-
FAMILIJARNAHIPERHOLESTEROLEMIJA JEDNA PODMUKLA I OPASNA
BOLEST
Univ.-Prof. Dr. Kurt Widhalm, Dr. med. Norbert Hasenöhrl Sa
nemačkog prevela Dr. med. Dragana Đorđević
Udruženjeza preventivnu pedijatriju
Srbije
UDRUŽENJE ZA PREVENTIVNU PEDIJATRIJU SRBIJE (UPPS,
www.preventivnapedijatrija.rs) u saradnji sa Austrijskim institutom
za medicinu ishrane (OAIE, www.oeaie.org)
-
Uvod: Jedna nažalost tipična priča: Jedan mladi čovek, star 33
godine, zdravog izgleda, oboli iznenada i neočekivano od infarkta
srca i biva odmah hospitalizovan na jedno kardiološko
odeljenje.
Tipična priča? Nije tipična za opštu populaciju, ali itekako
tipična za familijarnu hiperholesterolemiju (FH), jednu podmuklu
bolest, o kojoj u daljem tekstu govorimo.
Najpre priča opisanog pacijenta: On odmah dobija srčani kateter
(ovo danas može biti istovremeno i dijagnostički i terapijski
postupak). Lekari dijagnostikuju jedan skoro kompletno zatvoren
krvni sud srca (“Koronarne arterije“). Biva postavljen jedan stent
– jedna vrsta rešetkaste mreže, koja će krvni sud iznutra držati
otvorenim. Pacijent ovaj zahvat dobro podnosi, i nakon toga je
ponovo u širem smislu zdrav i sposoban za rad.
FAMILIJARNAHIPERHOLESTEROLEMIJA (FH) JEDNA PODMUKLA I OPASNA
BOLEST
Pre
Plak Komprimirani plak
Plak-naslage smanjujuprotok krvi
Stent ponovo normalizujedotok krvi
Poprečni presek Poprečni presek
Posle
Stent
Stent
-
Pri uzimanju porodične anamneze – svaki pacijent biva ispitivan
ne samo o svojim bolestima već i o bolestima kod bližih srodnika,
ispostavlja se da je više njegovih srodnika u starosti između 40 i
55 godina imalo srčani infarkt. Neki su usled toga i umrli. Pregled
krvi pacijenta pokazuje jedan nivo ukupnog holesterola od 10,36
mmol/L (400mg/dl) (trebalo bi da je ispod 5,18mmol/L (200mg/dl) i
jedan nivo LDL-holesterola od 7,77mmol/L (300mg/dl) (trebalo bi da
je ispod 3,367mmol/L (130mg/dl)). Ova priča je tipična za jednog
pacijenta, koji boluje od FH. Ovakve „naslage“ nalaze se već kod
dece sa FH i mogu se ultrazvučnim pregledom ustanoviti na
karotidnim arterijama - glavnim krvnim sudovima vrata (tzv.
Intima-Media-Debljina, IMT).
Šta je holesterol, zašto je štetan?
Holesterol je jedna životno važna supstanca, iz koga telo stvara
različite hormone (kao npr. polne hormone testosteron i
estrogen).
Holesterol sam po sebi nije štetan. Veći deo holesterola stvara
samo telo u jetri; a manji deo se unosi hranom. Često se govori o
“dobrom” i “lošem” holesterolu. Ovo će ovde biti bliže objašnjeno.
De facto postoji samo jedan holesterol, ne različiti. Razlika leži
u tzv. transportnim proteinima. To su belančevine, uz čiju pomoć
holesterol može biti transportovan u krvi. U zavisnosti od toga, o
kojim se trans-portnim proteinima radi, nastaju različite frakcije
holesterola, koje se na osnovu svoje gustine
obeležavaju kao LDL-holesterol, HDL-holesterol, itd. LDL
označava lipoprotein niske gus-tine „Low-Density Lipoprotein“, HDL
označava lipotrotein visoke gustine „High-Density Lipoprotein“. Pri
tome je zapravo LDL-holesterol rizikofaktor, obzirom da – jako
pojednostavljeno rečeno – donosi holesterol u krvne sudove, dok HDL
holesterol pomaže vraćanje holesterola u jetru i time predstavlja
“dobri holesterol”.
VAŽNO: Rizik je zapravo LDL!
