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Fachinformation
Atorvastatin Accord 10 mg | 20 mg | 40 mg | 80 mg Filmtabletten
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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Atorvastatin Accord 10 mg Filmtabletten
Atorvastatin Accord 20 mg Filmtabletten
Atorvastatin Accord 40 mg Filmtabletten
Atorvastatin Accord 80 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 10 mg Ator-
vastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium).
Jede Filmtablette enthält 20 mg Ator-
vastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium).
Jede Filmtablette enthält 40 mg Ator-
vastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium).
Jede Filmtablette enthält 80 mg Ator-
vastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter
Wirkung
Jede Atorvastatin Accord 10 mg
Filmtablette enthält 23,38 mg Lac-
tose-Monohydrat.
Jede Atorvastatin Accord 20 mg
Filmtablette enthält 46,76 mg Lac-
tose-Monohydrat.
Jede Atorvastatin Accord 40 mg
Filmtablette enthält 93,52 mg Lac-
tose-Monohydrat.
Jede Atorvastatin Accord 80 mg
Filmtablette enthält 187,04 mg Lac-
tose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Atorvastatin Accord 10 mg
Filmtablette:
Weiße bis beigefarbene, runde, bi-
konvexe Filmtabletten mit einem
Durchmesser von ca. 5,6 mm, Prä-
gung „FUI“ auf einer Seite und unbe-
druckt auf der anderen Seite.
Atorvastatin Accord 20 mg
Filmtablette:
Weiße bis beigefarbene, runde, bi-
konvexe Filmtabletten mit einem
Durchmesser von ca. 7,1 mm, Prä-
gung „FU2“ auf einer Seite und unbe-
druckt auf der anderen Seite.
Atorvastatin Accord 40 mg
Filmtablette:
Weiße bis beigefarbene, runde, bi-
konvexe Filmtabletten mit einem
Durchmesser von ca. 9,6 mm, Prä-
gung „FU3“ auf einer Seite und unbe-
druckt auf der anderen Seite.
Atorvastatin Accord 80 mg
Filmtablette:
Weiße bis beigefarbene, runde, bi-
konvexe Filmtabletten mit einem
Durchmesser von ca. 12,1 mm, Prä-
gung „FU4“ auf einer Seite und unbe-
druckt auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinämie
Atorvastatin Accord ist zusätzlich zu
einer Diät angezeigt zur Senkung er-
höhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cho-
lesterin-, Apo-Lipoprotein-B- und Trig-
lyzeridspiegel bei Erwachsenen, Ju-
gendlichen und Kindern ab zehn Jah-
ren mit primärer Hypercholesterinä-
mie, einschließlich familiärer Hyper-
cholesterinämie (heterozygote Vari-
ante) oder kombinierter (gemischter)
Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa
und IIb nach Fredrickson), wenn Diät
und andere nichtpharmakologische
Maßnahmen keine ausreichende Wir-
kung erbringen.
Atorvastatin Accord ist auch zur Sen-
kung von Gesamt- und LDL-Choles-
terin bei Erwachsenen mit homozygo-
ter familiärer Hypercholesterinämie
angezeigt – entweder zusätzlich zu
anderen lipidsenkenden Maßnahmen
(z. B. LDL-Apherese) oder falls sol-
che Behandlungsmöglichkeiten nicht
verfügbar sind.
Vorbeugung kardiovaskulärer Erkran-
kungen
Atorvastatin Accord ist angezeigt zur
Vorbeugung kardiovaskulärer Ereig-
nisse bei erwachsenen Patienten, de-
ren Risiko für ein erstes kardiovasku-
läres Ereignis als hoch eingestuft wird
(siehe Abschnitt 5.1), zusätzlich zur
Behandlung weiterer Risikofaktoren.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Der Patient sollte vor der Anwendung
von Atorvastatin Accord auf eine übli-
che Diät zur Senkung von Cholesterin
eingestellt werden und diese Diät
während der Behandlung mit Atorvas-
tatin Accord fortsetzen.
Die Dosierung sollte individuell ent-
sprechend des Ausgangs-LDL-Cho-
lesterinwertes, dem Ziel der Therapie
sowie dem Ansprechen des Patienten
erfolgen.
Die übliche Anfangsdosierung beträgt
10 mg Atorvastatin einmal täglich. Die
Dosierung sollte in Intervallen von
4 Wochen oder mehr angepasst wer-
den. Die maximale Dosierung beträgt
einmal täglich 80 mg.
Primäre Hypercholesterinämie und
kombinierte (gemischte) Hyperlipidä-
mie
In der überwiegenden Anzahl spre-
chen die Patienten auf einmal täglich
10 mg Atorvastatin Accord ausrei-
chend gut an. Der therapeutische Er-
folg zeigt sich innerhalb von 2 Wo-
chen, der maximale therapeutische
Effekt wird in der Regel nach 4 Wo-
chen erreicht. Die Wirkung bleibt un-
ter Dauertherapie erhalten.
Heterozygote familiäre Hypercholes-
terinämie
Die Anfangsdosis beträgt 10 mg Ator-
vastatin Accord täglich. Anpassungen
der Dosierung sollten individuell in
Abständen von 4 Wochen bis zu ei-
ner Dosierung von täglich 40 mg
durchgeführt werden. Danach kann
entweder die Dosierung bis auf maxi-
mal 80 mg täglich erhöht oder einmal
täglich 40 mg Atorvastatin mit einem
gallensäurebindenden Ionenaustau-
scherharz kombiniert werden.
Homozygote familiäre Hypercholeste-
rinämie
Es liegen nur begrenzte Daten vor
(siehe Abschnitt 5.1).
Für Patienten mit homozygoter famili-
ärer Hypercholesterinämie beträgt die
Dosierung 10 bis 80 mg pro Tag
(siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin
sollte bei diesen Patienten als Ergän-
zung zu anderen lipidsenkenden Be-
handlungsmöglichkeiten (z. B. LDL-A-
pherese) angewendet werden oder
falls diese Behandlungsmöglichkeiten
nicht verfügbar sind.
Vorbeugung kardiovaskulärer Erkran-
kungen
In den Studien zur Primärprävention
betrug die Dosierung 10 mg pro Tag.
Um einen LDL-Cholesterinspiegel
entsprechend den aktuellen Leitlinien
zu erreichen, kann eine höhere Do-
sierung notwendig sein.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erfor-
derlich (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Atorvastatin Accord sollte bei Patien-
ten mit eingeschränkter Leberfunktion
vorsichtig eingesetzt werden (siehe
Abschnitte 4.4. und 5.2). Atorvastatin
Accord ist kontraindiziert bei Patien-
ten mit aktiver Lebererkrankung
(siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Wirksamkeit und Verträglichkeit für
die empfohlenen Dosierungen sind
bei Patienten über 70 Jahre ver-
gleichbar mit der Gesamtpopulation.
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Kinder und Jugendliche
Hypercholesterinämie
Die Anwendung bei pädiatrischen Pa-
tienten sollte nur von Ärzten mit Er-
fahrung in der Behandlung einer Hy-
perlipidämie bei Kindern und Jugend-
lichen durchgeführt werden, und die
Patienten sollten zur Kontrolle des
Therapiefortschritts regelmäßig nach-
untersucht werden.
Bei Patienten mit heterozygoter fami-
liärer Hypercholesterinämie ab
10 Jahren beträgt die empfohlene Ini-
tialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag
(siehe Abschnitt 5.1). Die Dosis kann
je nach Ansprechen und Verträglich-
keit auf 80 mg pro Tag erhöht wer-
den. Die Dosis sollte je nach empfoh-
lenem Therapieziel individuell ange-
passt werden. Anpassungen sollten
im Intervall von mindestens 4 Wo-
chen erfolgen. Die Dosistitration auf
80 mg pro Tag wird durch Studienda-
ten bei Erwachsenen und begrenzte
klinische Daten aus Studien an Kin-
dern mit heterozygoter familiärer Hy-
percholesterinämie unterstützt (siehe
Abschnitte 4.8 und 5.1).
Es liegen begrenzte Daten zur Si-
cherheit und Wirksamkeit bei Kindern
mit heterozygoter familiärer Hyper-
cholesterinämie im Alter von 6 bis
10 Jahren aus unverblindeten Stu-
dien vor. Atorvastatin darf bei Kindern
im Alter von unter 10 Jahren nicht an-
gewendet werden. Derzeit verfügbare
Daten werden in den Abschnitten 4.8,
5.1 und 5.2 beschrieben. Empfehlun-
gen zur Dosierung sind jedoch nicht
möglich.
Andere pharmazeutische For-
men/Stärken können bei dieser Pati-
entenpopulation besser geeignet
sein.
Art der Anwendung
Atorvastatin Accord ist zum Einneh-
men bestimmt. Die jeweilige Tages-
dosis an Atorvastatin wird auf einmal
verabreicht. Die Einnahme kann zu
jeder Tageszeit unabhängig von den
Mahlzeiten vorgenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Atorvastatin Accord ist kontraindiziert
bei Patienten
− mit Überempfindlichkeit gegen den
Wirkstoff oder einen der in Ab-
schnitt 6.1 genannten sonstigen Be-
standteile.
