Semaine thématique paludisme IFMT Vientiane Laos 8-12 décembre 2003 Antipaludiques Pr. E. Pichard. Faculté de Médecine d’Angers Pr. M. Danis. Faculté de Médecine Pitié-Salpétrière Paris
Semaine thématique paludisme IFMT Vientiane Laos
8-12 décembre 2003
Antipaludiques
Pr. E. Pichard. Faculté de Médecine d’Angers
Pr. M. Danis. Faculté de Médecine Pitié-Salpétrière Paris
Principaux antipaludiques
Traitements curatifs
Quinine ChloroquineAmodiaquineMéfloquineHalofantrineSulfadoxine+pyriméthamineCyclines Atovaquone-proguanilArtémether-luméfantrine Artésunate, artémether
Traitements prophylactiques
ChloroquineProguanilChloroquine+proguanilMéfloquineDoxycyclineAtovaquone-proguanilTafénoquine (?)
Antipaludiques « classiques » en monothérapie
FAMILLE DCI PRESENTATION TT PREVENTIF TT CURATIF
cp : 100mg adulte : 100mg/j
Chloroquine cp : 300mg (300mg/semaine) 25-40 mg/kg en 3-5j
AMINO-4- Nivaquine® sirop : 25mg/mes. enfant : 1,7mg/kg/j (adulte : 5 cp/j x 5j)QUINOLEINES (JO +30j)
Amodiaquine cp : 152mg _ 25 mg/kg en 3j Flavoquine®
AMINO- Sels de quinine amp IV : 100, 200, 25mg/kg/j ALCOOL Quinimax® 300, 400mg _ en perfusion IV lente Quinine Lafran® cp :100mg ou per os x 5-7jARYL- Halofanthrine cp : 250mg _ 2 cp ttes les 6h x 1j AMINO- Halfan® susp buvable 2% (24 mg/kg)ALCOOLS Méfloquine cp : 250mg 1cp/semaine 3, 2 puis 1cp toutes
Lariam® (-10j +21j) les 8 h x 1j ( 24mg/kg)ANTIFOLIQUE Pyriméthamine cp : 25mg+500mg 3 cp per os x 1j (adulte)ET ANTI- et sulfadoxine amp IM : 20+400mg _ 2 amp IM x 1j (adulte)FOLINIQUE Fansidar®SESQUI- Artémether 3,2mg IM/kg/j x 1j TERPENE- Paluter® amp IM à 80mg _ puis 1,6mg/kg/j x 4jLACTONE Doxycycline 1cp/j 200mg/j IV + quinine CYCLINES Doxypalu® cp : 100mg (Jo +30j) (Vibramycine®)
Tolexine®
Caractéristiques de la quinine• Demi vie d’élimination sanguine (White NJ 1982) :
- sujets apyrétiques : 11,1 ± 4 heures- accès simples : 16,0 ± 7 heures- accès graves : 18,2 ± 9,7 heures
• Métabolisée par le foie à 80% et éliminée par voie biliaire (rénale < 20%)
• Allonge l’espace QT aux doses thérapeutiques (≤ 25%), sans troubles du rythme
• Hyper insulinémiante : risque d’hypoglycémie (enfants ++, femmes enceintes +++)
Amino-8-quinoléine : primaquine
• comprimés de 15mg
• actif sur les gamétocytes, les stades érythrocytaires et hépatiques
• actif sur P.falciparum et P.vivax
• indications :cure radicale de P.vivax et P.ovale ( x 14j)chimioprophylaxie causale
- adultes : 30mg/j - enfants : 15mg/j- au moment des repas (troubles digestifs)- bonne tolérance- administré que pendant la période d’exposition
• mais risque d’hémolyse chez patients déficitaires en G6PD
Association pour la prophylaxie chez les voyageurs séjournant en zone 2 (CSHPF)
FAMILLE DCI PRESENTATION TT PREVENTIFAMINO-4- Chloroquine cp : 100mg de CQQUINOLEINE et proguanil et 200mg de PG 1cp/jET ANTI- (Paludrine®) (JO +30j)FOLINIQUE Savarine®
Modes d’action des antipaludiques
• Inhibition de la digestion de l’hémoglobine dans la vacuole nutritive du plasmodium :
1- chloroquine, amodiaquine, pipéraquine2- quinine, méfloquine, halofantrine, luméfantrine
• Alkylation des métabolites de l’hémoglobine, production de radicaux libres : artémisinines (dihydro-)
• Blocage de la fabrication des acides nucléiques :1- cytochrome bc → ATP : atovaquone2- inhibition de la DHPS : sulfadoxine, dapsone
(antifoliques)3- inhibition de la DHFR : pyriméthamine, cycloguanil
