hipocampo, tubrculo olfatrio e hipotlamo.
A regulao da formao de cAMP constitui a caracterstica que define
as classes de receptores de dopamina, porm os receptores dopamnicos
tambm podem afetar outros aspectos da funo celular, dependendo de
sua localizao e ligao a sistemas de segundos mensageiros. Os
receptores de dopamina so expressos, em sua maioria, sobre a
superfcie de neurnios ps-sinpticos, nas sinapses dopaminrgicas. A
densidade des-ses receptores estreitamente controlada atravs da
insero e remoo reguladas das protenas do receptor de dopamina
da
-
170 | Captulo Doze
Famlia do Receptor D1
D1 D5 D2 D3 D4
Famlia do Receptor D2
N
C
N
C
Estruturaesquemtica
Sistemasde segundosmensageiros
cAMP (atravs de Gs)
Hidrlise de PIP2Mobilizao do Ca2+ (atravs do IP3)Ativao da PKC
(atravs do DAG)
EstriadoNeocrtex
HipocampoHipotlamo
EstriadoSubstncia negraHipfise
Tubrculo olfatrioNucleus accumbens
Hipotlamo
Crtex frontalMedula oblongaMesencfalo
cAMP (atravs de Gi)Correntes de K+
Correntes de Ca2+ reguladas por voltagem
Distribuiono SNC
Fig. 12.4 Famlias de receptores de dopamina. Os cinco subtipos
de receptores de dopamina (D1D5) podem ser classificados em duas
grandes famlias de receptores. A famlia do receptor D1 apresenta
uma longa cauda C-terminal e uma ala citoplasmtica curta entre as
hlices 5 e 6 transmembrana, enquanto a famlia do receptor D2
apresenta uma cauda C-terminal curta e uma longa ala citoplasmtica
entre as hlices 5 e 6. A estimulao da famlia D1 excitatria,
aumentando os nveis de cAMP e de Ca2+ intracelular e ativando a
proteinocinase C (PKC). A estimulao da famlia D2 inibitria,
diminuindo os nveis de cAMP e de Ca2+ intracelular e
hiperpolarizando a clula. Os cinco subtipos de receptores exibem
padres distintos de distribuio no sistema nervoso central. No
subtipo de receptor D2, existem as isoformas D2S e D2L (no
mostradas). IP3, trifosfato de inositol; DAG, diacilglicerol.
D1
Cx
CnAc P
TC
TO
HIPP
D5 D2 D3 D4
CnAc
H
ATV
P nAc
Cx
TC TC
TO
HIPPSN HIPP
TO
HIPP
H
TO
H
SN
Fig. 12.5 Localizao dos receptores de dopamina no crebro. A
localizao dos cinco subtipos de receptores de dopamina no crebro
humano, determinada pela localizao dos mRNA dos receptores em
regies correspondentes do crebro do rato, mostrada em azul em corte
coronal. Ambos os receptores D1 e D2 localizam-se no ncleo caudado
e putmen (o estriado), no nucleus accumbens, na tonsila do
cerebelo, no tubrculo olfatrio e no hipocampo. Alm disso, os
receptores D1 so encontrados no crtex cerebral, enquanto os
receptores D2 esto presentes na substncia negra, na rea tegmental
ventral e no hipocampo. Abreviaturas: ATV = rea tegmentar ventral,
C = ncleo caudado, Cx = crtex cerebral, H = hipotlamo, HIPP =
hipocampo, nAc = nucleus accumbens, P = putmen, SN = substncia
negra, TC = tonsila do cerebelo, TO = tubrculo olfatrio.
nmero modesto de neurnios de dopamina intrnsecos, porm uma alta
densidade de receptores dopamnicos (principalmente da classe D2). A
rea postrema um dos rgos circunven-triculares que atuam como
quimiorreceptores sangneos. Ao contrrio do restante do crebro, os
vasos sangneos nos rgos circunventriculares so fenestrados,
permitindo uma comunicao entre o sangue e o SNC (isto , os rgos
circun-ventriculares esto fora da barreira hematoenceflica
(BHE)).
A estimulao dos receptores de DA na rea postrema ativa os
centros do vmito do crebro e constitui uma das causas de vmito. Os
frmacos que bloqueiam os receptores D2 de dopa-mina so utilizados
no tratamento da nusea e dos vmitos.
A ocorrncia de um distrbio em qualquer um desses sis-temas
dopaminrgicos pode resultar em doena. A doena de Parkinson, que
causada por uma desregulao da neurotrans-misso dopamnica, e a
esquizofrenia, que tambm resulta de
-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 171
uma neurotransmisso dopamnica anormal, so dois desses exemplos.
Essas duas doenas e as intervenes farmacolgicas utilizadas no seu
tratamento so discutidas adiante. Como a manipulao farmacolgica dos
sistemas dopaminrgicos nem sempre especfica de determinado sistema,
possvel pre-ver muitos dos efeitos adversos dos frmacos que atuam
sobre esses sistemas, com base nos seus efeitos nos outros sistemas
dopaminrgicos.
DOPAMINA E O CONTROLE DO MOVIMENTO: DOENA DE PARKINSON
FISIOLOGIA DAS VIAS NIGROESTRIATAISOs ncleos basais desempenham
um papel fundamental na regu-lao do movimento voluntrio e
constituem o local da pato-logia na doena de Parkinson. Os ncleos
basais no possuem conexo direta com os neurnios motores espinais e,
por con-seguinte, no controlam diretamente os movimentos
individuais dos msculos. Na verdade, a sua funo consiste em
auxiliar a aprendizagem dos padres coordenados de movimento e
facili-tar a execuo dos padres motores aprendidos. A dopamina
desempenha um papel central na operao desse sistema ao sinalizar
quando movimentos desejados so executados com sucesso e
impulsionando o processo de aprendizagem.
Em nvel anatmico, os ncleos basais formam uma ala reen-trante ao
receber impulsos do crtex cerebral, processar essa informao no
contexto do influxo dopaminrgico da substncia negra e devolver a
informao ao crtex atravs do tlamo. O circuito interno dos ncleos
basais constitudo de vrios com-ponentes. O estriado (ncleo caudado
e putmen) o ncleo de influxo primrio do sistema, enquanto a parte
interna do globo plido e a parte reticulada da substncia negra so
os ncleos de descarga. So interconectados atravs de dois
interncleos, o ncleo subtalmico e a parte externa do globo
plido.
Grande parte do processamento da informao efetuada pelos ncleos
basais ocorre no estriado. Os impulsos corticais para essa
estrutura so excitatrios e utilizam o glutamato como transmissor. O
estriado tambm o alvo da via nigroestriatal dopaminrgica. Os
neurnios no estriado so de vrios tipos. Os neurnios so, em sua
maioria, neurnios espinhosos mdios. Essas clulas so crivadas com
espinhos que recebem impul-sos de axnios corticoestriatais. Esses
neurnios espinhosos mdios liberam o transmissor inibitrio GABA e
emitem suas projees para dois alvos distais, formando a via direta
e a via indireta (Fig. 12.7). O estriado tambm contm vrias
popula-es pequenas, porm importantes, de interneurnios, incluindo
neurnios que liberam acetilcolina. Esses interneurnios parti-cipam
na intercomunicao entre as vias direta e indireta.
O equilbrio de atividade entre as vias direta e indireta regula
o movimento. A via direta, formada por neurnios estriatais que
expressam primariamente receptores D1 de dopamina, projeta-se
diretamente para a sada dos ncleos basais, o segmento interno do
globo plido. Estes ltimos neurnios inibem tonicamen-te o tlamo,
que, por sua vez, envia projees excitatrias ao crtex que do incio
ao movimento. Dessa maneira, a ativao da via direta desinibe o
tlamo, isto , a via direta estimula o movimento. A via indireta,
formada por neurnios estriatais que expressam predominantemente
receptores D2, projeta-se para o segmento externo do globo plido,
que, por sua vez, inibe neu-rnios no ncleo subtalmico. Os neurnios
no ncleo subtal-mico so neurnios glutamatrgicos excitatrios que se
projetam para o segmento interno do globo plido. Em conseqncia
dessa via em mltiplas etapas, a ativao da via indireta desinibe os
neurnios do ncleo subtalmico, que, por sua vez, estimulam neurnios
no segmento interno do globo plido a inibir o tlamo, isto , a via
indireta inibe o movimento.
A expresso diferencial dos receptores D1 e D2 nas duas vias leva
a diferentes efeitos da estimulao dopaminrgica. Apresena de nveis
aumentados de dopamina no estriado tende a ativar neurnios que
expressam D1 na via direta, enquanto inibe os neurnios da via
indireta que expressam D2. Observe que ambos os efeitos promovem o
movimento. O efeito oposto observado na doena de Parkinson, um
estado de deficincia de dopamina: a via direta apresenta uma reduo
de atividade, enquanto a via indireta encontra-se hiperativa,
resultando em reduo do movimento.
