FARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI Meccanismi di tossicitàcplps2.altervista.org/phocadownload/abrate.pdfFARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI Meccanismi di tossicità Paolo Abrate S.C. Farmacia

FARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI

Meccanismi di tossicità

Paolo Abrate S.C. Farmacia OspedalieraIvrea/Ciriè

Ivrea, 25 gennaio 2012

Sommario

Replicazione cellulare

Meccanismi di danno

I C.T.A. classici (meccanismo d’azione, resistenza, politerapie)

Tossicità da C.T.A. (per l’operatore)

Allestimento dei C.T.A. e qualità della preparazione

Il ciclo cellulare

Ciclo comune a tutte le cellule, con velocità diverse

In rapporto alla loro modalità di crescita le cellule, nella vita adulta, si possono distinguere in tre gruppi:

Cellule labili

Cellule stabili

Cellule permanenti

Rapido turnover ed alta capacitàproliferante

Lento turnover e poca capacitàproliferante

Incapacità di proliferare Neuroni, etc.

Epatociti, etc.

Cellule degli epiteli di rivestimento, etc.

Il turnover cellulare

Proliferazione e danni cellulari

**

Divisione regolare

Danno cellulare

Danno corretto da meccanismi riparativi

Danno non riparato

Apoptosi

Il DNA

Contiene tutte le informazioni necessarie per sintesi RNA e proteine

Sequenza DNA delimitata: gene

Ammassi di DNA + proteine: cromosoma

Viene “srotolato” in fase di replicazione, ogni singola elica fa da stampo per l’altra

Passibile di danni (ca 500.000 lesioni/cellula/die)

Se stampo errato, si trasmette danno

Danni al DNA

Agenti chimiciAgenti fisici

VirusEredità

Geni riparatori

Geni e controllo proliferazione

Oncogene Gene oncosoppressore

Controllo proliferazione cellulare

+ geni caretakers+ geni caretakers

Perdita controllo proliferazione

Oncogene Gene oncosoppressore(p53)

Danno al DNA

Danno al DNA

**

** * ***

* * ** ****** * **

** * ** ****

******

+ geni caretakers*

Caratteristiche cellula tumorale

Elusione apoptosi, potenziale replicativo illimitato

Meccanismo di morte cellulare programmata

Capacità di invadere i tessuti circostanti

Capacità di diffondere in altri tessuti (metastatizzazione )

Neoangiogenesi

Autosufficienza dai segnali di crescita, insensibilità ai segnali inibitori di crescita

Perdita di caratteristiche differenziative, incapacità di sviluppare morfologia e funzioni specifiche

La tendenza ad una proliferazione rapida ed illimitata propria delle cellule dei tumori maligni potrebbe risultare da una predominanza permanente dei cromosomi che promuovono la divisione …

Un’altra possibilità per spiegare il cancro è la presenza di determinati cromosomi che inibiscano la divisione …

Le cellule dei tumori con crescita illimitata emergerebbero se tali “cromosomi inibitori” fossero eliminati …

Dal momento che ogni tipo di cromosoma è rappresentato due volte nella cellula normale, la soppressione di uno soltanto di essi potrebbe passare inosservata ….

Theodor Boveri (1914)

Teoria cromosomica del cancro

Boveri T. Zur Frage der Entstehung der Malignen Tumoren. Jena: G Fischer;1914; Translated by M Boveri, and published as Origin of malignant tumors. Baltimore: Williams and Wilkins; 1929

I chemioterapici antitumorali “classici”

*

Cellula incontrollata, iperproliferanteProduco

Danno cellula

Prodotti che danneggiano il DNAo fattori implicati in attività DNA-dipendenti

Prodotti che danneggiano elementiimplicati nella replicazione cellulare

Stop proliferazione

I chemioterapici e il ciclo cellulare

Chemioterapici classici

Ciclo cellulare specifici (CCS)Ciclo cellulare NON specifici

(CCNS)

Agenti alchilanti (bendamustina, ciclofosfamide, melfalan)

Antracicline (doxorubicina, epirubicina)

Antibiotici (mitomicina)

Inibitori topoisomerasi I (irinotecan, topotecan)

Derivati del platino (cisplatino, oxaliplatino)

I chemioterapici CCS

Antimetaboliti(5-FU, gemcitabina, capecitabina, fludarabina, azacitidina)Inibitori topoisomerasi II(etoposide)

Inibitori topoisomerasiII(etoposide)

