FARMACOCINETICA GENERALA DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR IN ORGANISM
Este etapa farmacocinetica ce se desfasoara dupa absorbtie si are
patru subetape:1) Transportul in singe2) Difuziunea in tesuturi3)
Distribuirea propriu-zisa4) Fixarea in tesuturi TRANSPOTUL
MEDICAMENTELOR IN SINGE Consta in vehicularea medicamentelor in
singe, de la nivelul capilarelor caii de absorbtie, pina la nivelul
capilarelor tesutului de actiune/ stocare/ biotransformare/
eliminare. Forme de transport ale substantelor medicamentoase
Substantele medicamentoase pot fi transportate in: Plasma 1) Forma
libera, dizolvata in plasma considerata forma activa (poate
traversa membranele)2) Forma legata de proteinele plasmatice:
considerata forma de depozit (nu are capacitatea de a traversa
membranele) mentine concentratia plasmatica a formei libere si
influenteaza latenta si durata de actiune a medicamentului poate
reprezenta chiar o forma de stocare a medicamentului in organism,
daca afinitatea medicamentelor pentru proteinele plasmatice este
mare Figura 1 Plasma Elementele figurate ale singelui -
antimalaricele (clorochina, hidroxiclorochina) se distribuie intens
in hematii (in proportie mai mare in cele impaludate), petidina
(analgezic) se distribuie in plasma si eritrocite mai intens la
tineri.
Figura 2 Elementele figurate ale singelui si fixarea clorochinei
in hematii
Proteinele plasmatice de care se leaga substantele
medicamentoase Proteinele plasmatice de care se leaga substantele
medicamentoase sint:Albuminele reprezinta jumatate din cantitatea
de proteine plasmatice (concentratia normal este de 35- 55 g/l) au
capacitate mai mare de legare a substantelor medicamentoase (decit
AAG) leaga substantele organice cu caracter acid slab, care la
pH-ul plasmei disociaza in proportie mare, pe sediile cationice,
prin legaturi ionice aceste locuri de legare pe albumine sint in
numar redus (1-6) ceea ce permite competitia intre substantele
medicamentoase acide pentru locurile de legare. exista doua pozitii
principale pe care se fixeaza selectiv substantele medicamentoase
acide ionizate (tabel 1)
Tabel 1 Situsurile de legare pe albumine pentru medicamentele
acide (dupa Averys)Situsul I (situsul warfarinei si
bilirubinei)Situsul II (situsul diazepamului)
Antiinflamatoarenesteroidiene
(AINS)fenilbutazonaoxifenbutazonaindometacinasalicilati (aspirina
in doze mari) Antiinflamatoarenesteroidiene (AINS)acid
flufenamicibuprofenketoprofenindometacinasalicilati
Antiepileptice acid valproicfenitoinaTranchilizante
benzodiazepinicediazepam
Cumarine
anticoagulanteacenocumaroldicumaroletilbiscumacetatwarfarinaPeniciline
cloxacilin
Diuretice acid nalidixicclorotiazidefurosemidDiuretice Acid
etacrinic
Sulfonamide
antidiabeticeglibenclamidtolbutamidclorpropamidSulfonamide
antidiabeticeglibenclamidtolbutamid
Figura 3 Situsurile de legare de pe albumina
Figura 4 Abraxane (suspensie injectabila de paclitaxel legat de
albumina)Alfa 1-acid glicoproteina (AAG) concentratia normal
plasmatice este de 2-4 mg/l leaga substantele medicamentoase bazice
disociate la pH-ul plasmei (sint in numar mai mic):
beta-adrenolitice, chinidina, dipiridamol, lidocaina,
amitriptilina, imipramina, clorpromazina, eritromicina. Substantele
medicamentoase complet nedisociate se leaga de proteinele
plasmatice prin punti de hidrogen (digitoxina). Aceste locuri de
legare sint mai numeroase (~30/proteina) si competitia intre
diferite substante medicamentoase pentru locurile de legare este
redusa. Legaturile fiind ionice, prin punti de hidrogen si van der
Waals (legaturi cu energie mica) legarea de proteinele plasmatice
este reversibila si nespecifica. Echilibrul intre forma libera sic
ea legata este dynamic. M+P MP Echilibrul se deplaseaza in sensul
desfacerii comlexului, pe masura ce forma libera iese din singe,
prin difuziune. Factorii care influenteaza legarea de proteinele
plasmaticeDependenti de medicament1) structura chimica - exista
diferente mari in procentul de legare, chiar in aceeasi grupa
chimica, numai prin schimbarea unor radicali chimici (in grupul
glicozidelor cardiotonice: digitoxina 95%, digoxina 25%,
strofantina 0%). 2) concentratia plasmatica a medicamentului -
procentul de legare scade cu cresterea concentratiei medicamentelor
in singe, datorita diminuarii numarului de locuri de legare
disponibile pentru legare .
