FANCONİ APLASTİK ANEMİSİNDE (FAA) TANI veTEDAVİ Dr. F. Gümrük Hacettepe Universitesi Hacettepe Hacettepe Universitesi, Hacettepe Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Pediatrik Hematoloji Ünitesi Pediatrik Hematoloji Ünitesi TPHD K ik İli iY i li iS 23 26 TPHD Kemik İligi Y etersizligi Sempozyumu 23-26 Nisan 2008 Samsun
79
Embed
FANCONİ APLAST İK ANEMİSİNDE (()FAA) TANI veTEDAVİFANCONİ APLAST İK ANEMİSİNDE (()FAA) TANI veTEDAVİ Dr. F. Gümrük Hacettepe Universitesi HacettepeHacettepe Universitesi,
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
FANCONİ APLASTİK ANEMİSİNDE (FAA) ( )
TANI veTEDAVİDr. F. Gümrük
Hacettepe Universitesi HacettepeHacettepe Universitesi, Hacettepe Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
FANCA geninde bulunan mutasyonlar ve özellikleri.Hacettepe Universitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi 02G116 Nolu ProjeUniversitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi 02G116 Nolu Proje
Doç Dr. G. Balta
Mutasyon Etki Ekzon Aile #4262-404 del Del142bp 43 Hom 1Yeni4262 404 del Del142bp 43 Hom 1Yeni2932 C>T Gln978Stop 30 Hom 1Yeni1360-1370del+ 1374delC 3 aa del+Ç.Kayması 15 Hom 2Yeni1492delC Ç.Kayması 16 Het 1Yeni3639delT Ç.Kayması 37 Hom 2Bilinen3520 3522d l/ ? T 1174d l 36 H t 1Bili3520-3522del/ ? Trp1174del 36 Het 1Bilinen2941 T>C Cys981Arg 30 Het 1Yeni1430 T>C Leu477Ser 15 Hom 1Yeni1430 T>C Leu477Ser 15 Hom 1Yeni
PATOGENEZPATOGENEZ
• FA Hasta hücrelerinde spontan kırıkların görülmesi ve DNA çapraz g ç pbağlanmaya(kroslinkine) yol açan ajanlarla kırıkların artması FAA patogenezinde enkırıkların artması, FAA patogenezinde en önemli bozukluğun DNA tamir defektiolduğunu göstermektedirolduğunu göstermektedir.
Patofizyoloji
DNA t i l k d f kti• DNA-tamir yolak defekti – Nukleer Kompleks (Core Complex)
• FAA → (A B C E F G L ve M ) 8FAA → (A, B, C, E, F, G, L ve M ) 8– ID KOMPLEKS (I ve D2 ubikuitinazyonu)
• FAA→ ( I , D2) 2DNA t i f k K– DNA tamir cevap –fokus-Kooperasyonu
• FAA →(FANCD1, FANCJ, ve FANCN) 3• BRCA1, RAD51, Mre11, ve diger proteinler.g p
FAA t i l i i bi ll lik kl l lFAA proteinlerinin biallelik yoklugu -azlıgına yol acan mutasyonlar FAA den sorumlu.
– 1/300 Amerika –Avrupa-– Askenazi Yahudi 1/89 –– Afrika 1/83– Turkiye ~1/300
• Hasta 1/200.000-400.000 canlı doğum – 1/300 Amerika –Avrupa- <1:360,000 canlı doğum – Askenazi Yahudi <1:30,000 canlı doğum
Klinik Bulgular FAAKlinik Bulgular-FAA
M lti l K j it l lil• Multipl Konjenital anomaliler– Buyume geriliği– Mikrosefali– Mikroftalmi– Hiper-pigmentasyon ( Café-au-lait spot )– Radial ray defekt (hipoplastik –floating başRadial ray defekt (hipoplastik floating baş
________________________________________________________________Cilt pigment 55 37 61ve/veyaCafé au lait lekeleriB k l ğ 51 47 57Boy kısalığı 51 47 57Üst ekstremite 43 63 39Gonadlar erkek - 37 44Gonadlar kız - 50 6Baş 26 37 18Göz 23 33 24Renal 21 42 19Dü ük d ğ ğ l ğ 11 47 8Düşük doğum ağırlığı 11 47 8Gelişmede yavaşlama 11 5 8Kulak, işitme 9 23 11Alt ekstremite 8 16 7Kardiyopulmoner 6 16 5Gastrointestinal 5 28 6Anomalisiz 25 16 23Sadece boy kısalığı ve/veya 11 5 19Sadece boy kısalığı ve/veya 11 5 19cilt bulguları
FAA-ENDOKRİNFAA ENDOKRİN45 FAA ( 2 49 yas) Endokrin anormallik %7345 FAA ( 2-49 yas) →Endokrin anormallik %73• Kısa boy ve/veya GH eksikligi (%51), • Hipotiroidi (%37), • Orta hat beyin anomalileri (%17) (cok kısa boy ve %60 ı GH• Orta hat beyin anomalileri (%17) (cok kısa boy ve %60 ı GH
FANCC (IVS 4A T) lti l k j li k• FANCC (IVS+4A T) multipl konj anomali erken hematolojik bulgular → Askenazi Yahudilerinde →ancak aynı mutasyon mild fenotip → Japonya y y p p y
• FAA’de aynı mutasyonu taşıyan aile bireylerinde bile fiziksel anormallikler yönünden belirgin farklılıklar
• Bu durum, FA genleri yanında farklı iç ve dış çevresel etkenlerin de fenotipik özellikler üzerine etkili olduğu şeklinde açıklanmaktadır.