− mit aktiver Lebererkrankung oder un-
klarer, dauerhafter Erhöhung der Se-
rumtransaminasen auf mehr als das
3-Fache des oberen Normwerts,
– in der Schwangerschaft, während der
Stillzeit und bei Frauen im gebärfähi-
gen Alter, die keine geeigneten Emp-
fängnisverhütungsmethoden anwen-
den (siehe Abschnitt 4.6)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-
sichtsmaßnahmen für die Anwendung
Einfluss auf die Leber
Leberfunktionstests sollten vor Be-
handlungsbeginn und danach in re-
gelmäßigen Abständen durchgeführt
werden. Bei Patienten, bei denen An-
zeichen oder Symptome einer Leber-
schädigung auftreten, sollte ein Le-
berfunktionstest durchgeführt werden.
Patienten, bei denen sich ein Transa-
minasenanstieg entwickelt, sollten bis
zum Abklingen des Befunds beo-
bachtet werden. Falls die Erhöhung
der Transaminasen auf mehr als das
3-Fache des oberen Normwerts fort-
dauert, empfiehlt sich eine Dosisre-
duktion oder ein Abbruch der Thera-
pie mit Atorvastatin Accord (siehe Ab-
schnitt 4.8).
Bei Patienten, die beträchtliche Men-
gen Alkohol konsumieren und/oder
bei denen bereits eine Lebererkran-
kung in der Vorgeschichte bekannt
ist, sollte Atorvastatin Accord mit Vor-
sicht angewendet werden.
SPARCL-Studie (Stroke Prevention
by Aggressive Reduction in Choles-
terol Levels)
In einer Post-hoc-Analyse von
Schlaganfall-Subtypen bei Patienten
ohne KHK, die kürzlich einen Schlag-
anfall oder eine transitorische ischä-
mische Attacke (TIA) erlitten hatten,
zeigte sich im Vergleich zur Placebo-
Gruppe eine höhere Inzidenz von hä-
morrhagischen Schlaganfällen bei
den Patienten, die die Therapie mit
80 mg Atorvastatin begannen. Das
erhöhte Risiko war besonders ausge-
prägt bei Patienten, die bei Aufnahme
in die Studie einen hämorrhagischen
Schlaganfall oder einen lakunären In-
farkt in der Anamnese hatten. Für Pa-
tienten mit einem hämorrhagischen
Schlaganfall oder einem lakunären
Infarkt in der Anamnese ist das Nut-
zen-Risiko-Verhältnis der 80-mg-Do-
sierung von Atorvastatin ungeklärt
und das mögliche Risiko eines hä-
morrhagischen Schlaganfalls sollte
vor Behandlungsbeginn sorgfältig be-
dacht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Wie andere HMG-CoA-Redukta-
sehemmer kann auch Atorvastatin in
seltenen Fällen die Skelettmuskulatur
beeinflussen und eine Myalgie, Myo-
sitis sowie eine Myopathie verursa-
chen, die sich zu einer Rhabdomyo-
lyse entwickeln kann, einem möglich-
erweise lebensbedrohlichen Zustand,
der durch deutlich erhöhte Kreatin-
kinase-(CK-)Spiegel (>10-Fache des
oberen Normwertes), Myoglobinämie
und Myoglobinurie mit möglichem
Nierenversagen charakterisiert ist.
In sehr seltenen Fällen wurde wäh-
rend oder nach der Behandlung mit
einigen Statinen über eine nekrotisie-
rende autoimmune Myopathie (im-
mune-mediated necrotizing myo-
pathy, IMNM) berichtet. Die klini-
schen Charakteristika einer IMNM
sind persistierende proximale Muskel-
schwäche und erhöhte Serum-Krea-
tinkinase-Werte, die trotz Absetzen
der Behandlung mit Statinen fortbe-
stehen.
Untersuchung vor Behandlungsbe-
ginn
Atorvastatin sollte mit Vorsicht bei
Patienten verschrieben werden, bei
denen prädisponierende Faktoren für
das Auftreten einer Rhabdomyolyse
vorliegen. Vor Beginn einer Statin-
Therapie sollten Messungen der Kre-
atinkinase-Aktivität bei Vorliegen der
folgenden Risikofaktoren bzw. Er-
krankungen vorgenommen werden:
– Beeinträchtigung der Nierenfunktion
– Hypothyreose
– Erbliche Myopathien in der Eigen- o-
der Familienanamnese
– Muskulär-toxische Komplikationen im
Zusammenhang mit der Gabe eines
Statins oder Fibrats in der Anamnese
– Lebererkrankungen in der Vorge-
schichte und/oder erheblicher Alko-
holkonsum
– Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei die-
sen sollte die Notwendigkeit einer sol-
chen Messung erwogen werden,
wenn weitere prädisponierende Fak-
toren für das Auftreten einer Rhabdo-
myolyse vorliegen.
– Umstände, bei denen eine Erhöhung
der Plasmaspiegel eintreten kann,
wie beispielsweise Wechselwirkun-
gen (siehe Abschnitt 4.5) und spezi-
elle Patientengruppen einschließlich
genetischer Subpopulationen (siehe
Abschnitt 5.2).
In solchen Situationen ist eine sorg-
fältige Nutzen-Schaden-Abwägung
erforderlich und es sollte eine engma-
schige klinische Überwachung erfol-
gen.
Wenn die CK-Werte vor Beginn der
Behandlung wesentlich (um mehr als
das 5-Fache des oberen Normwerts)
erhöht sind, sollte eine Therapie nicht
begonnen werden.
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Kreatinkinase-Bestimmung
Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht
nach schweren körperlichen Anstren-
gungen oder bei Vorliegen von ande-
ren möglichen Ursachen eines CK-
Anstiegs gemessen werden, da dies
die Interpretation der Messwerte er-
schwert. Falls die CK-Werte vor Be-
ginn der Behandlung wesentlich er-
höht sind (um mehr als das 5-Fache
des oberen Normwerts), sollten zur
Überprüfung innerhalb von 5 bis
7 Tagen erneute Bestimmungen
durchgeführt werden.
Überwachung während der Therapie
– Die Patienten müssen aufgefordert
werden, Schmerzen, Krämpfe oder
Schwäche der Skelettmuskeln umge-
hend zu berichten, speziell, wenn
diese mit allgemeinem Unwohlsein o-
der Fieber einhergehen.
– Wenn solche Symptome während der
Behandlung mit Atorvastatin auftre-
ten, sollte die CK-Aktivität gemessen
werden. Wenn diese wesentlich (>5-
Fache des oberen Normwerts) erhöht
ist, sollte die Therapie abgebrochen
werden.
– Bei anhaltenden und starken Muskel-
beschwerden sollte auch dann ein
Abbruch der Therapie erwogen wer-
den, wenn die CK-Werte nicht we-
sentlich erhöht sind (≤5-Fache des
oberen Normwerts).
– Wenn die Symptome abgeklungen
und die CK-Werte auf ein normales
Niveau gesunken sind, kann eine
Wiederaufnahme der Therapie mit
Atorvastatin oder einem anderen Sta-
tin in der niedrigsten Dosierung und
mit engmaschiger Überwachung er-
wogen werden.
Die Therapie mit Atorvastatin muss
abgebrochen werden, falls klinisch
signifikante CK-Konzentrationen im
Serum auftreten (>10-Fache des obe-
ren Normwerts) oder falls eine Rhab-
domyolyse diagnostiziert oder vermu-
tet wird.
Gleichzeitige Therapie mit anderen
Arzneimitteln
Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist
erhöht, wenn Atorvastatin zusammen
mit bestimmten anderen Arzneimitteln
verabreicht wird, die die Plasmakon-
zentration von Atorvastatin erhöhen
können, wie z. B. starke Hemmer von
CYP3A4 oder Transportproteinen
(z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Cla-
rithromycin, Delavirdin, Stiripentol,
Ketoconazol, Voriconazol, Itracona-
zol, Posaconazol und bestimmte HIV-
Protease-Inhibitoren einschließlich
Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indi-
navir, Darunavir usw.). Darüber hin-
aus kann die Gefahr einer Myopathie
erhöht sein bei gleichzeitiger Anwen-
dung von Gemfibrozil und anderen
Fibraten, Boceprevir, Erythromycin,
Niacin, Ezetimib, Telaprevir oder der
Kombination von Tipranavir/Ritonavir.
Wenn möglich, sollten alternative
(nicht interagierende) Therapiemaß-
nahmen statt dieser Arzneimittel in
Erwägung gezogen werden.
In den Fällen, in denen eine gemein-
same Anwendung dieser Arzneimittel
zusammen mit Atorvastatin unum-
gänglich ist, muss eine sorgfältige
Nutzen-Risiko-Abwägung der Kome-
dikation durchgeführt werden. Bei Pa-
tienten, die Arzneimittel erhalten, die
die Plasmakonzentration von Ator-
vastatin erhöhen, wird eine niedrigere
Maximaldosis von Atorvastatin emp-
fohlen. Bei starken CYP3A4-Hem-
mern muss zusätzlich eine niedrigere
Initialdosis von Atorvastatin in Erwä-
gung gezogen werden und es wird
eine entsprechende klinische Über-
wachung dieser Patienten empfohlen
(siehe Abschnitt 4.5).