Figura 5 Tetraciclina forma legata si forma liberaDependenti de
organism1) specia2) starile fiziologice speciale: la nou-nascut,
virstnic si gravid este scazuta albuminemia (scade capacitatea de
legare)3) pozitia verticala (clinostatism)/orizontala
(ortostatism): in ortostatism forta gravitationala si presiunea
hidrostatica determina extravazarea si scaderea volemiei cu
cresterea concentratiei albuminelor prin urmare creste capacitatea
de legare; pe acest fapt se explica diferentele de eficienta ale
unui tratament ambulator ( eficienta mai mica) fata de cel de
spital in care predomina pozitia de clinostatism. 4) starile
patologice: hiperproteinemie/ hipoproteinemie (tabel 2) Tabel 2
Afectiuni care influenteaza concentratia proteinelor
plasmaticeProteinele plasmatice Afectiuni care determina
Albumine
Hipoalbunemia Proteinele anormale reduc legarea Hipoalbuminemie
Hiperalbuminemie
ArsuriBoli hepaticeBoli inflamatoriiFracturiInfectii
acuteInfarct de miocardInterventii
chirurgicaleMalnutritieNeoplasmSindrom nefrotic si afectiuni
renaleAfectiuni ginecologiceMialgiiSchizofrenieTumori benigne
Alfa 1-acid glicoproteina Scaderea AAG Cresterea AAG
Sindrom nefroticArsuriAfectiuni inflamatoriiDurere
cronicaInfarct de miocardInterventii chirurgicaleNeoplasm,
traumatisme
Asocierea medicamentelor influenteaza legarea de proteinele
plasmatice, determinind interactiuni de deplasare a medicamentelor
de pe proteinele plasmatice, deoarece legarea este un fenomen
nespecific si permite competitia, mai els in cazul in care legareaa
se face prin legaturi ionice. La asocierea a doua substante
medicamentoase cu afinitate diferita pentru proteinele plasmatice,
cel cu afinitate mai mica va fi deplasat intr-un anumit procent.
Interactiunile de deplasare nu sint provocate de substantele
medicamentoase slab ionizate sau nedisociabile la pH-ul sangvin ,
care se leaga prin punti de hidrogen, chiar daca se leaga in
procent mare. Interactiunile de deplasare , semnificative d.p.d.v.
