FARMACOGENETICA DNA onderzoek ter / ter voorspelling · FARMACOGENETICA DNA onderzoek ter verklaring / ter voorspelling van de reactie op geneesmiddelen Personalized Medicine President

1

Farmacogenetica10 jaar ervaring met klinische implementatie

Prof Dr Ron van SchaikHoogleraar Farmacogenetica

(Inter)Nationaal Expertise-Centrum Farmacogenetica

Afd. Klinische Chemie - Erasmus MC Rotterdam (ISO15189)

Den Haag, 15-09-2016

� Full Professor Pharmacogenetics

� Clinical Chemist (EuSpLM)Dept .Clinical Chemistry, Erasmus MC Rotterdam (and UMC Utrecht)

Director International (IFCC) Referencecenter Pharmacogenetics

International Commities:

� International Federation Clinical Chemistry (IFCC): Task Force Pharmacogenetics (chair)

� European Society for Pharmacogenomics & Personalized Therapy (ESPT): President

� American Association Clinical Chemistry (AACC): Personalized Medicine Division (Board)

� European Medicine Agency (EMA): Pharmacogenetics Working Group (Advisor)

� European Pharmacogenetics Implementation Consortium (Eu-PIC): chair

� Other: IUPHAR, IATDMCT, EUSPM, Genomic Med. Alliance, EPRN, CPIC, Golden Helix

National Commities:

� Dutch Society Clinical Chemistry (NVKC): Comm. Molecular Diagnostics (chair)

� Dutch Society Clinical Chemistry (NVKC): Task Force Pharmacogenetics (chair)

� Royal Dutch Pharmacy Society (KNMP): Workinggroup PGx

� Dutch Clinical Pharmacogenetics Network (NKFN): chair

� KNMP / NVZA / NVKC Collaboration Committee: chair

FARMACOGENETICA

DNA onderzoek

ter verklaring / ter voorspelling

van de reactie op geneesmiddelen

Personalized Medicine

President Obama, State of the Union 2015

Tonight (Jan 2015)

I am launching the

Precision Medicine

Initiative: $215.000.000

2

Bloed

Lever

Opname en afbraak van geneesmiddelen

CYP2C9CYP2C19CYP2D6

CYP3A4

Tijd

Ge

ne

es

mid

de

l sp

ieg

el in

he

t blo

ed

Pil

Ultra-snelle afbraak

Trage afbraak

Pil

5-7% van alle ziekenhuisopnames door bijwerkingen op geneesmiddelen.

25-60% van geneesmiddelen Blijkt effectief

Opname

via de darmAfbraak

door de lever

Interindividuele variatiein geneesmiddelmetabolisme

Afbraak van geneesmiddelen

BIJWERKINGEN

ONDERBEHANDELING

Therapeutisch venster

CYP3A4

36%

CYP2D6

19%

Cytochroom P450 enzymen

CYP3A4

40%

CYP2D6

20%CYP2C915%

CYP1A210%

CYP2C198%

CYP2E13%

CYP2B62% CYP2A6

2%

Anti-depressivaBeta-blokkersTamoxifen

Anti-stolling(Sintrom, Marcomar)

Anti-depressivaClopidogrel (Plavix)

10

20

40

30

0.1 100101 MRS

Ultra-rapid~ 2-5 %

Intermediate

~10-15 %

Normal

60-70 %

50

60

Perc

enta

ge

ofin

div

idual

CYP2D6 enzyme activity(metabolic ratio: debrisoquine� 4OH debrisoquine)

Slow5-10 %

(Slide (adapted) ;courtesy of M. Schwab)

Ontdekking CYP2D6 traag metabolisme

3

CYP2D6 variant alleles in Caucasians: *1-*105

Psychiatrie(CYP2D6)

Imipramine therapie (antidepressivum)

Opname

Start

therapie

1 week

22:00

1 week

1ste spiegel

08:00

2e spiegel

1 week

3e spiegel 4e spiegel

1 week 1 week

~ 50% patiënten: dosisaanpassing

op basis van bloedspiegel

Tijd in academisch ziekenhuis: 4-6 weken

4

0 1 2 >20

100

200

300

400

500

600

700

800

900

n=11 n=90n=69 n=11

CYP2D6SGD

IMI

do

se (

mg

/day)

Imipramine dosis na bereiken van stabiele therapie

Paul Schenk et al 2008 Mol Psychiatry

25% ofstandard dose

Active copies of CYP2D6

Imip

ram

ine

do

sis

(m

g/d

ag)