Atorvastatin darf nicht zusammen mit
systemischen Darreichungsformen
von Fusidinsäure gegeben werden,
auch nicht innerhalb von 7 Tagen
nach Absetzen der Therapie mit Fusi-
dinsäure. Sofern die systemische
Gabe von Fusidinsäure bei Patienten
als essenziell erachtet wird, ist die
Statintherapie während der gesamten
Behandlungsdauer mit Fusidinsäure
abzusetzen. Bei Patienten, die Fusi-
dinsäure und Statine in Kombination
erhielten, wurde über das Auftreten
einer Rhabdomyolyse berichtet (da-
runter einige Fälle mit Todesfolge,
siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten
sollten darüber informiert werden,
sich umgehend an einen Arzt zu wen-
den, wenn sie jedwede Anzeichen
von Muskelschwäche, -schmerzen o-
der -empfindlichkeit bemerken.
Die Statintherapie kann 7 Tage nach
der letzten Dosis Fusidinsäure wieder
aufgenommen werden. Sofern in
Ausnahmefällen eine längere syste-
mische Gabe von Fusidinsäure not-
wendig ist, wie z. B. zur Behandlung
von schweren Infektionen, sollte eine
gemeinsame Gabe von Atorvastatin
mit Fusidinsäure nur im Einzelfall und
unter engmaschiger medizinischer
Überwachung in Betracht gezogen
werden.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Statinen wurde, beson-
ders bei Langzeittherapie, in Ausnah-
mefällen eine interstitielle Lungen-
krankheit berichtet (siehe Ab-
schnitt 4.8). Die auftretenden Be-
schwerden können dabei Dyspnoe,
unproduktiven Husten und allgemeine
Gesundheitsstörungen (Erschöpfung,
Gewichtsverlust und Fieber) ein-
schließen. Wenn vermutet wird, dass
ein Patient eine interstitielle Lungen-
krankheit entwickelt hat, sollte die
Statintherapie abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine
als Substanzklasse den Blutzucker-
spiegel erhöhen und bei manchen
Patienten, die ein hohes Risiko für die
Entwicklung eines zukünftigen Diabe-
tes mellitus haben, eine Hyperglykä-
mie hervorrufen können, der eine
adäquate Diabetesbehandlung erfor-
dert. Dieses Risiko wird jedoch von
der Reduktion des vaskulären Risikos
durch Statine aufgewogen und sollte
daher nicht zu einem Abbruch der
Statinbehandlung führen. In Überein-
stimmung mit nationalen Richtlinien
sollten Risikopatienten (Nüchternblut-
zucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l,
BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglycerid-
werte, Hypertonie) sowohl klinisch als
auch in Bezug auf die relevanten La-
borwerte überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
In einer 3-jährigen Studie zur Bewer-
tung von Gesamtreifung und -ent-
wicklung und des Tanner-Stadiums
sowie Messung von Größe und Ge-
wicht wurden keine klinisch signifi-
kanten Auswirkungen auf Wachstum
und Geschlechtsreife festgestellt
(siehe Abschnitt 4.8).
Sonstige Bestandteile
Atorvastatin Accord enthält Lactose.
Patienten mit seltenen hereditären
Krankheiten wie Galactose-Intole-
ranz, Lactase-Mangel oder Glucose-
Galactose-Malabsorption sollten Ator-
vastatin Accord nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-
neimitteln und sonstige Wechselwir-
kungen
Auswirkungen gleichzeitig verabreich-
ter Arzneimittel auf Atorvastatin
Atorvastatin wird durch das Cy-
tochrom-P-450-Isoenzym
3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist
ein Substrat von Transportproteinen,
z. B. dem hepatischen Aufnahme-
Transportprotein OATP1B1. Die
gleichzeitige Anwendung mit Arznei-
mitteln, die Hemmstoffe von CYP3A4
oder von Transportproteinen sind,
kann zu erhöhten Plasmakonzentrati-
onen von Atorvastatin und einem er-
höhten Myopathierisiko führen. Auch
bei der gleichzeitigen Gabe von Ator-
vastatin zusammen mit anderen Arz-
neimitteln, die ein Myopathie-induzie-
rendes Potenzial aufweisen, wie etwa
Fibrate und Ezetimib, kann das Risiko
erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).
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Hemmstoffe von CYP3A4
Es hat sich gezeigt, dass starke
CYP3A4-Hemmer die Konzentratio-
nen von Atorvastatin deutlich erhöhen
(siehe Tabelle 1 und die nachfolgen-
den Erläuterungen). Soweit möglich,
sollte eine Begleittherapie mit starken
CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin,
Telithromycin, Clarithromycin, Dela-
virdin, Stiripentol, Ketoconazol, Vori-
conazol, Itraconazol, Posaconazol
und bestimmte HIV-Protease-Inhibito-
ren einschließlich Ritonavir, Lopina-
vir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir
usw.) vermieden werden. In den Fäl-
len, in denen eine gemeinsame An-
wendung dieser Arzneimittel zusam-
men mit Atorvastatin unumgänglich
ist, sollte eine niedrigere Initial- und
Maximaldosis erwogen werden und
es wird eine entsprechende klinische
Kontrolle des Patienten empfohlen
(siehe Tabelle 1).
Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B.
Erythromycin, Diltiazem, Verapamil
und Fluconazol) können die Plasma-
konzentration von Atorvastatin erhö-
hen (siehe Tabelle 1). Bei Anwen-
dung von Erythromycin zusammen
mit Statinen wurde ein erhöhtes Myo-
pathierisiko beobachtet. Es wurden
keine Interaktionsstudien zu den Aus-
wirkungen von Amiodaron oder Vera-
pamil auf Atorvastatin durchgeführt.
Amiodaron und Verapamil sind be-
kannte CYP3A4-Hemmstoffe, und
eine Begleittherapie mit Atorvastatin
kann daher möglicherweise zu einer
erhöhten Atorvastatin-Exposition füh-
ren. Deshalb sollte bei einer Begleit-
therapie mit einem mittelstarken
CYP3A4-Hemmer eine niedrigere
Maximaldosis von Atorvastatin erwo-
gen werden und es wird eine entspre-
chende klinische Kontrolle des Pati-
enten empfohlen. Nach dem Behand-
lungsbeginn oder einer Dosisanpas-
sung des Hemmstoffs wird eine ent-
sprechende klinische Kontrolle emp-
fohlen.
Induktoren von CYP3A4
Die gleichzeitige Anwendung von
Atorvastatin und Induktoren des Cy-
tochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 (z. B.
Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut)
kann zu unterschiedlich starken Ver-
ringerungen der Plasmakonzentration
von Atorvastatin führen. Aufgrund des
dualen Interaktionsmechanismus von
Rifampicin (Induktor des Cytochrom-
P-450-Isoenzyms 3A4 und Hemmer
des hepatozellulären Aufnahmetrans-
porters OATP1B1) wird die gleichzei-
tige Gabe von Atorvastatin und
Rifampicin empfohlen, da eine verzö-
gerte Einnahme von Atorvastatin
nach der Gabe von Rifampicin mit ei-
ner ausgeprägten Verringerung der
Plasmakonzentration von Atorvastatin
verbunden war. Die Auswirkungen
von Rifampicin auf die Konzentration
von Atorvastatin in den Hepatozyten
ist jedoch unbekannt, und für den
Fall, dass eine Komedikation nicht
vermieden werden kann, sollten die
Patienten sorgfältig hinsichtlich der
Wirksamkeit überwacht werden.
Hemmstoffe von Transportproteinen
Hemmstoffe von Transportproteinen
(z. B. Ciclosporin) können die syste-
mische Exposition von Atorvastatin
erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Aus-
wirkungen einer Hemmung von hepa-
tischen Aufnahmetransportern auf die
Konzentration von Atorvastatin in He-
patozyten sind nicht bekannt. Falls
eine Komedikation nicht vermieden
werden kann, werden eine Dosisre-
duktion und eine klinische Überwa-
chung hinsichtlich der Wirksamkeit
empfohlen (siehe Tabelle 1).
Gemfibrozil/Fibrate
Bei Monotherapie mit Fibraten treten
gelegentlich muskuläre Störungen
einschließlich Rhabdomyolyse auf.
Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten
und Atorvastatin kann das Risiko für
das Auftreten derartiger Störungen
erhöht sein. Falls eine Komedikation
nicht vermieden werden kann, sollte
die niedrigste zum Erreichen des
Therapieziels notwendige Dosis von
Atorvastatin angewendet werden und
eine entsprechende Kontrolle des Pa-
tienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Ezetimib
Die alleinige Anwendung von Ezeti-
mib wird mit dem Auftreten von mus-
kulären Erscheinungen einschließlich
Rhabdomyolyse in Verbindung ge-
bracht. Daher kann bei gleichzeitiger
Anwendung von Ezetimib und Ator-
vastatin das Risiko für das Auftreten
derartiger Erscheinungen erhöht sein.
Es wird eine entsprechende klinische
Kontrolle des Patienten empfohlen.
Colestipol
Die Plasmakonzentrationen von Ator-
vastatin und seinen aktiven Metaboli-
ten waren bei gleichzeitiger Ein-
nahme von Colestipol zusammen mit
Atorvastatin erniedrigt (Anteil der
Atorvastatin-Konzentration: 0,74). Die
lipidsenkende Wirkung war jedoch bei
gleichzeitiger Einnahme von Atorvas-
tatin und Colestipol größer als bei al-
leiniger Gabe der jeweiligen Arznei-
mittel.
