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M. V. CALVOM. J. GARCAJ. MARTNEZM. M. FERNNDEZ
2.12. Farmacocintica clnica2.12. Farmacocintica clnica
INTRODUCCIN
La Farmacocintica Clnica constituye una cien-cia de carcter
multidisciplinar y de un gran inters sa-nitario, cuyo principal
objetivo en la prctica asis-tencial es la individualizacin
posolgica uoptimizacin de los tratamientos farmacolgicos, afin de
alcanzar la mxima eficacia teraputica con lamnima incidencia de
efectos adversos.
Los frmacos habitualmente se utilizan partien-do de criterios
preestablecidos y ayudndose de laestrategia de acierto-error. Este
empirismo basa-do en la respuesta clnica o bioqumica en relacincon
la presencia del frmaco (como puede ser lamejora de una infeccin o
el control de la glucemiacon insulina en un paciente diabtico), no
es posi-ble en todos los casos, siendo necesarios
mtodosalternativos aplicados a la situacin individual de ca-da
paciente. Uno de estos mtodos es la farmacoci-ntica clnica que
emergi como una nueva discipli-na a finales de la dcada de los 60,
ofreciendo unaimportante proyeccin clnica para el farmacuticode
hospital con una slida base cientfica. Segn G
Levy, considerado su fundador, es: una disciplinade las ciencias
de la salud que se ocupa de la aplica-cin de la farmacocintica al
control teraputico in-dividualizado.
Con el objetivo general de mejorar la terapia enpacientes
concretos mediante el uso de criterios far-macocinticos, las
funciones de la FarmacocinticaClnica son diversas. La primera de
ellas es el diseoinicial de la posologa en pacientes concretos y
enfuncin de diversos parmetros como: informacinsobre el perfil
cintico del frmaco, objetivo tera-putico perseguido, proceso
patolgico tratado yvariables demogrficas, fisiopatolgicas y
clnicasdel paciente. El conocimiento de la farmacocinticaen
distintos tipos de pacientes es, pues, un requisitoimportante y,
por ello, en esta funcin de la Farma-cocintica Clnica adquiere cada
vez mayor impor-tancia la farmacocintica poblacional, que estudia
lavariabilidad intra e interindividual de los
parmetrosfarmacocinticos bsicos y la influencia sobre losmismos de
diversas covariables fisiopatolgicas oclnicas en poblaciones
definidas de pacientes.
La segunda funcin de la Farmacocintica Cl-
1
-
626 FARMACIA HOSPITALARIA
nica corresponde al control o reajuste de la posolo-ga, cuando
sea necesario, con el objetivo de indivi-dualizar la terapia, es
decir, adaptarla a las necesida-des de cada paciente. Para ello
puede recurrirse alcontrol de las concentraciones sricas del
frmacoen el propio paciente (monitorizacin de concen-traciones de
frmacos) o bien a otras medidas di-rectas o indirectas de la
respuesta, como se reflejaen la Figura 1. La importancia relativa
de estas dosposibilidades depende del propio frmaco, de cmopueden
ser cuantificados sus efectos y de que existao no una relacin
evidente entre concentraciones yefectos.
Otras funciones no tan conocidas, aunque nomenos importantes,
que se encuadran dentro de laFarmacocintica Clnica son:
Deteccin diagnstica, con criterios farmacocin-ticos, de
respuestas anmalas que pueden obede-cer a diferentes causas:
incumplimiento, proble-mas de biodisponibilidad, errores de
medicacin,interacciones, cintica inusual o efectos
farmaco-genticos.
Consulta y asesoramiento en situaciones especia-les, por
ejemplo: intoxicaciones medicamentosas oempleo de tcnicas de
eliminacin forzada.
Anlisis retrospectivo de errores teraputicos otratamientos
inadecuados.
Si en la prctica teraputica obviamos el princi-pio de la
individualizacin posolgica en funcin dela caractersticas
fisiopatolgicas del paciente, pro-vocaremos intoxicaciones o
fracasos teraputicosinnecesarios. El farmacutico clnico, como
profe-sional sanitario que promueve el uso efectivo y segurode los
medicamentos, consciente de los posiblesproblemas teraputicos, ha
incorporado la Farma-cocintica Clnica en sus actividades
asistencialescomo una prctica rutinaria.
MONITORIZACIN DE FRMACOSEN LA PRCTICA CLNICA
La idea de que la medida de las concentracionesde los frmacos en
los pacientes poda ser utilizadapara mejorar o controlar los
tratamientos farmaco-lgicos fue propuesta por vez primera en el
ao1950, aplicada al tratamiento de las arritmias cardia-cas con
quinidina. Se estableci entonces, para al-gunos frmacos, una
correlacin ms estrecha y evi-dente entre concentraciones y
respuesta que laexistente entre dosis y respuesta y, por tanto, la
po-sible utilizacin de dichas concentraciones para laoptimizacin de
los tratamientos farmacolgicos.
La monitorizacin de concentraciones de fr-macos es un sistema de
control de la teraputica quepuede definirse como el proceso de
utilizar datos deconcentraciones de frmacos, junto con
criterios
2
Figura 1. Papel de la Farmacocintica Clnica en el diseo y
control de la posologa.
FARMACOCINTICA
CLNICA
MONITORIZACIN
CARACTERSTICAS CINTICASDEL FRMACO
CARACTERSTICASFISIOPATOLGICAS OCLNICAS DEL PACIENTE
INDICACIN TERAPUTICA
INDIVIDUALIZACINPOSOLGICA
EFICACIA YSEGURIDAD
Efectos
Concentraciones
-
627FARMACOCINTICA CLNICA
farmacocinticos y farmacodinmicos, con el fin deoptimizar los
tratamientos farmacolgicos en pa-cientes concretos. En la mayor
parte de los casos di-cha optimizacin consiste en minimizar la
posibletoxicidad del tratamiento e incrementar la eficaciadel
mismo, o en su defecto, intentar conseguirla loms rpidamente
posible estableciendo el rgimenposolgico ms adecuado para cada
paciente enparticular. El objetivo final de la monitorizacin
es,pues, encontrar un balance entre la mxima eficaciay mnima
toxicidad de un frmaco mediante el ajus-te o individualizacin de la
dosis, guiado u orientadopor la determinacin analtica de las
concentracionesdel frmaco en el paciente.
2.1. Margen teraputico
Para que las concentraciones de un frmacotengan utilidad en la
clnica es siempre necesarioque la relacin existente entre
concentraciones yefectos, tanto teraputicos como txicos, sea
cono-cida. Dicha relacin puede presentarse de diferen-tes formas,
aunque generalmente adopta la formade una curva sigmoidea, de
manera que al aumen-tar las concentraciones lo hacen los efectos
obser-vados hasta alcanzar un lmite, por encima del cual nose
consigue una mayor eficacia aunque se incre-mente la concentracin.
La incidencia de efectosadversos tambin se incrementa al aumentar
lasconcentraciones, y el perfil puede ser distinto paradiferentes
efectos adversos. En algunos frmacos larelacin adopta la forma de
campana o U invertida,de modo que al aumentar las concentraciones
porencima de un cierto valor la eficacia puede dismi-nuir e incluso
desaparecer. Finalmente, es posibleque las concentraciones que
determinan la eficaciamxima supongan un riesgo mnimo o ausente
detoxicidad.
Se denomina margen teraputico al intervalo deconcentraciones de
un frmaco dentro del cual exis-te una alta probabilidad de
conseguir la eficacia te-raputica con mnima toxicidad en la mayora
de lospacientes, como refleja la Figura 2. Conceptual-mente, el
trmino margen teraputico es un criterioestadstico que representa
una combinacin de cur-vas de probabilidad obtenidas a partir de
estudiosrealizados en amplias poblaciones de pacientes, demodo que
no define el perfil de la curva concentra-cin-efectos para un
paciente concreto sino parauna poblacin determinada. Por ello,
alcanzar con-
centraciones dentro del margen no garantiza que latotalidad de
los pacientes logren el efecto deseadoo que ninguno manifieste
toxicidad, slo se incre-menta la probabilidad de conseguir dichos
objeti-vos, pero siempre existirn determinados pacientescon
respuesta insatisfactoria o sntomas de toxici-dad a concentraciones
aparentemente adecuadas.Adems, la concentracin dentro del margen
quedetermina el efecto deseado puede variar de un pa-ciente a
otro.
La relacin concentracin-efectos para un fr-maco dado puede ser
diferente dependiendo de larespuesta buscada o tipo de enfermedad
y, en con-secuencia, un mismo frmaco puede presentar dis-tintos
mrgenes para diferentes indicaciones. Ade-ms, otros factores
metodolgicos como tcnicaanaltica usada o fluido biolgico
muestreado, o cl-nicos como nmero y caractersticas de los
pacienteso tipo de terapia recibida, pueden afectar a la mag-nitud
y reproducibilidad del margen teraputico, co-mo ocurre para
ciclosporina. Por ello, es evidenteque los mrgenes teraputicos
definidos para algunosfrmacos no son aplicables ni a todos los
pacientesni en todas las situaciones clnicas. En definitiva,
elmargen teraputico no debe ser considerado en tr-minos absolutos,
sino como una estimacin inicialque sirve de referencia para
orientar o controlar el tra-tamiento de cada paciente en
particular.
Es necesario recordar que el margen teraputicono es ms que un
intervalo de confianza. De hecho,en los ltimos aos, el margen
teraputico establecido
Figura 2. Representacin del margen teraputico.
MARGEN TERAPUTICO
CONCENTRACIN SRICA
EFECTOSTERAPUTICOS
% D
E PA
CIEN
TES
EFECTOSTXICOS
1 2 3
-
para algunos frmacos, como aminoglucsidos,vancomicina o
digoxina, ha sido redefinido en fun-cin de la indicacin clnica y
caractersticas del pa-ciente. Asimismo, se ha propuesto una nueva
meto-dologa en monitorizacin que, a diferencia delconcepto clsico
de utilizacin del mrgen terapu-tico, incorpora la denominada
concentracin diana,a un tiempo especfico (Cmax o Cmin), necesaria
paraalcanzar en cada paciente individualizado, segnsus
caractersticas clnicas, la mejor relacin entre laeficacia y
toxicidad del frmaco(1, 2).
2.2. Justificacin de la monitorizacin
La monitorizacin de concentraciones de fr-macos se basa en la
premisa de que hay una relacin
entre la concentracin del frmaco en sangre y laexistente a nivel
de receptores y, por lo tanto, con-trolando las concentraciones en
la circulacin sist-mica se dispone de un ndice subrogado y fiable
dela respuesta al tratamiento. Es evidente, pues, que
lamonitorizacin no est justificada para todos losfrmacos, como se
refleja en la Figura 3.
La monitorizacin carece de sentido para fr-macos con amplio
margen de seguridad, en los queno es necesaria la individualizacin
de la posologa.Incluso existiendo la necesidad de individualizar
ladosis, no parece necesario recurrir a la determina-cin de las
concentraciones para aquellos frmacoscuyos efectos farmacolgicos o
eficacia teraputicasean fciles de medir o identificar en la prctica
cl-nica. En este caso la utilizacin de criterios clnicos
628 FARMACIA HOSPITALARIA
Figura 3. Algoritmo para establecer el valor potencial de la
monitorizacin.