Imipramine Desipramine 2OH-desipramineCYP2C19 CYP2D6

Imipramine metabolism Genotype vs non-genotype guided treatment of depression

(Hall Flavin 2013 Pharmacogenomics)

Oncologie(CYP2D6)

Borstkanker en Tamoxifen

Effectieve stof

TAMOXIFEN

5

CYP2D6 en ziektevrije overleving

(Schroth et al 2009 JAMA)

Intermediair

Normaal

Traag

Tijd (jaren)

20%

Ziektevrije periode

Fra

ctie

patië

nte

n

Pijn(CYP2D6)

CYP2D6 en pijnbestrijding

Codeïne

Morfine

UGT2B7

Morfine-glucuronide

CYP2D6X

Tramadol

Geen pijnstillend

effect

CYP2D6 en pijnbestrijding

Codeïne

Morfine

UGT2B7

Morfine-glucuronide

CYP2D6

Morfine

6

Farmacogenetische markers…

CYP2B6 efavirenz, bupropion 25%

CYP2C9 coumarines, antidiabetica, ibuprofen 15%

CYP2C19 antidepressiva, clopidogrel, PPIs 15%

CYP2D6 antidepressiva, beta-blokkers, pijn, tamox 30%

CYP3A4 midazolam, quetiapine, paclitaxel,…, …. 5%

CYP3A5 tacrolimus, vincristine 20%

TPMT azathioprine, 6-mercaptopurine 10%

DPYD 5-FU, capecitabine 4%

HLA-B*5701 abacavir 4%

SLCO1B1 statines 1%

VKORC1 acenocoumarol, fenprocoumon 20%

UGT1A1 irinotecan 15%

>140 drugs now with PGx info in the drug label

www.erasmusmc.nl/farmacogenetica

HLA-B*1502

7

Distibution PGx 2016 at Dept Clin Chemistry

Psychiatry:antidepressants

Oncology:Capecitabine

HIV:abacavir

Psychiatry:antidepressants

Dermatology:Azathioprine

Netwerk Klinische Farmacogenetica Nederland

www.pgx-net.nl

(Swen & Houwink 2016 NTVG)

www.pgx-net.nl

Netwerk van 16 geaccrediteerde laboratoria in Nederlanddie PGx aanbieden

KielCascorbi

VejleBrandslund

StockholmDahl

HelsinkiNiemi

LiverpoolPirmohamed

SalzburgPaulmichl

BudapestMolnar

ParisBeaunne

CracowWybranska

LimogesMarquet

PortoMeideros

PatrasPatrinos

IstanbulBelgin

BelgradeStankovic

LlubljanaMarc / Dolzan

AlexandroupoulisManoloupoulos

MilanFerrari

PisaDanesi

GenevaAnsari

RotterdamVan Schaik

BrusselsHaufroid

LuxemburgSchonfeld

PGx Diagnostics

1. Netherlands2. Austria3. Belgium4. Croatia5. Denmark6. Finland7. France8. Germany9. Greece10.Hungary11. Italy12.Luxemburg13.Portugal14.Serbia15.Slovenia16.Spain17.Sweden18.Switserland19.Turkey20.United Kingdom

20 countries

39 institutes

112 participants

www.eu-pic.net

BadajozLlerena

ZagrebBozina

“Here is my sequence …”

(The New Yorker, 2000)

Dutch Pharmacy PGx working group:

Evidence-based dosing guidelines

per genotype for > 60 drugs

Rating evidence: 1 – 4 (RCT)Rating Clinical effect: A - F (death)

8

“Here is my sequence …”

(The New Yorker, 2000)

Summarizing

� Plausibiliteit is aanwezig

� Evidence voor patient benefit is aanwezig

� Genotypering is betaalbaar en ruim voorhanden

� Analytische aspecten zijn goed (ISO15189, rondzendingen)

� Evidence-based doseringen zijn voorhanden

� Zorgverzekeraars (willen) vergoeden

� Growing awareness onder alle stakeholders

Over 5 jaar:

� Een DNA paspoort aanvragen is een gemeengoed geworden

� Voor meerdere specifieke geneesmiddelen zal specifiek

� DNA analyse worden aangevraagd (psychiatrie, pijn, cardiologie)

� Groeiende rol van NGS, maar zal nog niet de SNP bepaling hebben vervangen

� Analyse van cell free DNA voor therapie keuze is volledig geïntegreerd.