Factores ambientales – epigenéticos y trastornos neurodesarrollo Prof. Gabriel González / Prof. Agdo. Mario Moraes/ Prof. Agdo. Claudio Sosa, Prof. Adj.E. Umpierrez Fga Dima Rodriguez Ps. Patricia Miraballes
Factores ambientales – epigenéticos y trastornos
neurodesarrollo
Prof. Gabriel González / Prof. Agdo. Mario Moraes/ Prof. Agdo. Claudio Sosa, Prof. Adj.E. Umpierrez
Fga Dima Rodriguez
Ps. Patricia Miraballes
DECLARACION: Conflictos de interés
ALCOHOL/PBC (MECONIO) NEURODESARROLLO
FSS 2009-2011
ALCOHOL/DROGAS (PELO) NEURODESARROLLO
FSS 2016-2018
INFANCIA 2020
INTERVENCION COMUNITARIA
DISMINUIR CONSUMO ALCOHOL
PBC EN EMBARAZO (2010-2012)
COMPARACIÓN NEURODESARROLLO EN GRUPOS C/S VULNERABILIDAD SOCIAL
DEPRESION MATERNA Y NEURODESARROLLO
CANNABIS – NEURODESARROLLO
CAFEINA (MATE) – P. NACER / NEURODESARROLLO
Comité de ética FM/UDELAR
Etapas del desarrollo SNC Proliferan 250.000 neuronas/minuto entre 10 y 18 semana IU
Mielinización (Glía) final embarazo y etapa postnatal
Nacimiento 100.000 millones neuronas sin conexión ni función
El cerebro produce más neuronas y conexiones de las necesarias y conserva
aquellas que usa. (Apoptosis)
Se organizan en redes con billones de sinapsis:
Experiencia expectantes / Dependientes
Falta estímulos oportunos en períodos críticos determina apoptosis siendo
posteriormente imposible su recuperación
Epigenética
Neurodesarrollo
17 a 47 % Genéticas TDI Moeschler 06
40 % Genéticas en TEA Halmayer 11
18 a 44 % Exógenas TDI Moeschler 06
60 % Ambientales en TEA Halmayer 11
Genética Ambiente
Nutrición Tabaco Estrés
Depresión Drogas Infecciones
Rico
Capital genético materno
Pobre
Factores ambientales post natales
Rico
Rico
Pobre
Pobre
APEGO
FACTORES RIESGO FACTORES PROTECTORES
"No hay factores genéticos independientes del ambiente ni ambiente
independientemente del genoma “
En ningún momento de la vida el funcionamiento del genoma es independiente
del contexto.
Siempre son “GENES EN CONTEXTO” Catalizadores dependientes del contexto
”Controladores del neurodesarrollo, susceptibles de revertir su expresión por
experiencias individuales”
Michael Money and Mashoodh
¿Relación causa efecto?
Neurodesarrollo
Corto / Largo
Plazo
Resultados
PerinatalesDesarrollo embrio-fetal
Patologías (Médicas/Psiquiátricas)
MedicacionesInfecciones
Exposiciones ambientales / hábitos
Exposiciones:
1. Raras o poco frecuentes
2. Extensas / masivas
Factores ambientales
Contexto
“La verdad absoluta no existe y esto es absolutamente cierto”
Rabinovich – Les Luthiers 06
Información
genética
0,5 %1-2 %
10 %
1-8 %
1-3 %
Genética Ambiente
Oportunidades
200 millones de niños anualmente no logran potencial cognitivo suficiente (OMS)
TDI (DSM 5): Teratógenos ambientales 13%; 12% multifactorial y 50% desconocidos (Cidagusa 13)
¿ Biológica O Social ?
Discapacidad Intelectual: Etiología
GENETICA 40 %
50 % graves
15 % leves-moderados
TERATOGENO AMBIENTAL 5- 13 %
PREMATURIDAD 2-10 %
METABOLICA 1-5 %
MULTIFACTORIAL 3- 12 %
DESCONOCIDA 50 %
30 % Graves
70 % Leves
Cigudosa y Lapunzina: Instituto Roche 2012
• n = 3799 • RGD n = 214 (5,6%) • Seleccionaron y siguieron n = 195• Excluyeron 7 años 44 (CI + 70)• TDI n = 151 (4%) con TEA (15%)
Etiologías TDI:
• Ambientales 44,4%• Genéticas 20,5% • Secuelares 13,2%• Idiopáticas 12,6%• 2ª. otras enfermedades 9,2%
• n = 194 pares gemelos mono y di cigotos
• Factores de riesgo compartidos genéticos y ambientales
• Monocigotos varones/niñas: 77 / 50 % TEA
• Dicigotos varones/niñas: 31 / 36 % TEA
• Solo 38 % causas genéticas y 58% causas ambientales
• Marcadores de hipoxia en varones (OR 2,29) e hiperbilirrubinemia en niñas (OR
2,94) aumento significativa el riesgo de TEA
• ¿Mayor influencia de factores ambientales que genéticos?