FRMACO
Monitorizacininjustificada
Monitorizacinnecesaria y eficaz
Monitorizacin deconcentraciones ineficaz
Monitorizacin deconcentraciones innecesaria
ndice teraputico
Estrecho*
Relacinconcentraciones-efectos
1. Efectos de compleja evaluacin2. Margen teraputico estrecho3.
Frmaco utilizado profilcticamente4. Efectos adversos semejantes a
la enfermedad5. Escasa relacin dosis-concentracin
*Segn la FDA un ndice teraputico estrecho supone:a. Una
diferencia menor de 2 veces entre las dosis media letal y
efectivab. Una diferencia menor de 2 veces entre las
concentraciones mnimas txica y efectivac. El uso seguro y eficaz
del frmaco requiere valoracin cuidadosa de la dosis y control del
paciente
No relacinconcentraciones-efectos
Efectos evaluables cl-nicamente
Amplio
-
definidos (desaparicin del dolor o fiebre, etc.) o de-terminados
parmetros o pruebas alternativas (pre-sin arterial, diuresis,
glucosa, etc.) pueden ser in-trnsecamente mejores que el dato de
concentracinpara optimizar la terapia. La monitorizacin,
obvia-mente, tampoco es aplicable cuando las concentra-ciones del
frmaco no muestran una relacin previ-sible y continua con la
intensidad y duracin deefectos farmacolgicos, lo que, por ejemplo,
ocurrepara frmacos con efectos irreversibles (citotxicos)o que se
manifiestan con retraso (por ejemplo, inhi-bidores enzimticos).
La necesidad de monitorizar est claramentejustificada en los
siguientes casos:
Frmacos con un ndice teraputico pequeo. Cuando lasdosis
necesarias para lograr la eficacia teraputicade un frmaco son muy
prximas a las que deter-minan efectos txicos serios, la
individualizacinde la dosis en funcin de la respuesta observada
enlos pacientes es difcil, ya que el incremento pau-latino en la
dosis hasta lograr el efecto deseadocompromete la seguridad e
incluso la eficacia de laterapia. As, no parece lgico usar la
aparicin deefectos adversos como gua de dosificacin, sinoque dichos
efectos deben prevenirse, especial-mente cuanto mayor sea su
gravedad (por ejemplo:arritmias con procainamida o convulsiones
conteofilina. Por otro lado, si existe la necesidad deasegurar la
eficacia por la gravedad de la patologa(infeccin grave, arritmias)
no parece justificado eluso de dosis bajas para evitar la
toxicidad. En to-dos estos casos, el dato o datos de
concentracio-nes, especialmente si son concordantes con
lasintomatologa observada, aumentan la seguridaddel clnico en la
toma de decisiones tales comoaumentar o disminuir la dosis,
suspender o reti-rar la medicacin o modificar el tratamiento.
Frmacos con dificultad para valorar clnicamentesu eficacia o
toxicidad. Para frmacos que se usancon fines profilcticos (por
ejemplo: prevencin decrisis asmticas con teofilina, prevencin de
con-vulsiones febriles con fenobarbital o profilaxis de
lostrastornos bipolares con litio), o bien, cuando elobjetivo
teraputico es la ausencia de un sntoma(por ejemplo, desaparicin de
crisis epilpticas,desaparicin de sntomas de rechazo en un
tras-plante) no existe, en ambas situaciones, una medi-da adecuada
de la eficacia del tratamiento hastaque ha transcurrido un tiempo
considerable. En
otros casos, la dificultad reside en que la valoracinclnica es
compleja y/o muy lenta (por ejemplo, in-suficiencia cardiaca o
depresin), o bien, los efectostxicos son muy inespecficos (por
ejemplo, nau-seas y vmitos pueden ser debidos a una gastritiso a
una intoxicacin por teofilina o digoxina) o,por el contrario, muy
similares a los sntomas de lapropia enfermedad (por ejemplo,
arritmias con di-goxina, convulsiones con fenitona).
Frmacos con acusada variabilidad en su comportamientocintico.
Para estos frmacos las caractersticas de ab-sorcin, distribucin y
eliminacin son muy dife-rentes de un individuo a otro y, en
consecuencia,las concentraciones alcanzadas tras la administra-cin
de una determinada dosis son difciles de pre-decir. Estas
diferencias interindividuales son debidasa los numerosos factores
que influyen en la farma-cocintica. Para este tipo de frmacos, la
determi-nacin de las concentraciones en cada individuo y
laaplicacin de principios farmacocinticos permitedetectar y
controlar la mayor parte de esta variabili-dad, tanto
interindividual como intraindividual.
Frmacos para los que existe una definida rela-cin
concentracin-respuesta. La determinacinde las concentraciones de un
frmaco slo tienerazn de ser si existe una relacin cuantitativa
yprevisible entre dichas concentraciones y los efec-tos
farmacolgicos, tanto teraputicos como t-xicos, ya que slo entonces
el dato o datos de con-centraciones sirven de referencia
paraindividualizar la posologa, para valorar si deter-minados
sntomas son indicativos o no de toxicidado ineficacia, y como gua
en la optimizacin deltratamiento. Cuanto peor sea la relacin
existenteentre dosis administrada y concentraciones alcan-zadas, y
mejor la relacin concentracin-respues-ta, tanto ms til y
justificada est la monitorizacinde frmacos.
2.3. Programacin del rgimen posolgico
El xito de un tratamiento farmacolgico depen-de en gran medida
del rgimen posolgico utilizado,pero la seleccin del mismo se ve
dificultada por las va-riaciones o diferencias interindividuales en
el perfil,tanto farmacocintico como farmacodinmico, delmedicamento.
En consecuencia, la respuesta obser-vada tras la administracin de
una dosis fija de unmedicamento a una poblacin de pacientes es,
confrecuencia, difcil de prever siendo posible obtener
629FARMACOCINTICA CLNICA
-
efectos teraputicos, ineficacia e incluso respuestastxicas en un
porcentaje variable de pacientes. Losposibles factores que
condicionan esta variabilidaden la respuesta, que presenta un doble
componentefarmacocintico y farmacodinmico, y que justificanla
necesidad de individualizar los tratamientos far-macolgicos
adaptndolos a las caractersticas de ca-da paciente, se resumen en
la Tabla 1.
Distintas situaciones fisiopatolgicas (por ejemplo,la edad o la
insuficiencia renal) determinan modifica-ciones farmacocinticas y,
en ocasiones farmacodin-
micas, tan significativas que justifican desde hace dca-das los
distintos esquemas posolgicos utilizados en es-te tipo de
pacientes. De igual modo, las variaciones ge-nticas o las
interacciones por administracinconcurrente de varios frmacos
explican muchas de lasdiferencias observadas en la respuesta. A
veces el pa-ciente muestra una respuesta anmala debida a
otrosfactores como la no adherencia al tratamiento, deter-minados
hbitos como el tabaco o las drogas, la inges-tin de ciertos
alimentos o bebidas, e incluso a proble-mas relacionados con la
formulacin o va deadministracin utilizadas.
La seleccin del rgimen posolgico inicial para unpaciente
concreto puede efectuarse de forma empricade acuerdo a los datos
clnicos, experiencia profesionaly criterio del mdico, o bien, de
acuerdo a diferentesmtodos o estrategias basadas en la aplicacin de
crite-rios farmacocinticos, como se refleja en la Tabla 2.
Los mtodos de dosificacin a priori utilizan ca-ractersticas
conocidas del frmaco, del paciente y delas patologas que pueden
influir en los parmetros far-macocinticos, y son los ms habituales
para la indivi-dualizacin inicial de la dosis en pacientes con
insuficiencia re-nal, peditricos u oncolgicos. La
farmacocinticapoblacional ha supuesto, en este sentido, un
notableavance al permitir identificar y cuantificar las
caracte-rsticas fisiopatolgicas o de tratamiento en una pobla-cin
determinada de pacientes que explican la variabili-dad
farmacocintica interindividual, lo que aumentasignificativamente su
capacidad de prediccin y permi-te el desarrollo de criterios de
dosificacin iniciales es-pecficos para diversas poblaciones y
frmacos concre-tos, por ejemplo, vancomicina en neonatos.
630 FARMACIA HOSPITALARIA
Dependientes del paciente
Adherencia al tratamiento Edad Herencia gentica Fisiopatologa:
insuficiencia renal, heptica, cardia-
ca, embarazo, obesidad Sexo Estado nutricional/dieta Otros:
ritmos circadianos, hbitos de vida
(ej., tabaco, alcohol)
Dependientes del medicamento
Formulacin Va de administracin Interacciones Variaciones
farmacocinticas (ej.: metabolismo) Variaciones farmacodinmicas
(ej.: tolerancia)
Tabla 1. Posibles causas de variabilidaden la respuesta a los
medicamentos.
Mtodos Informacin utilizada ProcedimientoA priori Valores medios
de parmetros cinticos Clculo de Dosis/Intervalo mediante
y caractersticos somatomtricas de los pacientes. ecuaciones
farmacocinticas(ej.: peso, superficie, creatinina) Nomogramas
generales
Poblacionales Relaciones entre parmetros cinticos Nomogramas
especficosy caractersticas fisiopatolgicas y de tratamiento
Ecuaciones poblacionalesen una poblacin y frmaco concretos
Individualizados Parmetros farmacocinticos estimados Ajuste de
los datos a ecuaciones individualmente en cada paciente a partir
farmacocinticas con o sin soportede concentraciones sricas.
informtico
Bayesianos Parmetros cinticos poblacionales Programas
informticosy concentraciones sricas individales
Tabla 2. Diseo farmacocintico de regmenes posolgicos.
-
Un segundo grupo de mtodos, denominados decontrol adaptado, se
basan en utilizar en el ajuste de la do-sis los valores de
concentraciones sricas o de parme-tros farmacocinticos obtenidos,
en condiciones prefi-jadas, en el paciente individual. Entre ellos
seencuentran los mtodos bayesianos cuya particularidadreside en una
adecuada combinacin de informacinfarmacocintica, individual y
poblacional, para el cl-culo de la posologa correcta.
FACTORES FISIOPATOLGICOSY CLNICOS QUE MODIFICANLA
FARMACOCINTICA
Diversos factores fisiopatolgicos y clnicospueden modificar las
caractersticas cinticas de lamayor parte de los frmacos, exigiendo
en muchasocasiones modificaciones posolgicas adecuadas. Sien la
prctica teraputica obviamos el principio deindividualizacin
posolgica en funcin de estas ca-ractersticas, provocaremos
intoxicaciones o fraca-sos teraputicos innecesarios, por otra parte
evita-bles.
3.1. Factores fisiolgicos
3.1.1. EEdad
PediatraLa poblacin peditrica, especialmente los nios
recin nacidos y los nios prematuros, constituyen unapoblacin
compleja en la que se producen cambios fi-siolgicos rpidos como
consecuencia del desarrollo,que implican importantes alteraciones
en la farmaco-cintica y en la posologa. Considerando la
heteroge-neidad de la poblacin peditrica, sta se subdivide
ha-bitualmente en los siguientes subgrupos: prematuros(edad
gestacional < 36 semanas), recin nacidos a tr-mino (edad
gestacional > 36 semanas), neonatos (edadpostnatal, 0-1 mes),
lactantes (1-2 meses), nios (1-12aos), adolescentes (12-18
aos).
Durante el periodo neonatal se producen cambiosfisiolgicos que
pueden afectar a la absorcin de losfrmacos, tanto en magnitud como
en velocidad. Eneste periodo se produce un incremento del pH
gstrico,lo que favorece la absorcin de las bases dbiles. El
va-ciamiento gstrico se encuentra aumentado en los ni-os recin
nacidos y en los neonatos. Los nios tienen,as mismo, reducida la
secrecin biliar lo que dificulta
la absorcin de sustancias liposolubles como la vitami-na E. La
absorcin percutnea suele estar incrementa-da por una mayor
permeabilidad, unida a un menor es-pesor de la piel(3).