Fusidinsäure
Das Risiko einer Myopathie ein-
schließlich Rhabdomyolyse kann bei
gleichzeitiger systemischer Gabe von
Fusidinsäure und Statinen erhöht
sein. Der dieser Wechselwirkung zu-
grunde liegende Mechanismus (ob
pharmakodynamisch oder pharmako-
kinetisch oder beides) ist derzeit noch
nicht bekannt. Bei Patienten, die
diese Kombination erhielten, wurde
über das Auftreten einer Rhabdomyo-
lyse berichtet (darunter einige Fälle
mit Todesfolge).
Sofern eine systemische Behandlung
mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die
Behandlung mit Atorvastatin während
der gesamten Dauer der Behandlung
mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe
Abschnitt 4.4).
Colchicin
Obwohl keine Studien mit Atorvasta-
tin und Colchicin durchgeführt wur-
den, sind Fälle von Myopathie be-
kannt, bei denen Atorvastatin gleich-
zeitig mit Colchicin verabreicht wurde.
Atorvastatin und Colchicin dürfen nur
mit besonderer Vorsicht gleichzeitig
verordnet werden.
Auswirkungen von Atorvastatin auf
gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
Digoxin
Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Ein-
nahme von 10 mg Atorvastatin und
Digoxin erhöhte sich die Steady-
State-Plasmakonzentration von Digo-
xin geringfügig. Patienten, die gleich-
zeitig Digoxin einnehmen, sollten
deshalb entsprechend überwacht
werden.
Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Einnahme von Ator-
vastatin zusammen mit oralen Kont-
razeptiva führte zu einem Anstieg der
Plasmakonzentrationen von No-
rethisteron und Ethinylestradiol.
Warfarin
In einer klinischen Studie bei Patien-
ten unter einer Dauertherapie mit
Warfarin führte die gleichzeitige Ein-
nahme von 80 mg Atorvastatin täglich
und Warfarin zu einer geringen (ca.
1,7 Sekunden) Abnahme der Pro-
thrombinzeit während der ersten 4
Behandlungstage, wobei die Pro-
thrombinzeit innerhalb von 15 Tagen
Anwendung von Atorvastatin wieder
Normalwerte erreichte. Obwohl nur
sehr seltene Fälle einer klinisch signi-
fikanten Wechselwirkung mit Antikoa-
gulanzien berichtet wurden, sollte bei
Patienten, die Antikoagulanzien vom
Coumarin-Typ einnehmen, vor der
ersten Anwendung von Atorvastatin
und während der ersten Therapie-
phase die Prothrombinzeit so häufig
bestimmt werden, dass sichergestellt
ist, dass keine signifikante Änderung
der Prothrombinzeit eintritt. Wenn
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dann eine stabile Prothrombinzeit ge-
sichert ist, kann sie in den Abstän-
den, wie sie für Patienten unter An-
tikoagulanzien vom Coumarin-Typ
üblich ist, kontrolliert werden. Wenn
die Dosis von Atorvastatin verändert
oder die Therapie abgebrochen wird,
sollte die gleiche Vorgehensweise ge-
wählt werden. Bei Patienten ohne An-
tikoagulanzientherapie wurde Ator-
vastatin nicht mit Blutungen oder Ver-
änderungen der Prothrombinzeit in
Verbindung gebracht.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechsel-
wirkungen wurden nur bei Erwachse-
nen durchgeführt. Das Ausmaß an In-
teraktionen bei Kindern ist nicht be-
kannt. Die oben genannten Wechsel-
wirkungen bei Erwachsenen und die
Warnhinweise im Abschnitt 4.4 soll-
ten auch bei Kindern beachtet wer-
den.
Arzneimittelwechselwirkungen
Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Do-
sierung
Atorvastatin
Dosis (mg) AUC&-
Verhält-
nis
Klinische Empfehlungen#
Tipranavir 500 mg zweimal täglich/Ritonavir
200 mg zweimal täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21)
40 mg an Tag
1, 10 mg an
Tag 20
9,4 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin not-
wendig ist, 10 mg/Tag Atorvastatin nicht über-
schreiten. Eine klinische Überwachung dieser
Patienten wird empfohlen. Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden, 10 Tage 20 mg als
Einmalgabe
7,9
Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg einmal
täglich über
28 Tage
8,7
Lopinavir 400 mg zweimal täglich/Ritonavir
100 mg zweimal täglich, 14 Tage
20 mg einmal
täglich über
4 Tage
5,9 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin not-
wendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Er-
haltungsdosis empfohlen. Bei höheren Atorvas-
tatin-Dosen als 20 mg wird eine klinische Über-
wachung dieser Patienten empfohlen.
Clarithromycin 500 mg zweimal täglich, 9 Tage 80 mg einmal
täglich über
8 Tage
4,5
Saquinavir 400 mg zweimal täglich/Ritonavir
(300 mg zweimal täglich von Tag 5 bis 7, Erhö-
hung auf 400 mg zweimal täglich an Tag 8),
Tag 4 bis 18, jeweils 30 Minuten nach der Ator-
vastatin-Gabe.
40 mg einmal
täglich über
4 Tage
3,9 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin not-
wendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin Er-
haltungsdosis empfohlen. Bei höheren Atorvas-
tatin-Dosen als 40 mg wird eine klinische Über-
wachung dieser Patienten empfohlen.
Darunavir 300 mg zweimal täglich/Ritonavir
100 mg zweimal täglich, 9 Tage
10 mg einmal
täglich über
4 Tage
3,4
Itraconazol 200 mg einmal täglich, 4 Tage 40 mg als
Einmalgabe
3,3
Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich/Ritona-
vir 100 mg zweimal täglich, 14 Tage
10 mg einmal
täglich über
4 Tage
2,5
Fosamprenavir 1400 mg zweimal täglich,
14 Tage
10 mg einmal
täglich über
4 Tage
2,3
Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich, 14 Tage 10 mg einmal
täglich über
28 Tage
1,74 Keine besonderen Empfehlungen
Grapefruitsaft, 240 ml, einmal täglichc 40 mg als
Einmalgabe
1,37 Gleichzeitige Einnahme von
großen Mengen Grapefruitsaft
und Atorvastatin wird nicht
empfohlen.
Diltiazem 240 mg einmal täglich, 28 Tage 40 mg als
Einmalgabe
1,51 Nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von
Diltiazem wird eine geeignete klinische Überwa-
chung dieser Patienten empfohlen.
Erythromycin 500 mg viermal täglich, 7 Tage 10 mg als
Einmalgabe
1,33 Es werden eine niedrigere Maximaldosis und
eine klinische Überwachung dieser Patienten
empfohlen.
Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als
Einmalgabe
1,18 Keine besonderen Empfehlungen
Cimetidin 300 mg viermal täglich, 2 Wochen 10 mg einmal
täglich über
2 Wochen
1,00 Keine besonderen Empfehlungen
Colestipol 10 g zweimal täglich, 28 Wochen 40 mg einmal
täglich über
28 Wochen
0,74** Keine besonderen Empfehlungen
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Antazidasuspension aus Magnesium- und Alu-
miniumhydroxid, 30 ml viermal täglich, 17 Tage
10 mg einmal
täglich über
15 Tage
0,66 Keine besonderen Empfehlungen
Efavirenz 600 mg einmal täglich, 14 Tage 10 mg über
3 Tage
0,59 Keine besonderen Empfehlungen
Rifampicin 600 mg einmal täglich, 7 Tage
(gleichzeitige Verabreichung)
40 mg als
Einmalgabe
1,12 Falls eine Komedikation notwendig ist, wird eine
gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin zu-
sammen mit Rifampicin unter klinischer Kon-
trolle empfohlen.
Rifampicin 600 mg einmal täglich, 5 Tage (ge-
trennte Verabreichung)
40 mg als
Einmalgabe
0,20
Gemfibrozil 600 mg zweimal täglich, 7 Tage 40 mg als
Einmalgabe
1,35 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine
klinische Überwachung dieser Patienten emp-
fohlen.
Fenofibrat 160 mg einmal täglich, 7 Tage 40 mg als
Einmalgabe
1,03 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine
klinische Überwachung dieser Patienten emp-
fohlen.
Boceprevir 800 mg dreimal täglich, 7 Tage 40 mg als
Einmalgabe
2,3 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine
klinische Überwachung dieser Patienten emp-
fohlen. Die Atorvastatin-Dosis sollte bei gleich-
zeitiger Gabe von Boceprevir 20 mg täglich nicht
überschreiten. & Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin allein. # Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.
* Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu einer 20,4%igen Abnahme der
AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC
von Atorvastatin um das 2,5-Fache sowie die AUC der aktiven (Atorvastatin und Metaboliten) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren um
das 1,3-Fache.
** Verhältnis basierend auf einer einzelnen Probe 8 bis 16 Stunden nach der Dosierung.
Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
Atorvastatin und
Dosierung
Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
Arzneimittel und Dosierung (mg) AUC&-Ver-
hältnis
Klinische Empfehlungen
80 mg einmal täg-
lich über 10 Tage
Digoxin 0,25 mg einmal täglich, 20 Tage 1,15 Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen,
sollten deshalb entsprechend überwacht wer-
den.