Genotip/Fenotip Korelasyonu
↑Meme Kanser riski
BRCA1TP53FANKONİ ANEMİSİ
↑Meme Kanser riski
FANCAFANCBFANCCFANCD1
BRCA2(FANCD1)
FANCD1FANCEFANCFFANCG
PALB2(FANCN)
FA solid tumor
FANCLFANCM BRIP1
(FANCJ) CHEK2ATMATM
Meme Kanser riski
Non-Klasik FANCONİ APLASTİK ANEMİSİ
FANC D1 ( Bi ll lik BRCA2 D1 )• FANC-D1 ( Biallelik BRCA2 -D1 )• FANC-N (Biallelik PALB2 mutasyonu)
• • PALB2 yeni Fanconi anemi geni• • Hucresel ve klinik fenotip BRCA2 ıle aynı Hucresel ve klinik fenotip BRCA2 ıle aynı• • PALB2 ve BRCA2 herikiside erken
kl k lid t il k kt icocukluk solid tumor ile karakterize
M li iM li i Ri kRi kii KITKITØØMalignansi Malignansi RiskRiskii KITKITØØG l R l tif i kGozlenen Relatif risk
Toplam 27 50Toplam Solid Tumor
18 48
L i(AML) 9 785Losemi(AML) 9 785Bas boyun 6 706Osefagus 2 2362KC 2 386Vulva 3 4317Serviks 2 179
FAAFAA Malignansi KITMalignansi KITǾǾ Median yasMedian yasFAAFAA-- Malignansi KITMalignansi KITǾǾ Median yas Median yas M li i G l FAAMalignansi Genel FAATum malignansi 68 16
Table 2. Observed cancers, and ratio of observed to expected cancers, among patients in the German Fanconi Anemia Registry (GEFA) and the North American Survey (NAS)
A d j l– Androjenler– Kortikosteroidler– Hematopoietik buyume faktorleri
• Gelecek• Gelecek – Kok hucre transplantasyonu– Hematopoietik buyume faktorleri– Gen tedavisiGen tedavisi– Losemi ve solid tumor gelismesinin onlenmesi erken tanı ve efektif ve
nontoksik tedavisi
FAFA Ne Zaman TedaviNe Zaman TedaviFA FA –– Ne Zaman TedaviNe Zaman Tedavi• KİY• KİY
• Hb <8 g/dl veya semptomatik T b it 30 000/ 3• Trombosit <30,000/mm3
• ANS <500/mm3
• Losemi • PY -Blast• >20% blast Kİ
• MDSMDS• Morfolojik + sitopeni• Sadece klonalite –ted *Ø• Sadece klonalite –ted Ø
FAFAAA Ne Zaman Kok hucre nakliNe Zaman Kok hucre nakliFAFAAA –– Ne Zaman Kok hucre nakliNe Zaman Kok hucre nakli
• Kİ, kord, periferal • HLA-uygun donorHLA uygun donor
• Tedavi kriter endikasyonu varsa Alt d ( i t h d l t d• Alterne donor (mismatched unrelated [MUD], parsiyel uygun aile birey )• Losemi veya klinik MDS (klon ?=)• Refrakter aplastik anemiRefrakter aplastik anemi
FAA KİY TEDAVİSİFAA KİY TEDAVİSİ• Kok Hucre transplantasyonu (KİT)• Diğer
doz metil prednizolon, ATG, Siklosporin )• Gen tedavisi ?• Gen tedavisi ?