Las alteraciones en los procesos de distribucinafectan al
conjunto de la poblacin peditrica, peromuy especialmente a los nios
recin nacidos y prema-turos. Estos cambios suelen relacionarse con
los cambiosen la composicin corporal. Los nios recin
nacidospresentan un incremento en el agua corporal total y enel
agua extracelular acompaado de una disminucinen el agua
intracelular. Esto supone un incremento en elvolumen aparente de
distribucin de la mayor parte delos frmacos, especialmente los
frmacos hidrosolu-bles y en nios prematuros. As por ejemplo, los
anti-biticos aminoglucsidos presentan coeficientes de dis-tribucin
en adultos entre 0,2 y 0,3 l/kg, que seincrementan a valores de
0,3-0,4 l/kg en nios de eda-des comprendidas entre 1 y 18 aos, de
0,4-0,6 l/kg enrecin nacidos a trmino y >0,6 l/kg en nios
prema-turos de muy baja edad gestacional. Por otra parte, los ni-os
recin nacidos se caracterizan por una reduccindel porcentaje de
albmina que, unido a una mayorpresencia de sustancias desplazantes
como la bilirrubi-na o los cidos grasos libres, justifica una
reduccin enel porcentaje de unin a protenas de algunos frma-cos,
con el consiguiente incremento en el volumen apa-rente de
distribucin(4). El incremento en la permeabili-dad de las membranas
en la poblacin peditricacontribuye tambin al incremento en el
volumen apa-rente de distribucin.
En relacin con el metabolismo, los nios recinnacidos presentan
cualitativamente los mismos siste-mas enzimticos que el adulto pero
reducidos, incre-mentndose con la edad. La capacidad del sistema
ci-tocromo P-450, responsable de las reaccionesmetablicas
oxidativas, se encuentra entre el 20 y el70% de los valores de
adultos, incrementndose con laedad fetal y postnatal. Las
reacciones de hidroxilacin yconjugacin con cido glucurnico suelen
ser las msafectadas en el recin nacido, sin embargo la demetila-cin
as como la conjugacin con el sulfato y la glicinasuelen ser
similares al adulto. La excrecin renal se en-cuentra tambin
disminuida en los nios recin naci-dos debido a la inmadurez en la
filtracin glomerular yen la secrecin tubular. La filtracin
glomerular se en-cuentra notablemente reducida en neonatos de
edadgestacional inferior a 34 semanas,
incrementndoseproporcionalmente con la edad postconcepcional y
3
631FARMACOCINTICA CLNICA
-
alcanzando valores cercanos a los adultos a los 6 me-ses de
edad. La secrecin tubular tambin se encuen-tra disminuida al nacer,
incrementndose durante elprimer ao de vida. La maduracin final de
la funcinrenal se produce aproximadamente a los 3 aos
deedad(5,6,7).
Frmacos que se eliminan preferentemente a tra-vs del rin como
los antibiticos aminoglucsidos ola digoxina, experimentan una
disminucin de su acla-ramiento renal en nios recin nacidos y en
neonatosen relacin con los adultos(8,9).
GeriatraLa disminucin de la natalidad y el incremento en
la esperanza de vida han aumentado significativa-mente la
poblacin geritrica, que en los pases des-arrollados representa ya
ms del 15% de la poblacin.La poblacin geritrica se caracteriza por
un deteriorofisiolgico progresivo que justifica diversas
modifica-ciones farmacocinticas y farmacodinmicas, que ad-quieren
un especial inters considerando la frecuen-cia de utilizacin de
frmacos en estos pacientes.
Variables como la capacidad vital, capacidad res-piratoria,
flujo renal o filtracin glomerular, experi-mentan un progresivo
descenso desde los 30-40 aosde edad, y se hace particularmente
significativo a par-tir de los 60-65 aos, edad considerada como
puntode corte para la poblacin geritrica.
Estos individuos suelen presentar reduccin delflujo sanguneo y
de la motilidad gastrointestinal, dis-minucin en la actividad de
los sistemas portadores,reduccin de la superficie absorbente y
retraso en elvaciamiento gstrico. Todos estos factores
puedencontribuir a una disminucin en la absorcin gas-trointestinal
y en la biodisponibilidad de numerososfrmacos, aunque no suele
tener una gran trascen-dencia clnica.
Por otra parte, los ancianos presentan cambios fi-siolgicos que
pueden afectar a los procesos de dis-tribucin tisular de los
frmacos. Como consecuen-cia de la edad se produce una disminucin de
la masamuscular y sea, del agua intracelular y de la permea-bilidad
de las membranas, y un incremento en el por-centaje de tejido
adiposo. Paralelamente, presentanuna reduccin del gasto cardiaco
con hipoperfusinsangunea de los tejidos. Estos cambios inducen
alte-raciones en el volumen aparente de distribucin, quedepende del
grado de liposolubilidad del frmaco(10).
En pacientes geritricos las protenas totales nose modifican con
respecto a los adultos pero s la pro-
porcin de las diferentes protenas, disminuyendo laalbmina y
mantenindose los niveles de la a1-gluco-protena cida. Estos cambios
afectan especialmente afrmacos con elevada unin a protenas y bajo
volumenaparente de distribucin, como salicilatos y warfarin.Todas
estas modificaciones pueden afectar al volu-men aparente de
distribucin de forma diferente. As,frmacos como diazepam o
vancomicina incremen-tan su volumen aparente de distribucin,
mientrasque en otros como paracetamol, antipirina o morfinase
produce una reduccin en el volumen aparente dedistribucin.
Teofilina o ceftriaxona, sin embargo, noexperimentan modificaciones
en el volumen aparentede distribucin en pacientes geritricos.
Los ancianos tienen tambin disminuida su fun-cin heptica y
renal. Se reduce el tamao del hgadoy el flujo sanguneo heptico
experimenta un reduc-cin del 40%. La disminucin de la capacidad
meta-blica depende del sistema enzimtico afectado, loque supone un
aumento en la variabilidad interindivi-dual del aclaramiento
heptico. Las reacciones meta-blicas presistmicas, o de Fase I, se
encuentran msafectadas que las reacciones de conjugacin o de
FaseII. Los individuos de edad avanzada presentan, asi-mismo, una
disminucin de la masa renal, del flujo re-nal y de la filtracin
glomerular lo que contribuye auna reduccin de la excrecin renal y
de la secrecin tu-bular. Esta disminucin de la funcionalidad renal
serefleja en una disminucin del aclaramiento de creati-nina. Sin
embargo, la creatinina srica apenas se en-cuentra incrementada,
puesto que la reduccin en laexcrecin renal de creatinina se ve
compensada poruna disminucin en su produccin, debido a la prdi-da
de masa muscular que presentan los ancianos(11).
En pacientes geritricos tambin se producen al-teraciones
farmacocinticas como consecuencia depatologas concomitantes o de
interacciones induci-das por la politerapia, frecuente en este tipo
de pa-cientes. Tambin se han descrito en el anciano altera-ciones
farmacodinmicas con cambios derespuesta(12).
Aunque se han propuesto algunas frmulas gene-rales que permiten
la correccin posolgica depen-diendo de la edad del paciente, no
existen criterios es-pecficos de dosificacin en pacientes
geritricos.Cuando se utilizan frmacos con escaso margen
tera-putico, la monitorizacin de los niveles sricos y
laindividualizacin farmacocintica y posolgica sueleser una buena
prctica en este tipo de pacientes(13).
632 FARMACIA HOSPITALARIA
-
3.1.2. PPeso
La obesidad constituye una serio problema de sa-lud en los pases
desarrollados, en los que se ha ob-servado una alta prevalencia de
esta patologa en eda-des comprendidas entre 30 y 65 aos.
Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo deenfermedades
cardiovasculares, alteraciones renales,diabetes, depresiones, etc.
Por otra parte estos pa-cientes experimentan importantes
alteraciones fisio-lgicas que producen alteraciones
farmacocinticas,especialmente a nivel de distribucin, que obligan
arealizar reajustes posolgicos para muchos frmacos.
La obesidad supone un incremento en el porcen-taje de tejido
adiposo y una reduccin en el porcenta-je de tejido magro y de agua.
Paralelamente estos in-dividuos presentan un aumento en el tamao de
losrganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total desangre, en
la filtracin glomerular y en la actividad en-zimtica de los
hepatocitos.
La distribucin de los frmacos en pacientes obe-sos est
fuertemente condicionada por su mayor omenor liposolubilidad. Estas
diferencias en la capaci-dad de distribucin de frmacos cuestiona la
utiliza-cin del peso total en la prediccin del volumen apa-rente de
distribucin. En frmacos con elevadovolumen aparente de distribucin,
como la digoxina,apenas se incrementa el volumen de distribucin
totalen obesos y la prediccin del volumen se realiza enbase al peso
corporal ideal(14). Frmacos polares comoantibiticos aminoglucsidos,
cuya distribucin estalimitada al fluido extracelular, experimentan
un mo-derado incremento en su volumen aparente de distri-bucin, que
no es proporcional al aumento en el pesototal, como consecuencia
del aumento en el fluido ex-tracelular de la grasa que tambin se
produce en losobesos. En estos frmacos se recurre a la utilizacin
deun peso alternativo en la prediccin del volumen apa-rente de
distribucin denominado "Peso de dosifica-cin". En otros frmacos ms
apolares como la van-comicina, el incremento en el volumen aparente
dedistribucin es proporcional al peso corporal total, y enfrmacos
altamente liposolubles como el diazepam,verapamilo o lidocana el
incremento en el volumenaparente de distribucin es notablemente
superior al in-cremento de peso. La unin a protenas en obesos nose
modifica en frmacos que se unen preferentemen-te a la albmina, sin
embargo se incrementa en fr-macos que se unen a la 1-glucoprotena
cida, debi-do a la mayor concentracin de esta protena en
individuos obesos.Como se ha comentado, en algunos frmacos
po-
lares como antibiticos aminoglucsidos o teofilinase recurre a la
utilizacin del llamado "Peso de dosifi-cacin" (PD) que toma como
base el peso corporalideal del individuo (PCI) y utiliza un factor
de correc-cin denominado "Factor Adiposo" (FA). El Peso
dedosificacin se calcula en base a la siguiente expresin:
PD = PCI + (FA/100) * (PCT PCI)
Siendo PCT el peso corporal total de individuo.El factor adiposo
es especfico para cada frmaco ysuele utilizarse un valor estandar,
siendo, por ejemplo,del 40% para aminoglucsidos y del 50% para
teofili-na.
La eliminacin de frmacos en los obesos es va-riable(15,16). Como
consecuencia de la obesidad, se pro-duce un incremento en el peso
del hgado y rin yun aumento en el flujo sanguneo heptico y
renal.Asimismo se produce un incremento de la actividad dealgunos
sistemas enzimticos, como glucuronacin ysulfonacin. Todo ello se
traduce en un incrementoen los aclaramientos renal y heptico de
diversos fr-macos(17). El aclaramiento renal de aminoglucsidos
ycimetidina incrementa significativamente. El aclara-miento
metablico de frmacos que experimentan re-acciones de
biotransformacin de fase I como antipi-rina, fenitona o cafena no
se modifica en obesos, sinembargo se incrementa para frmacos como
ibupro-feno o prednisolona. En frmacos como lorazepam,que
experimentan reacciones de Fase II como la glu-curonacin, no
incrementa su aclaramiento metabli-co en obesos, sin embargo el
oxazepam, que tambinexperimenta reacciones de glucuronacin ,
incremen-ta su aclaramiento heptico. En frmacos como elpropranolol
el aclaramiento de eliminacin se reduceen pacientes obesos.