(antifoliniques)
≈
Effets secondaires des antimalariques (1)
cytopénie, allergies cutanéesS-P
troubles digestifs, élévation modérée des transaminases, troubles du rythme ventriculaire
Halofantrine
troubles digestifs, insomnies, céphalées, vertiges, troubles neuro-psychiques
Méfloquine
troubles digestifs, aphtose buccale, alopécieProguanil
agranulocytose et hépatite en prophylaxieAmodiaquine
prurit, rétinopathie si doses cumulées > 100gsurdosage : troubles neuromusculaires, psychiques, cardiaquesdose mortelle : 25mg/kg chez l’enfant et 2g chez l’adulte
Chloroquine
Effets secondaires des antimalariques (2)
troubles digestifs, méthémoglobinémie, agranulocytose, hémolyse G6PD
Primaquine
troubles digestifsAtovaquone +proguanil
troubles digestifs , photosensibilisation, allergie troubles hématologiques
Cyclines
neurotoxicité que chez l’animalsurdosage : toxicité hématologique et cardiaque,effet tératogène en cours d’évaluation
Artémisinines
veinite, vomissementscinchonisme : vertiges, hypoacousie, acouphènes, amaurose,surdosage : troubles de la conduction, hypotension, comanécrose tissulaire en IM
Quinine
Premières signalisations de résistances aux antimlariques
z
d’après C. Wongsrichanalai et al. Lancet 2002, 2: 209-18
Délais(années)
278121050
1ère signalisation de résistance
191019571949196719821996
Année d’introduction
163219451948196719771996
Antimalarique
QuinineChloroquine
ProguanilS-P*
MéfloquineAtovaquone
* Sulfadoxine-pyriméthamine
Principaux mécanismes de résistance à la chloroquine(A : souche sensible, B : souche résistante) DH Warhurst 2001
Détermination de la chimiorésistance
Tests in vivo : OMS échecs thérapeutiques
Dosage des médicaments :
Tests in vitroaprès isolement et culture des souches :
Tests moléculaires
Concentration minimale efficace :chloroquine : 1µmol/l de sang totalm-d-amodiaquine : 0,6 µmol/l de sang totalquinine : 20-30 µmol/l de plasma (7-10 mg/l)
Valeurs seuils de résistance (comparaison CI50 et résultats in vivo) : chloroquine : 100 nmol/lmono-déséthyl-amodiaquinec : 60 nmol/lquinine : 600 nmol/lméfloquine : 30 nmol/lhalofantrine : 6 nmol/lcycloguanil : 100 nmol/lpyriméthamine : 100 nmol/l
Marqueurs moléculaires de résistanced’après C. Wongsrichanalai et al. Lancet 2002, 2: 209-18
Chloroquine - pfcrt Thr76 : forte association- pfmdr Tyr86, Phe184, Cys1034, Tyr1246 : association possible
Sulfadoxine- - principales mutations de dhfr : codons 108, 51, 59,164pyriméthamine - principales mutations de dhps : codons 436, 437, 540, 581, 623
- dhfr Asn108 essentiel pour la résistance à la pyriméthamine- résistance augmente avec mutations supplémentaires, Leu51, Arg59 ou triple mutation
- résistance totale conférée par l’addition de Leu164 et quadruple mutation indépendamment des mutations de dhps
Méfloquine - bases génétiques de la résistance mal connuesQuinine - le polymorphisme de pfmdr1 peut moduler la susceptibilité
- en évaluation : mutations de pfmdr1 86, 184, 1034, 1042,1246
Artemisinines -pas de résistances actuelles
Résistance aux antifoliniques(pyriméthamine, cycloguanil, chlorcycloguanil)
Mutations modifiant la configuration de la DHFR :
• Fréquente et majeure : S108N
• Autres, augmentant la résistance : N51I, C59R
• 4ème mutation, rare en Afrique : I164M
Stratégies de limitation de l’extension des chimiorésistances
Diminuer la sélection des mutants résistants
Comment ?