Naturalmente, esse modelo de funo dos ncleos basais muito
simplificado, porm tem sido til para desenvolver uma compreenso
mais profunda do modo pelo qual os ncleos basais atuam. Uma
importante deduo feita com base nesse modelo a de que, na doena de
Parkinson, a via indireta (e, em particular, o ncleo subtalmico)
deve estar hiperativa. Essa previso foi comprovada diretamente por
registros eltri-cos feitos em pacientes vivos com doena de
Parkinson. Alm disso, tratamentos cirrgicos voltados para o ncleo
subtalmi-co, como estimulao cerebral profunda nesse local, so, hoje
em dia, freqentemente utilizados no tratamento da doena de
Parkinson quando a abordagem farmacolgica inadequada.
FISIOPATOLOGIANa doena de Parkinson, ocorre uma perda seletiva
de neurnios dopaminrgicos na parte compacta da substncia negra
(Fig. 12.7). A extenso da perda profunda, com destruio de pelo
menos 70% dos neurnios quando aparecem pela primeira vez os
sintomas; com freqncia, observa-se uma perda de 95% dos neurnios na
necropsia. A destruio desses neurnios resulta nas caractersticas
fundamentais da doena: bradicinesia, ou
Hipotlamo
rea tegmental ventral Substncia negra
rea postrema
Fig. 12.6 Vias centrais de dopamina. Os neurnios dopaminrgicos
originam-se de certo nmero de ncleos especficos no crebro. Os
neurnios que se originam no hipotlamo e projetam-se para a hipfise
(seta azul) so tonicamente ativos e inibem a secreo de prolactina.
Os neurnios que se projetam da substncia negra para o estriado
(setas em pontilhado) regulam o movimento. Acredita-se que os
neurnios dopaminrgicos que se projetam da rea tegmental ventral
para o sistema lmbico e o crtex pr-frontal (setas pretas cheias)
desempenham papis na regulao do humor e do comportamento. A rea
postrema contm uma alta densidade de receptores de dopamina, e a
estimulao desses receptores ativa os centros do vmito do
crebro.
WellersonRealce
WellersonRealce
-
172 | Captulo Doze
lentido anormal dos movimentos; rigidez, uma resistncia ao
movimento passivo dos membros; comprometimento do equil-brio
postural, que predispe a quedas; e tremor caracterstico quando os
membros esto em repouso.
Os mecanismos subjacentes destruio dos neurnios DAna substncia
negra na doena de Parkinson ainda no esto totalmente elucidados.
Foram implicados tanto fatores ambien-tais quanto influncias
genticas. Em 1983, o desenvolvimen-to inesperado de doena de
Parkinson em usurios do opiide sinttico meperidina (ver Cap. 16)
levou ao reconhecimento do primeiro agente que provoca diretamente
doena de Parkinson e prova cabal de que fatores ambientais podem
causar doena de Parkinson. Esses indivduos, que eram jovens e
sadios nos demais aspectos, desenvolveram repentinamente sintomas
parkinsonia-nos graves que responderam levodopa. Todos os casos
foram relacionados a um nico lote contaminado de meperidina que
tinha sido sintetizada em um laboratrio improvisado. Foi
cons-tatado ser o contaminante a
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidro-piridina (MPTP), que se forma
como impureza na sntese da meperidina quando a sua produo efetuada
por um perodo
muito longo ou em temperatura muito alta. Estudos realizados em
primatas no-humanos mostraram que a MPTP oxidada no crebro a MPP+
(1-metil-4-fenil-piridnio), que seletivamente txico para os
neurnios da substncia negra. Apesar das pesqui-sas extensas, no
parece existir nenhuma quantidade significante de MPTP no meio
ambiente comum, e a prpria MPTP no constitui o fator etiolgico da
maioria dos casos de doena de Parkinson. Entretanto, podem existir
outros fatores ambientais que tenham um efeito mais sutil sobre o
desenvolvimento da doena, como exposio a certos pesticidas.
Pesquisas recentes estabeleceram que certos fatores gen-ticos
podem causar doena de Parkinson. Os exemplos mais bem estudados so
famlias com mutaes na protena -sinu-clena, levando a uma forma
autossmica dominante de doena de Parkinson. Embora a sua funo no
esteja bem elucidada, essa protena parece estar envolvida na formao
de vesculas de neurotransmissores e na liberao de dopamina no
crebro. Foram identificados pelo menos quatro outros genes como
cau-sa de doena de Parkinson em uma ou mais famlias. Essas
des-cobertas genticas forneceram indcios importantes na
biologia
Putmen
Normal
Atividade equilibrada das vias direta e indireta
Via direta(permite o movimento)
Via diretaAtividade reduzida,devido perda daestimulao de D1
Inibio do movimento
Aumento da atividade,devido liberao da
inibio de D2
Inibio do movimento
Influxo glutamatrgicodo crtex
Influxo dopaminrgicoda SNc
Via indireta(inibe o movimento)
ACh
D1
D2
Putmen
Doena de Parkinson
Via direta inibida e via indireta ativada,levando a uma reduo do
movimento
Influxo glutamatrgicodo crtex
Influxo dopaminrgicoda SNc
Via indireta
ACh
D2
D1
Tlamo
Crtexmotor
Ncleo caudado
Viadireta
Via indireta
Putmen
GPeGPiSTN
SNcSNr
Para neurniosmotores espinais
Fig. 12.7 Efeito da doena de Parkinson sobre as vias
dopaminrgicas que regulam o movimento. Duas vias principais nos
ncleos da base regulam o movimento: a via indireta, que inibe o
movimento, e a via direta, que permite a realizao de movimento. A
dopamina inibe a via indireta e estimula a via direta, resultando
em uma tendenciosidade efetiva que permite o movimento voluntrio.
As vias excitatrias so mostradas em azul, e as vias inibitrias, em
preto. A via direta emite sinais do hipotlamo para o GPi, o tlamo e
o crtex, enquanto a via indireta emite sinais do putmen para o GPe,
o STN, o GPi, o tlamo e o crtex. GPi, segmento interno do globo
plido. GPe, segmento externo do globo plido. SNc, parte compacta da
substncia negra. SNr, parte reticulada da substncia negra. STN,
ncleo subtalmico. Detalhe: Os neurnios das vias tanto direta quanto
indireta no putmen recebem influxos do sistema dopaminrgico
nigroestriatal (seta azul pontilhada) e dos sistemas glutamatrgicos
corticais (seta azul cheia), processam esses influxos no contexto
de influncias colinrgicas locais (ACh) e transmitem um efluxo
GABArgico (no ilustrado). A degenerao dos neurnios dopaminrgicos na
substncia negra resulta em estimulao deficiente da via direta (que
permite o movimento) e inibio insuficiente da via indireta (que
inibe o movimento). O resultado final consiste em escassez de
movimento. A seta cinza pontilhada indica uma atividade diminuda
causada pela estimulao deficiente, enquanto a seta preta espessa
indica aumento de atividade produzido pela inibio insuficiente.
WellersonRealce
-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 173
da doena de Parkinson e permitiram o desenvolvimento de modelos
de drosfila e camundongos transgnicos, que servem de plataforma
para o desenvolvimento de novos tratamentos. Embora essas
descobertas genticas tenham proporcionado um maior conhecimento da
biologia da doena de Parkinson, importante assinalar que todas as
diferentes causas genticas identificadas at o momento respondem por
menos de 5% dos casos, e que a maioria dos casos continua sendo de
etiologia desconhecida. A etiologia da doena de Parkinson na
maioria dos pacientes provavelmente multifatorial, com contribuies
de fatores tanto genticos quanto ambientais.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOSA doena de Parkinson uma afeco
progressiva. A perda dos neurnios dopaminrgicos comea uma dcada ou
mais antes do aparecimento efetivo dos sintomas, e essa perda
con-tinua de modo inexorvel. Todos os tratamentos atualmente
disponveis so sintomticos, o que significa dizer que eles tratam os
sintomas, mas no alteram o processo degenerativo subjacente. Esses
tratamentos sintomticos so muito teis e podem restaurar a funo e a
qualidade de vida durante mui-tos anos, porm a evoluo da doena leva
finalmente a uma crescente dificuldade no controle desses sintomas.
Alm disso, algumas manifestaes da doena de Parkinson no respondem
bem s medicaes atuais, particularmente o comprometimento cognitivo
e a demncia que caracterizam os estgios avanados da doena e que
resultam da extenso do processo mrbido do sistema dopaminrgico para
outras reas do crebro. A meta de grande parte da pesquisa atual
consiste em desenvolver trata-mentos neuroprotetores e
neurorrestauradores, capazes de retardar ou eliminar a necessidade
de tratamento sintomtico e evitar as complicaes tardias da
doena.
As intervenes farmacolgicas atualmente utilizadas na doena de
Parkinson visam, em sua maioria, restaurao dos
nveis de DA no crebro. Em geral, as medicaes empregadas no
manejo da doena de Parkinson podem ser divididas em precursores da
DA, agonistas dos receptores de DA e inibido-res da degradao de DA.
Os tratamentos no-dopaminrgicos disponveis, como agentes
anticolinrgicos que modificam a funo dos interneurnios estriatais,
desempenham um papel menor, porm ainda til.