terapeutic, au importanta cind cele doua medicamente se leaga in
procent mare de proteinele plasmatice (90%) pe sediile cationice,
iar medicamentul deplasat este activ la doze mici. Medicamentul cu
afinitate mai mica va avea : latenta mai scurta un efect cu
intensitate mai mare in functie de doza si procentul deplasat
reactii adverse de supradozare relativa Exemple de asocieri cu
interactiuni de deplasare semnificative terapeutic: AINS +
anticoagulante cumarinice deplasarea anticoagulantului accidente
hemoragice ; ca masura se reduc dozele de anticoagulant AINS +
antidiabetice de sinteza deplasarea antidiabeticului exacerbarea
efectelor pina la coma hipoglicemica (se evita asocierea) AINS+
bilirubina cresterea bilirubinemiei cu efecte neurotoxice la nou
nascut Figura 6 Deplasarea bilirubinei de pe albumina de catre
medicamente Consecintele legarii de proteinele plasmatice Tabel 3
Consecinte ale legarii de proteinele plasmatice Aspecte pozitive
Aspecte negative
Legarea de proteinele plasmatice crestehidrosolubilitatea
medicamentelorliposolubile Prin legarea de proteine, medicamentele
pot capata capacitate antigenica, provocind aparitia anticorpilor
siputind determina reactii alergice larepetarea administrarii. La
asocierea unor medicamente, pot interveni interactiuni de
deplasare, cu repercursiuni farmacotoxicologice Pentru
medicamentele legate in procent mare de proteinele plasmatice etapa
de transport reprezinta o etapalimitanta pentru etapele de
distributie si eliminare
Substantele medicamentoase legate in procent mare de proteinele
plasmatice au:1) Eliminare lenta2) Latenta mare3) Durata mare de
actiune;Ele au un profil farmacocinetic retard
DIFUZIUNEA MEDICAMENTELOR IN TESUTURI Reprezinta etapa de
trecere a medicamentelor din compartimentul intravascular in
tesuturi, si anume:1) in compartimentul interstitial, prin membrana
capilara2) in compartimentul intracelular, prin membrana celulara.
Concentratiile substantelor din cele trei spatii hidrice sint in
echilibru dinamic. Factorii care influenteaza difuziunea Tabel 4
Factorii care influenteaza difuziunea in tesuturiFactori dependenti
de medicament Factori dependenti de organism
Structura chimicaGreutatea molecularaConstanta de disociereLipo-
si hidrosolubilitateaConcentratia plasmatica si
interstitialaPresiunea hidrostaticaMasa tesutuluipH-ul din
compartimentePerfuzia cu singe a tesutuluiNumarul si diametrul
capilarelor deschisePermeabilitatea capilaraActivitatea metabolica
a tesutului si gradul de oxigenareTipul de membrana biologica
DIFUZIUNEA PRIN MEMBRANA CAPILARA Particularitatile membranei
capilare Structura peretelui capilar: endoteliu capilar
unistratificat pavimentos membrana bazala celulele endoteliale sint
legate periteliu (tesut conjunctiv lax cu fibre de reticulina si de
colagen) prin substanta fundamentala, care formeaza porimari, prin
care pot sa treaca substante cu greutate moleculara mare (pina la
~60.000). Endoteliul capilar: reprezinta o membrane lipidica, cu
pori mari si are o suprafata mare (raportat la tot organismul),
este adaptat pentru schimburi de substante gazoase (oxigen, bioxid
de carbon), substante nutritive glucoza, acizi grasi, vitamine) si
substante plastice (aminoacizi, acizi grasi, calciu,etc.).
Figura 4 Celula endoteliala Figura 5 Reteaua vasculara
Substante care difuzeaza prin membrana capilara Difuziunea prin
endoteliul capilar se face prin toate tipurile de transfer prin
membranele biologice: filtrare, difuziune simpla, transfer
specializat. WHAT IS THE TRANSPORT MECHANISM OF CAPILLARIES?a) An
exchange of substances between the blood and the tissue cells takes
place by means of the interstitial fluid.b) This diagram shows the
four different means of transport through the endothelial cell
wall. Figura 6 Schimbul de substante la nivelul endoteliului
capilar
Factori specifici care influenteaza difuziunea la nivelul
peretelui capilar Tabel 5 Influenta factorilor specifici asupra
difuziunii capilareFactorii specifici Exemple
Presiunea hidrostatica a singeluiMasa tesutuluipH-ul din
compartimentePerfuzia cu singe a tesutuluiNumarul si diametrul
capilarelor deschisePermeabilitatea capilaraActivitatea metabolica
a tesutului si gradul de oxigenareIn ficat si rinichi,
permeabilitatea capilara este foarte mare, iar in creier este mai
mica;Perfuzia cu singe a tesuturilor este diferita: plaminii,
rinichii, ficatul, inima, creierul au circulatie foarte bogata si
flux sangvinridicat;In miocard, numarul capilarelor deschise este
dublu fata de tesutul muscular striat;In muschiul striat in
activitate, numarul capilarelor deschise pe mm2 este de 10 ori mai
mare comparativ cu muschiul striat inrepaus;La fat, fluxul sangvin
cerebral este mai mare si in consecintaconcentratia medicamentelor
in SNC este mai ridicata fata de adult.