40 mg einmal täg-
lich über 22 Tage
Orale Kontrazeptiva einmal täglich, 2 Mo-
nate
– Norethindron 1 mg
– Ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Keine besonderen Empfehlungen
80 mg einmal täg-
lich über 15 Tage
* Phenazon 600 mg als Einmalgabe 1,03 Keine besonderen Empfehlungen
10 mg als Ein-
malgabe
Tipranavir 500 mg zweimal täglich/Ri-
tonavir 200 mg zweimal täglich, 7 Tage
1,08 Keine besonderen Empfehlungen
10mg einmal täglich
über 4 Tage
Fosamprenavir 1400 mg zweimal täglich,
14 Tage
0,73 Keine besonderen Empfehlungen
10 mg einmal täg-
lich über 4 Tage
Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich,
14 Tage
0,99 Keine besonderen Empfehlungen
& Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin allein.
* Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von
Phenazon.
4.6. Fertilität, Schwangerschaft und
Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen
während der Therapie geeignete Ver-
hütungsmaßnahmen anwenden
(siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft
Atorvastatin Accord ist während der
Schwangerschaft kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit
in der Schwangerschaft ist bisher
nicht belegt. Bei schwangeren Frauen
wurden keine kontrollierten klinischen
Studien mit Atorvastatin durchgeführt.
Es liegen seltene Berichte über kon-
genitale Anomalien nach intrauteriner
Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-
Inhibitoren vor. In tierexperimentellen
Studien hat sich eine Reproduktions-
toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Eine Behandlung der Mutter mit Ator-
vastatin kann beim Fötus die Kon-
zentration von Mevalonat, einem Vor-
produkt der Cholesterinbiosynthese,
verringern. Atherosklerose ist ein
chronischer Prozess, und das Abset-
zen einer lipidsenkenden Therapie
während der Schwangerschaft sollte
für gewöhnlich nur einen geringen
Einfluss auf das Langzeitrisiko einer
primären Hypercholesterinämie ha-
ben.
Deshalb sollte Atorvastatin Accord
von Frauen, die schwanger sind,
schwanger werden möchten, oder
glauben, schwanger zu sein, nicht an-
gewendet werden. Die Behandlung
mit Atorvastatin sollte für die Dauer
der Schwangerschaft oder bis festge-
stellt ist, dass keine Schwangerschaft
vorliegt, ausgesetzt werden (siehe
Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Ob Atorvastatin oder seine Metaboli-
ten in die menschliche Muttermilch
ausgeschieden werden, ist nicht be-
kannt. Bei Ratten wurden in der Milch
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ähnliche Konzentrationen von Ator-
vastatin und seinen aktiven Metaboli-
ten wie im Plasma gemessen (siehe
Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr
schwerer Nebenwirkungen sollten
Frauen, die Atorvastatin Accord ein-
nehmen, ihre Säuglinge nicht stillen
(siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist
in der Stillzeit kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Fertilität
In tierexperimentellen Studien hatte
Atorvastatin keinen Einfluss auf die
Fruchtbarkeit von männlichen oder
weiblichen Tieren (siehe Ab-
schnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-
tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen
Atorvastatin Accord hat keinen oder
einen zu vernachlässigenden Einfluss
auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschi-
nen.
4.8 Nebenwirkungen
In der 16.066 Patienten (8.755 Ator-
vastatin und 7.311 Placebo) mit einer
durchschnittlichen Behandlungsdauer
von 53 Wochen umfassenden Daten-
bank der placebokontrollierten klini-
schen Studien mit Atorvastatin bra-
chen 5,2 % der Atorvastatin-Patien-
ten und 4,0 % der Patienten unter
Placebo die Therapie wegen Neben-
wirkungen ab.
Auf der Basis von klinischen Studien
sowie umfangreichen Erfahrungen im
täglichen Einsatz ergibt sich das
nachfolgende Verträglichkeitsprofil
von Atorvastatin.
Die Häufigkeitsangaben entsprechen
folgenden geschätzten Inzidenzen:
häufig: (≥1/100, <1/10); gelegentlich:
(≥1/1.000, <1/100); selten:
(≥1/10.000, <1/1.000) und sehr sel-
ten: (≤1/10.000), nicht bekannt (Häu-
figkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankun-
gen
Häufig: Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Selten: Thrombopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: allergische Reaktionen
Sehr selten: anaphylaktische Reaktio-
nen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun-
gen
Häufig: Hyperglykämie
Gelegentlich: Hypoglykämie, Ge-
wichtszunahme, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Alpträume, Schlaflosig-
keit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Benommenheit, Paräs-
thesien, Hypästhesien, Störung des
Geschmacksempfindens, Amnesie
Selten: periphere Neuropathie
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Se-
hen
Selten: Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des La-
byrinths
Gelegentlich: Tinnitus
Sehr selten: Hörverlust
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Häufig: pharyngolaryngeale Schmer-
zen, Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinal-
trakts
Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dys-
pepsie, Übelkeit, Durchfall
Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und
Unterbauchschmerzen, Aufstoßen,
Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis
Selten: Cholestase
Sehr selten: Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Un-
terhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria, Hautaus-
schlag, Pruritus, Alopezie
Selten: angioneurotisches Ödem, bul-
löses Exanthem einschl. Erythema
multiforme, Stevens-Johnson-Syn-
drom und toxische epidermale Nekro-
lyse.
Skelettmuskel- und Bindegewebser-
krankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmer-
zen in den Extremitäten, Muskelspas-
men, Gelenkschwellungen, Rücken-
schmerzen
Gelegentlich: Nackenschmerzen,
Muskelschwäche
Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdo-
myolyse, Tendopathie (manchmal
verkompliziert durch eine Sehnen-
ruptur)
Nicht bekannt: nekrotisierende auto-
immune Myopathie (siehe Ab-
schnitt 4.4)
Erkrankungen der Geschlechtsor-
gane und der Brustdrüse
Sehr selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Be-
schwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie,
Schmerzen im Brustkorb, periphere
Ödeme, Erschöpfung, Fieber
Untersuchungen
Häufig: veränderte Leberfunktions-
tests, erhöhte Kreatinphosphokinase
im Blut.
Gelegentlich: positiver Test auf weiße
Blutzellen im Urin
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduk-
tase-Inhibitoren wurde bei Patienten,
die mit Atorvastatin behandelt wur-
den, ein Anstieg der Serumtransa-
minasen beobachtet. Diese Verände-
rungen waren normalerweise gering-
fügig und vorübergehend und führten
nicht zu einem Behandlungsabbruch.
Klinisch relevante Erhöhungen (um
mehr als das 3-Fache des oberen
Normwerts) der Transaminasen tra-
ten bei 0,8 % der Patienten unter
Atorvastatin auf. Diese Erhöhungen
waren dosisabhängig und bei allen
Patienten reversibel.
Erhöhte Kreatinkinase-(CK-)Konzent-
rationen im Serum, die über dem
3-Fachen des oberen Normwerts la-
gen, wurden in klinischen Studien bei
2,5 % der Patienten unter Behand-
lung mit Atorvastatin beobachtet,
ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-
Reduktasehemmern. Werte über dem
10-Fachen des oberen Normwertes
traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin
behandelten Patienten auf (siehe Ab-
schnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche im Alter von
10 bis 17 Jahren, die mit Atorvastatin
behandelt wurden, hatten ein Neben-
wirkungsprofil, das im Allgemeinen
demjenigen von Patienten unter Pla-
cebo entsprach. Die häufigsten Ne-
benwirkungen, die unabhängig von
der Kausalitätsbeurteilung in beiden
Gruppen beobachtet wurden, waren
Infektionen. In einer 3-jährigen Studie
zur Bewertung von Gesamtreifung
und -entwicklung und des Tanner-
Stadiums sowie Messung von Größe
und Gewicht wurden keine klinisch
signifikanten Auswirkungen auf
Wachstum und Geschlechtsreife fest-
gestellt. Das Sicherheits- und Ver-
träglichkeitsprofil bei Kindern und Ju-
gendlichen entsprach weitgehend
dem bekannten Sicherheitsprofil von
Atorvastatin bei erwachsenen Patien-
ten.
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Die Datenbank zur klinischen Sicher-
heit enthält auch Daten von 520 pädi-
atrischen Patienten, die Atorvastatin
erhielten. Davon waren 7 Patienten
jünger als 6 Jahre, 121 Patienten im
Alter zwischen 6 und 9 Jahren, und
392 Patienten waren zwischen 10
und 17 Jahre alt. Basierend auf den
verfügbaren Daten ähneln Frequenz,
Art und Schweregrad von Nebenwir-
kungen bei Kindern denen Erwachse-
ner.
Die folgenden Nebenwirkungen wur-
den bei einigen Statinen berichtet:
- Störung der Sexualfunktion
- Depressionen
- in Ausnahmefällen und besonders
bei Langzeittherapie eine interstiti-
elle Lungenkrankheit (siehe Ab-
schnitt 4.4)
- Diabetes Mellitus: Die Häufigkeit ist
abhängig von dem Vorhandensein
oder dem Fehlen von Risikofakto-
ren (Nüchternblutzu-
cker ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2,
erhöhte Triglyceridwerte, beste-
hende Hypertonie).
Meldung des Verdachts auf Neben-
wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Ne-
benwirkungen nach der Zulassung ist
von großer Wichtigkeit. Sie ermög-
licht eine kontinuierliche Überwa-
chung des Nutzen-Risiko-Verhältnis-
ses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufge-
fordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-
benwirkung dem Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte,
Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-
Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine spezielle Behandlung bei Über-
dosierung mit Atorvastatin ist nicht
verfügbar. Bei Überdosierung sollte
der Patient symptomatisch behandelt
werden und es sollten, falls erforder-
lich, unterstützende Maßnahmen er-
griffen werden. Leberfunktionstests
sollten durchgeführt und die CK-
Werte im Serum überprüft werden.