Precursores da DopaminaA levodopa foi utilizada pela primeira
vez no tratamento da doena de Parkinson h mais de 30 anos e
continua sendo o tratamento mais efetivo para a doena. A prpria DA
no apropriada, visto que incapaz de atravessar a BHE. Entretanto, o
precursor imediato da DA, a l -DOPA (levodopa), rapida-mente
transportado atravs da BHE pelo transportador de ami-nocidos
neutros (ver Cap. 7); uma vez no SNC, a l -DOPA convertida em
dopamina pela enzima AADC. Por conseguinte, a l -DOPA deve competir
com outros aminocidos neutros pelo seu transporte atravs da BHE, e
a sua disponibilidade no SNC pode ser comprometida por refeies
recentes de protena (ver o caso descrito na introduo no Cap.
7).
A levodopa administrada por via oral rapidamente con-vertida em
dopamina pela AADC no trato gastrintestinal. Esse processo
metablico diminui a quantidade de levodopa capaz de alcanar a
barreira hematoenceflica para o seu transporte no SNC e tambm
aumenta os efeitos adversos perifricos que resultam da gerao de
dopamina na circulao perifrica (pre-dominantemente nusea, devido
ligao dessa dopamina aos receptores de dopamina na rea postrema).
Quando a levodopa administrada isoladamente, apenas 1 a 3% da dose
adminis-trada alcanam o SNC em sua forma inalterada. Para reforar
os nveis de levodopa disponveis para o crebro e reduzir os efeitos
adversos do metabolismo perifrico da levodopa, ela quase sempre
administrada em combinao com carbidopa,
Periferia Crebro
3-O-MD
Entacapona
Tolcapona
Carbidopa
Tolcapona
Selegilina
Rasagilina
3MT
L-DOPA
COMT COMT
LNAA
AADC
AADCL-DOPA
Barreira hematoenceflica
DA
DA DOPAC
MAOB
Fig. 12.8 Efeitos da carbidopa, dos inibidores da COMT e dos
inibidores da MAOB sobre o metabolismo perifrico e central da
levodopa. A levodopa (l -DOPA) administrada por via oral
metabolizada nos tecidos perifricos e no trato gastrintestinal (GI)
pela l -aminocido aromtico descarboxilase (AADC), pela
catecol-O-metiltransferase (COMT) e pela monoamina oxidase A (MAOA;
no indicada). Esse metabolismo diminui consideravelmente a dose
efetiva de levodopa disponvel para o crebro e aumenta
significativamente os efeitos adversos perifricos do frmaco. A
carbidopa um inibidor da AADC que no tem a capacidade de atravessar
a barreira hematoenceflica. Quando se administra levodopa em
combinao com carbidopa, uma maior frao da levodopa torna-se
disponvel para o crebro. Por conseguinte, necessria uma dose menor
de levodopa para obter uma eficcia clnica, e o frmaco apresenta
menos efeitos adversos graves na periferia. Ao inibir a COMT na
periferia, a entacapona e a tolcapona aumentam, de modo semelhante,
a frao de levodopa perifrica disponvel para o crebro. A l -DOPA
transportada atravs da barreira hematoenceflica pelo transportador
de l -aminocidos neutros (LNAA) e metabolizada a dopamina (DA) pela
AADC. No interior do crebro, a DA metabolizada pela COMT e pela
MAOB. A tolcapona (um inibidor da COMT) e a selegilina e rasagilina
(inibidores seletivos da MAOB) aumentam a eficincia do tratamento
com levodopa ao inibir o metabolismo da DA no crebro. 3-O-MD,
3-O-metilDOPA. DOPAC, cido diidroxifenilactico. 3MT,
3-metoxitiramina.
WellersonRealce
-
174 | Captulo Doze
um inibidor da AADC (Fig. 12.8). A carbidopa impede
efetiva-mente a converso da levodopa em DA na periferia. O aspecto
importante que, como a carbidopa no capaz de atravessar a BHE, ela
no interfere na converso da levodopa em DA no SNC. A carbidopa
aumenta a frao da levodopa administrada por via oral disponvel no
SNC de 1-3% (na ausncia de car-bidopa) para 10% (com carbidopa),
permitindo uma reduo significativa na dose de levodopa e uma
diminuio na inci-dncia de efeitos adversos perifricos.
Muitos pacientes com doena de Parkinson apresentam uma notvel
melhora sintomtica com a combinao de levodopa e carbidopa,
particularmente na fase inicial da doena. Com efei-to, a obteno de
uma melhora sintomtica aps o incio do tratamento com levodopa
considerada diagnstica da doena de Parkinson. Entretanto, com o
decorrer do tempo, a eficincia da levodopa declina. O uso contnuo
resulta tanto em tolern-cia quanto em sensibilizao medicao, que se
manifesta por um estreitamento drstico da janela teraputica. medida
que o paciente continua tomando levodopa, ele necessita de uma
maior quantidade do frmaco para produzir uma melhora clinicamente
significativa dos sintomas. Esses pacientes desenvolvem flutua-es
na funo motora, que incluem perodos de congelamento e aumento da
rigidez, conhecidos como perodos desligados, alternando com perodos
de movimento normal ou at mesmo discintico, conhecidos como perodos
ligados. Esses perodos ligados ocorrem, em geral, pouco depois da
administrao de levodopa/carbidopa, quando uma grande quantidade de
dopami-na liberada no estriado. Os perodos ligados podem ser
ini-cialmente controlados pelo uso de doses menores da medicao,
embora isso aumente a probabilidade de perodos desligados. Os
perodos desligados tendem a ocorrer quando os nveis plasmticos de
levodopa declinam e podem ser compensados por um aumento da dose de
levodopa ou da freqncia de doses administradas. Com a evoluo da
doena, o controle desses sintomas torna-se cada vez mais
difcil.
O efeito adverso mais profundo da levodopa consiste na sua
tendncia a causar discinesias, ou movimentos rtmicos incon-trolveis
da cabea e do tronco. Esses movimentos aparecem em pelo menos
metade de todos os pacientes dentro de 5 anos aps o incio do frmaco
e, em geral, agravam-se com a evolu-o da doena. semelhana do
fenmeno de liga/desliga ou de intermitncia, as discinesias esto
habitualmente associadas dose de levodopa, ocorrendo nos momentos
de concentrao plasmtica mxima de levodopa. Por conseguinte, as
discinesias tambm podem ser controladas inicialmente pelo uso de
doses menores de levodopa a intervalos mais freqentes.
Infelizmente, medida que a doena evolui, o tratamento contnuo leva
a um agravamento das discinesias e do fenmeno de intermitncia, a
ponto de que ambos esto quase sempre presentes.
Embora as discinesias e as flutuaes da funo motora induzidas
pela levodopa sejam complexas e pouco elucidadas, acredita-se que
pelo menos dois fatores possam contribuir para esses efeitos
adversos. Em primeiro lugar, a destruio cont-nua dos neurnios
dopaminrgicos com a evoluo da doena de Parkinson resulta numa
incapacidade crescente do estriado de armazenar efetivamente a
dopamina e tambm diminui a capacidade das terminaes de dopamina de
tamponar as con-centraes sinpticas da dopamina. Em segundo lugar, o
trata-mento crnico com levodopa parece produzir adaptaes nos
neurnios ps-sinpticos no estriado. Em condies normais, as
concentraes de dopamina nas sinapses estriatais so estrei-tamente
reguladas. As grandes flutuaes da concentrao de dopamina produzidas
pela administrao intermitente de levo-dopa oral induzem alteraes na
expresso dos receptores de
dopamina na superfcie celular e nos eventos de sinalizao
ps-receptor. Essas adaptaes ps-sinpticas alteram a sensi-bilidade
da clula aos nveis sinpticos de dopamina, acentu-ando ainda mais as
respostas associadas a concentraes altas (perodo ligado,
discinesia) e baixas (perodo desligado, acinesia) do
transmissor.
O declnio previsvel de eficcia e o aumento dos efeitos adversos
que resultam do tratamento prolongado com levodopa levaram a
discusses sobre o momento apropriado de iniciar o tratamento da
doena de Parkinson com levodopa e sobre os mritos relativos de
retardar o uso desse frmaco nos estgios iniciais da doena. Estudos
recentes sugeriram que pode haver vantagens no tratamento inicial
com frmacos diferentes da levodopa, particularmente os agonistas do
receptor de dopa-mina (ver adiante); todavia, essas alternativas
podem levar a efeitos adversos mais graves do que os da levodopa,
pelo menos em alguns pacientes. Alm disso, a maioria dos pacientes
ini-cialmente tratados com outros frmacos geralmente necessita de
tratamento com levodopa em algum momento. A levodopa continua sendo
o tratamento mais efetivo para a doena de Parkinson, e a sua
administrao deve ser iniciada to logo outras terapias sejam
incapazes de controlar efetivamente os sintomas parkinsonianos.
Outras demoras no tratamento com levodopa esto associadas a uma
taxa reduzida de controle dos sintomas e aumento da
mortalidade.