Los trastornos del neurodesarrollo como discapacidad intelectual no
sindrómica, TEA, TDAH, dificultades aprendizaje, parecen ser
independientes de factores genéticos, proponiendo la hipótesis de
“continuum de causalidad reproductiva, que consiste en daño cerebral
durante el embrazo o nacimiento que lleva a un gradiente lesional
cerebral que va desde la muerte fetal o trastornos del neuro conductuales”
“Parece razonable modificar el concepto dicotómico por un continuo de
causalidad de alteraciones del neurodesarrollo genética y ambientalmente
inducidos, explicando el alto grado de solapamiento etiológico y
sintomáticos entre los grupos diagnósticos”
Morgan 2012
• Examen dismorfológico 39 - 81 %
• Examen neurológico 42%
• RNM cráneo 30 %
• CGH – arrays: 19%
• Cariotipo 9,5%
• X frágil 5,4 %
• Anomalías subteloméricas 4,4 %
• Enfermedades neurometabólicas 1-4 %
• Exoma ¿16%?
¿ Pesquisa de factores ambientales de riesgo ?
Van Karnebeeck 05; Miller 10; Keren 11; Cigudosa y Lapunzina 12, de Ligty 12
TDI Rendimiento etiológico
• Alta exposición embarazadas a contaminantes orgánicos persistentes. (AAC 15)
• CI-Pobreza-PBI
• Sin cambios físicos difícil atribuir alteraciones neuroconductuales a una
exposición prenatal transitoria a un tóxico.
• Insulto individual vs. Insulto poblacional
• Un punto (-) CI U$S 18.000 menos ganancia en su vida; estima U$S 50 y € 10 mil
millones los costos anuales por Pb en la infancia (EEUU) y por Hg (UE)
Bondy y Campbell 05; Grandjean y Landrigan 2014
4 Años
70 Evaluaciones Desarrollo por M. Palmer
ESTUDIO OBSERVACIONAL ANALITICO DE COHORTE PROSPECTIVA
350 encuestas
300 muestras pelo
Hábitos del embarazo
2016-2019
2009-2012
Objetivo: Evaluar el impacto sobre el desarrollo infantil
de los factores ambientales presentes en población vulnerable
RESULTADOS: 2011-14-16
ALCOHOL: 49% COCAINA: 9,25%
Sensibilidad 37,9%
Especificidad 66,7%
Sensibilidad 14,3%
Especificidad 97,6%
RESULTADOS
CAFEINA > 300 mg: 32%DEPRESION: 21%
MARIHUANA : 13-30 %
TABACO: 65 – 36 %
2011 Publico 2015 Publico 2015 Privado
Alcohol en embarazo
23,75% 23,82% 25,2%
Embriaguez 2% 2,12% No declara
No planifico embarazo
62% 58% 34%
2016 Público
35%
3, 8%
61%
35,8 %Tabaco 45% 36 % 15 %
REPERCUSION DESARROLLO TEST BRUNET LEZINE
Variable
C. Desarrollo
(Brunet Lezine)
Población
Hospitalaria
n = 129
Población Jardín
Privado
n = 32
p
Desarrollo Global 76,57 (DE 8,36) 101,13 (DE 8,31) 0.00
Lenguaje 73,6 (DE 10,96) 97,34 (DE 10,18) 0.00
Social 75,91 (DE 9,64) 104,22 (DE 10,61) 0.00
Coordinación 79,94 (DE 9,82) 102,94 (DE 11,88) 0.00
Psicomotriz 85,12 (DE 16,51) 103,97 (DE 11,16) 0.00
POBLACION HOSPITALARIA VS JARDIN PREESCOLAR PRIVADO
Test Brunet – Lezine Rev.