La dosificacin de frmacos en pacientes obesos sebasa
fundamentalmente en una adecuada prediccindel volumen aparente de
distribucin, utilizando elpeso corporal ideal, total o de
dosificacin, segn lamayor o menor liposolubilidad del
frmaco(18).
3.1.3. EEmbarazo
Durante el embarazo se producen cambios fi-siolgicos que
modifican la farmacocintica. Estoscambios pueden condicionar la
dosificacin, no s-lo en la madre sino tambin a nivel fetal(19,20).
La in-
633FARMACOCINTICA CLNICA
-
formacin farmacocintica disponible durante elembarazo es
limitada, debido a la dificultad de reali-zar estudios en esta
poblacin. Por otra parte, la far-macocintica puede variar
significativamente entreel primer y el noveno mes de
gestacin(21,22,23).
Durante el embarazo se produce un incrementoen el peso y en el
porcentaje de tejido adiposo. Tam-bin se produce un incremento del
volumen plas-mtico y del agua corporal total. Paralelamente,
seproduce una reduccin en el contenido de albminay un incremento en
los cidos grasos libres. Todas es-tas modificaciones conducen a un
incremento en elvolumen aparente de distribucin, tanto de
frmacoshidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, seproduce
un incremento en el gasto cardiaco, el flujosanguneo renal y la
filtracin glomerular que con-duce a un aumento en el aclaramiento
renal.
3.1.4. FFactores ggenticos
El polimorfismo en en las enzimas implicadasen el metabolismo de
frmacos, regulado gentica-mente, constituye uno de los factores que
contribu-yen a la variabilidad interindividual en la
farmacoci-ntica. Se han descrito enzimas polimrficas paradiferentes
reacciones metablicas del tipo de la hi-droxilacin, N-acetilacin,
etc.
Los fenmenos de polimorfismo gentico con-dicionan la existencia
de individuos "metabolizado-res rpidos" y "metabolizadores lentos",
cuya pro-porcin vara para los distintos grupos tnicos(24).Estas
diferencias implican en la prctica diferenciasen la capacidad de
biotransformacin de los indivi-duos, que pueden tener importantes
consecuenciasteraputicas cuando la enzima polimrfica afecta a
lasprincipales rutas de biotransformacin de los frma-cos(25,26). El
polimorfismo gentico tiene importantesimplicaciones posolgicas, ya
que la dosificacin de losfrmacos que presentan esta problemtica
debe deajustarse dependiendo del tipo de
metabolizador(27,28).Frmacos como imipramina, nortriptilina,
codena,warfarina, fenitona o isoniazida, entre otros, presen-tan
polimorfismo gentico en su metabolismo, conposibles implicaciones
teraputicas(29).
3.2. Factores patolgicos
3.2.1. IInsuficiencia hheptica
La insuficiencia heptica se produce por causasdiversas como
hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo,
producindose dao celular, respuesta inflamatoria ydesorganizacin
de la estructura heptica, que puedenafectar a las numerosas
funciones del hgado y muyespecialmente a su capacidad de
biotransformacin.
La prdida de la funcionalidad del hgado se pue-de evaluar a
travs del uso de marcadores hepticos.As, marcadores de alta
extraccin heptica como lagalactosa, reflejan cambios en el flujo
sanguneo, mar-cadores de baja extraccin heptica como la
antipirina,reflejan cambios en la actividad enzimtica de los
he-patocitos y marcadores especficos como el paraceta-mol reflejan
cambios en los mecanismos de conjuga-cin.
La cirrosis produce una reduccin en el vacia-miento gstrico y
colestasis biliar con disminucin enla secrecin biliar, afectando
negativamente a la ab-sorcin de frmacos liposolubles. La
insuficiencia he-ptica puede producir un aumento en la
biodisponi-bilidad oral de algunos frmacos, por disminucin
delefecto de primer paso debido al dficit en la actividadenzimtica
o a la reduccin del flujo portal(30).
La distribucin de frmacos suele estar incre-mentada en pacientes
con insuficiencia heptica, es-pecialmente en frmacos que se unen
apreciablemen-te a las protenas plasmticas, dada la reduccin de
laalbmina y de la a1-glucoprotena cida que aparece eneste tipo de
pacientes. Los pacientes que desarrollan as-citis presentan, as
mismo, un incremento en el volu-men aparente de distribucin de
numerosos frma-cos, por aumento del fluido extracelular(31).
La insuficiencia heptica altera el flujo sanguneoheptico, la
actividad enzimtica y la unin a prote-nas, que son los tres
factores que inciden en el aclara-miento heptico de los frmacos, si
bien la influenciade cada uno de estos factores en el aclaramiento
estcondicionada por el grado de extraccin heptica delfrmaco.
Considerando que en pacientes con insuficienciaheptica existe
una tendencia al incremento en el vo-lumen de distribucin y a una
reduccin en su aclara-miento de eliminacin, la vida media de muchos
fr-macos incrementa(32,33).
Resulta difcil dosificar con carcter general losfrmacos en estos
pacientes, debido a la variabilidad in-terindividual, aunque
existen algunas normas de co-rreccin de la posologa(34). As, por
ejemplo, en fr-macos con alta extraccin heptica hay que reducir
lasdosis entre el 10 y el 50%, dependiendo de la va
deadministracin. El aclaramiento de teofilina se reduce
634 FARMACIA HOSPITALARIA
-
en un 50% en pacientes con cirrosis heptica en com-paracin con
adultos con funcin heptica normal.En consecuencia, en este tipo de
pacientes las dosisiniciales de teofilina se reducen en un 50%.
3.2.2. IInsuficiencia ccardiaca
La insuficiencia cardiaca constituye un sndromecaracterizado por
sntomas de gasto cardiaco reducidoy elevada congestin del corazn,
como consecuen-cia, la circulacin no es suficiente para liberar
oxge-no y nutrientes a una velocidad compatible con los
re-querimientos de los tejidos. Entre las causas que laprovocan
merecen destacarse el infarto y cardiopat-as diversas,
constituyendo un sndrome relativamen-te frecuente en pacientes
geritricos.
La reduccin del gasto cardiaco que se produce enestos pacientes
implica una disminucin en la perfu-sin sangunea de diferentes
rganos y tejidos, conimportantes implicaciones
farmacocinticas(35,36).
La insuficiencia cardiaca provoca una disminu-cin del vaciado
gstrico, congestin y edema intes-tinal, que reducen la absorcin
oral de algunos fr-macos. La absorcin intramuscular tambin
seencuentra afectada en estos pacientes, por reduccindel flujo
sanguneo local. Por otra parte, la hipoper-fusin heptica que se
produce incrementa la bio-disponibilidad de frmacos con alta
extraccin he-ptica, por reduccin en el efecto de primer
pasoheptico.
Debido a la vasoconstriccin perifrica se pro-duce una reduccin
en el volumen de distribucindel compartimento vascular,
incrementando el volu-men aparente de distribucin del
compartimentoperifrico debido a un incremento del fluido
inters-ticial. As, por ejemplo, el volumen aparente de dis-tribucin
del compartimento central de lidocana sereduce en un 40 a 50% en
pacientes con insuficienciacardiaca.
El aclaramiento heptico y renal de frmacos sereduce en estos
pacientes debido a la hipoperfusindel hgado y del rin.
La reduccin en los aclaramientos heptico y re-nal, as como la
reduccin en el aclaramiento de eli-minacin, obliga a reducir la
dosis de algunos fr-macos en este tipo de pacientes. As, por
ejemplo,para alcanzar concentraciones teraputicas, la velo-cidad de
infusin de lidocana debe reducirse signifi-cativamente en pacientes
con insuficiencia cardiacacongestiva.
3.2.3. IInsuficiencia rrenal
El rin constituye un rgano fundamental, en-tre cuyas funciones
est la de regular los fluidos cor-porales y el balance
electroltico, as como la eliminacinde sustancias endgenas y exgenas
como los frma-cos.
La prdida de la funcionalidad renal, o insuficien-cia renal, se
debe a causas diversas, entre las que sepueden citar patologas como
la hipertensin, pielo-nefritis o diabetes mellitus, sustancias
nefrotxicas co-mo algunos frmacos, hipovolemia o ciertas
reaccionesde hipersensibilidad con base inmunolgica.
La insuficiencia renal constituye una de las pato-logas que
mejor pueden cuantificarse evaluando la ta-sa de filtracin
glomerular a travs del aclaramientode creatinina, que constituye
una forma habitual deevaluar el grado de funcionamiento renal. El
incon-veniente de este mtodo radica en que en muchas en-fermedades
renales, la prdida de la capacidad de fil-tracin glomerular y de la
excrecin renal no sonproporcionales.
Aunque el aclaramiento de creatinina puede me-dirse
experimentalmente, en la prctica suele estimar-se a partir del
valor de creatinina srica y determinadasvariables demogrficas como
la edad, peso o superfi-cie corporal, utilizando frmulas diversas,
siendo lams difundida la de Cockroft y Gault. Dependiendo delvalor
que adopta el aclaramiento de creatinina se esta-blecen diferentes
grados de funcin renal: normal(>80 ml-min), ligeramente reducida
(50-80 ml/min), in-termedia (30-50 ml/min), moderada (10-30
ml/min),severa o terminal (< 10 ml/min).
La insuficiencia renal produce un incremento en elpH y una
disminucin el tiempo de vaciamiento gs-trico, que pueden afectar a
la absorcin de electroli-tos dbiles. Tambin se ha descrito reduccin
de los sis-temas portadores. Frmacos como el propranololaumentan su
biodisponibilidad en este tipo de pa-cientes, por disminucin en el
efecto de primer paso.
Los cambios en la distribucin de frmacosproducidos por la
insuficiencia renal se deben a laformacin de edemas y a los
fenmenos de despla-zamiento en la unin a las protenas
plasmticas.Estos pacientes experimentan una reduccin en lacantidad
de albmina que, unido al incremento enla concentracin de sustancias
desplazantes comolos cidos grasos, contribuye a un incremento en
laconcentracin libre de algunos frmacos, con cam-bios en el volumen
aparente de distribucin. En la
635FARMACOCINTICA CLNICA
-
prctica, el volumen de distribucin cambia para mu-chos frmacos.
Sin embargo, muchos mtodos de co-rreccin de la posologa en este
tipo de pacientes noconsideran estas alteraciones en el volumen de
distri-bucin.
Los procesos de biotransformacin heptica tam-bin pueden
alterarse en estos pacientes, ya que algu-nos metabolitos endgenos
como la urea puedenproducir inhibicin de diversos sistemas
metablicos.Por otra parte, los metabolitos polares producidos
seacumulan durante la insuficiencia renal, lo que en al-gunos casos
puede justificar una potencial toxicidad.
La insuficiencia renal afecta directamente a la fun-cionalidad
de la nefrona, modificando tanto la filtracinglomerular como la
secrecin tubular. La disminucinen la excrecin renal de los frmacos
es proporcionalal descenso en la funcin renal, expresada como
acla-ramiento de creatinina. Para muchos frmacos conexcrecin total
o parcial a travs del rin, como anti-biticos aminoglucsidos,
digoxina, etc., se han esta-blecido correlaciones, habitualmente
lineales, entre suaclaramiento plasmtico y la funcionalidad renal
ex-presada mediante el aclaramiento de creatinina. Este ti-po de
correlaciones permite predecir el cambio en la eli-minacin del
frmaco en base a la funcionalidad renaldel paciente, y son muy
tiles para programar y co-rregir la posologa en este tipo de
pacientes(37,38,39,40).