Agonistas dos Receptores de DopaminaOutra estratgia para
aumentar a neurotransmisso dopaminr-gica utilizar diretamente como
alvo o receptor de DA ps-sinptico atravs do uso de agonistas dos
receptores de DA. Os derivados do esporo do centeio, como a
bromocriptina (agonista D2) e a pergolida (D1 e D2), e os agonistas
no-esporo do centeio, como o pramipexole (D3>D2) e o ropi-nirol
(D3>D2), foram todos utilizados com sucesso como adjuvantes no
tratamento com levodopa. Os agonistas dos receptores DA, como
classe, possuem vrias vantagens. Como se trata de molculas
no-peptdicas, esses frmacos no com-petem com a levodopa ou outros
aminocidos neutros pelo seu transporte atravs da BHE. Alm disso,
como no necessitam de converso enzimtica pela AADC, permanecem
efetivos numa fase avanada da evoluo da doena de Parkinson. Todos
os agonistas do receptor de dopamina de uso atual apresentam
meias-vidas mais longas que a da levodopa, permitindo o uso menos
freqente de doses e propiciando uma resposta mais uniforme s
medicaes.
A principal limitao ao uso dos agonistas dos receptores de
dopamina consiste na sua tendncia a induzir efeitos adversos
indesejveis. Isso se aplica particularmente aos derivados do esporo
do centeio mais antigos, a bromocriptina e a pergolida. Ambos os
frmacos podem causar nusea significativa, edema perifrico e
hipotenso. Os agonistas da dopamina mais recen-tes, que no so
derivados do esporo do centeio, o pramipexol e o ropinirol, tm
menos tendncia a produzir esses efeitos adversos; em conseqncia,
esses frmacos so utilizados com muito mais freqncia do que os
derivados do esporo do cen-teio. Todos os agonistas da dopamina
tambm podem produzir uma variedade de efeitos colaterais
cognitivos, incluindo seda-o excessiva, sonhos vvidos e
alucinaes.
Estudos recentes examinaram o uso do pramipexol e do ropinirol
como monoterapia inicial para doena de Parkinson. Acreditava-se
que, como os agonistas da dopamina apresen-tam meias-vidas mais
longas que a da levodopa, pudessem ter menos tendncia a induzir
perodos desligados. Esses estudos
WellersonRealce
-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 175
mostraram que o uso dos agonistas dos receptores de dopamina
como tratamento inicial para doena de Parkinson retarda o incio dos
perodos desligados e as discinesias; entretanto, observa-se tambm
um aumento na taxa de efeitos adversos em comparao com o tratamento
inicial com levodopa. No momento atual, muitos mdicos utilizam
agonistas da dopami-na como tratamento inicial da doena de
Parkinson, particular-mente em indivduos mais jovens.
Inibidores do Metabolismo da DopaminaUma terceira estratgia que
vem sendo utilizada no tratamento da doena de Parkinson envolve a
inibio da degradao da DA. Os inibidores tanto da MAO-B (a isoforma
da MAO que predomina no estriado) quanto da COMT tm sido utilizados
como adjuvantes da levodopa na prtica clnica (Fig. 12.8). A
selegilina um inibidor da MAO que, em doses baixas, seletiva para a
MAO-B. No interfere no metabolismo peri-frico das monoaminas pela
MAO-A e evita os efeitos txicos da tiramina de origem diettica e de
outras aminas simpatico-mimticas associadas ao bloqueio no-seletivo
da MAO (ver Cap. 13). Uma desvantagem da selegilina o fato de que
esse frmaco forma um metablito potencialmente txico, a anfe-tamina,
que pode causar insnia e confuso, particularmente no indivduo
idoso. A rasagilina, um inibidor mais recente da MAO-B que no forma
metablitos txicos, foi recentemente aprovada nos Estados Unidos.
Tanto a rasagilina quanto a selegilina melhoram a funo motora na
doena de Parkinson quando utilizadas isoladamente, e ambas podem
aumentar a eficincia do tratamento com levodopa.
A tolcapona e a entacapona inibem a COMT e, portanto, inibem a
degradao da DA. A tolcapona um agente altamente lipossolvel que
pode atravessar a BHE, enquanto a entacapona distribui-se apenas na
periferia. Ambos os frmacos diminuem o metabolismo perifrico da
levodopa e, portanto, a tornam mais disponvel para o SNC. Como o
seu mecanismo de ao difere daquele da carbidopa (que bloqueia a
AADC), os inibi-dores da COMT podem ser utilizados em combinao com
a carbidopa para estender ainda mais a meia-vida da levodopa e
facilitar a sua entrada no crebro. Nos estudos clnicos condu-zidos,
foi constatado que esses inibidores da COMT reduzem os perodos
desligados associados a nveis plasmticos dimi-nudos de levodopa.
Embora a tolcapona tenha uma vantagem terica sobre a entacapona,
visto que ela pode atuar tanto no crebro quanto na periferia (Fig.
12.8), houve diversos relatos de hepatotoxicidade fatal associada
ao uso da tolcapona. Por conseguinte, na prtica, a entacapona
constitui o inibidor da COMT mais amplamente utilizado.
Farmacologia No-Dopaminrgica na Doena de ParkinsonA amantadina,
o triexifenidil e a benztropina so frmacos que no afetam
diretamente as vias dopaminrgicas mas que, entretanto, so efetivos
no tratamento da doena de Parkinson. A amantadina foi desenvolvida
e comercializada principal-mente como agente antiviral para reduzir
o tempo e a gravidade das infeces pelo vrus influenza A (ver Cap.
36). Todavia, nos pacientes com doena de Parkinson, a amantadina
usada no tratamento das discinesias induzidas pela levodopa que
surgem tardiamente na evoluo da doena. Acredita-se que o mecanismo
pelo qual a amantadina diminui a discinesia envolve o bloqueio dos
receptores NMDA excitatrios. O triexifenidil e a benztropina so
antagonistas dos receptores muscarnicos
e reduzem o tnus colinrgico no SNC. Diminuem mais o tremor do
que a bradicinesia e, portanto, so mais efetivos no tratamento de
pacientes em que o tremor constitui a principal manifestao clnica
da doena de Parkinson. Acredita-se que esses agentes
anticolinrgicos atuam ao modificar as aes dos neurnios colinrgicos
estriatais, que regulam as interaes dos neurnios das vias direta e
indireta.
DOPAMINA E TRANSTORNOS DO PENSAMENTO: ESQUIZOFRENIA
FISIOPATOLOGIAA esquizofrenia um transtorno do processo mental
caracteri-zado por um ou mais episdios de psicose (comprometimento
do sentido da realidade). Os pacientes podem manifestar
tran-stornos da percepo, pensamento, fala, emoo e/ou ativi-dade
fsica. Os sintomas esquizofrnicos so divididos em duas am plas
categorias. Os sintomas positivos envolvem o desenvolvimento de
funes anormais; esses sintomas incluem delrios (crenas distorcidas
ou falsas e interpretao incor-reta das percepes), alucinaes
(percepes anormais, par-ticularmente auditivas), fala desorganizada
e comportamento catatnico. Os sintomas negativos envolvem a reduo
ou perda das funes normais; esses sintomas incluem afeto embotado
(diminuio na gama ou intensidade de expresso emocional), alogia
(diminuio da fluncia da fala) e avolio (dimi nui o do comportamento
orientado para metas). Os crit-rios da American Psychiatric
Association para a esquizofrenia esto listados no Boxe 12.1.
Tipicamente, a esquizofrenia afeta indivduos no final da
adolescncia e incio da segunda dcada de vida. O distrbio afeta
igualmente ambos os sexos. Nos Estados Unidos, cerca de 4,75 milhes
de indivduos sofrem de esquizofrenia, e so diagnosticados 100.000 a
150.000 novos casos anualmente. Foi demonstrado um componente
gentico da doena, porm a taxa de concordncia entre gmeos idnticos
de apenas 50%. Por conseguinte, a esquizofrenia parece ter uma
etiologia multifa-torial, com componentes tanto genticos quanto
ambientais.
O modelo mais comumente citado para explicar a patogenia da
esquizofrenia a hiptese da dopamina, segundo a qual a doena causada
por nveis elevados ou desregulados de neuro-transmisso DA no
crebro. Essa hiptese surgiu da observao emprica de que o tratamento
com antagonistas dos receptores DA, especificamente antagonistas
D2, alivia vrios dos sintomas da esquizofrenia em muitos dos
pacientes com a doena, mas no em todos. A hiptese DA sustentada por
vrias outras observa-es clnicas. Em primeiro lugar, alguns
pacientes que fazem uso de substncias que aumentam os nveis de DA
ou que ativam os receptores de dopamina no SNC, incluindo
anfetaminas, coca-na e apomorfina, desenvolvem um estado
esquizofreniforme, que desaparece quando a dose da droga diminuda.
Em segundo lugar, as alucinaes constituem um efeito adverso
conhecido do tratamento da levodopa na doena de Parkinson. Por fim,
como o tratamento com antipsicticos que bloqueiam os receptores de
DA modifica os nveis do metablito da DA, HVA, no plasma, na urina e
no LCR, os pesquisadores conseguiram correlacionar os nveis
diminudos do metablito da DA e, conseqentemente, os nveis diminudos
de DA com uma melhora clnica dos sintomas esquizofrnicos.