Aspecte particulare ale difuziunii prin membrana capilara1)
Difuziunea prin bariera hemato-encefalica
Figura 7 Bariera hemato-encefalica 2) Difuziunea prin placenta
Figura 8 Placenta 3) Difuziunea prin bariera singe/lapte
Difuziunea prin bariera hemato-encefalica Bariera
hemato-encefalica reprezinta o bariera pentru difuziunea
singe-creier singe-lichid cefalorahidian Difuziunea in sens invers,
din creier in singe (creier/singe si lichid cefalorahidian/singe),
nu reprezinta o bariera, fiind mult mai usoara, deoarece membranele
creier/singe si lichid cefalorahidian/singe au caracteristica de
membrane lipidice cu pori mari si cu sisteme membranare
specializate de transport.
Figura 9 Bariera hemato-encefalica Particularitatile barierei
hemato-encefalice. Bariera hemato-encefalica este reprezentata de:
endoteliul capilarelor cerebrale - celulele endoteliale sint mai
strins unite decit in cazul capilarelor din celelalte tesuturi
tesutul glial (nevroglia) - celulele gliale inconjoara neuronii si
se interpun intre neuroni si capilarele cerebrale, reprezentind un
tesut de protectie si nutritie; toate schimburile capilare-neuroni
se fac prin traversarea tesutului glial. Bariera singe-lichid
cefalorahidian este reprezentata de plexul coroid; din lichidul
cefalorahidian, medicamentele difuzeaza pasiv in tesutul cerebral.
Substantele care difuzeaza prin bariera hemato-encefalica. Bariera
hemato-encefalica reprezinta o membrana lipidica cu sisteme
membranare de transport; in consecinta: difuzeaza usor in creier
substantele liposolubile, cu atit mai rapid cu cit coeficientul de
partitie lipide-apa este mai mare (trec mult mai rapid
barbituricele narcotice - tiopental, fata de barbituricele
hipnotice); difuzeaza usor narcoticele administrate fie pe cale
respiratorie, fie pe cale intravenoasa. trec foarte greu
substantele disociate, derivati de amoniu cuaternar, aminele .
dopamina, neuromediator la nivelul SNC-ului, deficitar si necesar
in boala Parkinson. reactivatorii de colinesteraza, utilizati ca
antidot in intoxicatia cu derivati organofosforici. Figura 10
Dopamina trec medicamentele polare, in masura in care sint similare
structural cu substantele fiziologice (cu sistemul transportor al
aminoacizilor poate sa treaca L-DOPA administrata in boala
Parkinson, ca precursor al dopaminei).
Figura 11 L-DOPA (dioxifenilalanina) Factorii specifici bariera
hemato-encefalica nu este dezvoltata la nou-nascut in primele zile
si difuziunea este crescuta, comparativ cu adultul si copilul;
inflamatia meningelui poate grabi difuziunea
Difuziunea prin placenta Particularitatile placentei. Placenta
este o membrane lipidica cu pori mari si suprafata de schimb mare
(12-15 m2 in luna a noua). Reprezinta o membrana de schimb
sincitio- capilara, interpusa intre cele doua teritorii sangvine,
matern si fetal. Aceasta membrane este formata din: endoteliul
capilarelor vilozitare, o banda subtire de tesut conjunctiv, lamele
citoplasmatice anucleate, ale sincitiotrofoblastului Are sisteme
speciale de transport de la mama la fat, dar nu si invers. Fatul nu
are mecanisme active de transport sisteme enzimatice aceasta
corelatie fiziologica particulara a fatului este avantajoasa,
deoarece nu pot sa apara la fat, prin metabolizare enzimatica, din
medicamente nedisociate liposolubile, medicamente polare, de care
fatul nu se poate debarasa. Figura 12 Stuctura placentei
Substantele care difuzeaza prin placenta. Tabel 6 Substantele
care difuzeaza prin placenta De la mama la fat difuzeaza De la fat
la mama difuzeaza
Substante liposolubile (hormoni estrogeni, vitaminele A,D,E,
etc.Substante hidrosolubile (glucuronizii hormonilor
estrogeni,vitaminele complexului B, vitamina C, etc.Acizi slabi si
baze slabe nedisociateIoni si medicamente polare cu grupari chimice
