Farmaci antifungini
Dec 30, 2015
Farmaci antifungini
micosi profonde
micosi superficiali
Farmaci per uso sistemico
Farmaci per uso topico
(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)
THE NEWER ANTIFUNGAL DRUGS
Dermatofiti
Pityrosporum
Candidosi
Aspergillus
Blastomicosi
Coccidioidomicosi
Criptococcosi
Istoplasmosi
Paracoccidioidomicosi
Cromoblastomicosi
Sporotricosi
Mucormicosi
Toluropsia
Pseudoallescheriasi
Zigomicosi
xC
x
x
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x
x
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Infezione
Indicazioni cliniche degliagenti antimicotici
Indicazioni cliniche degliagenti antimicotici
Page-CurtisFarmacologiaIntegrata
Parete cellulareEchinocandine
Membrana cellulare
Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana,
alterandone l’integrità
Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450Allilammine inibitori delle demetilasi-bloccano la sintesi di ergosterolo
A livello nucleareGriseofulvinainibisce la mitosi fungina
5-flucitosina trasformata in 5-fluorouracile inibisce la sintesi
Degli acidi nucleici.(David S. McKinsey, MD Infect Med 20, 392-399,2003)
Acetyl CoA
Squalene
Lanosterol
(ergosterol)
AllilamineTerbinafina (1996)
Azoli Fluconazolo (1960)Voriconazolo (2000)
Squalene-2,3 oxide
Squalene monooxygenase
14--demethylase
Meccanismo d’azione
PolieniAmfotericina B (1955)
Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana
Doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare
fungina
Parete cellulare fungina
-(1,3)-glucano
-(1,6)-glucan
-(1,3)-glucano sintetasi Ergosterolo
Caspofungin: Meccanismo di azione
•Il caspofungin inibisce in maniera selettiva la sintesi del beta (1-3)-D-glucano, essenziale per l’integrità della parete cellulare di molti funghi, inclusi Aspergillus e Candida spp, danneggiandone perciò l’integrità
•Come risultato, la parete cellulare del fungo diventa permeabile, e subisce lisi
•La sintesi del beta (1-3)-D-glucano non si verifica nelle cellule umane
Meccanismo d'azione degli ANTIMICOTICI Polienici: si fissano all'ergosterolo alterando la permeabilità della membrana cellulare Imidazolici: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo inibiscono enzimi ossidativi Allilamine: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo
Echinocandine: inibiscono la sintesi di un componente essenziale della parete cellulare fungina Griseofulvina: disorganizzazione del fuso mitotico Flucitosina: blocca la sintesi degli acidi nucleici
Mortality Due to Invasive Mycoses
0
0,2
0,4
0,6
Rate
per
100
,000
pop
ulat
ion
Candida Aspergillus Other Mycoses
McNeil MM, et al. Clin Infect Dis 2001;33:641-7
United States, 1980-1997
IDSA Practice Guidelines for Aspergillus
• Early management– Prompt, aggressive diagnosis – Therapy initiated on suspicion of diagnosis
• Antifungal therapy– Intravenous therapy initiated – AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5
mg/kg/d)– Lipid AmB: impaired renal function or intolerance
Itraconazole: oral therapy, sequential use
IDSA= Infectious Diseases Society of America
Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709
Anni ’50 Anni ’60 Anni ’70 Anni ’80 Anni ’90
Amfotericina liposomiale
Preparazione Preparazione liposomiale liposomiale di di amfotericina amfotericina B B appositamente studiata per risolvere i problemi appositamente studiata per risolvere i problemi correlati all’uso della forma convenzionalecorrelati all’uso della forma convenzionale
LiposomiLiposomi: vescicole lipidiche : vescicole lipidiche submicroscopichesubmicroscopicheche incapsulano il farmaco migliorandone rilascio che incapsulano il farmaco migliorandone rilascio e tollerabilitàe tollerabilità
Amfotericina desossicolato
AMFOTERICINA B
amfotericina B desossicolatoamfotericina B liposomale
farmacocinetica: assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg).