Acredita-se que a desregulao da neurotransmisso dopa-minrgica na
esquizofrenia ocorre em locais anatmicos espe-
-
176 | Captulo Doze
cficos do crebro. O sistema mesolmbico um trato dopa-minrgico
que se origina na rea tegmental ventral e que se projeta para o
nucleus accumbens, o estriado ventral, partes da tonsila do
cerebelo e hipocampo e outros componentes do sistema lmbico. Esse
sistema est envolvido no desenvolvi-mento das emoes e memria, e
alguns aventaram a hiptese de que a hiperatividade mesolmbica o
fator responsvel pelos sintomas positivos da esquizofrenia. Essa
hiptese sustentada pela tomografia por emisso de psitrons (PET) do
crebro de pacientes apresentando os sinais mais precoces da
esquizofre-nia; as imagens da PET mostram alteraes no fluxo sangneo
do sistema mesolmbico, representando alteraes no nvel de
funcionamento desse sistema. Os neurnios dopaminrgicos do sistema
mesocortical originam-se na rea tegmental ventral e projetam-se
para regies do crtex cerebral, particularmente o crtex pr-frontal.
Como o crtex pr-frontal responsvel pela ateno, planejamento e
comportamento motivado, foi formula-da a hiptese de que o sistema
mesocortical pode desempenhar um papel nos sintomas negativos da
esquizofrenia.
Entretanto, todas as evidncias que apontam para a DA na
patogenia da esquizofrenia so circunstanciais, e muitas delas so
conflitantes. As alteraes nos nveis de DA, particularmente nos
sistemas mesolmbico e mesocortical, poderiam refletir
simples-mente conseqncias distais de um processo patolgico em uma
via que ainda no foi descoberta. Uma hiptese envolvendo esse
processo de nvel proximal sugere a existncia de um desequi-lbrio da
neurotransmisso glutamatrgica, desempenhando um importante papel na
esquizofrenia. Esse modelo foi corroborado pela observao de que a
fenciclidina (PCP) (ver Cap. 17), um antagonista dos receptores
NMDA, provoca sintomas semelhan-tes aos da esquizofrenia. Com
efeito, a sndrome observada em pacientes que fazem uso crnico de
PCP que consiste em sin-tomas psicticos, alucinaes visuais e
auditivas, desorganizao do pensamento, afeto embotado, retraimento,
retardo psicomotor e estado de ausncia de motivao possui
componentes dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.
Com freqn-cia, os neurnios dopaminrgicos e os neurnios
glutamatrgi-cos excitatrios formam conexes sinpticas recprocas, o
que poderia explicar a eficcia dos antagonistas dos receptores de
DA na esquizofrenia. Mesmo se essa hiptese for correta, no se
dispe, no momento atual, de tratamentos teis para a esqui-zofrenia
capazes de atuar nos receptores de glutamato. O gluta-mato o
principal transmissor excitatrio no crebro, e, portanto, so
necessrias pesquisas adicionais para identificar substncias
A. Sintomas caractersticos: Dois (ou mais) dos seguintes
sintomas, cada um deles presente por um perodo significativo de
tempo, durante 1 ms (ou menos quando tratados com sucesso): 1.
Delrios2. Alucinaes3. Fala desorganizada (por exemplo, mudana
freqente de um
assunto para outro ou incoerncia)4. Comportamento grosseiramente
desorganizado ou catatnico 5. Sintomas negativos (isto ,
embotamento do afeto, alogia
ou avolio) Nota: Apenas um sintoma do Critrio A necessrio se
o
delrio for bizarro ou se as alucinaes consistirem em uma voz
fazendo comentrios rpidos sobre o comportamento ou os pensamentos
do indivduo, ou se houver duas ou mais vozes conversando entre
si.
B. Disfuno social/ocupacional: Durante um perodo significativo
de tempo desde o incio do transtorno, uma ou mais das principais
reas de funo, como trabalho, relaes interpessoais ou cuidados
consigo mesmo, esto acentuadamente abaixo do nvel atingido antes do
incio (ou quando o incio ocorre na infncia ou na adolescncia,
incapacidade de alcanar o nvel esperado de realizaes interpessoais,
acadmicas ou ocupacionais).
C. Durao: Os sinais contnuos do transtorno persistem durante
pelo menos 6 meses. Esse perodo de 6 meses precisa incluir pelo
menos 1 ms de sintomas (ou menos, se forem tratados com sucesso)
que preencham o Critrio A (isto , sintomas da fase ativa), podendo
incluir perodos de sintomas prodrmicos ou residuais. Durante esses
perodos prodrmicos ou residuais, os sinais do transtorno podem
manifestar-se apenas por sintomas negativos ou por dois ou mais
sintomas listados no critrio A, presentes em uma forma atenuada
(por exemplo, crenas bizarras, experincias incomuns de
percepo.)
D. Excluso de transtorno esquizoafetivo e do humor: O transtorno
esquizoafetivo e o transtorno do humor com caractersticas
BOXE 12.1 Critrios para Esquizofrenia, do Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders(Manual Diagnstico e
Estatstico de Transtornos Mentais), Reviso da Quarta Edio
psicticas foram excludos, visto que (1) nenhum episdio
depressivo maior, manaco ou misto ocorreu simultaneamente com os
sintomas da fase ativa, ou (2) se tiverem ocorrido episdios de
transtorno do humor durante os sintomas da fase ativa, sua durao
total foi breve em relao durao dos perodos ativos e residuais.
E. Excluso de substncias/condio clnica geral: O transtorno no
atribuvel aos efeitos fisiolgicos diretos de uma substncia (por
exemplo, drogas, medicao) ou a uma condio clnica geral.
F. Relao com um transtorno invasivo do desenvolvimento: Se
houver uma histria de transtorno autista ou outro transtorno
invasivo do desenvolvimento, o diagnstico adicional de
esquizofrenia s estabelecido se tambm for constatada a presena de
delrios proeminentes ou alucinaes durante pelo menos 1 ms (ou menos
se forem tratados com sucesso).
Classificao da evoluo longitudinal (pode ser utilizada apenas
depois de transcorrido pelo menos 1 ano aps o aparecimento inicial
dos sintomas da fase ativa):Episdica com sintomas residuais
interepisdios (os episdios
so definidos pelo reaparecimento de sintomas psicticos
proeminentes); alm disso, especificar se houver sintomas negativos
proeminentes
Episdica sem sintomas residuais interepisdicosContnua (presena
de sintomas psicticos proeminentes durante
todo o perodo de observao); alm disso, especificar a ocorrncia
de sintomas negativos proeminentes
Episdio isolado em remisso parcial; alm disso, especificar se
houver sintomas negativos proeminentes
Episdio isolado em remisso completa
-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 177
seletivas o suficiente para uso na esquizofrenia, com um perfil
aceitvel de efeitos adversos.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOSEmbora a base biolgica da
esquizofrenia permanea controvertida, diversos frmacos mostram-se
efetivos no tratamento da doena. Quando bem-sucedidos, esses
medicamentos podem levar a uma remisso da psicose e permitir a
integrao do paciente na socie-dade. Entretanto, apenas raramente
que os pacientes retornam totalmente a seu estado pr-mrbido. Os
frmacos utilizados no manejo da psicose so freqentemente
denominados neurolpti-cos ou antipsicticos. Embora esses termos
sejam freqentemente empregados como sinnimo, eles possuem uma
diferena ligeira, porm importante, na sua conotao. O termo
neurolpticoenfatiza as aes neurolgicas do frmaco, que se manifestam
comumente como efeitos adversos do tratamento. Esses efeitos
adversos, freqentemente denominados efeitos
extrapiramidais,resultam do bloqueio dos receptores de DA nos
ncleos da base e consistem nos sintomas parkinsonianos de lentido,
rigidez e tre-mor. O termo antipsictico denota a capacidade desses
frmacos de abolir a psicose e aliviar a desorganizao do processo
mental nos pacientes esquizofrnicos. Os antipsicticos podem ainda
ser divididos em antipsicticos tpicos, isto , frmacos mais antigos
com aes proeminentes no receptor D2, e antipsicticos atpicos,que
constituem uma gerao mais nova de frmacos com antago-nismo D2 menos
proeminente e, conseqentemente, com menos efeitos
extrapiramidais.
Agentes Antipsicticos TpicosA histria dos agentes antipsicticos
tpicos remonta aprova-o da clorpromazina, em 1954, com base em
observaes de sua eficincia na esquizofrenia, porm com pouca
compreenso do mecanismo de ao. Na dcada de 1960, quando o papel da
DA no crebro ficou mais esclarecido, a capacidade desses fr-macos
de bloquear a neurotransmisso dopaminrgica no SNC foi elucidada
pela primeira vez. Estudos de ligao por afini-dade conduzidos na
dcada de 1980 demonstraram que tanto a eficcia teraputica quanto os
efeitos adversos extrapiramidais dos antipsicticos tpicos
correlacionam-se diretamente com a afinidade desses frmacos pelos
receptores D2. Conforme ilustrado na Fig. 12.9, os frmacos com
maior afinidade pelos receptores D2, conforme indicado por
constantes de dissocia-o mais baixas, tendem a exigir doses menores
para controlar os sintomas psicticos e aliviar a esquizofrenia.