• limiter la pression médicamenteuse : en zone de transmission intense, ne traiter que les paludismes maladies
• empêcher les traitements à dose insuffisante ou incomplets
• éviter la persistance de concentration sanguine sub-inhibitrice
• éviter les monothérapies
Bi ou multithérapiesObjectifs :
• Au moins 2 molécules à mode d’action différent (synergie ?)
• Rapidement efficaces sur P. falciparum
• Demi-vies d’élimination sanguine complémentairesou coordonnées
• Bien tolérées
• Administrables en cure brève (1 à 3 jours) à tousles niveaux des systèmes de soin
• Coût modéré
Demi-vie d'élimination sanguine des antipaludiques
0,15 0,6 0,6 0,8 1,152,5 3
4 4
8
10
21
0
5
10
15
20
25
30
artémisi
nines
quinine
chlor/ p
rogua
nildox
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dapso
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aquon
ehalo
fantrine
luméfantrin
e
pyrimétham
inesu
lfadox
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chloro/amodia/
quine
méfloq
uine
jour
Pharmacocinétiques :coordonnées ou complémentaires ?
Rapport de réduction parasitaire in vivoparasitémie initiale/parasitémie à 48h
d’après N.J White AAC 1997; 41 : 1413-22
Artémisinines, artésunate, artémether : 103-105
Amino-4-quinoléines, halofantrine : 102-104
Quinine, méfloquine, S-P : 10-103
Antibiotiques antipaludiques 5-10
Clairance parasitaire selon différentsantimalariques
0
1010
102
104
108
106
1012
40 1 32
limite de détection
semaines
charge parasitaireF.Nosten et al. Med Mal Infect1999 ; 29 supl 3 : 307-15
Art DoxyQ-MFCQ
Nouveaux antipaludiques associés(successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar®)
• Associations fixes :- atovaquone-proguanil (Malarone®)- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)- chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) ± artésunate- dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™)
• Associations libres :- artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®)- artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™)- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi → Arsudar™)- artésunate + pyronaridine (OMS → Corée)- artésunate + atovaquone-proguanil
Atovaquone-proguanilMalarone® : cp. adulte A=250mg + P=100mg, cp. enfant
• Atovaquone : hydroxynaphtoquinone inhibant la synthèse d’ATP (cyt.C) biodisponibilité médiocre (20-23%), t½ = 50-70hactivité schizonticide lente : TDP= 60-70h
• Proguanil : inhibiteur de la DHFR, cycloguanil métabolite actif, t = 19hactivité schizonticide lente
• Association synergique minimisant l’émergence des résistances : le proguanil lui-même amplifie l’activité de l’atovaquone
• Posologie adulte : curatif : 4 cp/jour en 1 prise x 3 jours (repas) préventif : 1cp/j durant tout le séjour et 7j après retour
Atovaquone-proguanil (A-P) :taux de guérison à J28 ou J35
*Temps de disparition des parasites : A-P=63h ; H=48h (p=0,02)*Temps de disparition de la fièvre : A-P=60h ; H=57h (p>0,05)*Tolérance: vomissements plus fréquents dans le bras A-P (p=0,001)†Trois échecs de traitements curatifs signalés en 2002 en Europe.
-Halofantrine (H) : 100%100%†France*1995
< 0,02Méfloquine : 86%100%Thaïlande< 0,05Chloroq-Sul-Pyr. : 87,5%100%Philippines
NSQuin-Tétracy. : 100% 98,7%BrésilNSSul-Pyr. : 98,8%100%Zambie0,02Amodiaquine : 72%87%GabonpComparateurA-PPays
Artéméther-luméfantrineRiamet® ou Coartem® : cp à A = 20mg + L = 120mg
• Artéméther : dérivé liposoluble de l’artémisinine, bonne biodisponibilité, t½ = 2htoxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os rien cliniquement chez l’homme.activité rapide dès stade trophozoïte : TDP≈30h, bloque la formation des gamétocytes.