FAA’de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi
• Androjen tek başına • Androjen+steroid birarada uygulanımı ? • Androjen tedavisinin etkin olup olmadığının• Androjen tedavisinin etkin olup olmadığının
anlaşılması için en az altı ay• 6 ay cevap yok→ androjen rezistan
FAA’de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi
• FA hastalarının %75 kadarı başlangıçta• FA hastalarının %75 kadarı başlangıçta Androjen tedavisine cevap verir.
• Androjene cevabın ilk bulguları retikülositoz
• HbF içeren eritrositlerde artmadır ,( )• (1-2 ay sonra Hb artışı)
• BK yükselir (6-12.aylar).BK yükselir (6 12.aylar). • Trombosit artışı daha geç başlar ve
llikl t d ğildigenellikle tam değildir.
FAA’de Androjen(Oxymethalone) TedavisiTedavisi
O th l l d ğ d d• Oxymethalone cevap alındığında doz azaltılmalıdır.
• Doz azaltılması veya kesilmesi sonrasında relapslar takip eder. p p
• Relaps geliştiren hastalar- oxymethalone yeniden cevap veya değişik androjenyeniden cevap -veya değişik androjen preparatların uygulamasına cevap verebilirler
Androjen Tedavisi İle İlgili Komplikasyonlar
Maskulinizasyon, akne, hiperaktivite, epifiz erken kapanmasıerken kapanmasıKaraciğer Toksisitesi
Peliozis hepatis: Karaciğer içinde, içi eritrositle p ğ ç , çdolu kistik genişlemelerdir.Karaciğer tümörleri:
G-CSF ve GM-CSF ile bazı hastalarda nötrofil sayısında artış ve bu tedavinin devamınısayısında artış , ve bu tedavinin devamını takiben birkaç hastada platelet ve eritrosit sayılarında da artış rapor edilmiştir.
• Yüksek doz metil prednizolon,• ATG• ATG • Siklosporin
gibi immunomodulatuar terapotikler denenmiş ancak önemli bir sonuçdenenmiş ancak önemli bir sonuç alınamamıştır.
EtanerceptEtanercept• Erken devre KİY• Erken devre KİY• FAA-TNF*a hassas) FAA de ↑TNF duzeyi• FA hastalarının plazmasında TNF-α artmış bulunmuştur. TNF-α
antikorlarının MMC sensitivitesini düzelttiği in vitro gösterilmiştirantikorlarının MMC sensitivitesini düzelttiği in-vitro gösterilmiştir.
• Cincinati Children s Hospital Medical Center Ohio USA S. DavisHaftada 1- / 6 ay
Dufour C et all. TNF-alpha and IFN-gamma are overexpressed in the bone marrow of Fanconi anemia patients and TNF-alpha suppresses erythropoiesis in vitro. Blood. p p pp y p2003;102(6):2053-9.
Nineteenth Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium , Chicago
OxandroloneOxandrolone
• Faz-1• Oxandrolone YE oxymetholone, y• 0.04mg/kg/g 18 -30 ay (12 - 24 ay _ 6 ay takip
• Cincinnati Children's Hospital Medical Center Cincinnati Ohio United StatesCenter Cincinnati, Ohio, United States, Principal Investigator: Franklin O Smith, M DM.D.
AmifostineAmifostine• Faz I • amifostine IV 3-5 dak 3doz /hf
• W. Nicholas Haining• Dana-Farber Cancer Institute
FAFA Destekleyici TedaviDestekleyici TedaviFA FA –– Destekleyici TedaviDestekleyici Tedavi
• Aile dısıLokosit fakir irradiye• Lokosit fakir, irradiye
• Antibiyotik• Enfeksiyon var-gereksinim varsa
DiğerDiğerKanama durumlarında ek olarak a a a du u a da e o a aantifibrinolitik ilaçların (Epsilon amino kaproik asit (0 1g/kg 4x1) Tranexamikkaproik asit (0.1g/kg, 4x1) , Tranexamik asit) PO kullanılması yararlıdır.Trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaçlar (örneğin: Aspirin, antihistaminikler,(örneğin: Aspirin, antihistaminikler, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, Vit-E ) k ll l l dkullanılmamalıdırEdinsel aplastik anemiye yol açtığıEdinsel aplastik anemiye yol açtığı düşünülen ilaçlar kullanılmamalıdır.
DiğDiğerSi ik l tl h bi itlSigara, organik solventler, herbisitler, pestisidler, formaldehit, benzin,pestisidler, formaldehit, benzin, benzen türevleri gibi tümorigenesise neden olabilecek ajanlardan uzak durmaları önerilmelidirdurmaları önerilmelidir. Uzun süre güneşte kalmamaları veya g ş ymutlaka önlem almaları önerilmelidir.