3.2.4. OOtras ppatologas
Existen diversas patologas que, en mayor o menormedida, pueden
afectar a la farmacocintica de diver-sos frmacos modificando
procesos de absorcin,distribucin o eliminacin, entre las que pueden
des-tacarse los procesos neoplsicos y la fibrosis qustica.
Los pacientes neoplsicos incluyen tanto los afec-tados de
tumores slidos en fases avanzadas, comolos que sufren neoplasias
hematolgicas. En ambostipos de pacientes se han descrito
modificaciones en lafarmacocintica que afectan fundamentalmente al
vo-lumen aparente de distribucin, aunque tambin sehan descrito
cambios en el aclaramiento de elimina-cin. Muchos de estos
pacientes experimentan hipo-proteinemia que justifica la formacin
de edemas, ascomo cambios en la unin a protenas que provocan
unincremento en el volumen aparente de distribucin.As, por ejemplo,
en pacientes con neoplasias hema-tolgicas tratados con amicacina se
han descrito in-crementos en el volumen aparente de distribucin,
es-pecialmente en pacientes con hipoalbuminemia, e
incremento en el aclaramiento de eliminacin en pa-cientes con
leucemia mieloblstica aguda(41).
La fibrosis qustica constituye una enfermedad deorigen gentico
que supone la causa principal de en-fermedades respiratorias en
nios. Estos pacientes secaracterizan por un estado hipermetablico
que pro-duce alteraciones en la distribucin y eliminacin de
losfrmacos. As, frmacos comos los antibiticos ami-noglucsidos o la
teofilina, entre otros, experimentancambios en su farmacocintica en
este tipo de pa-cientes.
Los pacientes crticos, como los ingresados encuidados intensivos
o en unidades de quemados, ex-perimentan cambios fisiolgicos muy
rpidos en eltiempo que inducen modificaciones muy significati-vas
en la farmacocintica de numerosos frmacos.Estas alteraciones
farmacocinticas estn sometidas,a su vez, a una gran variabilidad
inter e intraindivi-dual(42,43,44).
3.3. Factores clnicos
Las tcnicas depurativas extra e intracorpreascomo la
hemodilisis, la dilisis peritoneal continuaambulatoria, la
hemodiafiltracin o la hemoperfusin,utilizadas tanto para el
tratamiento de la insuficienciarenal como en situaciones de
intoxicacin, incremen-tan la eliminacin de los frmacos. Estas
situacionescomplican los esquemas posolgicos, al coexistir deforma
intermitente periodos interdialticos, donde elcomportamiento
cintico se corresponde con la si-tuacin fisiopatolgica del paciente
(ej.: insuficiencia re-nal) y periodos de dilisis, donde la
eliminacin forza-da contribuye a alteraciones en los niveles de
frmacoen el organismo(45).
Otras situaciones clnicas como la ciruga mayor, laventilacin
mecnica o la politerapia, entre otras, soncausas frecuentes de
variabilidad farmacocintica(46).
Las interacciones de frmacos constituyen uno delos factores
clnicos con mayor implicacin en la far-macocintica por la
frecuencia con la que se recurre ala politerapia, especialmente en
ciertas poblaciones depacientes como geritricos o pacientes
hospitalizados.Las interacciones con base farmacocintica son
muynumerosas y afectan a los diferentes procesos deA.D.M.E.,
teniendo en muchas ocasiones una impor-tante trascendencia clnica.
Hay algunos frmacos quese caracterizan por presentar numerosas
interaccio-nes. Por su trascendencia clnica pueden destacarse,entre
otras, la interaccin entre digoxina y antiarrtmi-
636 FARMACIA HOSPITALARIA
-
cos como quinidina que se traduce en incrementos dehasta 2 y 3
veces de los niveles sricos de digoxina, ladisminucin del
acalaramiento metablico de teofilinaen presencia de cimetidina, o
el incremento en lasconcentraciones plasmticas de fenobarbital en
pre-sencia de otros antiepilpticos como valproato o fe-nitona
debido a un mecanismo de inhibicin enzi-mtica.
Determinados hbitos de vida como el alcohol, elejercicio, el
tabaco, o el alcoholismo crnico puedenafectar a la farmacocintica.
As por ejemplo, los in-dividuos fumadores se caracterizan por un
significati-vo incremento en el aclaramiento de teofilina que
su-pone aumentar la dosis de teofilina para alcanzarniveles sricos
del frmaco dentro del margen tera-putico.
METODOLOGADE LA MONITORIZACIN
La monitorizacin de concentraciones sricasde frmacos, tal y como
debe ser entendida, constade dos etapas: determinacin de las
concentracio-nes sricas e interpretacin de las mismas. La
fiabi-lidad de esta estrategia depende, en primer lugar dela
calidad y fiabilidad de la informacin obtenida y, ensegundo lugar,
pero no menos importante, de laadecuada utilizacin de criterios
farmacocinticos.
La interpretacin de los resultados analticosconstituye la parte
ms importante de la monitori-zacin y requiere el conocimiento de
datos clnicos,tiempos precisos de recogida de las muestras,
trata-mientos concomitantes, y disponer de un margenteraputico o
concentracin diana previamente de-finidos, adaptados a la poblacin
a la cual perteneceel paciente. La aplicacin sobre esta informacin
delos conceptos de Farmacocintica Clnica constitu-ye el paso
posterior que permite la prediccin deuna dosis eficiente y la
programacin de unas pautasde dosificacin adecuadas, utilizando un
nmero demuestras de sangre limitado y generalmente un al-goritmo de
estimacin bayesiana, asequible y dispo-nible a travs de software
comercial para algunosfrmacos en diferentes poblaciones de
referencia(47).
Actualmente la monitorizacin se considera unaintervencin
individualizada que tiene como obje-tivo conseguir la mejor relacin
beneficio/riesgo enel contexto clnico del paciente y las
circunstanciasque lo rodean. Las aportaciones ms recientes
apli-
cables a este estrategia han sido la caracterizacinde la
farmacocintica de poblaciones, la definicin deconcentraciones diana
para algunos frmacos y losensayos clnicos randomizados y
controlados porlas concentraciones de frmaco(48).
4.1. Tiempos de muestreo
La seleccin apropiada de los tiempos de extrac-cin de muestras
resulta de gran importancia, ya quetiempos inapropiados no slo
constituyen un incon-veniente para el paciente y ocasionan un gasto
inne-cesario, sino que pueden condicionar las pautas dedosificacin
dando lugar a resultados de tratamiento in-deseables, como la
ausencia de eficacia o la presenciade toxicidad.
El limitado nmero de muestras que, por razonesobvias, pueden
obtenerse en la prctica de la monito-rizacin, supone la necesidad
de seleccionar previa-mente aquellos tiempos de muestreo que
permitanobtener la mxima informacin farmacocintica y cl-nica.
Ensayos clnicos realizados con el frmaco moni-torizado deben
sugerir o demostrar que existe una co-rrelacin entre los efectos
clnicos y sus concentra-ciones sricas. Para que las concentraciones
sricas deun frmaco puedan ser correlacionadas con la res-puesta
clnica y resulten tiles desde un punto de vis-ta farmacocintico,
deben ser obtenidas de acuerdo alos siguientes criterios:
a) Una vez alcanzado el equilibrio de distribucin delfrmaco
entre la sangre y el resto de los fluidos,rganos y tejidos a los
cuales tiene capacidad de ac-ceso. Es decir, la obtencin de
muestras debe reali-zarse una vez finalizados los procesos de
incorpo-racin y distribucin. Las concentraciones sricasobtenidas en
fase predistributiva, adems de serms difciles de interpretar
farmacocinticamente,no guardan relacin con la respuesta clnica, ya
queslo cuando el equilibrio de distribucin ha sido al-canzado las
concentraciones sricas pueden cons-tituir un ndice vlido de las
concentraciones en el lu-gar de accin.
b) En situacin de estado de equilibrio estacionario,es decir
cuando la administracin repetida delfrmaco determina que la
velocidad de elimina-cin se iguale a la de administracin, y las
con-centraciones se mantengan constantes o fluctuende manera
constante entre un valor mximo y
4
637FARMACOCINTICA CLNICA
-
mnimo. Este tipo de concentraciones simplifican losclculos
farmacocinticos y pueden correlacionar-se mejor con la respuesta
clnica observada. Eltiempo necesario para alcanzar el estado de
equili-brio tras la administracin del frmaco por va en-dovenosa
tipo bolus, perfusin o formulaciones deliberacin rpida, por va oral
u otras vas, dependecasi exclusivamente de la constante de
velocidad deeliminacin (Ke) o vida media de eliminacin (t1/2)del
frmaco. A efectos prcticos se considera al-canzado cuando han
trascurrido entre 3 y 5 t1/2 (90,95% de equilibrio,
respectivamente). Sin embargo,cuando se recurre a formulaciones de
liberacincontrolada, adems de Ke influyen tambin laconstante de
velocidad de liberacin del frmaco(K1) y la fraccin biodisponible en
la forma de do-sificacin (F), de manera que el tiempo para
alcan-zar el equilibrio se incrementa cuando Ke y K1 dis-minuyen y
F incrementa(49).
c) El tiempo de muestreo dentro del intervalo poso-lgico, debe
corresponder con las concentracionespara las que existe una mayor
correlacin con larespuesta, y para las que se defini el margen
tera-putico o concentracin diana correspondiente.Dependiendo del
frmaco ello supone la obtencinde una o dos muestras,
correspondientes general-mente a las concentraciones mnimas, medias
omximas dentro del intervalo posolgico. Estetiempo tambin viene
condicionado por la va deadministracin del frmaco. Para frmacos
admi-nistrados por va oral, las concentraciones mnimassuelen
proporcionar la informacin ms til, ya quea ese tiempo los procesos
de absorcin y distribucinsuelen tener una mnima influencia y adems
infor-man sobre si concentraciones eficaces han persis-tido a lo
largo del intervalo. Para frmacos admi-nistrados por perfusin
endovenosa continua, lasmuestras pueden ser obtenidas a cualquier
tiempodentro del intervalo, dada su constancia y estabilidad.Para
frmacos administrados por va endovenosatipo bolus o perfusiones
intermitentes, habitual-mente interesan las concentraciones mximas
y/omnimas, dependiendo del frmaco monitoriza-do(50).
d) El tiempo de muestreo puede depender de las ra-zones clnicas
que determinan la necesidad del an-lisis. As, en el caso de
sospecha de toxicidad, lamuestra idealmente debe ser obtenida en el
mo-mento en que se manifiesten los sntomas txicos,
con independencia de otros criterios. De igual mo-do, la
obtencin de concentraciones tras la admi-nistracin de la primera
dosis, puede ser necesariapara asegurar la eficacia teraputica o
evitar toxici-dad en un paciente de riesgo.
De acuerdo a los criterios previamente comenta-dos, se toma la
decisin de monitorizar concentracio-nes cerca del mximo, del mnimo
o de algn tiempointermedio dentro del intervalo de dosificacin.
Engeneral las concentraciones mximas son las ms dif-ciles de
caracterizar, ya que dependen de la forma dedosificacin y pueden
ser alcanzadas antes de la fasepostdistributiva. Las
concentraciones mnimas, sinembargo, son ms reproducibles y casi
siempre seasume que se encuentran en la fase postdistributiva.En
cualquier caso, la utilizacin de una u otra con-centracin est
determinada por las evidencias, per-fectamente documentadas, de que
la concentracinde frmaco obtenida a ese tiempo se correlacionabien
con la respuesta farmacolgica y clnica. As, porejemplo, para los
aminoglucsidos y vancomicina sehan utilizado habitualmente las
concentraciones m-ximas y mnimas, para los antiarrtmicos, litio,
antide-presivos tricclicos, carbamazepina y cido valproicolas
concentraciones mnimas al final del intervalo, ypara digoxina,
fenitoina y fenobarbital un tiempo demuestreo prximo a la mitad del
intervalo de dosifi-cacin(51).