Indicazioni cliniche
Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica) Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale,
intestinale), instillazione vescicale, aerosol In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica
AMFOTERICINA B
Adverse effects following intravenous infusion of amphotericin B
• Fever, chills, hypotension
• Vomiting
• Dyspnea
• Headache
• Thrombophlebitis at the site of injection
• Renal toxicity
Adverse effects of flucytosine *
• Vomiting, diarrhea
• Allergic reactions
• Epatic toxicity
• Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia
* Usually administered with amphotericin B
Itraconazolo
Aspergillus, istoplasma,
blastomices, Coccidioides,
sporothrix, dermatofiti
Fluconazolo
Candida
Criptococcus
MEDSCAPE 2003
Azole-resistant Aspergillus and Candida species
Emerging fungi (Fusarium, Scedosporium)
(NL Stitt, Organ Transplant 2003 Medscape)(R Bag, Curr Opin Pulm Med, 9, 193-198, 2003)
(Groll AH et al., Adv Pharmacol. 1998;44:343-500)
(Chiou CC et al., Oncologist. 2000;5:120-135)
Voriconazolo
N N
N N N
MeHO
F
F
F
Fluconazolo
N N N
N
HO
F
F N
N
VoriconazoloAumento dello spettroe della potenza
Aumento dell’efficaciain vivo
Aumento della potenza
Voriconazolo• Efficacia in vitro 60-volte più intensa del
fluconazolo
• Attività fungicida verso l’Aspergillus, confermata nell’uomo nella terapia della aspergillosi acuta ed invasiva
• Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium
• Efficace nelle infezioni da Candida • Meglio tollerato dell’Amfotericina B
(Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002)
Survival curves for amphotericin B and voriconazole for primary therapy for invasive aspergillosis
Keto Itra Fluco
picco sierico (mg/l) 3-4 5-6 1
emivita 8-9 17-20 22-25
legame farm-proteico 95 99.8 12
concentrazione nel liquor (% conc. serica)
10 10 70-90
metabololismo epatico ++ ++ ±
elimininazione urinaria (% 24 h)
2-4 --- 60-90
Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici
* reazioni locali* tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.)* tossicità epatica (ketoconazolo per trattamenti prolungati)* ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei* cefalea, vertigini controindicazioni: gravidanza, allattamento
Effetti indesiderati degli AZOLICI
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)
Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti
Teofillina livelli plasmatici di teofillina
Ca antagonisti (diidropiridine)
Insorgenza di edema
Sulfaniluree ipoglicemia i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide
Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree.
Inibitori delle proteasi, AZT
livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir
livelli plasmatici di AZT
Statine livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi
Idroclorotiazide livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale
Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva
Sildenafil livelli plasmatici di Itr sino al 200%
Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.
= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org) Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti
Antiacidi, inibitori pompa protonica,
antistaminici H2
assorbimento di Itr Assumere Itr lontano dai pasti
Warfarina livelli plasmatici livelli plasmatici rischio di emorragia
Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina
livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di fenitoina
Benzodiazepine livelli plasmatici di midazolam e alprazolam
Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione
Rifampicina,Rifabutina
livelli plasmatici di Itr
livelli plasmatici di Flc
Astemizolo TerfenadinaCisapride
livelli plasmatici Rischio di torsione di punta
livelli plasmatici Rischio di torsione di punta
Estrema cautelaSi sconsiglia la co-somministrazione
Buspirone livelli plasmatici di buspirone
Ciclosporina e Tacrolimus
livelli plasmatici dei due farmaci
livelli plasmatici dei due farmaci
Attento monitoraggio
Digossina dei livelli plasmatici di digossina
= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Voriconazolo Fattori che influenzano la Farmacocinetica
• Insufficenza epatica
• Insufficenza renale
• Farmaci concomitanti
dimezzare la dose di mantenimento
uso orale non necessarie modifiche
in pazienti con creatinina sierica >
2.5 mg/dL
Voriconazolo
CYP2C19* CYP2C9 CYP3A4
(72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina
*I metabolizzatori lenti (2% della nostra popolazione)Possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma
Eliminazione epatica
Voriconazolo: Metabolismo
Voriconazolo: Interazioni con altri farmaci
I seguenti farmaci sono controindicati:
• Rifampicina*, rifabutina, barbiturici (a lento rilascio), carbamazepina (riduzione degli effetti del voriconazolo)
• Sirolimus*, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, derivati ergotaminici (il voriconazolo aumenta la sua efficacia con questi farmaci)
* Studiato in volontari, altre interazioni previste
Voriconazolo: disturbi visivi
• Aumentata percezione della luce
• Visione offuscata
• Fotofobia
• Alterazioni dei colori
Voriconazolo Effetti avversi: fegato
• Aumento enzimatico reversibile dopo riduzione e/o sospensione della dose
• E’ raccomandato il monitoraggio della funzione epatica
Voriconazolo: Eventi avversi cutanei
Rash“rash del tronco e braccia”, “eritema del viso”, “esantema”, “eritemi generalizzati”, “eritemi su testa, collo e spalle”, “dermatiti”.