Antibiotici(bleomicina)

Taxani(docetaxel, paclitaxel)Alcaloidi vinca(vincristina, vinblastina)Antibiotici(bleomicina)

Problema centrale della terapia

Primaria : non-risposta alla prima terapia

Acquisita : si sviluppa in seguito a terapia

Resistenza a uno o più farmaci Basato su modifiche nell’apparato genetico della cellula tumorale

La resistenza - 1

Multi-Drug Resistance

↑ espressione di uno o più geni↑ sintesi di alcune proteine(es. glicoproteina –P, MRP1)

La resistenza - 2

Aumento velocità riparazione del dannoMutazione di geni riparatori

Riparazione DNA

Riduzione dell’attivazioneAumento dell’inattivazione ed escrezione

Metabolismo del farmaco

Regolazione e funzionalità alterataApoptosi

Aumento di targetAlterata funzionalità del targetRidotta affinità farmaco/target

Alterazione bersaglio

Diminuzione/aumento trasporto intracellulareTrasporto del farmaco

MeccanismoTipo di resistenza

La terapia combinata

capacità killer del singolo agente

Posso usare dosi elevate di piùfarmaci

Se le tossicità non si sovrappongono

Effetto sinergico della polichemioterapia

FEC: Fluorouracile + Epirubicina + Ciclofosfamide

- Si possono eradicare cloni resistenti ad un solo agente

Attività: 1 + 1 + 1 = 4

Specificità CTA classici

DNA cellula tumorale e cellula sana sono strutturalmente uguali

Farmaco non li distingue (tossicità per organi/tessuti normali)

Cellule tumorali si dividono molto più spesso

MA

Più sensibili a farmaci citotossici (soprattutto CCS)

Cellule sane che si replicano piùvelocemente sono maggiormente soggette a

danno

Tossicità dei CTA classici - 1

NeutropeniaAnemiaPancitopenia

MucositiEnteritiDiarrea

AlopeciaFollicoliti

AmenorreaOligospermiaSterilità/aborti

Teratogenesi

Secondi tumori

** * ***

* * ** ****

Tossicità dei CTA - 2

Basso indice terapeutico: TD50/ED50

Frequente tossicità

Polichemioterapia

Farmaci tossici, potenziale rischio per l’operatore (?)

Caratteristiche irritanti, vescicanti

+

Tossicità per l’operatore

Induzione di mutazioni e attivitàcancerogena

Potere irritante a carico della cute e delle mucose

Effetti tossici locali e sistemici

FREQUENZA

GRAVITA

I.S.P.E.S.L. - Agosto 1999

Quando è emerso il problema?

Quando è emerso il problema?

Organizzazioni nazionali e internazionali

Oggi …

Quali sono pericolosi?

Cancerogenicità

Teratogenicità o altre tossicità sullo sviluppo

Tossicità riproduttiva

Tossicità organo-specifica a basse dosi

Genotossicità

Struttura e profilo di tossicità di un nuovo farmaco sovrapponibile ad un farmaco esistente e definito tossico in base ai precedenti criteri

C.C.T.N. - valutazione del rischio

Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale (attiva fino al 2001)

Categoria 1

Categoria 2

Categoria 3

Categoria 4

Sostanze note per effetti cancerogeni sull’uomo

Sostanze da considerare cancerogene per l’uomo

Sostanze da considerare con attenzione per possibili effetti cancerogeni

ricerche adeguate ma con assenza di prove sufficienti per andate in 2studi non adeguati ma dati disponibili segnalano effetti cancerogeni

3a

3b

Sostanze non valutabili per cancerogenicità

assenza di studi, studi inadeguati, limitati che comunque non hanno segnalato cancerogenicitàesperimenti adeguati con induzione di effetti cancerogeni di dubbio significato per l’uomo