• Duzenli takip• Dis ve orofaringeal muayene 6 ayg y y• Yıllık Bas boyun KBB• Jinekolojik Pap smear• Jinekolojik Pap smear• Dermatolojik• rektal muayene• Radyasyon duyarlılıkları nedeniyle radyografik
çalışmalar ise kesin endikasyonlar dışında minimale indirilmelidir
GEC YAN ETKİLER TAKİPGEC YAN ETKİLER TAKİP
• Transfuzyon– Demir birikimi-organ toksisiteg
• Androjenler KC d k li i )– KC adenom,maskulinizasyon)
• SHT– (graft versus host , organ disfonksiyonları).
Konjenital Fizik Anomalilerin Tedavisi
• Sistemlerle ilgili konjenital anomalilerin tanıları için öncelikli olarak ilgili testlertanıları için öncelikli olarak ilgili testler (USG, işitme testleri vs) yapılmalıT ki t d il i i i il ili di i li l i• Takip ve tedavileri icin ilgili disiplinlerin (Göz, KBB, Ortopedi, Uroloji, Nefroloji, Endokrinoloji, Cerrahi) konsultasyonları ve birlikteliği ile hastalar izlenmelidirler.ve birlikteliği ile hastalar izlenmelidirler.
Gen TedavisiG t d i i il hü l dü dGen tedavisi ile hücresel düzeyde başarılı sonuçlar alınmış gen naklibaşarılı sonuçlar alınmış, gen nakli
yapılan hücrelerde klastojenik ajanlara karşı duyarlılık ortadan
kalkmıştır Fakat hastaların tedavisikalkmıştır. Fakat hastaların tedavisi konusunda henüz yeterli gelişme y g ş
sağlanamamıştır
FAA’de Prenatal TanıFAA de Prenatal Tanı9 12 h ft l d k ik ill ö kl i9-12. haftalarda koryonik villus örnekleri ve 16. Haftada amniyosentezle alınan hücrelerde DEB testi ile kromozomhücrelerde DEB testi ile kromozom kırıklarının artışının gösterilmesi
Mutasyonu bilinen ailelerde, fetal materyalden DNA analizi ilemateryalden DNA analizi ile
P i l t G tik t (PIGT)Preimplantasyon Genetik tanı (PIGT)
Preimplantasyon Genetik TANIPreimplantasyon Genetik TANI
12 FAA il 4 k l t b• 12 FAA aile 4 ayrın komplemantasyon grubu• Toplam 38 PGD siklus• 6 canlı dogum (1 ıkız• Basarı- % 13/ siklus basına • Diger hastalıklarda→hastalıksız-HLA uygun %
26 / siklus basına
Renee Genovese, MS, GeneticCounselor, Reproductive GeneticsInstitute (RGI), Chicago
Ki l d FAAKi l d FAA T tT t dil lidil li??Kimlerde FAA Kimlerde FAA TestTest edilmeliedilmeli??K kt i tik k j it l lil (b k b b kKarakteristik konjenital anomaliler (bas parmak, bobrek, buyume geriligi)Aplastik AnemiAplastik AnemiMyelodisplastik Sendrom (MDS)Akut Myeloid Losemi (AML)Akut Myeloid Losemi (AML)İnfertiliteErken karakteristik malignansiler*nonhematolojik SCCg jFamilial kanser predispozisyonuRT-KT toksisitesiAcıklanamayan sitopenilerİdiopatik makrositoz
FAA SonsözFAA-Sonsöz
İFAA-genotip-fenotip heterojen - KİT Erken tanı-genetik danısma –prenatal tanı g pFAA malignansi riski ↑ -Solid tumor ve losemi major problemmajor problemFAA hastalar spesifik tumor ve losemi icin duzenli kontrolduzenli kontrol Genel populasyonda FAA tipi tumor gelistiren bireylerde FAAbireylerde FAAFAA gen pathway karsinogenezde major rol
TEŞEKKÜRLERŞ
Prof Dr. Cigdem Altayg y
YedekYedek---
Reversion Mekanizmaları
Gen konversiyonuy
Intragenik mitotik rekombinasyong y
Kompensatuvar sekonder mutasyon cisy
FAA JFAA-J% 1 6• % 1.6
• Malignansi riski ↓• 1 hasta (chronic myelomonocytic leukemia),• Major kongenital malformasyonlarj g y• Hepsi kısa • % 90% radial ray defekt% 90% radial ray defekt• % 60% urogenital defekt• %50% kulak• %50% kulak • KIY 5 yas