• Luméfantrine : amino alcool apparenté à l’halofantrinebiodisponibilité variable : t½ = 72-120h. toxicité cardiaque ? Non. activité schizonticide lente : TDP ≈ 54h
• Posologie adulte :4 cp x 2/jour x 3 jours (6 prises en 3 jours et non 4 en 2 jours)
Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j
Chlorproguanil : inhibiteur DHFR• t1/2=12-15h• reste efficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N, N51I, C59R)• bien toléréDapsone : inhibiteur DHPS • t1/2= 20-30h• combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée • même mode d’action que sulfadoxine-pyriméthamine�risque de sélection de la mutation I164M, • tolérance ? anémie ? méthémoglobinémie, hémolyse.• combinaison fixe, peu onéreuseA l’étude : Lapdap +™ ou « CDA » (+artésunate)
Intérêt des associations à base d’artémisinine
• Réduction sensible et rapide de la biomasse parasitaire
• Disparition rapide des symptômes cliniques
• Efficacité sur P.falciparum polychimiorésistant
• Réduction de la charge gamétocytaire : �diminution de la transmission d’allèles résistants
• Retarde la résistance d’antimalariques associés (méfloquine)
• Absence de résistance actuelle
• Peu d’effets cliniques indésirables
ASSOCIATION Modes d’action
Pharmaco-cinétique
Présentation Etat des
études ou
statut
Nom de marqueComposé1
Composé 2 ≈ ≠ coordonnée
complément.
fixe*
combinée†
COMPRENANT UN DERIVE DE L’ARTEMISININE
artésunate
méfloquine + + longue
+ Phase 4 Artequin
artéméth. luméfan-trine
+ + moy.
+ Phase 4 Riamet®Coartem®
artésunate
S+P + + moy.
+ Phase 3 ?
artésunate
amodia-quine
+ + moy.
+ Phase 3 ?
artésunate
Lapdap™ + + brève
+?
Phase 1-2
Lapdap plus™
dihydroartémisinin
e
pipéra-quine
+ + ? +?
Phase 1-2
? (Chine)
artésunate
pyrona-ridine
+ + ? +?
Phase 1-2
?(OMS)
Principales caractéristiques d’associations antipaludiques disponibles ou à l’étude (2)
Nouvelles thérapeutiques antipaludiques : perspectives (en phase préclinique)
• Trioxanes, peroxydes(J. Mayrargue, P Bégué, UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry)
• Ferroquine (chloroquine+ferrocène) J. Brocard, Lille
• Trioxaquine (trioxane+chloroquine) B. Meunier, Toulouse
• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine)H. Vial, Montpellier (Science, 15/02/02).
• Fosmidomycine (≠isoprénoïde) (H. Jomaa, PG. Kremsner, 2002)
• Fluoroquinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003
Organismes, initiatives et réseaux concernés par les antimalariques
Initiative Faire Reculer le Paludisme (Roll Back Malaria)OMS/UNICEF/Banque Mondiale/PNUD 1998Réduction de 50% des décès du paludisme d’ici 2010 (www.mosquito.who.int)
Programme spécial Tropical Disease Research (TDR OMS/PNUD/BM) 1975Recherche, développement, formation et soutien en paludologie (www.int/tdr/)
Fond Global (Global Fund) Paludisme Tuberculose SIDA1,5 milliards de dollars US 62% pour l’Afrique, 22% pour le paludisme ( www.globalfundatm.org)
Multilateral Initiative on Malaria (MIM) 1997Finance des recherches, facilite leur imact, facilite collaboration et coordination (www.mim.nih.gov/french)
Medicines for Malaria Venture (MMV) Fondation publique(OMS)/privée (laboratoires) 1999Favorise la recherche et le développement en thérapeutique antimalarique (ex : SKB Tafénoquine) (www.mmv.org)
Asian Collaborative Training network for Malaria (ACT-Malaria) (www.actmalaria.org)
EC-Regional Malaria Control Programme (E.mail : [email protected])
Wellcome trust (WT/MIM) Fondation finançant la recherche en paludologie.( wellcome.ac.uk)