Adaptación española 1997
Variable
C. Desarrollo
(Merill-Palmer)
Población Hospitalaria
n = 50
Población Jardín Privado
n = 48
p
Desarrollo Global 164,28 (DE 27,91)
IC 95%: 156-172
205,44 (DE 18,82)
IC 95%: 198-212
0.00
Cognición 75,2 (DE 11,1)
IC 95% 72.07-78.45
93,3 (DE 10,3)
IC 95% 89.43-97.32
0.00
Lenguaje Total 82,4 (DE 14,9)
IC 95%: 78-86
101 (DE 11,7)
IC 95%: 96-105
0.00
Coeficiente de Memoria
Velocidad Procesamiento
Socioemocional
Coordinación/Adaptativa
13,6 (DE 4,4)
IC 95%: 12-14
12,1 (DE 2,2)
IC 95% 11-12
103,8 (DE 19,7)
IC 95 %: 98-109
105,02 (DE 18,3)
IC 95%: 99-110
19,7 (DE 3,9)
IC 95%: 17-20
17,1(DE 5,5)
IC 95% 15-19
102,1 (DE 12,5)
IC 95%: 97-106
105,17 (DE 10,4)
IC 95%: 101-109
0.00
0,00
0,66
0,48
POBLACION HOSPITALARIA VS JARDIN PREESCOLAR PRIVADO
Escala Illinois (EEUU) 04
0 a 6 años
Adaptación española
(TEA- Sánchez)
• n = 823 RNM de 389 niños diversos de 4-22 años
• 20% Pobres
• Desarrollo cerebral estructural puede mediar entre
pobreza infantil y menor rendimiento
• Diferencias significativas psicométricas (4-8 p.) y
desarrollo lóbulos frontales y temporales medidos por
RM cerebral en niños bajos ingresos.
• Los TND están vinculados al contexto de la pobreza en
etapas tempranas.
Pollack 15 Jama
N = 145 6-12 a D. seguimiento longitudinal
La pobreza se asocia a menor desarrollo
cerebral de sustancia gris y blanca a nivel
cortical, hipocampal y amigdalino medidos por
RNM.
Las condiciones estresantes y falta de
estimulación en períodos críticos podría explicar
estos hallazgos.
< atención materna Genes + metilados< receptores GC hipocampo
Meaney Szyf
• Mejor apego menor respuesta hormonal al estrés y mejor salud psicosocial.
• "La salud mental de las madres es un factor fundamental del futuro
neurodesarrollo infantil, en ratas, monos o seres humanos “
> expresión receptores
GC hipocampo
APEGO - NEURODESARROLLO A 2 AÑOS
Apego
(Massie-
Campbell)
N Desarrollo:
Lenguaje 18 m
Valores 1-2
(Evitante)
10 71
Valores 3-4
(Seguro)
67 76
77 p =0,09
Apego
(Massie-
Campbell)
N Desarrollo:
Social 18 m
Valores 1-2
(Inseguro)
10 71
Valores 3-4
(Seguro)
67 79
77 p =0,01
Apego Evitante Puntajes 1-2
Apego Seguro Puntajes 3-4
Apego
Ambivalente
Puntajes 5
Pobreza (Vulnerabilidad SE) y Neurodesarrollo Johnson,S: Pediatrics; 2016
Corteza prefrontal (FE) > cortisol < FE
Hipocampo (Memoria, aprendizaje)
Amigdala (Procesamiento emocional)
Perisilviana I-Occipitotemporal (Lenguaje)
Sheridan y McLaughlin, postulan ambientes pobres moldean el neurodesarrollo
privando al cerebro de estímulos clave y aumentando su exposición a factores (-)
Regiones sensibles
Respuesta stress
1) Positiva (Efecto protector del entorno que retoma línea basal)
- Ejemplo frustración, inmunización, 1er. día jardín-escuela
2) Tolerable (Puede dañar salud, aprendizaje en función respuesta)
- Fallecimiento, enfermedad grave, desastre natural, terrorismo
3) Tóxico (Activación frecuente y prolongada del stress)
- Depresion materna, negligencia o abuso infantil, drogadicción padres.
- Cambios neurobiológicos en 1as. Etapas del desarrollo SNC
Escala o a 10
Bases de Neurodesarrollo saludable:
1) Entorno estable y sensible proporciona a niños pequeños
respuestas al estrés bien reguladas; mejorando su aprendizaje y adaptación.