Masnoće iz hrane preko jetre
Jetra
E receptor
VDL
VDL ostatak
Slobodne masne kiseline
Lipo- proteinska
lipaza
HDL
LDL
Kompleksi masnih kiselina i albumina
Periferna somatska ćelija
Kapilarni endotelijum
E
E
B 100
B 100
B 100
B 100
B 100
E
E
E
C
C
C
CB,E receptor
B,E receptor
Livar
-
Proces razboljevanja se u suštini dešava na unutrašnjosti krvnih
sudova („Endotel”), naime stvara se naslaga najpre jako masnog
sadržaja, potom delimično kalcifikovane i prožete vezivnim tkivom,
tzv. aterosklerotični plak. Ovi plakovi su osnova za ono sto se
označava kao „kardiovasku-larno“ ili „cerebrovaskularno“ oboljenje.
Ukoliko pukne jedan takav plak, njegov sadržaj – koji je između
ostalog bogat holes-terolom - dospeva direktno u kontakt sa krvlju.
Time nas-taje signal za stvaranje jednog krvnog ugruška. U
zavisnosti od toga, gde se ovaj nalazi, moze nastati srčani
infarkt, šlog ili akutni poremećaj prokrvljenosti u jednoj
nozi/jednom stopalu.
Povišen nivo LDL-holesterola u krvi pospešuje ovaj proces.
Ateroskleroza Normalnaljudska arterija
Arterija sužena aterosklerotičnim
plakom
Endotelijum
Oštećen endotelijum
Glatko-mišićne ćelije
Makrofagi transformisani u penušave celije
Fibrozna kapa
Lipidi, kalcijum, ćelijski debri
Glatki mišić
Modifikovano prema: Eur Heart (2015) 36, 2425-2437
A - Rani nastanak ateroskleroze (bez terapije) kod osobe sa
FH
B - Terapijske intervencije u dečijem uzrastu kod osobe sa
FH
Novorođenče
Novorođenče
Dete
Dete
Rizikofaktor
Dijagnoza
Životni stilTerapija -> LDL-C
Kaskadni skrining
Ključ
“Masne niti” Poremećeni protok krvi zbog plaka
Medicinska terapija
Skrining holesterola
Redovne kontrole
Mladi odrasli
Mladi odrasli
Infarkt srca itd
Rizikofaktori
Aterosklerotičniplak
Ruptura (prskanje) plaka i tromboza
„Masne niti“,
Medicinska terapija
Prevencija kar-diovaskularnih
bolesti
TEST
Endotelijalna ćelija
Vaskularnaglatko-misićna celija
Penušava ćelija
Lipidna pena
Holesterolski kristal
LDL partikula
Trombocit
-
Kako jedan aterosklerotični proces izgleda, predstavljeno je
slikovito na slici 4.: U gornjem redu se vidi jedna arterija jednog
pacijenta sa FH, kod koga „masne naslage“ nastaju već u detinjstvu,
koje u daljem toku mogu dovesti do plaka i tromboze. Posledica je,
na primer, zatvaranje jednog srčanog krvnog suda, koji dovodi do
akutnog infarkta srca. U donjem redu se vidi jedna arterija jednog
pacijenta sa FH, koji je lečen. Ovde se vidi da lečenjem nastanak
ateroskleroze može biti u priličnoj meri sprečen.
Učestalost familijarne hiperholesterolemije (FH)
Dok kod većine ljudi, koji se bore sa povišenim nivoom
holesterola, on tek u starije doba postaje problem, kod onih sa FH
je drugačije. Prevalencija leži na oko 1:200, što znači da je od
200 ljudi jedan čovek pogođen ovom bolešću. U osnovi FH leži,
naime, jedna genetska promena. Radi se, dakle, o jednoj od
(najčešćih) nasled-nih bolesti. Jedan gen-defekt čini da tzv.
LDL-receptori („Rupice za ključ“) u jetri funkcionisu samo
delimično: Pri tom treba najpre razlikovati dve forme FH. Ukoliko
se bolest nasledi od jednog roditelja („heterozigot“), rizik jednog
infarkta srca u starosti od 40-60 godina je visok. Ukoliko se
bolest nasledi od oba roditelja („homozigot“), bolest protiče
posebno teško. Pogođeni umiru najčešće već u dečije doba od teških
infarkta srca. Ova forma je ipak veoma retka; učestalost leži na
oko 1:500.000 (tačni podaci o tome do danas nisu poznati).
VAŽNO: LDL>3,367mmol/L (130mg/dl) je kod dece i omladine je
sumnjiv!