ce permit trecerea lor cu sistemele transportoare specializate,
fiziologice, pentru ionii anorganici, glucoza,
aminoacizi,etcImunoglobuline (pinocitoza)Substantele nedisociate
liposolubile sihidrosolubile;
Nu pot trece substantele polare, disociate,de provenienta
materna sau aparute la fat in urmaunei degradari neenzimatice
(acestea se pot concentra la fat, putind determina efecte
adverse)
talidomida*
* talidomida - introdusa in terapie ca tranchilizant (acum ~40
de ani); este o substanta liposolubila care a traversat placenta si
aici (la fat) a hidrolizat neenzimatic, la un metabolit polar, care
nemaiputind difuza inapoi la mama, s-a putut concentra la fat (de
20 de ori mai mult decit la mama, in timp de 24 ore) si a
determinat efecte teratogene, cu malformatii ale membrelor
superioare, dar si cu alte localizari. Figura 13 Malformatii
determinate de talidomida
Factorii specifici care influenteaza difuzinea prin placenta
suprafata placentei, in crestere pe masura evolutiei sarcinei
fluxul sangvin placentar, care poate fi modificat crescut de
vasodilatatoare scazut de ocitocice, vasoconstrictoare, de
contractile uterine din timpul travaliului. Substante
contraindicate sau cu regim restrictiv la gravide. Pe baza
dovezilor existente, privind efectele medicamentelor administrate
in cursul sarcinii, la om si la animale de laborator, au fost
propuse cinci categorii de risc: Tabel 7 Clasificarea
medicamentelor in functie de riscurile privind administrarea la
gravideCategoria de risc Caracteristici
X (maxim)
SManifestat de medicamentele pentru care exista dovezi evidente
de efecte adverse.Aceste medicamente sint contraindicate la gravide
si la femeile care pot deveni gravide.Exemple: chimioterapice
antitumorale, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei(enalapril, quinapril, perindropil, etc.),
antivitaminele K, estrogenii, antidiabetice de sinteza,
antiepileptice, acid retinoic si derivati, etc,
D
Sc
Manifestat de medicamentele pentru care exista dovezi de efecte
nefavorabile pentrufetus, dar administrarea la mama este vitala,
daca nu exista alternativa terapeutica.Exemple: chinolone,
diuretice, benzodiazepine, antitiroidiene de sinteza, AINS in
ultimul trimestru de sarcina.
C
ScManifestat de medicamentele embriotoxice si teratogene la
animalele de experienta, darpentru care nu exista studii controlate
la om.Pot fi administrate cind beneficiul asteptat intrece riscul
potential pentru fat.Exemple: claritromicina, aminoglicozide,
cotrimoxazol, etambutol, izoniazida, ketoconazol, clorochina,
chinina, mebendazol, digoxina, beta-blocante, blocante alecanalelor
de calciu, heparina, neuroleptice, opioide, aspirina, teofilina,
codeine, etc.
SAB
ANu exista doveezi experimentale si clinice privind nocivitatea
in cursul sarcinii
Experimental si clinic s-a demonstrat lipsa de nocivitate
Difuziunea prin bariera singe-lapte Are loc la nivelul glandelor
mamare, in procesul lactatiei. Bariera singe/lapte este o membrana
lipidica cu pori, bine permeabila pentru multe medicamente lipofile
neionizate si limitat permeabila pentru medicamente hidrofile,
disociate si cu molecula relativ mare. Laptele este izoton cu
plasma, dar mai acid decit aceasta, motiv pentru care in laptele
matern se concentreaza substante bazice. Difuziunea medicamentelor
in laptele matern poate avea consecinte farmacotoxicologice la
sugar. Exemple de substante care difuzeaza prin bariera
singe-lapte: alcool, alcaloizi (codeina, nicotina, morfina,
atropina, papaverina), barbiturice, purgative antrachinonice,
antibiotice, etc. Figura 14 Transferul de substante de la mama la
sugar In situatiile in care pentru mama este absolut necesar
tratamentul cu o substanta medicamentoasa care traverseaza bariera
singe/lapte si are efecte adverse asupra sugarului se recomanda
intreruperea alaptatului pe durata terapiei.