Da Atorvastatin zu einem hohen An-
teil an Plasmaproteine gebunden
wird, lässt eine Hämodialyse keine
signifikante Beschleunigung der Ator-
vastatin-Clearance erwarten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAF-
TEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Mittel, die den Lipidstoffwechsel be-
einflussen, HMG-CoA-Redukta-
sehemmer, ATC-Code: C10AA05.
Atorvastatin ist ein selektiver, kompe-
titiver Hemmstoff der HMG-CoA-Re-
duktase. Dieses Enzym katalysiert
geschwindigkeitsbestimmend die Um-
wandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-
glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat,
dem Vorläufer von Sterolen ein-
schließlich des Cholesterins. In der
Leber werden Triglyceride und Cho-
lesterin in Very-Low-Density-Lipopro-
teine (VLDL) eingebaut und zum wei-
teren Transport in periphere Gewebe
an das Plasma abgegeben Low-Den-
sity-Lipoproteine (LDL) entstehen aus
VLDL und werden vorwiegend durch
den Rezeptor mit hoher Affinität für
LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.
Atorvastatin senkt die Konzentratio-
nen von Plasmacholesterin und Lip-
oproteinen im Serum durch Hem-
mung der HMG-CoA-Reduktase und
demzufolge der Cholesterinbiosyn-
these in der Leber und erhöht die An-
zahl der hepatischen LDL-Rezepto-
ren auf der Zelloberfläche, wodurch
die Aufnahme und der Abbau von
LDL beschleunigt werden.
Atorvastatin senkt die LDL-Produktion
und die Anzahl von LDL-Teilchen.
Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifen-
den und anhaltenden Anstieg der
LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden
mit einer günstigen Veränderung in
der Qualität der zirkulierenden LDL-
Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Re-
duktion von LDL-Cholesterin bei Pati-
enten mit familiärer homozygoter Hy-
percholesterinämie, einer Patienten-
population, die üblicherweise nicht
auf lipidsenkende Arzneimittel an-
spricht.
In einer Dosis-Wirkungs-Studie
konnte gezeigt werden, dass Atorvas-
tatin zu einer Erniedrigung der Kon-
zentrationen von Gesamtcholesterin
(um 30 bis 46 %), LDL-Cholesterin
(um 41 bis 61 %), Apolipoprotein B
(um 34 bis 50 %) und Triglyceriden
(um 14 bis 33 %) führt und gleichzei-
tig in variablem Ausmaß die Konzent-
rationen von HDL-Cholesterin und
Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Er-
gebnisse treffen in gleichem Maß auf
Patienten mit heterozygoter familiärer
Hypercholesterinämie, nicht familiä-
ren Formen der Hypercholesterinä-
mie sowie gemischter Hyperlipidämie
einschließlich Patienten mit nicht in-
sulinabhängigem Diabetes mellitus
zu.
Die Senkung des Gesamt-Choleste-
rins, LDL-Cholesterins und Apoli-
poproteins B zeigte nachweislich eine
Reduktion des Risikos kardiovaskulä-
rer Ereignisse und kardiovaskulärer
Todesfälle.
Homozygote familiäre Hypercholeste-
rinämie
In eine offene Multizenter-Compas-
sionate-Use-Studie über 8 Wochen
mit einer optionalen Verlängerungs-
phase von variabler Dauer wurden
335 Patienten eingeschlossen. Bei
89 dieser Patienten wurde eine ho-
mozygote familiäre Hypercholesteri-
nämie diagnostiziert. Die durch-
schnittliche prozentuale Senkung des
LDL-Cholesterins belief sich bei die-
sen 89 Patienten auf ca. 20 %. Ator-
vastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg
pro Tag verabreicht.
Atherosklerose
In der REVERSAL-Studie („Reversing
Atherosclerosis with Aggressive Li-
pid-Lowering Study“) wurde die Wir-
kung einer intensiven Lipidsenkung
mit 80 mg Atorvastatin mit der Wir-
kung einer moderaten Lipidsenkung
durch 40 mg Pravastatin auf die koro-
nare Atherosklerose mittels intravas-
kulärem Ultraschall (IVUS) während
einer Koronarangiographie bei Pati-
enten mit koronarer Herzkrankheit
verglichen. Die Ultraschalluntersu-
chung wurde in dieser randomisier-
ten, doppelblinden, kontrollierten Mul-
tizenterstudie bei insgesamt 502 Pati-
enten vor Behandlungsbeginn und
nach 18 Monaten durchgeführt. In der
Atorvastatin-Gruppe (n=253) war
keine Progression der Atherosklerose
festzustellen.
Die mediane prozentuale Verände-
rung des gesamten atheroskleroti-
schen Plaquevolumens (primärer
Endpunkt) gegenüber dem Aus-
gangswert betrug in der Atorvastatin-
Gruppe -0,4 % (p=0,98) und +2,7 %
(p=0,001) in der Pravastatin-Gruppe
(n=249). Die Unterschiede zwischen
Atorvastatin und Pravastatin waren
statistisch signifikant (p=0,02). Der
Einfluss einer starken Lipidsenkung
auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B.
Notwendigkeit von Revaskularisie-
rung, nicht tödlicher Myokardinfarkt,
Tod aufgrund KHK) wurde in dieser
Studie nicht untersucht.
In der Atorvastatin-Gruppe verrin-
gerte sich das LDL-C von einem Aus-
gangswert von
150 mg/dl ± 28 (3,89 mmol/l ± 0,7)
auf durchschnittlich 78,9 mg/dl ± 30
(2,04 mmol/l ± 0,8), in der Pravasta-
tin-Gruppe von
150 mg/dl ± 26 (3,89 mmol/l ± 0,7)
auf 110 mg/dl ± 26
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(2,85 mmol/l ± 0,7) (p <0,0001). Ator-
vastatin führte darüber hinaus auch
zu einer signifikanten Abnahme des
durchschnittlichen Gesamtcholeste-
rins um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %,
p <0,0001), der durchschnittlichen
Triglyceridspiegel um 20 % (Pravas-
tatin: -6,8 %, p <0,0009), der durch-
schnittlichen Triglyceridspiegel um
39,1 % (Pravastatin: -22,0 %,
p<0,0001). Atorvastatin erhöhte das
mittlere HDL-C um 2,9 % (Pravasta-
tin: +5,6 %, p=n.s.). Das CRP wurde
in der Atorvastatin-Gruppe um durch-
schnittlich 36,4 % verringert, vergli-
chen mit einer 5,2%igen Verringerung
in der Pravastatin-Gruppe (p
<0,0001).
Diese Studienergebnisse wurden mit
einer 80-mg-Dosierung erreicht. Sie
können daher nicht auf niedrigere Do-
sierungen extrapoliert werden.
Die Sicherheits- und Verträglichkeits-
profile der beiden Behandlungsgrup-
pen waren vergleichbar. Die Auswir-
kung einer intensiven Lipidsenkung
auf schwere kardiovaskuläre End-
punkte wurde in dieser Studie nicht
untersucht. Daher ist die klinische
Signifikanz dieser bildgebenden Er-
gebnisse bezüglich der Primär- und
Sekundärprävention kardiovaskulärer
Ereignisse nicht bekannt.
Akutes Koronarsyndrom
In der MIRACL-Studie wurde 80 mg
Atorvastatin bei 3.086 Patienten
(Atorvastatin n=1.538; Placebo
n=1.548) mit akutem Koronarsyndrom
(Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oder in-
stabile Angina pectoris) untersucht.
Die Behandlung wurde in der akuten
Phase nach Klinikeinweisung begon-
nen und über 16 Wochen durchge-
führt. Durch die Therapie mit 80 mg
Atorvastatin täglich verlängerte sich
die Zeit bis zum Auftreten des kombi-
nierten primären Endpunktes (Tod
jeglicher Ursache, nicht tödlicher My-
okardinfarkt, Herzstillstand mit Reani-
mation oder Angina pectoris mit Hin-
weis auf eine zugrunde liegende My-
okardischämie und erforderlicher
Hospitalisierung), was eine Risikore-
duktion um 16 % (p=0,048) bedeutet.
Dies beruhte hauptsächlich auf einer
Verringerung der Wiedereinweisun-
gen ins Krankenhaus bei Angina pec-
toris mit Hinweis auf eine zugrunde
liegende Myokardischämie um 26 %
(p=0,018). Die anderen sekundären
Endpunkte erreichten für sich alleine
keine statistische Signifikanz (Insge-
samt: Placebo: 22,2 %, Atorvastatin:
22,4 %).
Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin
in der MIRACL-Studie entsprach den
unter Abschnitt 4.8 gemachten Anga-
ben.