Para otros frmacos como inmunosupresores, an-tineoplsicos o
algunos antibiticos, una o dos mues-tras no reflejan adecuadamente
el grado de exposi-cin del paciente al frmaco, prefirindose
laestimacin del rea bajo la curva de concentracionesplasmticas
tiempo (ABC). Para ello se utilizan dife-rentes estrategias de
optimizacin de tiempos demuestreo. Una de ellas, con el fin de
seleccionar el m-nimo nmero de tiempos de muestreo y el tiempo
alque han de ser obtenidos para conseguir una estima-cin aceptable
del ABC, es el anlisis de regresinmltiple paso a paso. Mediante
este procedimiento es-tadstico se discrimina la mejor combinacin de
tiem-pos de muestreo, nmero de muestras y ABC (esti-mada a partir
de un muestreo convencional)(51,52). Elinconveniente de esta
estrategia, ampliamente utiliza-da, es que limita los tiempos de
muestreo a los selec-cionados inicialmente de forma emprica, que
puedenno ser los ms adecuados. La aplicacin previa de tc-nicas de
optimizacin de muestreo podra resolver es-te aspecto.
638 FARMACIA HOSPITALARIA
-
Las tcnicas de optimizacin de los tiempos demuestreo, utilizadas
habitualmente en los estudios defarmacocintica experimental y
clnica, tambin pue-den ser utilizados en monitorizacin con objeto
de in-crementar la exactitud y precisin de los parmetros es-timados
a partir de un nmero reducido de muestras.En este sentido una
estrategia vlida es la basada enel criterio de la D-optimizacin,
que consiste en ma-ximizar el determinante de la matriz de
informacin deFisher. Este criterio se encuentra disponible en
algunosprogramas informticos de farmacocintica (USC-PACK, NONLIN,
OSPOP 1.0).
De manera general, es necesaria la seleccin previade los tiempos
de muestreo que garanticen y simplifi-quen la interpretacin
farmacocintica y farmacodi-nmica de las concentraciones sricas de
un frmaco.Dicha seleccin debe considerar, adems de los crite-rios
previamente comentados, las caracterstica cinticasdel frmaco, la va
de administracin y forma de dosi-ficacin utilizadas, e incluso el
tipo de paciente o mo-tivo que persigue la monitorizacin. No
obstante, ypuesto que las concentraciones de un frmaco en san-gre
varan en el tiempo, el factor crtico y esencial pa-ra la correcta
interpretacin de los resultados, es el co-nocimiento exacto y
preciso del tiempo de obtencinde las muestras en relacin con la
administracin delfrmaco.
4.2. Fluidos muestreados
La utilizacin de las concentraciones de frmacospara optimizar
los tratamientos farmacolgicos, pre-supone obtener muestras del
fluido biolgico que seencuentre en equilibrio con el lugar de
accin. Porello, el fluido biolgico generalmente utilizado en
mo-nitorizacin es plasma o suero obtenidos a partir desangre
venosa. Ya que los frmacos no se unen deforma significativa a las
protenas implicadas en la co-agulacin sangunea, los trminos
concentracin s-rica y plasmtica se consideran equivalentes.
Generalmente las tcnicas analticas utilizadas enmonitorizacin
cuantifican la concentracin total defrmaco en suero o plasma,
siendo dicha concentracinla suma de las fracciones de frmaco libre
y unido aprotenas. Los efectos farmacolgicos se asumen
con-dicionados slo por la fraccin libre, que es la que se
en-cuentra en equilibrio con la fraccin en tejidos y, portanto, en
el lugar de accin. En la mayor parte de los ca-sos la fraccin libre
en suero es un porcentaje ms omenos constante del total, de modo
que la concen-
tracin total es indicativa de los efectos
farmacolgicosesperados. Sin embargo, cuando la unin a
protenasplasmticas se modifica por diversas causas
(procesospatolgicos, interacciones, saturacin, etc.), la
inter-pretacin de las concentraciones totales y su utiliza-cin para
la toma de decisiones teraputicas es msproblemtica, especialmente
para frmacos que seunen en un gran porcentaje a las protenas. En
estas si-tuaciones, la determinacin de las concentraciones defrmaco
libre o el uso de otros fluidos biolgicos al-ternativos, como la
saliva, puede ser conveniente.
El desarrollo de metodologas analticas para de-terminar la
concentracin libre permite mejorar la in-terpretacin de las
concentraciones en monitoriza-cin. Estas tcnicas analticas, aunque
con mayorsensibilidad, suelen ser ms complejas, estn sujetas amayor
posibilidad de error y presentan un mayor cos-te de las
determinaciones y un sustancial retraso en laemisin de resultados,
por lo que no est justificadosu uso sistemtico. Aunque diversos
fluidos biolgi-cos (saliva, lquido cefalorraqudeo, glbulos
rojos,etc.) han sido analizados con respecto a su capacidadde
estimacin de concentraciones de frmaco libre,su utilidad est
limitada a frmacos muy concretos y noparece ser superior a la
determinacin de frmaco libreen suero. La Tabla 3 recoge los frmacos
habitual-mente monitorizados para los cuales la determinacinde las
concentraciones de frmaco libre pueden tenermayor inters, as como
los criterios que apoyan suutilidad. Incluso para los frmacos
incluidos en esta-Tabla, la determinacin de las concentraciones
libres es-tara limitada a cierto tipo de pacientes como los
quepadecen una patologa que modifique la fraccin li-bre, los
sometidos a terapia simultnea con frmacoscapaces de desplazar el
frmaco de inters de suunin a protenas y aquellos que muestran una
res-puesta inesperada o anmala para una determinadaconcentracin
total.
Si no se dispone del dato de concentraciones defrmaco libre, es
posible utilizar e interpretar ade-cuadamente las concentraciones
totales en funcin dedeterminados criterios. El efecto de la
alteracin enel grado de unin sobre las concentraciones totalesy
libres puede ser anticipado considerando el tipode aclaramiento
(restrictivo o no restrictivo) que po-see el frmaco, ello permite
prever la necesidad o node modificaciones en la posologa. As, para
un fr-maco con aclaramiento restrictivo, las concentra-ciones de
frmaco libre en un paciente con hipoal-
639FARMACOCINTICA CLNICA
-
buminemia son previsiblemente normales, a pesarde que las
concentraciones totales se vean disminui-das y, por tanto, no cabe
esperar alteraciones en larespuesta ni en las necesidades de
dosificacin. Al-ternativamente, la capacidad de interpretacin de
lasconcentraciones totales puede ser mejorada esti-mando a priori,
y a partir de datos bibliogrficos defraccin libre, las
correspondientes concentracionesde frmaco libre. stas
posteriormente pueden sercomparadas con el margen teraputico para
con-centraciones libres, el cual es determinado a partirdel margen
habitual de concentraciones totales mul-tiplicado por la fraccin
normal de frmaco libre.(Ej.: si la concentracin total de fenitona
en un recinnacido es 6,5 mg/l, la concentracin libre puede
serestimada como 6,5 x 0,2 = 1,3 mg/l, siendo 0,2 lafraccin libre
caracterstica de este tipo de pacien-tes). Por tanto,
concentraciones totales aparente-mente subteraputicas deben ser
correctamente in-terpretadas en el contexto clnico del
paciente.
La saliva es el nico fluido utilizado con xitocomo alternativa a
la sangre en monitorizacin.Aunque puede presentar una buena
capacidad deestimacin de concentraciones de frmaco libre,
suutilidad se limita a frmacos muy concretos y no pa-rece ser
superior a la determinacin de frmaco libreen suero. No obstante,
puede constituir una estra-tegia adecuada en la monitorizacin de
pacientespeditricos. Ejemplos de frmacos en los que lamonitorizacin
en saliva ha demostrado ser til en cl-nica incluyen algunos
antiepilpticos como fenitoi-na, carbamazepina, primidona,
etosuximida y la-
motrigina, teofilina, cafena, digoxina, quinidina, ni-tracepan y
algunas drogas de abuso(53). En ocasionessu utilidad se limita a
conocer el cumplimiento del r-gimen prescrito, como es el caso de
la monitorizacinde indinavir en saliva(54).
La determinacin de concentracin de frmacos ymetabolitos en otros
fluidos biolgicos diferentes a lasangre y saliva, slo
excepcionalmente se utiliza enmonitorizacin ya que resulta cara y
difcil de realizar;no obstante debera considerarse en estudios
farma-cocinticos y farmacodinmicos de nuevos frma-cos(55). La
sangre fetal, fluido amnitico y leche mater-na son tiles para
determinar el grado de exposicinfetal y perinatal a ciertos
frmacos. Por ltimo cabemencionar la monitorizacin de frmacos en
fluidoscomo el mucus cervical y fluido seminal, cuyas
con-centraciones pueden estar asociadas con modificacio-nes
morfo-fisiolgicas y efectos genotxicos.
4.3. Interpretacin farmacocintica
Para la interpretacin de las concentraciones de-terminadas es
necesario utilizar un modelo farma-cocintico, que simplifique el
complejo sistema bio-lgico del organismo y los procesos que el
frmacoexperimenta en l. Dicho modelo permite caracte-rizar el
comportamiento cintico bsico del frmacoa nivel de distribucin y
eliminacin, mediante ecua-ciones que describen la evolucin de las
concentra-ciones del frmaco en el organismo en funcin deltiempo.
Estas ecuaciones farmacocinticas, depen-dientes del modelo y de las
caractersticas del trata-miento recibido, permiten a su vez el
clculo de los
640 FARMACIA HOSPITALARIA
Frmaco Variabilidad en Flibre Correlacin respuesta-frmaco Margen
teraputico libre mejor que para frmaco total? de concentraciones
libres
Carbamazepina Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) Si
(< 1,7 mg/l)Fenitoina Interindividual Si (toxicidad) Si (<
2,1 mg/l)Ac. Valproico Intra e inter. No NoDisopiramida Intra e
inter. Si (eficacia) Si (> 0,6 mg/l)Lidocana Interindividual
Escasa evidencia (toxicidad) No
(Intra. a D. altas)Quinidina Interindividual Escasa evidencia
(eficacia) No
Tabla 3. Frmacos para los que es importante la monitorizacin de
concentraciones libres.
Tomado de MacKichan, JJ. En: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ.
Applied Pharmacokinetics. Principles of therapeutic
drugmonitoring.Vancouver. Applied Therapeutics Inc. 1992, 5-38.
-
parmetros cinticos en el individuo y, en funcinde los mismos y
de las caractersticas farmacodin-micas, la programacin o
individualizacin de la po-sologa, como se esquematiza en la Figura
4.
4.3.1. MModelo ffarmacocintico
La seleccin del modelo farmacocintico msadecuado debe basarse en
las caractersticas cinticas in-herentes al frmaco, as como en la
informacin ex-perimental y clnica disponible. Puesto que en
monito-rizacin el nmero de muestras obtenidas por paciente
eslimitado, es necesario recurrir a modelos cinticos sencillos,
ha-bitualmente mono y bicompartimental.