Fotosensibilità“fotosensibilità del viso”, “rash da fotosensibilità”, “eritemi solari”
Caspofungin acetato
OH
N
NH
HN
OHHNO
NH
OH
O
HN
NH
HO
N
HO
HO
H
HH
H
O
HO
OH
O
O
HO
OH2N
H2N
Peso Molecolare =1213.45
Caspofungin acetato (MK-0991, Cancidas) è il primo di una nuova classe di antifungini, inibitori della sintesi del glucano.
Meccanismo di azione: Caspofungin
Ampio Spettro di Attività In Vitro
E’ stata osservata potente attività nei confronti di:
Aspergillus spp, Aspergillus fumigatus, flavus, niger, nidulans,terreus
diverse specie di Candida (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)
Established and New Antifungals:Activity Against Candida spp.
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ampho-B
nystatin
flucytosine
fluconazole
itraconazole
new triazoles
Caspofungin
?
?
?
?
?
?
?
susceptible/sensitive
resistant
resistance not uncommon
limited clinical data, but problems occur
indicates the frequency of occurrence
Caspofungin
• Tasso di risposta favorevole del 49% in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard– amfotericina B– amfotericina B lipidica– itraconazolo– altri azoli
Caspofungin: Farmacocinetica
• Scarsa biodisponibilità orale
• Non è nè substrato nè potente inibitore del P-450
• >95% di legame con le proteine plasmatiche
• Ampiamente distribuito nei tessuti animali
• Eliminazione epatica e renale
Caspofungin: Eventi avversi
• Variazioni dei parametri ematochimici reversibili dopo riduzione e/o sospensione della dose
(ALT , AST , fosfatasi alcalina , ematocrito , conta dei GB , creatinina sierica , potassio sierico )
• EpatotossicitàStessa incidenza del fluconazolo e minore dell’amfotericina B Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica
Caspofungin: interazioni farmacologiche
• Caspofungin non inibisce alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP)
• Ciclosporina:– I livelli plasmatici di caspofungin sono aumentati
dalla Ciclosporina
– Non è raccomandato l’uso concomitante di ciclosporine a meno che i benefici non superino i potenziali rischi
ALLILAMINE: naftifina, terbinafinanaftifina, terbinafina
naftifinanaftifinaimpiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafinaterbinafinaimpiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pediscandidosi cutaneapityriasis versicolor
ALLILAMINE: naftifina, terbinafina farmacocineticabuon assorbimento orale, T\2 13-16 h, concentrazioni elevate nello strato corneo, unghie, capelli, tessuto adiposo. Accumulo tissutale. Ampiamente metabolizzato a livello epatico, si elimina lentamente per via renale. effetti collaterali irritazione locale, eritema, lievi disturbi gastrointestinali
Impiego clinico: tigne, onicomicosi ( trattamento di mesi)
Reazioni avverse: intolleranza gastrointestinale, nausea, diarrea,
coliche, esantemi, fotosensibilizzazione· epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita
della memoria, della capacità intellettiva
Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, estroprogestinici
GRISEOFULVINA