Mecanismo de Ao
Apesar de os antipsicticos tpicos bloquearem os receptores D2 em
todas as vias dopaminrgicas do SNC, seu mecanismo de ao como
agentes antipsicticos parece envolver o antago-nismo dos receptores
D2 mesolmbicos e, possivelmente, mesocorticais. Conforme descrito
anteriormente, uma hiptese formulada sustenta que os sintomas
positivos da esquizofrenia correlacionam-se com a hiperatividade do
sistema mesolmbi-co, e o antagonismo dos receptores de dopamina
mesolmbicos poderia aliviar esses sintomas. Os agentes
antipsicticos tpi-cos so relativamente menos efetivos no controle
dos sintomas negativos da esquizofrenia. Essa falta relativa de
eficcia no
0,1 1 10
Dose do agente antipsictico (mg/dia)
Con
stan
te d
e di
ssoc
ia
o no
rec
epto
r D
2 (n
M)
100 1.000 10.000
0,01
0,10
1,0
10
100
1.000
Espiroperidol
Bemperidol
TrifluperidolFlupentixol
Flufenazina
PimozidaDroperidol
Tiotixeno
Racloprida
Moperona
Proclorperazina
Clozapina
Remoxiprida
Sulpirida
Tioridazina
Clorpromazina
TrifluoperazinaOlanzapina
Haloperidol
Butaclamol
Fig. 12.9 Potncia antipsictica dos antagonistas dos receptores
de dopamina. Em pelo menos trs ordens de magnitude, a dose
clinicamente efetiva dos antipsicticos tpicos proporcional
constante de dissociao dos frmacos nos receptores D2. (Observe que
a maior constante de dissociao representa uma menor afinidade de
ligao.) Os antipsicticos atpicos, como a clozapina e a remoxiprida
(losangos azuis), so excees a essa regra; esses frmacos possuem
efeitos clnicos numa dose mais baixa do que a prevista pelas suas
constantes de dissociao. Os pontos representam a constante de
dissociao mdia (mdia obtida de mltiplos estudos) na dose
clinicamente efetiva mais comum. A linha tracejada representa o
melhor ajuste para os dados de todos os antipsicticos tpicos
(crculos azuis).
-
178 | Captulo Doze
tratamento dos sintomas negativos pode estar relacionada com a
hiptese de que os sintomas negativos correlacionam-se com uma
hipoatividade dos neurnios mesocorticais, visto que no de esperar
que a ao antagonista dos antipsicticos corrija a hipoatividade
dopaminrgica. Muitos dos efeitos adversos dos antipsicticos tpicos
so provavelmente mediados pela ligao desses frmacos aos receptores
D2 nos ncleos da base (via nigroestriatal) e na hipfise.
Os antipsicticos tpicos so divididos em vrias classes
estruturais, das quais as mais proeminentes so as fenotiazinas e as
butirofenonas (Fig. 12.10). A clorpromazina o protti-po das
fenotiazinas, enquanto o haloperidol a butirofenona mais amplamente
utilizada. Apesar de diferenas na estrutura e na sua afinidade pelo
receptor D2, todos os antipsicticos tpicos possuem eficcia clnica
semelhante em doses padres. Em geral, as fenotiazinas alifticas
(como a clorpromazina) so antagonistas menos potentes nos
receptores D2 do que as butirofenonas, os tioxantenos (fenotiazinas
cujo nitrognio no ncleo de fenotiazina substitudo por um carbono)
ou feno-tiazinas funcionalizadas com um derivado piperazina (como a
flufenazina). Para todos esses frmacos, pode-se ajustar a dose
clnica para levar em considerao a afinidade de ligao do receptor D2
in vitro, de modo que a eficincia no seja afetada pela potncia em
doses clinicamente teis. Todavia, a potncia dos antipsicticos
tpicos fundamental na determinao do perfil de efeitos adversos dos
frmacos.
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos dos agentes antipsicticos tpicos podem ser
divididos em duas amplas categorias: aqueles produzidos por ao
antagonista nos receptores D2 de dopamina fora dos sistemas
mesolmbico e mesocortical (efeitos sobre o alvo) e aqueles causados
por ao antagonista inespecfica em outros tipos de receptores
(efeitos no-pretendidos para o alvo). Tendo em vista a ampla
distribuio dos receptores de dopamina, no surpreendente que os
antagonistas dos receptores dopamnicos tenham uma ampla gama de
efeitos adversos sobre o alvo. Con-forme assinalado anteriormente,
os mais proeminentes desses efeitos so freqentemente designados
como efeitos extrapira-midais. Como a estimulao endgena dos
receptores D2 de dopamina inibe a via indireta nos ncleos da base,
o antago-nismo dos receptores D2 por agentes antipsicticos tpicos
pode desinibir a via indireta e, portanto, induzir sintomas
parkin-sonianos. Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados
com frmacos no-dopaminrgicos para a doena de Parkin-son, como a
amantadina e agentes anticolinrgicos. Os agentes dopaminrgicos so
freqentemente ineficazes, em virtude da alta afinidade dos
antagonistas pelo receptor D2, e visto que, quando utilizados nessa
situao, os agentes dopaminrgicos podem causar recidiva dos sintomas
da esquizofrenia.
O efeito adverso mais grave dos antipsicticos tpicos a
denominada sndrome maligna neurolptica (SMN), uma sndrome rara,
porm potencialmente fatal, caracterizada por catatonia, estupor,
febre e instabilidade autnoma; ocorrem mioglobinemia e morte em
cerca de 10% desses casos. A SMN est mais comumente associada aos
frmacos antipsicticos tpicos que possuem alta afinidade pelos
receptores D2, como o haloperidol. Acredita-se que a SMN surja,
pelo menos em parte, das aes dos antipsicticos sobre os sistemas
dopami-nrgicos no hipotlamo, que so essenciais para a capacidade do
corpo de controlar a temperatura.
Depois de algum tempo, quando os receptores D2 estriatais
tornam-se supersensibilizados, a maioria dos pacientes em uso
N
S
Cl
N
F
O
N
OH
C
S
R2
H R1
N
S
R1
R2
Esqueleto da fenotiazina
Clorpromazina
Haloperidol (uma butirofenona)
N
S
CF3
N
NOH
Esqueleto do tioxanteno
Flufenazina
Fig. 12.10 Estruturas qumicas dos antipsicticos tpicos. A
estrutura das fenotiazinas baseia-se em um esqueleto comum, com
dois grupos funcionais variveis. A clorpromazina, o primeiro
antipsictico aprovado, apresenta grupos laterais aminopropil (R1) e
cloreto (R2) substitudos. As fenotiazinas piperazina-substitudas
(no boxe azul), como a flufenazina, so significativamente mais
potentes do que as fenotiazinas aliftico-substitudas, como a
clorpromazina. A quarta estrutura representa o esqueleto de um
tioxanteno, em que ocorre substituio do nitrognio da fenotiazina
por um carbono (no boxe azul). Conforme ilustrado pela estrutura do
haloperidol, as butirofenonas (no boxe azul) so estruturalmente
distintas das fenotiazinas e dos tioxantenos.
de agentes antipsicticos tpicos apresenta uma melhora dos
efeitos adversos parkinsonianos. Entretanto, depois de meses a anos
de uso crnico de antipsicticos tpicos, verifica-se o
desenvolvimento de uma afeco conhecida como discinesia tardia em
cerca de 20% dos pacientes. A sndrome caracteriza-se por movimentos
estereotipados involuntrios e repetitivos da musculatura facial,
braos e tronco. O mecanismo exato no conhecido, porm acredita-se
que estejam envolvidas adaptaes, resultando em atividade
dopaminrgica excessiva.
-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 179
A afeco simula a coria de Huntington, uma doena caracte-rizada
pela destruio dos ncleos da base e, em conseqncia, movimentos
coreiformes involuntrios. Os agentes antiparkin-sonianos podem
exacerbar a discinesia tardia, e a interrupo desses frmacos pode
melhorar os sintomas. A administrao de altas doses de antipsicticos
tpicos de alta potncia pode supri-mir temporariamente o distrbio,
presumivelmente ao superar a resposta adaptativa nos neurnios
estriatais; todavia, a lon-go prazo, pode ocorrer agravamento dos
sintomas. Em muitos casos, a interrupo de todas as medicaes
antipsicticas tpi-cas leva a uma reverso lenta da
hipersensibilidade adaptativa dos receptores D2 no estriado, com
conseqente melhora nos sintomas da discinesia tardia.
Acredita-se que alguns efeitos adversos dos antipsicticos
tpi-cos sejam causados pela sua ao antagonista nos receptores de
dopamina na hipfise, onde a dopamina inibe tonicamente a secre-o de
prolactina. O antagonismo dos receptores D2 aumenta a secreo de
prolactina, resultando em amenorria, galactorria e teste
falso-positivo para gravidez em mulheres e resultando em
ginecomastia e diminuio da libido nos homens.
Outros efeitos adversos dos antipsicticos tpicos resultam do
antagonismo inespecfico dos receptores muscarnicos e -adrenrgico. O
antagonismo das vias muscarnicas perifricas provoca efeitos
anticolinrgicos, incluindo boca seca, obs-tipao, dificuldade na
mico e perda da acomodao (ver Cap. 8). O antagonismo -adrenrgico
pode causar hipotenso ortosttica e, nos homens, ausncia de
ejaculao. Alm disso, pode ocorrer sedao, devido inibio das vias
-adrenrgicas centrais no sistema de ativao reticular. Quando a
sedao interfere na funo normal durante o uso crnico de
antipsi-cticos, ela considerada um efeito adverso. Entretanto, no
paciente agudamente psictico, a sedao pode constituir parte do
espectro desejado de ao do frmaco.