Vorbeugung kardiovaskulärer Erkran-
kungen
In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm“), einer randomi-
sierten, doppelblinden, placebokon-
trollierten Studie, wurde der Effekt
von Atorvastatin auf eine koronare
Herzkrankheit mit tödlichem und nicht
tödlichem Ausgang untersucht. Bei
den Patienten handelte es sich um
Hypertoniker im Alter von 40 bis
79 Jahren ohne vorangegangenen
Herzinfarkt oder ohne vorangegan-
gene Behandlung wegen Angina pec-
toris und mit einer Gesamtcholeste-
rinkonzentration ≤251 mg/dl
(6,5 mmol/l). Alle Patienten hatten
mindestens drei der vorab definierten
kardiovaskulären Risikofaktoren:
männliches Geschlecht, Alter
≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes melli-
tus, koronare Herzkrankheit bei ei-
nem Verwandten 1. Grades, Quotient
Gesamtcholesterinkonzentration:
HDL-C >6, periphere Gefäßkrankheit,
Linksherzhypertrophie, zerebrovasku-
läre Ereignisse in der Anamnese,
spezifische EKG-Veränderungen,
Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei al-
len eingeschlossenen Patienten
konnte von einem hohen Risiko für
ein erstes kardiovaskuläres Ereignis
ausgegangen werden.
Die Patienten erhielten eine antihy-
pertensive Therapie (entweder auf
der Basis von Amlodipin oder Ateno-
lol) und entweder 10 mg Atorvastatin
täglich (n=5.168) oder Placebo
(n=5.137).
Die absolute und relative Risikore-
duktion durch Atorvastatin ist in der
unten stehenden Tabelle aufgeführt.
Ereignis
Relative Risikore-
duktion
(%)
Anzahl Ereignisse
(Atorvastatin vs.
Placebo)
Absolute Risiko-
reduktion1 (%)
p-Wert
Koronare Herzkrankheit mit tödlichem
Ausgang und nicht tödlicher Herzin-
farkt
36 % 100 vs. 154 1,1% 0,0005
Alle kardiovaskulären Ereignisse und
Revaskularisierungsmaßnahmen
20 % 389 vs. 483 1,9 % 0,0008
Alle Koronarereignisse 29 % 178 vs. 247 1,4 % 0,0006 1Berechnet auf Basis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,3 Jahre).
Die Gesamtsterblichkeit und die kar-
diovaskuläre Sterblichkeit wurden
nicht signifikant verringert (185 vs.
212 Ereignisse, p=0,17 und 74 vs.
82 Ereignisse, p=0,51). In einer ge-
schlechtsbezogenen Subgrup-
penanalyse (81 % Männer, 19 %
Frauen) konnte die positive Wirkung
von Atorvastatin bei Männern, jedoch
nicht bei den Frauen nachgewiesen
werden, was jedoch möglicherweise
auf die niedrige Fallzahl in der Sub-
gruppe der Frauen zurückzuführen
war. Gesamtsterblichkeit und kardi-
ovaskuläre Sterblichkeit waren bei
den weiblichen Patienten numerisch
höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), er-
reichten jedoch keine statistische Sig-
nifikanz. Abhängig von der antihyper-
tensiven Basistherapie ergaben sich
jedoch signifikante Auswirkungen:
Der primäre Endpunkt (koronare
Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang
und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde
durch Atorvastatin bei den mit Am-
lodipin behandelten Patienten signifi-
kant verringert
(HR 0,47 [0,32 bis 0,69], p=0,00008)
jedoch nicht bei den mit Atenolol be-
handelten Patienten
(HR 0,83 [0,59 bis 1,17], p=0,287).
Weiterhin wurde die Wirkung von
Atorvastatin auf kardiovaskuläre Er-
krankungen mit tödlichem und nicht
tödlichem Ausgang in einer randomi-
sierten, doppelblinden, placebokon-
trollierten Multizenterstudie, der
CARDS-Studie („Collaborative Ator-
vastatin Diabetes Study“), untersucht.
Bei den Patienten handelte es sich
um Typ-2-Diabetiker im Alter zwi-
schen 40 und 75 Jahren, ohne kardi-
ovaskuläre Erkrankungen in der Vor-
geschichte und mit einem LDL-C
≤160 mg/dl (4,14 mmol/l) und TG
≤600 mg/dl (6,78 mmol/l). Alle Patien-
ten hatten mindestens einen der fol-
genden Risikofaktoren: Hypertonie,
Rauchen, Retinopathie, Mikroalbumi-
nurie oder Makroalbuminurie.
Über einen medianen Zeitraum von
3,9 Jahren erhielten diese Patienten
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Atorvastatin Accord 10 mg | 20 mg | 40 mg | 80 mg Filmtabletten
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entweder 10 mg Atorvastatin pro Tag
(n=1.428) oder Placebo (n=1.410).
Die absolute und relative Risikore-
duktion durch Atorvastatin ist in der
unten stehenden Tabelle aufgeführt
(siehe Seite 10).
Ereignis
Relative
Risikore-
duktion
(%)
Anzahl Ereig-
nisse (Atorvas-
tatin vs. Pla-
cebo)
Absolute Risi-
koreduk-
tion1 (%)
p-Wert
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse
(akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht töd-
lichem Ausgang, stummer Herzinfarkt, Tod
durch koronare Herzkrankheit, instabile Angina
pectoris, koronare Bypassoperation, perkutane
transluminale Koronarangioplastie, Revaskula-
risierungsmaßnahmen, Schlaganfall)
37 % 83 vs. 127 3,2 % 0,0010
Herzinfarkt (akuter Herzinfarkt mit tödlichem
und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzin-
farkt)
42 % 38 vs. 64 1,9 % 0,0070
Schlaganfall mit tödlichem und nicht tödlichem
Ausgang
48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,0163
1Berechnet auf Basis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,9 Jahre).
Es gab keine Hinweise auf Wirksam-
keitsunterschiede im Hinblick auf das
Geschlecht, Alter oder den Aus-
gangs-LDL-C-Spiegel der Patienten.
Bezüglich der Todesfälle gab es ei-
nen positiven Trend (82 Todesfälle in
der Placebo-Gruppe vs. 61 Todes-
fälle in der Atorvastatin-Gruppe;
p=0,0592).
Rezidivierender Schlaganfall
In der SPARCL-Studie (Stroke Pre-
vention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels) wurde die Wirk-
samkeit gegen Schlaganfall von
80 mg Atorvastatin täglich oder Pla-
cebo bei 4.731 Patienten untersucht,
die während der letzten 6 Monate ei-
nen Schlaganfall oder eine transiente
ischämische Attacke (TIA) erlitten
hatten und anamnestisch keine KHK
aufwiesen. Bei 60 % der Patienten
handelte es sich um Männer, das Al-
ter lag zwischen 21 und 92 Jahren
(Durchschnitt: 63 Jahre), und der
durchschnittliche LDL-Wert zu Stu-
dienbeginn lag bei 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Während der Behand-
lung mit Atorvastatin betrug der mitt-
lere LDL-C-Wert 73 mg/dl
(1,9 mmol/l) und unter Placebo
129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die Beobach-
tungsdauer betrug im Median
4,9 Jahre.
Im Vergleich zu Placebo verringerte
80 mg Atorvastatin das Risiko des
primären Endpunktes tödlicher oder
nicht tödlicher Schlaganfall um 15 %
(HR 0,85; 95 % KI: 0,72 bis 1,00;
p=0,05) bzw. um 16 % nach präspezi-
fizierter Adjustierung der Ausgangs-
faktoren (HR 0,84; 95 % KI: 0,71
bis 0,99; p=0,03). Die Gesamtmortali-
tät unter Atorvastatin betrug
9,1 % (216/2.365) gegenüber
8,9 % (211/2.366) unter Placebo.
In einer Post-hoc-Analyse verringerte
80 mg Atorvastatin im Vergleich zu
Placebo die Häufigkeit eines ischämi-
schen Schlaganfalls (218/2.365,
9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p=0,01)
und erhöhte die Häufigkeit eines hä-
morrhagischen Schlaganfalls
(55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %,
p=0,02).
• Das Risiko eines hämorrhagischen
Schlaganfalls war bei den Patienten
erhöht, die vor Eintritt in die Studie
bereits einen hämorrhagischen
Schlaganfall erlitten hatten (7/45 un-
ter Atorvastatin vs. 2/48 unter Pla-
cebo; HR 4,06; 95 % KI: 0,84 bis
19,57). Das Risiko für einen ischämi-
schen Schlaganfall war zwischen bei-
den Gruppen vergleichbar (3/45 unter
Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo;
HR 1,64; 95 % KI: 0,27 bis 9,82).
Bei den Patienten, die die Studie
nach einem vorangegangenen
lakunären Infarkt begannen, war das
Risiko eines hämorrhagischen
Schlaganfalls erhöht (20/708 unter
Atorvastatin vs. 4/701 unter Placebo;
HR 4,99; 95 % KI: 1,71 bis 14,6),
aber das Risiko für einen ischämi-
schen Schlaganfall war bei diesen
Patienten erniedrigt (79/708 unter
Atorvastatin vs. 102/701 unter Pla-
cebo; HR 0,76; 95 % KI: 0,57 bis
1,02). Es ist möglich, dass bei Patien-
ten mit einem vorangegangenen
lakunären Infarkt, die 80 mg Atorvas-
tatin täglich erhalten, das Nettorisiko
für einen Schlaganfall erhöht ist.
Die Gesamtmortalität betrug in der
Subgruppe der Patienten mit hämorr-
hagischem Schlaganfall in der Anam-
nese 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin
gegenüber 10,4 % (5/48) unter Pla-
cebo. Die Gesamtmortalität betrug in
der Subgruppe der Patienten mit hä-
morrhagischem Schlaganfall in der
Anamnese 10,9 % (77/708) unter
Atorvastatin gegenüber
9,1 % (64/701) unter Placebo.