2) Entorno físico, químico seguro libre de toxinas
3) Nutrición adecuada pre y postconcepcional
REPERCUSION DESARROLLO TEST BRUNET LEZINE 2 años
Odds Ratio Coeficiente global de
desarrollo
Desvío
EstándarIC:95% P
Depresión 3.14 1.71 1.07-9.17 0.03
Tabaco en embarazo 1.30 0.57 0.57-2.82 0.53
Cafeína >300 mg/día 1.31 0.57 0.53-2.54 0.53
Nivel educativo madres 1.00 0.34 0.94-1.07 0.84
Alcohol + meconio
(FAEES > 0.1 nmol/g)1.21 0.44 0.99-100 0.63
IMC 0.96 0.04 0.89-1.04 0.2
Ingreso Familiar 0.90 0.63 0.22-3.56 0.88
Disfunción familiar 0.96 0.69 0.16-2.35 0.23
Cocaína + en meconio 0.34 0.26 0.07-1.41 0.17
Área analizadaPoblación total n=128
Media (DE)
Beck =mayor de
20 pt. n=27
Media (DE)
Beck menor de
20 pt n=101
Media (DE)
P
Coeficiente Global76.53 (8.37) 73.55 (7.82) 77.33 (8.37) 0.01
Coeficiente
Psicomotriz85.24 (16.53) 84.33 (15.75) 85.48 (16.80) NS
Coeficiente
coordinación79.89 (9.84) 78.59 (10.58) 80.24 (9.66) NS
Coeficiente
Lenguaje73.45 (10.95) 68.66 (10.26) 74.73 (10.82) 0.005
Coeficiente Social75.89 (9.64) 72.81 (10.52) 76.71 (9.28) 0.03
Depresión materna vs Desarrollo 2 años
Depresión / Desarrollo a los 4 años (M.Palmer) Área del desarrollo Beck menor de 20 n = 55 Beck de 20 o + n = 15 S
media DE IC 95% media DE IC 95% P
Índice global 88.41 1.70 84.93- 91.90 88.37 4.47 77.78- 98.96 NS
Motricidad fina 90.22 1.42 87.31- 93.13 87.37 6.49 72.01 102.73 NS
Motricidad gruesa 93.22 2.79 87.51- 98.93 100.87 2.51 94.93- 106.81 NS
Memoria 88.74 2.03 84.57- 92.90 91.25 4.61 80.34- 102.15 NS
Velocidad de procesamiento
94.29 1.60 91.00- 97.57 98.50 4.16 88.65- 108.34 NS
Coordinación visuomotora 88.48 1.67 85.06- 91.89 83.25 5.85 69.41- 97.08 NS
Socio emocional 106.51 3.38 99.60- 113.43 95.75 7.35 78.35- 113.14 NS
Lenguaje expresivo 82.25 2.43 77.28- 87.22 69.75 10.26 45.47- 94.02 0.04
Lenguaje receptivo 85.58 2.48 80.51- 90.64 73.75 8.30 54.11- 93.38 0.03
Índice global de lenguaje 85.58 2.04 81.40- 89.76 74.87 8.13 55.63- 94.11 0.03
Conducta adaptativa y autocuidado
109.58 3.62 102.17- 116.98 95.00 4.20 85.05- 104.94 0.02
S. A. FETAL¿10-40% expuestos?
TRASTORNO DEL NEURODESARROLLO VINCULADOS ALCOHOL
¿40-100% expuestos?
2-5% (May 14) ¿2.000? ¿6.000? ¿25.000? /año UruguayDéficit cognitivo
Trastorno por déficit atencional e hiperactividad
Dificultad aprendizaje
T. Habilidades sociales
T. Conductuales
Defectos congénitos
Sospecha clínica sin confirmación
MUERTE FETAL
¿Todos los fetos expuestos a alcohol tendrán Trastornos?
10-40 % madres alcoholismo tienen hijos SAF
¿40 a 100 % T. ND. Vinculados Alcohol no logran potencial ?