Os perfis de efeitos adversos dos antipsicticos tpicos dependem
de sua potncia. Os frmacos de alta potncia (cujas doses clnicas so
de apenas alguns miligramas) tendem a ter menos efeitos adversos
sedativos e a causar menos hipotenso postural do que os frmacos com
menor potncia (isto , fr-macos que exigem doses altas para produzir
um efeito terapu-tico). Por outro lado, os antipsicticos tpicos de
potncia mais baixa tendem a causar menos efeitos adversos
extrapiramidais. Essas observaes podem ser racionalizadas pelo fato
de que os frmacos de alta potncia possuem alta afinidade pelos
receptores D2 e, portanto, so mais seletivos na sua ao. Por
conseguinte, esses frmacos tm mais tendncia a causar efei-tos
adversos mediados pelos receptores D2 de dopamina (isto , efeitos
extrapiramidais) e menos efeitos adversos mediados pelos receptores
muscarnicos e -adrenrgicos (isto , efeitos anticolinrgicos, sedao e
hipotenso postural). Por outro lado, os antipsicticos tpicos de
baixa potncia no se ligam to firmemente aos receptores D2 e causam
menos efeitos extrapi-ramidais, enquanto a sua menor seletividade
resulta em efeitos anticolinrgicos e antiadrenrgicos mais
proeminentes.
Farmacocintica, Metabolismo e Interaes Medicamentosas
A exemplo de muitos frmacos ativos no SNC, os antipsicticos
tpicos so altamente lipoflicos. Em parte devido a essa
lipo-filicidade, os antipsicticos tpicos tendem a ser metabolizados
no fgado e a exibir uma alta ligao s protenas plasmticas e um alto
metabolismo de primeira passagem. Em geral, os fr-macos so
formulados como formas posolgicas orais ou intra-musculares. Estas
ltimas so teis no tratamento de pacientes
agudamente psicticos, que podem representar um perigo para si
prprios ou para outros, enquanto as formulaes orais so geralmente
utilizadas para tratamento crnico. As meias-vidas de eliminao dos
antipsicticos tpicos so errticas, visto que as suas cinticas de
eliminao seguem tipicamente um padro multifsico e no so
estritamente de primeira ordem. Todavia, em geral, as meias-vidas
da maioria dos antipsicticos tpicos so da ordem de um dia, e a
prtica comum consiste em um esquema de uma dose uma vez ao dia.
Dois frmacos, o haloperidol e a flufenazina, so dispon-veis na
forma dos steres de decanoato. Esses frmacos alta-mente lipoflicos
so injetados por via intramuscular, onde so lentamente hidrolisados
e liberados. As formas posolgicas de ster de decanoato fornecem uma
formulao de ao longa que pode ser administrada a cada 3 a 4
semanas. Essas for-mulaes so particularmente teis no tratamento de
pacientes com aderncia precria.
Como os antipsicticos tpicos so antagonistas nos recep-tores
dopamnicos, lgico que esses agentes interajam pro-eminentemente com
frmacos antiparkinsonianos que atuam atravs de aumento das
concentraes sinpticas de dopamina (levodopa) ou atravs da estimulao
direta dos receptores de dopamina (bromocriptina). Especificamente,
os antipsicticos inibem a ao das ltimas duas classes de frmacos, e
a admi-nistrao de antipsicticos tpicos a pacientes com doena de
Parkinson freqentemente leva a um acentuado agravamento dos
sintomas parkinsonianos. Alm disso, os antipsicticos tpi-cos
potencializam os efeitos sedativos dos benzodiazepnicos e dos
anti-histamnicos de ao central. Como se trata de efeitos
farmacodinmicos que resultam da ligao inespecfica dos antipsicticos
tpicos a receptores colinrgicos e adrenrgicos, os antipsicticos
tpicos de baixa potncia tendem a manifestar efeitos sedativos mais
pronunciados do que os agentes de alta potncia.
Agentes Antipsicticos Atpicos Os denominados antipsicticos
atpicos possuem eficcia e perfis de efeitos adversos que diferem
daqueles dos antip-sicticos tpicos. Os cinco principais
antipsicticos atpicos so a clonazina, a olanzapina, a quetiapina, a
ziprasidona e a risperidona. Todos esses frmacos so mais efetivos
do que os antipsicticos tpicos no tratamento dos sintomas
nega-tivos da esquizofrenia. Alm disso, comparaes diretas da
risperidona com o haloperidol mostraram que a risperidona mais
efetiva no combate dos sintomas positivos da esquizofre-nia e na
preveno de uma recidiva da fase ativa da doena. Os antipsicticos
atpicos produzem sintomas extrapiramidais significativamente mais
leves do que os antipsicticos tpicos; em geral, esse efeito adverso
s aparece quando os frmacos so administrados em altas doses.
Os antipsicticos atpicos possuem afinidade relativamen-te baixa
pelos receptores D2; ao contrrio dos antipsicticos tpicos, sua
afinidade pelos receptores D2 no se correlaciona com a sua dose
clinicamente efetiva (Fig. 12.9). Foram formu-ladas trs hipteses
principais para explicar essa discrepncia. Ahiptese do 5-HT2
sustenta que a ao antagonista no receptor 5-HT2 de serotonina (ver
Cap. 13) ou a ao antagonista em ambos os receptores 5-HT2 e D2
crtica para o efeito antipsic-tico dos agentes antipsicticos
atpicos. Essa hiptese baseia-se no achado de que todos os
antipsicticos atpicos aprovados pela FDA so antagonistas de alta
afinidade dos receptores 5-HT2. Entretanto, ainda no ficou claro
como o antagonis-mo 5-HT2 contribui para o efeito antipsictico. Alm
disso, a
-
180 | Captulo Doze
amissulprida, um antipsictico atpico que atualmente no est
aprovado para uso nos Estados Unidos, no um antagonista do receptor
5-HT2. Alm disso, embora alguns antipsicticos tpicos tambm atuem
como antagonistas nos receptores 5-HT2, parece que a sua eficincia
clnica pode ser explicada com base na sua afinidade pelos
receptores D2.
O segundo modelo, isto , a hiptese D4, baseia-se no achado de
que muitos dos antipsicticos atpicos tambm so antagonistas do
receptor D4 de dopamina. Esse modelo sugere que o antagonismo D4
seletivo ou uma combinao de anta-gonismo D2 e D4 so crticos para o
mecanismo de ao dos agentes antipsicticos atpicos. Os receptores D4
localizam-se no crtex frontal, na medula oblonga e no mesencfalo
(Figs. 12.4 e 12.5) e no parecem estar envolvidos na regulao do
movimento. Essa observao compatvel com a experincia clnica de que
os antipsicticos atpicos exibem relativamente poucos efeitos
adversos extrapidamidais. Entretanto, a quetia-pina no atua como
antagonista do receptor D4, de modo que a hiptese D4 no pode
explicar o mecanismo de ao de todos os antipsicticos atpicos.
A hiptese final sustenta que os antipsicticos atpicos exi-bem um
perfil mais leve de efeitos adversos, devido sua disso-ciao
relativamente rpida do receptor D2. Conforme descrito no Cap. 2, a
afinidade de ligao (Kd) de uma substncia igual relao entre a
velocidade de dissociao do receptor (Kdis) e a velocidade de
associao ao receptor (Kas):D + R
kDR
kD + R
Kk
kd=
as dis
dis
as
Equao 12.1
Em virtude de suas taxas rpidas de dissociao, os antipsicti-cos
atpicos ligam-se mais transitoriamente aos receptores D2 de
dopamina do que os antipsicticos tpicos. Isso pode permitir que os
antipsicticos atpicos inibam a liberao tnica de baixo nvel de
dopamina que pode ocorrer no sistema mesolmbico. Entretanto, os
frmacos seriam deslocados por um surto de dopamina, como o que
poderia ocorrer no estriado durante a iniciao do movimento. Por
conseguinte, os efeitos adversos extrapiramidais seriam
minimizados. Devido s suas taxas de dissociao relativamente altas,
os frmacos tendem a apre-sentar uma maior Kd e menor potncia. A
exemplo dos antipsi-cticos tpicos de baixa potncia, isso deve
resultar em uma seletividade relativamente baixa. De acordo com
essa hiptese de dissociao rpida da ao dos antipsicticos atpicos, o
antagonismo 5-HT2 e D4 exibido por esses frmacos uma observao
incidental relacionada com a menor potncia dos antipsicticos
atpicos e no tem nenhuma ligao com o seu mecanismo de ao
antipsictica. Embora esse modelo seja interessante em alguns
aspectos, no explica, entretanto, a incidncia relativamente baixa
de efeitos adversos mediados pela prolactina dos antipsicticos
atpicos. Convm lembrar que a prolactina tonicamente inibida pela
liberao de dopa-mina na hipfise. Como a inibio da prolactina tnica,
seria de esperar que os antipsicticos atpicos interferissem nesse
processo e causassem sintomas, como ginecomastia e galactorria.