DIFUZIUNEA PRIN MEMBRANA CELULARA Particularitatile membranei
celulare Membrana celulara este un mozaic, alcatuit: dintr-un strat
bimolecular fosfolipidic perpendicular pe suprafata membrane, cu
partile polare spre extremitati si din doua straturi glicoproteice
asezate la extremitatile stratului lipidic si care formeaza pori si
transportori. Membrana celulara este polarizata electric; pH-ul
intracellular este mai acid decit pH-ul interstitial si cel
sangvin. Substante care difuzeaza prin membrana celulara Fiind o
membrana lipidica cu pori si sisteme specializate de transport,
difuziunea prin membrana celulara se face prin toate tipurile de
transfer: filtrare prin pori pentru substantele hidrosolubile cu
greutate mai mica de 100, difuziune simpla pentru substantele
liposolubile cu greutate moleculara mai mica de 350; bazele slabe
ating concentratii intracelulare mai mari decit acizii slabi,
deoarece disociaza la pH-ul intracelular. Substantele foarte
liposolubile nu se pot concentra intracelular si durata lor de
actiune este foarte scurta, pentru ca ele se reintorc la fel de
repede in spatial intercelular si apoi in singe (barbituricele
narcotice administrate intravenos). transport activ pentru
substantele polare. DISTRIBUIREA PROPRIU-ZISA A MEDICAMENTELOR IN
TESUTURI Cuprinde doua aspecte distribuirea in compartimentele
hidrice distribuirea in tesuturi
DISTRIBUIREA IN COMPARTIMENTELE HIDRICE Exista trei
compartimente hidrice ale organismului, separate prin membrane
biologice:1) compartimentul intravascular (5 l singe, 3l plasma)2)
compartimentul intercelular (10 -12 l) pentru un adult de 70 kg
volumul total de apa3) compartimentul intracelular (20-35 l)
reprezinta 50-74 % (35- 52 l)
Figura 15 Compartimentele hidrice ale organismului
Concentratiile substantelor din cele trei spatii hidrice sint in
echilibru dinamic; macromoleculele proteice nu difuzeaza dintr-un
compartiment in altul. Medicamentele se pot distribui in unul, doua
sau trei spatii hidrice:1) exclusiv in spatiul intravascular -
medicamentele cu molecula mare (dextranii, heparina);2)
intravascular si interstitial (intercelular) - manitol, peniciline,
cefalosporine, aminoglicozide, Na+;3) intravascular, interstitial
si intracelular (in toate cele trei spatii hidrice) - K+, alcool,
teofilina, glicozide cardiotonice micsorarea vitezei de eliminare
consecinte cresterea timpului de injumatatire cresterea duratei de
actiune
Factorii care modifica volumele compartimentelor hidrice si
influenteaza difuziuneaStarile fiziologice particulare la gravida
cresc hidremia si apa extracelulara; apare un compartiment hidric
in plus (compartimentul fetal), care reprezinta ~10 % din Vd al
mamei, la sfirsitul gestatiei; la nou-nascut si prematur sint
crescute apa totala, hidremia si apa extracelulara la batrini
diminueaza apa totala, volumul plasmatic si mai ales apa
extracelulara (cu 40%) si creste cancantitatea de tesut adipos (cu
30 %).