4a

4b

Le molecole - 1

non valutato3 (non classificabile)3b5-Fluorouracile

non valutato2A (probabile cancerogeno)2Etoposide

non valutatonon valutato4aEpirubicina

non valutato2A (probabile cancerogeno)2Doxorubicina

non valutato2B (possibile cancerogeno)3bDaunorubicina

probabile cancerogeno2B (possibile cancerogeno)3bDacarbazina

cancerogeno riconosciuto1 (cancerogeno per l'uomo)1Clorambucile

probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)1Cisplatino

cancerogeno riconosciuto1 (cancerogeno per l'uomo)1Ciclofosfamide

probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)-Carmustina

non valutatonon valutato3bCarboplatino

cancerogeno riconosciuto1 (cancerogeno per l'uomo)1Busulfan

non valutato2B (possibile cancerogeno)3bBleomicina

non valutato2B (possibile cancerogeno)-Amsacrina

probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)-5-azacitidina

NTPIARCCCTN

CategoriaPrincipio attivo

CategoriaPrincipio attivo

NTPIARCCCTN

non valutato3 (non classificabile)4aVincristina

non valutato3 (non classificabile)-Vinblastina

non valutato2A (probabile cancerogeno)-Teniposide

probabile cancerogeno2B (possibile cancerogeno)-Streptozocina

probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)2Procarbazina

non valutato2B (possibile cancerogeno)-Mitoxantrone

non valutato2B (possibile cancerogeno)3bMitomicina C

non valutato3 (non classificabile)4aMethotrexate

non valutato3 (non classificabile)3aMercaptopurina

cancerogeno riconosciuto1 (cancerogeno per l'uomo)-Melfalan

probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)-Mecloretamina

probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)2Lomustina

non valutato3 (non classificabile)2Ifosfamide

non valutato3 (non classificabile)-Idrossiurea

Le molecole - 2

Ultimi aggiornamenti

Ciclofosfamide (alchilante)

Melfalan (alchilante)

Cisplatino (derivati del platino)

Farmaci ragionevolmente considerati cancerogeni

Carmustina Dacarbazina

Doxorubicina(antraciclina)

Azacitidina (antimetabolita)

Farmaci non -CTA

Ganciclovir

La letteratura - rischio acuto

La letteratura - rischio cronico

Ridotta evidenza scientifica

Manipolazione CTA(non in sicurezza)

Sviluppo malattia tumorale nell’operatore

Prudenza

Sicurezza e qualità

Allestimento CTA

La stabilità dei C.T.A.

Condizionata da numerosi fattori

C.T.A. e luce - 1

Formazione di prodottidi degradazione

Effetto biologico

Riduzione della potenza

Reazione con sostanze endogene

Effetto biologico

Reazione con ossigeno

Effetto biologico

C.T.A. e luce - 2

SensibiliDacarbazina

Carmustina

Moderatamente sensibili

Oxaliplatino

Epirubucina*

Carboplatino

Irinotecan

Azacitidina

Mitomicina

*: conc < 0.5 mg/ml

stabilis.org - accesso il 19/01/2012 & Handbook of injectable drugs - Trissel 12°ed.

C.T.A. e dispositivi medici - 1

Due meccanismi di interazione

Farmaci in grado di estrarre DEHP dal materiale plastico

Farmaci che sono adsorbiti sulla superficie del PVC

Diminuita quantità di farmaco che arriva al paziente

Somministrazione di una molecola tossica al paziente

Valutare con attenzione uso di sacche, deflussori, regolatori di flusso e tubi di prolungamento

NOPVC: 86%(1 sett, pH:7.4)

PVC: 41%(7h) NaCl 0.9%Clorpromazina

SìTempo di contattoPVC: 10% (2h) Gluc 5%

PVC: 25% (24h) Gluc 5%Amiodarone

SìTempo di contatto

PVC: 10%(5’) – 65%(3h)

PU: 80% (2h)

EVA: 10%(5’) – 65%(3h)

Carmustina

Sì

Concentrazione soluzione

Velocità infusione

Lunghezza linea infusionale

Presenza filtri in linea

PVC: 40% - 80%Nitroglicerina

Scheda tecnica

Variabili coinvoltePercentuale adsorbitaFarmaco

Farmaci adsorbiti sulla superficie del PVC

Estrazione ftalati

DEHP è una molecola lipofila

Facilmente estratta da soluzioni lipidiche

Tween 80 (Polisorbato 80)

Cremophor EL (olio di ricino polietossilato)

Olio di soia

Fosfolipidi

Sì

Linea in PVC: 9.14 mg (3h)

Linea in PVC: 15.4 mg (5h)

Linea senza DEHP: 0.84 mg (3h)

Linea senza DEHP: 1.40 mg (5h)

Paclitaxel

NOVedi paclitaxelDocetaxel

NO5 mg/ml (v flusso, lunghezza linea, [farm])Etoposide

Scheda tecnica

DEHP estrattoFarmaco

Farmaci che estraggono il DEHP

Fonti di informazione