Os antipsicticos atpicos abrangem um conjunto de frma-cos
estruturalmente distintos. Seus perfis de ligao a receptores tambm
diferem, conforme indicado no Resumo Farmacolgi-co. Conforme
assinalado anteriormente, todos esses agentes exibem propriedades
antagonistas combinadas nos receptores D2 de dopamina e nos
receptores 5-HT2 de serotonina, e a
maioria tambm atua como antagonistas dos receptores D4 de
dopamina.
A risperidona possui propriedades antagonistas combinadas nos
receptores D2 e 5-HT2, embora seja um antagonista sero-toninrgico
mais potente. O frmaco tambm antagoniza os receptores
1-adrenrgicos, 2-adrenrgicos e histamnicos H1com afinidade
relativamente alta. Seu perfil de efeitos adversos previsvel com
base no seu amplo perfil farmacolgico.
A clozapina liga-se aos receptores D1D5, bem como aos receptores
5-HT2; alm disso, bloqueia os receptores 1-adre-nrgicos, H1 e
muscarnicos. A clozapina tem sido utilizada tera-peuticamente em
pacientes cujo tratamento com outros agentes antipsicticos falhou,
seja pela falta de eficcia ou pelos efeitos adversos intolerveis. A
clozapina no tem sido utilizada como frmaco de primeira linha,
devido a um risco pequeno, porm significativo, de agranulocitose
(cerca de 0,8% por ano). Por conseguinte, a administrao de
clozapina exige uma monito-rao freqente das contagens de
leuccitos.
A olanzapina, a ziprasidona e a quetiapina tambm so
anta-gonistas combinados dos receptores D2 e 5-HT2, e cada um
desses frmacos liga-se a vrios outros receptores. Seus perfis
farmacolgicos so apresentados no Resumo Farmacolgico.
Concluso e Perspectivas FuturasOs tratamentos para a doena de
Parkinson e a esquizofrenia modulam a neurotransmisso dopaminrgica
no SNC. A doena de Parkinson, que resulta da degenerao dos neurnios
dopa-minrgicos que se projetam para o estriado, provoca tremor em
repouso e bradicinesia. Nesta doena, a via direta que possibilita o
movimento no est estimulada o suficiente, enquanto a via indireta
que inibe o movimento encon-tra-se desinibida. O tratamento
farmacolgico da doena de Parkinson depende de agentes capazes de
aumentar a liberao de dopamina ou ativar os receptores de dopamina
no ncleo caudado e putmen e, dessa maneira, ajudar a restaurar o
equil-brio entre as vias direta e indireta.
A esquizofrenia tratada pela inibio dos receptores de dopamina
em diversos locais no sistema lmbico. A fisiopa-tologia da
esquizofrenia no est totalmente elucidada, e essa falta de
conhecimento acerca de sua etiologia limita o desenvol-vimento
racional de frmacos. Entretanto, a eficincia clnica dos vrios
agentes antipsicticos tem fornecido indcios teis. Em particular, a
farmacologia dos agentes antipsicticos tpi-cos formou a base do
modelo de dopamina da esquizofrenia, segundo o qual os nveis
desregulados de dopamina no crebro desempenham um papel na
fisiopatologia da doena. A eficin-cia dos agentes antipsicticos
atpicos, que afetam a funo de vrios tipos diferentes de receptores,
ressaltou o fato de que a hiptese da dopamina uma simplificao. Os
agentes atpicos representam uma nova modalidade interessante para o
trata-mento da esquizofrenia, visto que apresentam menos efeitos
extrapiramidais e so mais efetivos do que os antipsicticos
tpicos.
Os futuros progressos no tratamento da doena de Parkinson e da
esquizofrenia esto direcionados para a produo de agentes mais
seletivos das classes atuais de frmacos e para uma maior elucidao
da fisiopatologia subjacente desses distrbios. Novos agonistas dos
receptores de dopamina com maior seletividade, particularmente os
que se ligam aos receptores D1, podero, em breve, proporcionar um
tratamento mais efetivo da doena de Parkinson, com menos efeitos
adversos. De forma semelhan-te, o desenvolvimento de novos
antipsicticos com seletividade aumentada para receptores especficos
poder expandir as opes
-
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 181
teraputicas no tratamento da esquizofrenia. Como a doena de
Parkinson resulta da morte de neurnios dopaminrgicos, muitos
esforos esto sendo atualmente envidados no desenvolvimento de
frmacos neuroprotetores capazes de retardar a progresso da doena.
Uma dessas pesquisas est enfocada no uso de fatores trficos, como o
fator neurotrfico derivado de clulas gliais (GDNF), que demonstrou
aumentar a sobrevida de neurnios dopaminrgicos in vitro e melhorar
os sintomas parkinsonianos em macacos. Pesquisas adicionais sobre o
possvel papel de um dficit de glutamato na fisiopatologia da
esquizofrenia podero levar a novas formas teraputicas para esse
transtorno. Por exem-plo, o desenvolvimento de agonistas seletivos
dos receptores de glutamato poder complementar ou at mesmo
substituir o uso dos antagonistas dos receptores de dopamina. Outro
avan-o importante no tratamento da esquizofrenia provavelmente ir
resultar da elucidao de modelos para o mecanismo dos antipsicticos
atpicos, permitindo o desenvolvimento racional de frmacos mais
efetivos.
Leituras SugeridasAlbin RL, Young AB, Penney JB. The functional
anatomy of basal
ganglia disorders. Trends Neurosci 1989;12:366375. (Um artigo
clssico que descreve o conceito de vias diretas e indiretas.)
Farrer MJ. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and
future prospects. Nat Rev Genet 2006;7:306318. (Reviso dos
conceitos em rpida evoluo da gentica da doena de Parkinson.)
Freedman R. Drug therapy: schizophrenia. N Engl J Med 2003;
349:17381749. (Discusso do uso clnico de muitos dos frmacos
prescritos para o tratamento da esquizofrenia, inclusive agentes
atpicos.)
Kellendonk C, Simpson EH, Polan HJ, et al. Transient and
selective overexpression of dopamine D2 receptors in the striatum
causes persistent abnormalities in prefrontal cortex functioning.
Neuron 2006;49:603615. (Um novo modelo murino de esquizofrenia que
sugere a participao dos receptores D2 no comprometimento
cognitivo.)
Langston JW. The Parkinsons complex: parkinsonism is just the
tip of the iceberg. Ann Neurol 2006;59:591596. (Reviso que enfatiza
muitos aspectos da doena de Parkinson alm das anormalidades
motoras.)
Mueser KT, McGurk SR. Schizophrenia. Lancet 2004;363:20632072.
(Resumo geral da fisiopatologia e do tratamento da
esqui-zofrenia.)
Perlmutter JS, Mink JW. Deep brain stimulation. Annu Rev
Neurosci 2006;29:229257. (Reviso abrangente da estimulao cerebral
profunda, uma alternativa no-farmacolgica para o tratamento da
doena de Parkinson.)
Spooren W, Riemer C, Meltzer H. NK3 receptor antagonists: the
next generation of antipsychotics? Nat Rev Drug Discov 2005;
4:967975. (Discusso sobre a base fisiopatolgica de agentes
antipsicticos potenciais.)
Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, et al. Practice parameter:
diag-nosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an
eviden-ce-based review). Report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology
2006;66:968975. (Esse parmetro, assim como alguns outros publicados
no mesmo volume, representa o produto de uma reviso meticulosa das
evidncias da efetividade de vrios tratamentos para a doena de
Parkinson.)
-
182 | Captulo Doze
Resu
mo
Farm
acol
gic
oCa
ptu
lo 1
2 Fa
rmac
olog
ia d
a N
euro
tran
smis
so
Dop
amin
rgi
ca
Frm
aco
Apl
ica
es
Cln
icas
Efei
tos
Adv
erso
s G
rave
s e
Com
uns
Cont
ra-I
ndic
ae
sCo
nsid
era
es
Tera
put
icas
PREC
URS
OR
ES D
A D
OPA
MIN
AMe
canism
o Fo
rnecem
o sub
strato
para
a snt
ese au
menta
da de
dopa
mina
; a le
vodop
a tra
nsport
ada a
travs
da ba
rreira
hema
toenc
eflic
a pelo
transp
ortad
or de
amino
cido
s neu
tros e
, em
seguid
a, des
carbo
xilad
a
dopa
mina
pela
enzim
a L-am
inoci
do ar
omti
co des
carbo
xilase
(AAD
C)Le
vodop
aDo
ena d
e Park
inson
Disci
nesia,
cardi
opati
a, hip
otens
o orto
sttic
a, tra
nstorn
o psic
tico
Perda
do ap
etite,
nu
sea, v
mito
s
Hist
ria de
mela
noma
Glauc
oma d
e ng
ulo es
treito
Uso c
oncom
itante
de in
ibido
res da
MAO
A lev
odop
a, qu
ando a
dmini
strada
isola
dament
e, po
ssui b
aixa
dispo
nibilid
ade no
SNC,
devido
a seu
meta
bolism
o peri
frico
d
opam
ina; p
or con
seguin
te,
quase
semp
re adm
inistr
ada em
ass
ocia
o com
carbi
dopa,
um in
ibido
r da D
OPA
descar
boxil
aseO
uso co
ntnu
o da l
evodo
pa res
ulta e
m tol
ernci
a e se
nsibil
izao
; os
pacien
tes ap
resen