LDL receptori
Vezivanje LDL Internalizacija Regulatorne akcije Lizozomalna
hidroliza
LDL Protein
Aminokiseline
Holesterol-linoleat
Holesterol Holesterol-oleat
2. ACAT
3. LDL receptori
1. HMG CoA reduktaza
-
Uopšteno, može se poći od toga da u Evropi živi oko 4,5 miliona
ljudi sa FH (uglavnom hetero-zigota). Od toga su 20-25% deca i
omladina. U svetu se svake minute rađa jedno dete sa FH.
Kako funkcioniše FH i šta je LDL-receptor?
Obzirom da naše ćelije trebaju holesterol, one imaju jedan
mehanizam, čijom pomoći u određenoj meri mogu da uhvate u krvi
cirkulišući za proteine vezani holesterol. U slučaju
LDL-holesterola radi se o tzv. LDL-receptoru, jednoj proteinskoj
strukturi, koja leži na spoljnoj membrani najrazličitijih ćelija.
Na njega može, po principu ključ u bravu, da se veže svaki protein
koji nosi holesterol. Holesterol time dospeva u ćelijsku
unutrašnjost gde se dalje koristi. Pacijenti sa FH imaju jedan
genetski defekt, koji se tiče baš ovog LDL-receptora. Oni stoga
mogu na površini svojih telesnih ćelija (veoma važne su ovde
jetrine ćelije) da stvore samo neke funk-cionalne LDL-receptore.
Jedan deo LDL-receptora je defektan i njihov ukupni broj je mali.
Ovo ima za posledicu, da premalo LDL-holesterola iz krvi dospeva u
ćelije, LDL-holesterol se gomila u krvi. Ovo vodi ka jednom jakom
ubrzanju formiranja aterosklerotičnog plaka (vidi sliku 1) i time
do ranije pojave kardio- i cerebro-vaskularnih bolesti kao sto su
infarkt srca i šlog. Nivo LDL-holesterola u krvi je udružen sa
rizikom za takve bolesti, tj. što je viši nivo LDL-holesterola to
će ranije u životu da nastupi jedan potencijalno smrtni
događaj.
Metabolizam LDL receptora
Skoro zatvoren srčani krvni sud jednog 4,5 godišnjeg dečaka sa
homozigotnom FH, koji je umro zbog jednog infarkta srca
K. Widhalm et al, Journal Pediatrics 2010 July 24
4 Internalizacija
5 ? Recikliranje
Plazma-membrana
Obloženoudubljenje
3 Akumulacija
2 Nasumična distribucija 1 Obložene vezikule
LDL-receptor + Vezujuće mesto∆ Strana nternalizacije
-
Treba dodati i da, ne postoji samo jedna moguća mutacija gena za
LDL-receptor, već mnogo različitih. Takođe i gen za apolipoprotein
B (ovo je pro-teinski deo LDL-holesterola) ili gen za PCSK9 može
biti izmenjen. Staviše, kod do 30% osoba pogođenih famili-jarnom
hiperholesterolemijom do danas nije moguće utvrditi genetsku
promenu – što ipak nikako ne znači da je nema.
Kako se dijagnostikuje familijarna hiperholesterolemija?
Razlog zašto se FH često kasno i uopšte suviše retko
dijagnostikuje leži jednostavno u tome što pogođeni pacijenti
najpre ne pokazuju nikakve simptome. I pri najtemeljitijem
kliničkom pregledu, koji može da sprovede lekar ili pedijatar, ne
mogu se utvrditi izmene.
Postoje tri metode, pomoću kojih se na jednu FH blagovremeno
može posumnjati:
Porodična anamneza pobuđuje sumnju kada je već nekoliko rođaka
neobično rano (između 40 i 65, pri homozigotnoj FH još znatno
ranije) umrlo usled infarkta srca.