El modelo monocompartimental considera el or-ganismo como un
sistema homogneo, por ello laevolucin temporal de las
concentraciones sricas re-presenta adecuadamente la evolucin en
cualquierpunto del mismo. Cuando este modelo es asumido,los clculos
que permiten determinar los parmetrosque describen el perfil
cintico del frmaco son relati-vamente simples, y pueden realizarse
a partir de un re-ducido nmero de datos experimentales. Adems
di-chos parmetros permiten realizar prediccionesadecuadas, tanto de
las concentraciones del frmacocomo de las necesidades de
dosificacin para un grannmero de frmacos. Estos factores han
determinadoque el modelo monocompartimental sea el ms utili-zado en
monitorizacin. Para algunos frmacos quese distribuyen ampliamente
en el organismo y acce-den con una menor velocidad a algunos
tejidos, espreferible utilizar el modelo bicompartimental.
Estemodelo presenta una mayor realidad fisiolgica y una
mejor capacidad predictiva para frmacos con unamarcada fase de
distribucin, como es el caso de van-comicina. Sin embargo, su
correcta utilizacin suponeno slo la disponibilidad de mayor
informacin ex-perimental, sino tambin la adecuada seleccin
detiempos de muestreo que permitan caracterizar las fa-ses de rpida
y lenta disposicin. Si no se dispone de su-ficientes datos y se
opta por asumir el modelo mssencillo, es necesario considerar a
priori los posibleserrores, tanto en los parmetros como en las
reco-mendaciones posolgicas subsecuentes que se deri-ven de ello
(infraestimacin de concentraciones m-ximas o sobreestimacin del
aclaramiento). Debesealarse, no obstante, que el uso de los mtodos
ba-yesianos en monitorizacin ha flexibilizado conside-rablemente la
seleccin del modelo cintico, al dismi-nuir las necesidades de
informacin experimental y decriterios estrictos en tiempos de
muestreo.
En la actualidad los datos de concentracin sri-ca, conjuntamente
con toda la informacin clnica yde tratamiento del paciente, son
generalmente inter-pretados con ayuda de programas informticos
deFarmacocintica Clnica, en los cuales se incluyen di-ferentes
modelos farmacocinticos (mono, bi y tri-compartimental con cintica
lineal y modelo mono-compartimental con cintica no lineal). Cuando
elparmetro monitorizado es el ABC, la estimacinpuede ser realizada
por tcnicas modelo indepen-dientes (regla trapezoidal o
log-trapezoidal), inclu-das en algunos de estos programas.
Las ecuaciones ms utilizadas en monitoriza-cin, correspondientes
al modelo monocomparti-mental, que reflejan la evolucin de las
concentra-
641FARMACOCINTICA CLNICA
Respuesta Concentracionessricas
Figura 4. Esquema general de interpretacin farmacocintica y
utilizacin de concentraciones sricas en monitorizacin.
Modelo farmacocintico
Va de administracinDuracin de la terapiaTiempos de muestreo
Ecuaciones farmacocinticasParmetrosfarmacocinticos
Individualizacinposolgica
Mtodos de individualizacinRegresin linealRegresin no
linealajuste bayesiano
-
ciones plasmticas de frmaco, el clculo de los pa-rmetros
farmacocinticos y de las dosis recomen-dadas, se recogen en las
Tablas del Anexo I(56). Noobstante, informacin similar aparece
recogida enla mayor parte de los libros dedicados especfica-mente a
Farmacocintica clnica(57,58,59).
4.3.2. MMtodos dde aajuste dde ddatos
En la prctica clnica la caracterizacin de losparmetros cinticos
individuales se realiza ajustan-do los datos experimentales de
concentracin-tiem-po, disponibles por paciente, a las ecuaciones
mate-mticas dependientes del modelo cintico utilizadomediante
diversas tcnicas de ajuste de datos.
Regresin linealEl anlisis de regresin consiste en ajustar
una
serie de datos experimentales a una ecuacin regidapor unos
parmetros, con el fin de predecir los va-lores que tomar la
variable dependiente en funcinde la independiente. Cuando las
variables se rela-cionan mediante la ecuacin de una lnea recta,
sehabla de anlisis de regresin lineal. Como mtodode clculo en
farmacocintica, la regresin lineal hasido ampliamente utilizada
debido a la facilidad pa-ra linearizar las ecuaciones
farmacocinticas me-diante transformaciones logartmicas. Esta
tcnicapretende ajustar una serie de datos
experimentales(concentracin-tiempo) a una ecuacin farmacoci-ntica,
regida por unos parmetros, con el fin de en-contrar los parmetros
que hacen mnimo el valordel sumatorio (SS), denominado
habitualmente sumade cuadrados:
SS= i
n
= 1[lnCi f(t,Pm)]2
Siendo n el nmero de concentraciones disponi-bles, Ci el valor
de concentracin observado a tiem-po ti, Pm los parmetros a estimar
y f(t,Pm) la ecua-cin linearizada del modelo a la que se
pretendenajustar los datos.
Las ventajas fundamentales de la regresin lineal re-siden en su
sencillez, rapidez y simplicidad de clculo.Sin embargo, puede
producir errores en la estimacinde los parmetros ya que precisa la
transformacin deconcentraciones en sus correspondientes
logaritmos,no permitiendo esta transformacin en las varianzas
oerrores a ellas asociadas. Por otra parte, los parme-tros
presentan una capacidad predictiva limitada a un
periodo concreto y corto de tiempo, ya que slo utili-za la
informacin experimental correspondiente a undeterminado intervalo
posolgico, descartando otrosdatos experimentales (previos o
posteriores) disponi-bles. No obstante, esta metodologa resulta de
granutilidad en la mayora de los casos que se presentanen
monitorizacin, as como en aquellas situacionesen que no se dispone
de recursos informticos.
Regresin no linealEn la actualidad se emplean con ms
frecuencia
las tcnicas de regresin no lineal, cuya diferencia fun-damental
es que no requieren la linearizacin de laecuacin o transformacin de
las variables originales.En este caso se utiliza la ecuacin
correspondiente almodelo sin transformar, y el ajuste de los datos
se re-aliza, al igual que en la regresin lineal, por
mnimoscuadrados de acuerdo a la siguiente ecuacin:
SS= i
n
= 1Wi[Ci f(t,Pm)]2
El trmino Wi es un factor de ponderacin es-tadstica que
considera el distinto grado de incerti-dumbre o error que poseen
los datos experimenta-les, y determina su mayor o menor influencia
en elajuste. Para el ajuste de las funciones se utilizan
al-goritmos de tipo iterativo, que partiendo de un valorinicial de
los parmetros (estimadas iniciales), losvan modificando hasta
encontrar aquellos valoresque hagan mnimo el valor de la suma de
cuadrados.Pueden utilizarse algoritmos de bsqueda directaque
consiguen una buena estimacin aunque las es-timadas iniciales estn
muy alejadas de las reales, obien algoritmos de gradiente, ms
precisos peroms sensibles a errores en los valores de las
estima-das iniciales. Estos ltimos, adems, proporcionaninformacin
sobre la fiabilidad de los parmetrosestimados, al incorporar
errores de estimacin.
Las tcnicas de regresin no lineal permitenusar ecuaciones ms
complejas, utilizar toda la in-formacin disponible de
concentraciones a lo largodel tiempo, e introducir en las mismas
determina-das variables clnicas relacionadas con los parme-tros
(ej., peso, aclaramiento de creatinina), con loque su capacidad
predictiva es mayor. La estimacinde los parmetros slo considera la
informacin ex-perimental obtenida en el paciente, su principal
in-conveniente es que requiere un nmero mnimo dedatos superior al
nmero de parmetros a estimar.En la prctica clnica el nmero de datos
de con-
642 FARMACIA HOSPITALARIA
-
centracin disponibles suele ser insuficiente para ca-racterizar
correctamente los parmetros farmacoci-nticos mediante este mtodo de
regresin.
Estimacin bayesianaUna tcnica alternativa y de utilizacin
creciente
en monitorizacin es la estimacin bayesiana. Su par-ticularidad
es la incorporacin en el ajuste de los datosal modelo propuesto, no
slo de la informacin ex-perimental (concentracin-tiempo) obtenida
en el in-dividuo, sino tambin de la informacin conocida "apriori"
sobre el comportamiento cintico del frmacoen una poblacin con
caractersticas fisiopatolgicas si-milares a las del paciente
tratado (informacin pobla-cional). La Figura 5 recoge el proceso de
optimizacinde parmetros farmacocinticos aplicando esta
meto-dologa.
La aplicacin de la estimacin bayesiana exige dis-poner de
informacin sobre la farmacocintica en lapoblacin de estudio, como
pueden ser neonatos pre-maturos, nios, ancianos, insuficientes
renales o pa-cientes crticos. Los parmetros poblacionales
nece-sarios para su implementacin en un algoritmobayesiano son de
tres tipos:
Parmetros de efectos fijos, que cuantifican elcomportamiento
cintico medio de la poblacin y lasrelaciones entre diferentes
variables fisiopatolgicas(edad, aclaramiento de creatinina,
sexo...) y los par-metros farmacocinticos (Pj)
Parmetros de efectos aleatorios interindividua-les, que
cuantifican la magnitud de la variabilidad in-terindividual de cada
uno de los parmetros farmaco-cinticos del modelo al que se ajusta
el frmaco (2Pj)
Parmetros de efectos aleatorios residuales, que cuantifi-can la
magnitud de la variabilidad residual, la cual incluye
fun-damentalmente la variabilidad intraindividual y el error
analticode las determinaciones (2Ci).
La estimacin individualizada de los parmetrosmediante esta
tcnica es similar a la empleada en re-gresin no lineal por mnimos
cuadrados. En este ca-so la suma de cuadrados incluye un trmino
adicionalque evala las diferencias entre los parmetros esti-mados
en el paciente, a partir de sus concentracionessricas, y los
parmetros predichos considerando lapoblacin a la que pertenece
dicho paciente, adop-tando entonces la siguiente ecuacin:
643FARMACOCINTICA CLNICA
Figura 5. Aplicacin de la farmacocintica poblacional en la
estimacin individualizada de parmetrosfarmacocinticos con
algoritmos bayesianos.Tomada de Steimer JL,Vozeh S, Racine-Poon A
et al. En: Welling PG, Balant LI. Pharmacokinetic of
drugs.Springer-Verlag. Berln. 1994:405-451.
Conc. Conc.
Conc. Conc.
Farmacocinticapoblacional
Farmacocinticaindividual
Tiempo Tiempo
Tiempo Tiempo
Anlisispoblacional
EstimacinBayesiana
Probabilidad de distribucin
Parmetros individuales
SS= j
m
= 1+
i
n
= 1
(Pj - Pj)22Pj
(Ci,t - f(Pm, t)22Ci
-
siendo P el nmero de parmetros a estimar, Pi valo-res medios
poblacionales de los parmetos farmacoci-nticos, Pj los parmetros
farmacocinticos estimadosen el individuo, s2pi la varianza
interindividual de losparmetros en la poblacin, n el nmero de
concen-traciones conocidas en el individuo, Ci los valores
ob-servados de dichas concentraciones, f(P,t) los valoresde
concentracin predichos de acuerdo al modelo ci-ntico propuesto y
s2Ci la varianza residual de las con-centraciones observadas.
A la vista de dicha ecuacin se deduce que cuandola informacin
individual de concentraciones es alta, elprimer trmino del
sumatorio pierde influencia en laestimacin de los parmetros y el
mtodo se asemeja auna regresin no lineal. Cuando se dispone de una
in-formacin experimental limitada, la influencia de losparmetros de
poblacin en el ajuste es grande, evitan-do as obtener valores de
parmetros individuales muydiferentes a los predichos de acuerdo a
sus caractersti-cas fisiopatolgicas (ej., 500 ml/min de
aclaramientofrente a un valor poblacional de 100 20 ml/min).