Figura 16 Variatia procentului de apa in organismul uman in
functie de virstaStarile patologice obezitatea scade cantitatea de
apa totala Volumul de distributie aparent Volumul de distributie
aparent (Vd) este definit ca spatiul (voumul) in care substanta
este distribuita uniform, intr-o concentratie egala cu cea
plasmatica (ca si cum organismul ar fi un singur compartiment). Vd
= D / C0 D - doza administrata C0 -concentratia sanguina, masurata
imediat dupa administrarea intravenoasa, in injectie bolus . Se
exprima in litri (D - mg, C0 - mg/l ) sau in l/ kg (D- mg/ kg corp,
C0- mg/l). In functie de marimea volumului de distributie se poate
sti in cite spatii hidrice se distribuie un medicament in organism:
Vd 5% - distribuire doar in spatial intravascular Vd 20 % -
distribuire intravasculara si interstitial Vd 70 % - distribuire in
toate cele trei spatii hidrice Vd este util in calculele
farmacografice. Vd nu corespunde intotdeauna volumului de
distributie real: in cazul in care medicamentul se leaga in procent
mare de proteinele plasmatice, Vd aparent este mai mare decit Vd
real in cazul in care medicamentul se leaga preferential de
proteinele tisulare, Vd aparent este mai mic decit Vd real in cazul
in care intervine o interactiune de deplasare de pe proteinele
plasmatice la asocierea a doua medicamente, Vd aparent creste, prin
reducerea procentului de legare de proteinele plasmatice, pentru
medicamentul cu afinitate mai mica. Factorii care influenteaza Vd:
la gravide, datorita cresterii cantitatii totale de apa din corp,
pentru medicamentele hidrosolubile creste Vd si timpul de
injumatatire; la virstnici, datorita scaderii apei totale,
concentratia plasmatica pentru substantele hidrosolubile creste si
Vd scade, in timp ce pentru substantele lipofile concentratia
plasmatica scade si Vd creste (diazepamul are la batrini Vd mai
mare si se elimina mai lent, timpul de injumatatire fiind dublu la
batrini fata de adult 52 ore/22ore reducerea dozelor la
batrini)
DISTRIBUIREA IN TESUTURI SI ORGANE Tipuri de distribuire in
tesuturi1) uniforma (in toate tesuturile) alcool, narcotice2)
selectiva (in anumite tesuturi) iod in tiroida, fier in tesutul
reticulohistocitar, calciu si fosfor in oase, vitamina B12 in
ficat, tetraciclina in oase si dinti, arsen si mercur in piele si
par, metalele in rinichi3) bifazica (distribuire rapida in SNC si
apoi o redistribuire cu stocare in tesutul adipos) substantele
foarte liposolubile (narcoticele) consecinte: medicamentul raminid
in organism dupa ce efectul a incetat , este posibil ca dupa o
prima doza la care apare efectul, acesta sa fie mentinut,
administrind ulterior doze mai mici.
Factorii care influenteaza distribuirea Tabel 8 Factorii care
influenteaza distribuirea Dependenti de medicament Dependenti de
organism
Fiziologici Patologici
Structura chimicaLipo-/ hidrosolubilitateaDoza si concentratia
sanguinaViteza de absorbtie, epurareVascularizatiaContinutul in
lipideProteinele tisulare
ObezitateaTesuturi inflamateTesuturi cicatriciale difuzeaza greu
si se distribuieintr-o concentratie mica antibioticele
ASPECTE PARTICULARE ALE DISTRIBUIRII Tabel 9 Aspecte particulare
ale distribuirii Circuitul entero-hepatic Circuitul
entero-gastric
Participa
Medicamentele care administrate per os sau pe alte cai sicare,
odata ajunse la ficat, se elimina la acest nivel, prin bila
secretata de hepatocit, putind apoi sa fie reabsorbitedin intestine
si, pe calea venei porte sa reajunga la ficat sicircuitul se
repeta.Medicamentele bazice liposolubile, administrate peros sau pe
alte cai si care in singe se afla in cantitatemare in forma
nedisociata; aceste medicamente se pot elimina prin mucoasa
gastrica, prin difuziunesimpla si apoi se pot reabsorbi la nivel
intestinal, circuitul putindu-se repeta.