• Dosis
• Período embarazo
• Borrachera vs Ingesta crónica
• Variaciones genéticas maternas
• Otras variables ambientales
• Nutricionales
• Sinergia con otras drogas
• Depresión
• Vulnerabilidad social
Principal causa de DI (RM) no heredable, 100% evitable
EFECTOS TABACO / EMBARAZO
• Nicotina factor crítico en interrupción del desarrollo cerebral fetal en modelo
animal (IMAO) (Slotkin 08)
• Asociación con CI descendido:
• 16 cigarrillos/día 8 puntos menor CI vs. No Expuestos. (Fried 03, Weitzman 08)
• Incrementado PB (Cho 10)
•Mayor riesgo TDAH y dificultades aprendizaje (Cornelio 07, Langley 05)
• Mayor riesgo trastornos internalizantes y externalizantes (Robinson 08) (Braun 08)
REPERCUSION DESARROLLO TEST BRUNET LEZINE 2 años
• Trabajos dosificación cotinina evidencia asociación significativa cognición Eskenazi 96;Yolton 05,Hsieh 08
• Mayor asociación niveles plombemia elevados:¿Pb cigarrillo responsable? (Cho 10)
• Exposición a tabaco debe considerarse un riesgo modificable del neurodesarrollo (Chen 15)
Exposición prenatal a cocaína y neurodesarrollo
• ¿Daño irreparable del cerebro fetal en «Bebé Pasta Base»?
• No teratogénico
• Mayor riesgo de ACV prenatal
• Alteración del sistema GABA y dopaminérgico fetal.
• Alteraciones epigenéticas se modulan con el desarrollo
• Alteraciones neurológicas y conductuales mejoran con tiempo.
• Factores ambientales son claves en su repercusión.
• Alteraciones ejecutivas, atencionales, conductuales y cognitivas leves.
• Repercusión fetal y del neurodesarrollo no concluyente
• Variables confundentes: Tabaco, alcohol y cocaína
• Datos preclínicos sugieren efectos (-) por perturbación del sistema
endocannabinoide
• Sin comportamiento neonatal adverso : ¿Irritabilidad?
• Estudios prospectivos sugieren efectos sutiles en la atención, funciones
ejecutivas y comportamiento sin compromiso cognitivo
• Mayor perjuicio en consumo pesado y asociado a tabaco.
EFECTOS MARIHUANA - EMBARAZO
Efectos cafeína- embarazo
• Resultados no concluyentes
• Variables asociadas confusión: Tabaco y Nutrición
• Escasos efectos a dosis habituales (menor 180 MG)
• Mayor riesgo de aborto y rciu en altas dosis en animales y humanos
• No teratogEnico
• Efectos conductuales (-) en animales no establecidos en humanos
• Recomendación de evitar consumo excesivo superior a 300 mg/día
Variable Variación de peso al nacer gramos
Media OR DE IC95%
Cafeína cada 100 mg/día -38.31 30.41 -23 -100
Fumar por 1 cigarro/día
IMC por cada punto
Sexo femenino
Media de peso
al nacer
-55.36 18.03 -18 -92
+28.05 14.99 -2 +58
-178.70 146.37 -476 +119
2981.61 366.77 2234 3728
Odds Ratio Coeficiente
global de desarrollo
Desvío Estándar
IC:95% P
FAEES > 0.1
nmol/g 0.99 0.00 0.99-100 0.50
Depresión 2.90
1.43 1.07-7.85 0.03
FAEEs >0.1
nmol/g
+depresión
5.48 4.40 1.13-26.48 0.03
Odds Ratio Coeficiente
global de desarrollo
Desvío
Estándar IC:95% P
FAEES > 0.1
nmol/g 0.99 0.00 0.99-100 0.50
Cocaína + en
meconio 0.31
0.23 0.07-1.32 0.11
FAEEs > 0.1
nmol/g +
cocaína
1.46 2.26 0.07-30.16 0.25
Neurodesarrollo: Factores Ambientales
• Intervención temprana mejora la capacidad socio-emocional-cognitiva de niños
pobres.
• El CI no es esencialmente genético.
• La expresión gen está sujeta a la influencia del ambiente y puede ser hereditaria.
• Niños en contexto desfavorecidos reciben menos estímulos cognitivos y afectivos
ampliando la brecha entre pobres y ricos, generando desigualdad en actual y
futuras generaciones.
NOBEL ECONOMÍA PROGAMAS SOCIALES
“A mis alumnos les digo que soy el estudiante más viejo de la clínica porque, si es mi
placer enseñar lo que sé, lo es también aprender lo que no sé y no hay día en que
abandone el hospital sin aprender algo nuevo ”