El valor de la varianza de los parmetros limita elrango de
valores que pueden presentar los parmetrosestimados, de forma que a
menor varianza menor serla amplitud del rango alrededor del valor
medio quepuedan tomar los parmetros individuales. El valor de
la
varianza de las concentraciones determina la contribu-cin de las
mismas en la estimacin de los parmetros.As, cuanto menor sea dicha
varianza mayor ser lacontribucin de las concentraciones en la
estimacinde los parmetros, y viceversa.
Los algoritmos bayesianos ms ampliamente utili-zados estn
basados en parmetros de poblacin obte-nidos a partir de mtodos
paramtricos (ej., NON-MEM), que asumen una distribucin conocida
paralos parmetros cinticos del modelo, habitualmentenormal o
logaritmo normal, de forma que los parme-tros poblacionales estn
caracterizados por valores ni-cos (media, varianza). Asumir este
tipo de distribucinpuede suponer la inclusin de errores en la
estimacinde parmetros, especialmente si la elevada variabilidadque
presentan pueden ser atribuida a subpoblacionesdiferentes (ej.,
deficientes y eficientes metabolizadores).Alternativamente, se ha
propuesto el uso de parme-tros de poblacin estimados con mtodos no
param-tricos, que no asumen una distribucin conocida (ej.,NPEM2 en
USC*PACK). En este caso se obtienen, enlugar de valores nicos,
mltiples conjuntos de estima-das de los parmetros en la poblacin,
asociados cadauno con su probabilidad La representacin de un
mo-delo de este tipo, conocido como modelo mltiple(MM), por sus
mltiples soluciones, aplicado a vanco-micina se recoge en la Figura
6. Una de las principales
644 FARMACIA HOSPITALARIA
Figura 6. Representacin tridimensional de las funciones de
densidad de la pendiente del volumencon respecto al peso (VS) y la
pendiente de la constante de eliminacin con respecto al
aclaramientode creatinina (K7) de Vancomicina en una poblacin.
Tomado de Jeliffe R, Bayard D Milman M et al.Ther Drug Monit 2000;
22:346-53.
Funcin de densidad
-
limitaciones de los parmetros poblacionales no pa-ramtricos, es
su dificultad de incorporacin en losprogramas de Farmacocintica
Clnica habituales,donde se incorporan valores medios y
variabilidades delos parmetros farmacocinticos.
La utilizacin de los mtodos bayesianos en mo-nitorizacin
presenta una serie de ventajas que hancontribuido a su amplia
utilizacin en clnica(60,61,62), yque podemos resumir en las
siguientes:
Informacin experimental mnima. Tericamenteel nmero de muestras
preciso ser menor que elnecesario para estimar los parmetros
farmacocin-ticos individuales mediante regresin no lineal(n>1).
Esto puede contribuir a mejorar la relacincoste-efectividad de la
monitorizacin. No obstan-te, se requiere su confirmacin mediante
estudiosclnicos que lo demuestren para cada frmaco ysubpoblacin en
particular.
Flexibilidad en los tiempos de muestreo. La selec-cin de los
tiempos de muestreo es menos crticacuando se utilizan mtodos
bayesianos, debido a lamayor contribucin de los parmetros de
poblacinen la estimacin, especialmente cuando el nmero
deconcentraciones obtenidos en el paciente es mni-mo (1 2 datos).
Esta ventaja adquiere especial im-portancia en el contexto clnico,
ya que para muchosfrmacos el tiempo ptimo de muestreo puede
nocorresponder con el ms adecuado para el trata-miento del
paciente(63).
Versatilidad de modelos farmacocinticos. Aunquelos frmacos
monitorizados habitualmente intentanajustarse a modelos sencillos,
como el mono o bi-compartimental, las tcnicas bayesianas han
mos-trado su utilidad para modelos ms complejos co-mo el
tricompartimental. La utilizacin de modelosno lineales y de
concentraciones en situacin de noequilibrio pueden ser contemplados
por esta tcnica.
Consistencia en los resultados. La estimacin baye-siana evita
obtener parmetros muy alejados delmargen de variacin de los
parmetros poblaciones,minimizando, entre otros, los riesgos
inherentes a latcnica analtica y errores de medicacin.
Propor-cionan, adems, recomendaciones de dosificacinconsistentes,
ventaja importante cuando los progra-mas de monitorizacin implican
la participacin depersonal diferente.
Es preciso sealar tambin algunas de las limita-ciones que
presenta la utilizacin de mtodos baye-
sianos:
Complejidad de clculo. La aproximacin bayesia-na, desde el punto
de vista metodolgico, es com-pleja y requiere un software
especfico. No obstan-te se han desarrollado numerosos programas
defcil utilizacin que realizan este tipo de estimacin.
Fiabilidad de los parmetros de poblacin. Una in-adecuada
seleccin de la informacin poblacional ouna incorrecta
caracterizacin de la misma, influyennotablemente en la fiabilidad y
capacidad predicti-va de los mtodos bayesianos, especialmente si la
in-formacin individual es limitada. Aunque ideal-mente el paciente
debe ser representativo del grupode poblacin, en muchas ocasiones
se utilizan par-metros poblacionales, obtenidos de fuentes
biblio-grficas, que pueden no corresponder con el pa-ciente
monitorizado. La ausencia de informacinpoblacional limita la
utilizacin de esta estrategia pa-ra nuevos frmacos o para
poblaciones especficascomo pediatra, geriatra, pacientes crticos,
etc.
ORGANIZACIN DE UN SERVICIODE FARMACOCINTICA CLNICA
La monitorizacin farmacocintica es conside-rada en la actualidad
como una estrategia clnica quenos permite mejorar la precisin en
las decisiones,constituyendo, por ello, un aspecto importante dela
teraputica farmacolgica.
5.1. Descripcin del Servicio
El principal objetivo de la monitorizacin es laoptimizacin de
los tratamientos, lo que implica al-canzar la mxima eficacia lo mas
rpidamente posi-ble y con el mnimo riesgo de toxicidad.
Diversosfactores pueden comprometer seriamente el xitode un
tratamiento farmacolgico, con importantes re-percusiones tanto
asistenciales como econmicas.Para algunos frmacos, especialmente
aquellos quepresentan un estrecho margen teraputico y la res-puesta
clnica es difcil de evaluar, la monitorizacinaporta datos objetivos
que, combinados con el juicioclnico, pueden prevenir o resolver
dichos proble-mas. El servicio de monitorizacin debe
implicarseactivamente en las tres vertientes de la Farmacoci-ntica
Clnica: asistencial, docente e investigadora.
Como actividad asistencial, la FarmacocinticaClnica trata de
utilizar la informacin para mejorar
5
645FARMACOCINTICA CLNICA
-
la capacidad del clnico de prediccin de la respuesta
in-dividualizada a un medicamento determinado. La pri-mera fase del
proceso incluye la valoracin del pa-ciente y las recomendaciones
oportunas dedosificacin inicial, as como la programacin para
laobtencin de las muestras. La siguiente fase es la de-terminacin
analtica e interpretacin farmacocinticade los datos, seguida de la
recomendacin posolgicanecesaria. En la tercera fase, el paciente es
monitorizadopara valorar la respuesta clnica (eficacia y
toxicidad), losposibles factores que puedan modificar la cintica
delfrmaco y la necesidad o no de nuevas determinacio-nes de la
concentracin srica del frmaco.
Dado el papel que el farmacutico de hospitaldesempea en el
control de la teraputica, no deber-amos permanecer ajenos a la
demanda de la monito-rizacin originada en la asistencia sanitaria
como he-rramienta para la racionalizacin de la teraputica,tanto
intra como extrahospitalaria. La Farmacocinti-ca Clnica, adems de
la individualizacin posolgica,nos permite identificar y resolver
problemas terapu-ticos tales como la infra o sobredosificacin,
reaccio-nes adversas, incumplimiento, interacciones medica-mentosas
o errores de medicacin. LaFarmacocintica Clnica constituye un
componenteintegral de la atencin farmacutica a pacientes
selec-cionados, en funcin de su farmacoterapia especfica,condicin
patolgica y objetivos del tratamiento(64). Lamonitorizacin
farmacocintica representa un com-ponente esencial en la consecucin
de los objetivosde la atencin farmacutica, alcanzar el mejor
resulta-do para el paciente: descenso de la
morbi-mortalidad,reduccin de la estancia hospitalaria y prevencin
deefectos adversos(65).
La docencia encaminada a asegurar un uso seguroy efectivo de los
medicamentos constituye otra de lasactividades del servicio de
farmacocintica clnica. Enel intento de mejorar el uso de la
monitorizacin, unaestrategia a seguir es la realizacin de
actividades deformacin dirigidas a todo el personal implicado
enesta actividad. Los errores en el uso de la monitoriza-cin, infra
o sobreutilizacin, pueden ser corregidosmediante programas
eficientes de docencia y comu-nicacin(66,67). Los mdicos
residentes, que se renuevananualmente, constituyen la poblacin
diana ms re-ceptiva a la docencia. Toda la informacin que
trans-mitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, pro-ceder de
datos basados en la evidencia cientfica. Amedida que nos implicamos
en las actividades docen-
tes comprobamos que, aunque con esfuerzo constan-te, el grado de
receptividad aumenta gradualmente y lospequeos logros van
influyendo en los hbitos deprescripcin, a la vez que mejoran el
nivel de relacininterprofesional necesario para una colaboracin
ade-cuada.
Todos los datos generados en el Servicio de Far-macocintica
clnica constituyen una base excelentepara la investigacin,
considerada como otra de lasfunciones de este servicio. Esta
actividad deberaorientarse hacia la resolucin de aspectos
clnicosconcretos, como puede ser la deteccin de interaccio-nes o
problemas de biodisponibilidad, la obtencinde informacin cintica
relevante en subpoblaciones es-pecficas (quemados, fibrosis
qustica, pacientes crti-cos, oncolgicos, etc.) y sus requerimientos
de dosifi-cacin, o la evaluacin de diferentes modelos ymtodos de
ajuste de los datos experimentales. La co-municacin adecuada de
estos resultados nos pro-porciona prestigio y autoridad
profesional.
Disponemos de pocos estudios que documentenla efectividad de la
Farmacocintica Clnica en trmi-nos de resultados para el paciente y
coste-efectividad,a pesar de ser los anlisis ms demandados en los
l-timos aos(68,69). La mayora de los estudios econmicosse han
centrado en el proceso pero no en el resulta-do. Necesitamos
definir aquellos pacientes que conmayor probabilidad se beneficiarn
de la monitoriza-cin farmacocintica para medicamentos especficos,e
incorporar esta informacin dentro de la sistemticade nuestras
actuaciones.
5.2. Recursos materiales
Los recursos materiales necesarios para la organi-zacin del
servicio, en principio, no suponen un costeelevado. El analizador
para las determinaciones ana-lticas, centrfuga, frigorfico,
archivador y un progra-ma de software farmacocintico son los
elementosimprescindibles. En algunos centros hospitalarios
ladeterminacin analtica se realiza en el laboratorio ge-neral del
hospital, u otro tipo de laboratorio. Terica-mente, esta sistemtica
de trabajo permite optimizar losrecursos y, por otra parte, no
constituye ningn impe-dimento para la participacin del farmacutico
clnicoen esta actividad. En monitorizacin un dato aislado denivel
srico, sin ninguna informacin adicional, puedeservir nicamente para
engrosar las historias clnicas,consumir recursos innecesariamente
y, en el peor de loscasos, conducir a decisiones teraputicas
equivocadas.
646 FARMACIA HOSPITALARIA
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El xito de la monitorizacin solamente est garanti-zado si, adems
del anlisis, se realiza la interpretacinfarmacocintica correcta de
los resultados y emite el in-forme de recomendacion