LDL-Holesterol > 4,921 mmol/L (190 mg/dl)Kod dece mlađe od 16
godina: LDL-Holesterol ca. 2,849-3,367 mmol/L (110-130 mg/dl)
Pozitivna porodična anamneza Prerane kardiovaskularne bolesti u
porodici (kao infarkt srca, šlog) ili
Rođaci prvog stepena imaju LDL > 4,921 mmol/L (190 mg/dl)
Klinička dijagnoza FH
LDLHolesterol
Vezivanje LDL Internalizacija Lizozomalna hidroliza
Regulacija holesterola
Amino-kiseline
Protein (apoB100)
Holesterol-linoleat
HMG CoA reduktaza
ACAT
LDL-recptori
LDL-receptor i ćelijski metabolizamholesterola
-
U laboratoriji se jednostavnom analizom krvi mogu dokazati
povišene vrednosti holesterola i LDL-holesterola. Ipak ne postoje
jasne granične vrednosti, ispod kojih jedna FH može biti
isključena. I obrnuto, ne postoji egzaktna vrednost holesterola
iznad koje se jedna FH može dijagnostikovati sa sigurnošću. Više se
radi o jednoj sivoj zoni. U ovome povišene vrednosti holesterola
mogu biti prouzrokovane i drugim ne-FH promenama, (tj. kroz jedan
tzv. poligenski defekt). Kao sumnjive kod odraslih važe vrednosti
holesterola od 6,216 mmol/L (240mg/dl) i LDL-vred-nosti preko 3,885
mmol/L (150mg/dl). Za decu vrednosti holesterola od 5,18 mmol/L
(200mg/dl) i LDL-vrednosti od preko 3,367 mmol/L (130mg/dl) treba
smatrati sumnjivim. Kada se laboratorijskim analizama sumnja na FH
pojača, mogu se sprovesti genetska ispitivanja, koja često (ali ne
uvek) otkriju jednu odgovarajuću mutaciju. Ukoliko se jedna takva
mutacija pronađe, mogu se i ostali bliski rođaci ispitivati na
prisustvo ove mutacije i u slučaju nosilaštva jedne FH
dijagnostikovati i biti blagovremeno lečeni. Mnoge od pogođenih
osoba nisu bile svesne ove svoje bolesti.
VAŽNO: Jedno pozitivno genetsko ispitivanje može dokazati jednu
FH, ali negativna ispitivanja je ipak ne isključuju.
Napredak nauke već danas omogućava, da se na osnovu genskih
mutacija zaključi o težini FH. Tako ima mutacija, kod kojih se
očekuje jedna blaga promena (kasniji infarkti) i drugih mu-tacija,
kod kojih promene krvnih sudova imaju veoma težak tok bolesti (rani
infarkti). Ovo će u budućnosti omogućiti jedno individualno
lečenje. Pomoću ultrazvuka krvnih sudova ili kateter-ispitivanja
može se već uspostavljena promena krvnog suda dokazati i često
odmah lečiti. Jedna mogućnost, da se dijagnostikuju već vrlo rane
promene u krvnim sudovima je merenje tzv. Intima-Media-Debljine
(IMT). Intima i Media su unutrašnji i srednji sloj krvnih sudova,
čije zadebljanje ukazuje na patološke promene, mnogo pre nego ove
dovedu do simptoma. Jedan opšti skrining (eng. Screening, tj. jedno
ispitivanje ukupnog stanovništva u određenoj sta-rosti, naime dece
u uzrastu od 6 do 10 godina) na FH bio bi jedan dobar put, da se
pogođeni ovom bolešću mogu da pronađu i leče. Ovo bi se moglo na
primer u okviru pregleda za polazak u školu da obavi. A važno je iz
dva razloga:
1. Zato što se time mogu sprečiti smrtni ishodi i teške bolesti
kod relativno mladih ljudi 2. Zato što jedno konsekventno lečenje
sprečava napredak stvaranja aterosklerotičnog plaka i ove se
promene mogu čak i delimično povući
-
Naravno da takav jedan skrining košta novca, ali štedi i novca
(i mnogo patnje). Studije su poka-zale, da bi jedan FH-Skrining bio
„finansijski-efektivan“, tj. da jedna takva mera i iz ekonomskog
ugla izgleda smisleno i opravdano. Jedna druga mogućnost je
kaskadni-skrining. Ovime se nakon utvrđivanja hiperholesterolemije
kod jednog pacijenta, svi njegovi rođaci prvog i drugog stepena
pozivaju na određivanje nivoa holesterola. Na taj način obuhvataju
se bolešću pogođeni i uvode u terapiju oni koji do tada nisu bili
svesni svoje bolesti.
Kratka istorija familijarne hiperholesterolemije
Već 1889. godine lekari Vircburg-ške (Würzburg) Univerzitetske
klinike objavili su jedan izveštaj o jednoj jedanaestogodišnjoj
devojčici sa teškom FH. Imala je masne naslage (“Ksantome”) u srcu
i suženja glavne arterije (Aorta) i obe vratne arterije (Carotis).
Devojčica je umrla u uzrastu od 11 godina usled infarkta srca.