Exemple de substante care participa
Eritromicina, tetraciclina, peniciline, derivati
iodati,Alcaloizi (morfina, codeina, atropina, rezerpina,
papaverina, etc)
Consecinte
Farmacocinetice: intirzierea eliminarii cresterea timpului de
injumatatireFarmacodinamice: cresterea duratei de actiune cresterea
intensitatii actiuniiFarmacotoxicologice: efecte adverse cind
eliminarea biliara este intirziataFarmacocinetice: intirzierea
eliminarii cresterea timpului de injumatatireFarmacodinamice:
cresterea duratei de actiune cresterea intensitatii
actiuniiFarmacotoxicologice: efecte adverse
Utilitate farmacoterapeutica
Antibioterapia infectiilor biliare (cu antibiotice care
participa la circuit)Colecistografia In intoxicatiile cu alcaloizi
se intrerupe circuitulentero-gastric prin aplicare de spalaturi
gastrice(se impiedica reabsorbtia la nivel intestinal).
Figura 17 Circuitul entero-hepatic
FIXAREA MEDICAMENTELOR IN TESUTURI Poate fi reversibila sau mai
rar ireversibila; are urmatoarele consecinte: farmacocinetice -
eliminare lenta farmacodinamice - prelungirea duratei de actiune
farmacotoxicologice - acumulare in cazul administrarii repetate cu
aparitia efectelor adverse, prelungirea duratei unei intoxicatii De
cele mai multe ori locurile de depozitare de la nivelul tesuturilor
constituie locuri de pierdere sau de toxicitate tisulara. Fixarea
implica trei aspecte 1. stocarea in tesutul adipos2. legarea de
proteinele plasmatice si tisulare3. legarea de substraturi
receptoare (receptori si enzime)Stocarea in tesutul adipos este
posibila pentru s.m. liposolubile in functie de coeficientul de
partitie lipide /apa. Pentru substantele foarte liposolubile,
tesutul gras functioneaza ca un adevarat rezervor, in care se pot
acumula si elibera lent (tiopental - barbituric narcotic).Legarea
de proteinele tisulare este in functie de afinitatea pentru aceste
proteineExemple: streptomicina (antibiotic aminoglicozidic) se
fixeaza si depoziteaza in cortexul renal (determina
nefrotoxicitate) arsenul si mercurul se distribuie selectiv si se
fixeaza in piele si par (aplicatii: cercetarea toxicologica a
mortii ) clorochina se fixeaza in iris provocind tulburari oculare
la doze mariLegarea de proteinele plasmatice. Legarea in procent
mare, pentru substantele medicamentoase cu afinitate mare, este
considerata o adevarata stocare a medicamentelor in compartimentul
sangvin (peste 50% in singe, fata de cantitatea totala din
organism, la medicamentele legate mai mult de 95%). Consecinta:
efect terapeutic retard prin mechanism farmacocinetic. Legarea de
substraturi receptoare (farmacoreceptori, enzime) Receptorii sint
complexe biochimice, aflate in interiorul celulei sau pe suprafata
membranei celulare, care pot fixa substantele fiziologice sau
substantele medicamentoase cu aparitia unei actiuni biologice sau
farmacodinamice.
Figura 18 Sinapsa adrenergica si sinapsa colinergica Acumularea
unui medicament intr-un tesut, la nivelul receptorilor, poate fi:a)
urmata de efectul farmacologicb) independent de efect, reprezentind
numai o simpla stocare (in cazul legarii pe receptorii de rezerva
sau pe locurile de pierdere) Legarea de receptori este in functie
de afinitate si de tipurile de legatura si poate fi:a) reversibila
(in general)b) ireversibila (rar, se realizeaza doar cu substantele
medicamentoase, niciodata cu substantele endogene)legatura
covalenta, avind o energie ce depaseste 10 Kcal/mol, este
ireversibila in conditiile fiziologice si nu poate fi desfacuta
decit prin interventia altor molecule ce se pot lega de
substrat.
Unele medicamente au afinitate mare pentru anumite sisteme
enzimatice, putindu-se stoca la acest nivel (derivatii
organofosforici se leaga ireversibil de acetilcolinesteraza)23