1914. Godine su kod jedne 27-godišnje žene opisani ksantomi na
prstima i na laktovima. Ona je imala nivo holesterola od 15,022
mmol/L (580mg/dl). 1937. Godine norveški lekar Prof. Karl Miler
(Carl Müller) opisao je 14 porodica, kod kojih su reg-istrovani
povišeni nivoi holesterola, promene na krvnim sudovima i infarkti
srca. Od Milera potiče naziv “familijarna hiperholesterolemija”. Za
otkriće LDL-receptora u jetri dva američka naučnika Goldštajn i
Braun (Goldstein i Brown) dobila su 1985. godine Nobelovu nagradu
za medicinu.
Lečenje familijarne hiperholesterolemije
1. Promena životnog stila Osnova svakog lečenja – ne samo FH –
sastoji se iz promene životnog stila. Osnova su zdrava ishrana i
redovna fizička aktivnost. Prekomernu telesnu težinu treba
izbegnuti odnosno reduko-vati. Većina nosilaca jedne FH su ipak
normalne telesne mase. Unos masti treba ograničiti na oko 30% unete
energije. To nije lako sračunati, ali znači, da sva masna jela i
namirnice koje sadrže masti (v. listu) treba izbegavati. Dalje je
smisleno, zasićene (pre svega životinjske) masti zameniti
nezasićenim masnim kiselinama (npr. ulje uljane repice, maslinovo
ulje). Time je moguća reduk-cija ukupne koncentracije holesterola
od otprilike 10 do 15%. Dalja redukcija od oko 10% kako LDL-a tako
i ukupnog holesterola postiže se zamenom životinjskih belančevina
(meso) biljnim belančevinama (npr. soja).
-
Brojne su studije koje dokazuju korist od omega-3-masnih
kiselina (riblje ulje). Što se tiče udela ugljenih hidrata u
ishrani, smisleno je šećer i zašećerene životne namirnice (npr.
Coca-cola, Fan-ta, 7-up, Sprite, Sweppes i dr. “soft” pića) kao i
beli hleb i oljušteni pirinač redukovati i umesto toga koristiti
proizvode od integralnih žitarica (hleb, testenine, pirinač).
Doista, u puno slučajeva promena životnog stila neće biti dovoljna,
pre svega ne na duge staze. Ali, sa jedne strane, zdravi životni
stil je od koristi ne samo za FH, već on povećava i opšte
blagostanje i očekivanu dužinu života. Sa druge strane, baš kod
dece i omladine sa FH, može se merama izmenjenog životnog stila u
puno slučajeva neophodnost jednog medikamentoznog tretmana makar na
nekoliko go-dina odložiti.
2. Medikamentozni tretman Aktuelna standardna medikamentozna
terapija kod FH su statini, koji mogu biti uključeni u tera-piju i
kod dece uzrasta od šest do osam godina. Statini deluju kroz
kočenje produkcije holesterola u sopstvenoj jetri. Postoji dovoljno
podataka, koji pokazuju, da je ova terapija delotvorna i da pojava
promena na krvnim sudovima može biti sprečena ili bar zaustavljena.
Ukoliko samo ovo nije dovoljno, mogu se upotrebiti dodatno ili –
ukoliko se statini ne podnose – umesto statina inhibitori
resorpcije holesterola iz creva (Ecetimib (Ezetimib)). Neželjena
dejstva statina (npr. slabost mišića itd.) javljaju se u dečije i
adolescentno doba vrlo retko. Dejstva na rast kao i dejstva na
hormonski i seksualni razvoj nisu nađena. Tzv. PCSK-9 inhibitor,
novi jaki LDL-snižavajući lek, koji se ubrizgava na nekoliko
nedelja, za decu i omladinu za sada nije odobren. Ovo se u
budućnosti može promeniti. Ukoliko jedan medikament ne postiže
zadovoljavajuće snižavanje nivoa LDL-a, moguće je upotrebiti
kombinaciju više lekova.
3. LDL- Afereza U teškim slučajevima heterozigotne kao i kod
homozigotne FH, LDL-afereza je najvažnija i najde-lotvornija
terapija koja danas stoji na raspolaganju. Pri ovom postupku se od
pacijenta u jednom krvotoku oduzima krv i ponovo mu se daje. Pri
tome se, pri prolasku kroz specijalne kiseline u jednom aparatu,
kroz koji se krv sprovodi, iz krvi oduzima LDL-holesterol. Ovaj
postupak mora da se ponavlja svake do svake druge sedmice. Afereza
može zaustaviti napredovanje ateroskleroze kod jako povišenih LDL
nivoa. S druge strane, studije su pokazale da upotreba novih
medikamenta kao sto je PCSK-9 inhibi-tor ili Lomitapid (kod
odraslih) može produžiti interval između LDL-afereza i u
pojedinačnim slučajevima LDL-aferezu čak učiniti nepotrebnom.
Životna očekivanja pacijenata sa homozigotnom FH, koja su ranije
iznosila 17 godina, mogu se pomoću LDL-afereze podići na daleko
preko 30 godina i (pomoću dodatnih kombinacija medika-menata) još i
znatno više.
-
Sažetak
• FH je jedna dobro opisana, česta genetska bolest, kod koje su
nivoi LDL-holesterola i ukupnog holes-terola u krvi znatno
povišeni.
• Bolest vodi preranim promenama na krvnim sudovima i posledično
do infarkta srca i drugih komplikacija na krvnim sudovima već kod
mladih odraslih.
• Dijagnoza FH (porodična anamneza, određivanje holesterola,
ultrazvučna ispitivanja i genetska ispiti-vanja) mogu i treba
blagovremeno da uslede.
• Skrining u uzrastu od 6-10 godina bi bio smislen i finansijski
efektivan.
• Postoji dovoljno dokaza da se prve aterosklerotične promene
kod FH pojavljuju već u dečije doba i doba adolescencije i da rano
lečenje može zaustaviti razvoj ovih promena na krvnim sudovima.
• Činjenica da je do sada dijagnostikovano i lečeno tako malo
pogođenih pacijenata, ima više razloga:
- Ne postoje klinički znaci familijarne hiperholesterolemije kod
dece i odraslih.
- I kod lekara a naročito kod pogođenih postoji premalo svesti
za ovu bolest i za rizik od ranih srčanih i moždanih udara usled
promena na krvnim sudovima.
- Takođe je i svest, da porodice, u kojima se rani infarkti
često dešavaju, treba da se ispitaju i leče, nisko izražena.
- Još uvek postoji puno straha da se deca i adolescenti, koji
nemaju simptome, leče medikamentozno.
• Uprkos tome, činjenica je da rano lečenje familijarne
hiperholesterolemije može sa velikom verovatnoćom sprečiti
pojavljivanje promena na krvnim sudovima, uključujući i infarkt
srca.
U Austriji pacijenti sa FH dijagnozom mogu biti upisani u jedan
tzv. Registar austrijskog društva za aterosklerozu. Dalje
informacije: www.FH-AAS.at, www.fhchol.at
Za poboljšanje komunikacije i širenje znanja o FH uspostavljena
je u Austriji jedna organizacija pacijenata (FH-Chol Austria).
Kontakt: [email protected], www.fhchol.at,
Za sadržaj odgovoran:
Univ.-Prof. Dr. Kurt Widhalm , specijalista pedijatrije,
subspecijalista humane genetike
Austrijski akademski institut za medicinu ishrane i privatna
klinika
Rudolfinerhaus 1190, Billrothstraße 78, Beč,
[email protected]
Za prevod odgovorna: Dr. med. Dragana Đorđević , specijalista
pedijatrije
Klinika za dečije interne bolesti Niš i Udruženje za preventivnu
pedijatriju Srbije
Udruženje za preventivnu pedijatriju Srbije u saradnji sa
Austrijskim institutom za medicinu ishrane (OAIE)
www.preventivnapedijatrija.rs
-
facebook.com/oeaie
Literatura:
Widhalm K et al: J. Pediatr (2011) 158:167Miniocci J et al: J
Pediatr (2017) 1836, 100Kusters DM et al: Arch Dis Child. (2012)
97:272Knowles JW et al: JAMA (2017)318,381Thompson GR et al: EUr
HEart J. (2017)Stefanutti C et al: J. Clinical Lipidology (2017)
11, 858Negele L et al: Eur. J. Clin. Nutr. (2017) 1-7Spinneker A et
al: Eur. J. Clin. Nutr (2012) 66, 727Khera AV et al: J AM. Coll.
Cardiol. (2016) 67:2578Wiegman A et al: Eur. Heart J. (2015)
36,2425Widhalm K; Atherosclerosis (2017); 257: 86-89Thompson GR:
Eur Heart J. 2018; 39: 1162
Österreichisches Akademisches
Institut für Ernährungsmedizin (ÖAIE)
Alserstraße 14/4a
A-1090 Wien
Dr. Rudolf Schmitzberger
Österreichische Gesellschaft für
Kinder- und Jugendheilkunde
Referat für Vorsorgemedizin
Udruženjeza preventivnu pedijatriju
Srbije