Kinder und Jugendliche
Heterozygote familiäre Hypercholes-
terinämie bei pädiatrischen Patienten
im Alter von 6 bis 17 Jahren
Bei Kindern und Jugendlichen mit ei-
ner genetisch bestätigten heterozygo-
ten familiären Hypercholesterinämie
und einem Ausgangs-LDL-
C ≥4 mmol/l wurde eine 8-wöchige of-
fene Studie zur Untersuchung der
Pharmakokinetik, Pharmakodynamik,
Sicherheit und Verträglichkeit von
Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt
wurden 39 Kinder und Jugendliche im
Alter von 6 bis 17 Jahren einge-
schlossen. In der Kohorte A waren
15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jah-
ren und dem Tanner-Stadium 1, in
der Kohorte B waren 24 Kinder im Al-
ter von 10 bis 17 Jahren und dem
Tanner-Stadium ≥2.
In der Kohorte A betrug die Initialdo-
sis von Atorvastatin 5 mg täglich als
Kautablette und in der Kohorte B
10 mg täglich als Filmtablette. Wenn
ein Teilnehmer nach 4 Wochen den
LDL-C-Zielwert von <3,35 mmol/l
nicht erreicht hatte und Atorvastatin
gut vertragen wurde, konnte die Ator-
vastatin-Dosis verdoppelt werden.
Ab der 2. Woche gingen die Mittel-
werte für LDL-C, TC, VLDL-C und
Apo B bei allen Studienteilnehmern
zurück. Bei den Personen, bei denen
die Dosis verdoppelt wurde, wurde
bereits 2 Wochen nach der Dosiser-
höhung, bei der ersten Kontrolle, ein
weiterer Rückgang beobachtet. Der
durchschnittliche prozentuale Rück-
gang der Lipidparameter war in bei-
den Kohorten ähnlich, unabhängig
davon, ob die Initialdosis beibehalten
oder verdoppelt wurde. In der 8. Wo-
che betrug der durchschnittliche
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Atorvastatin Accord 10 mg | 20 mg | 40 mg | 80 mg Filmtabletten
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Rückgang gegenüber dem Aus-
gangswert für LDL-C und TC ca.
40 % bzw. 30 % bei allen Dosierun-
gen.
In eine zweite offene, einarmige Stu-
die wurden 271 Jungen und Mädchen
mit heterozygoter familiärer Hyper-
cholesterinämie (HeFH) im Alter von
6 bis 15 Jahren aufgenommen und
bis zu 3 Jahre lang mit Atorvastatin
behandelt. Für eine Aufnahme in die
Studie musste eine bestätigte HeFH
und ein Baseline-LDL-C-Wert
≥4 mmol/l (ca. 152 mg/dl) vorliegen.
An der Studie nahmen 139 Kinder mit
Tanner-Entwicklungsstadium 1 teil
(im Allgemeinen im Alter von 6 bis
10 Jahren). Bei Kindern unter 10 Jah-
ren betrug die Initialdosis Atorvastatin
(einmal täglich) 5 mg als Kautablette.
Kinder ab 10 Jahren erhielten eine
Initialdosis von 10 mg Atorvastatin
(einmal täglich). Bei allen Kindern
konnte die Dosis erhöht werden, um
einen LDL-C-Zielwert von
<3,35 mmol/l zu erreichen. Die mitt-
lere gewichtete Dosis bei Kindern im
Alter von 6 bis 9 Jahren betrug
19,6 mg und die mittlere gewichtete
Dosis bei Kindern ab 10 Jahren
23,9 mg.
Der mittlere (±SD) Baseline-LDL-C-
Wert lag bei 6,12 (1,26) mmol/l, d. h.
ca. 233 (48) mg/dl. Tabelle 3 auf
Seite 9 enthält die endgültigen Ergeb-
nisse.
Die Daten zeigten keinen Hinweis auf
eine Auswirkung des Arzneimittels
auf die Parameter für Wachstum und
Entwicklung (d. h. Größe, Gewicht,
BMI, Tanner-Stadium, Prüferbeurtei-
lung von Reife und Entwicklung ins-
gesamt) bei Kindern und Jugendli-
chen mit HeFH, die im Rahmen der
3-jährigen Studie mit Atorvastatin be-
handelt wurden. Es wurden keine
prüferbeurteilten Arzneimittelwirkun-
gen auf Größe, Gewicht oder BMI
nach Alter oder Geschlecht pro Ter-
min festgestellt.
Tabelle 3: Lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin bei männlichen und weiblichen Jugendlichen mit heterozygoter
familiärer Hypercholesterinämie (mmol/l)
Zeitpunkt N TC (S.D.) LDL-C
(S.D.)
HDL-C
(S.D.)
TG (S.D.) Apo B
(S.D.)#
Baseline 271 7,6 (1,30) 6,12
(1,26)
1,314
(0,2663)
0,93
(0,47)
1,42
(0,28)**
Monat 30 206 4,95
(0,77)*
3,25
(0,67)
1,327
(0,2796)
0,79
(0,38)*
0,90 (0,17)*
Monat 36/
Behand-
lungsende
240 5,12
(0,86)
3,45
(0,81)
1,308
(0,2739)
0,78
(0,41)
0,93
(0,20)***
TC = Gesamtcholesterin; LDL-C = Lipoprotein niederer Dichte; HDL-C = Lipoprotein hoher Dichte; TG = Triglyceride; Apo B = Apolipoprotein
B; Monat 36/Behandlungsende einschließlich Daten des abschließenden Termins bei Teilnehmern, welche die Studie vor dem geplanten Zeit-
punkt nach 36 Monaten abbrachen, sowie Daten nach vollständigen 36 Monaten bei Teilnehmern mit Abschluss der 36-monatigen Teilnahme;
* = Monat 30 N für diesen Parameter war 207; ** = Baseline N für diesen Parameter war 270; *** = Monat 36/ET N für diesen Parameter war
243; # = g/l für ApoB
Heterozygote familiäre Hypercholes-
terinämie bei pädiatrischen Patienten
im Alter von 10 bis 17 Jahren
In einer doppelblinden, placebokon-
trollierten Studie, die in eine offene
Phase überging, wurden 187 Jungen
und Mädchen nach der Menarche im
Alter von 10 bis 17 Jahren
(14,1 Jahre im Durchschnitt), die an
heterozygoter familiärer Hypercholes-
terinämie oder einer schweren Hyper-
cholesterinämie litten, für 26 Wochen
auf Atorvastatin (n=140) oder Pla-
cebo (n=47) randomisiert und erhiel-
ten anschließend alle Atorvastatin für
weitere 26 Wochen. Die Dosis betrug
10 mg Atorvastatin einmal täglich für
die ersten 4 Wochen und wurde auf
20 mg erhöht, wenn das LDL-C
>3,36 mmol/l war. In der 26-wöchigen
Doppelblindphase führte Atorvastatin
zu einem signifikanten Abfall der
Plasmaspiegel von Gesamtcholeste-
rin, LDL-C, Triglyceriden und Apoli-
poprotein B. Die durchschnittlichen
LDL-C-Werte in der 26-wöchigen
Doppelblindphase lagen bei
3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis
6,26 mmol/l) in der Atorvastatin-
Gruppe und 5,91 mmol/l (Bereich:
3,93 bis 9,96mmol/l) unter Placebo.
Eine weitere Kinderstudie mit Ator-
vastatin im Vergleich zu Colestipol
bei Patienten mit Hypercholesterinä-
mie im Alter von 10 bis 18 Jahren
zeigte, dass in der Woche 26 Ator-
vastatin (n=25) im Vergleich zu Cole-
stipol (n=31) zu einem signifikanten
(p <0,05) Abfall des LDL-C führte.
In einer Compassionate-Use-Studie
wurden Patienten mit schwerer Hy-
percholesterinämie (einschließlich ho-
mozygoter Hypercholesterinämie) be-
handelt. Darunter waren auch 46 pä-
diatrische Patienten, die mit Atorvas-
tatin behandelt und entsprechend
dem therapeutischen Ansprechen
titriert wurden (einige Patienten er-
hielten 80 mg pro Tag). Die Studie
ging über 3 Jahre, und das LDL-Cho-
lesterin wurde um 36 % gesenkt.
Langzeiterfahrungen zu den Auswir-
kungen einer Atorvastatin-Therapie in
der Kindheit auf eine verringerte Mor-
bidität und Mortalität im Erwachse-
nenalter liegen nicht vor.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur
hat auf die Auflage verzichtet, Stu-
dienergebnisse zu Atorvastatin in der
Behandlung von Kindern im Alter von
0 bis unter 6 Jahren mit heterozygo-
ter Hypercholesterinämie und bei Kin-
dern von 0 bis unter 18 Jahren mit
homozygoter familiärer Hypercholes-
terinämie, kombinierter (gemischter)
Hypercholesterinämie, primärer Hy-
percholesterinämie und zur Vorbeu-
gung kardiovaskulärer Ereignisse vor-
zulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Ein-
satz bei Kindern).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Atorvastatin wird nach oraler Ein-
nahme rasch resorbiert; maximale
Plasmaspiegel (Cmax) werden nach 1
bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß
der Resorption steigt proportional mit
der Wirkstoffdosis an. Atorvastatin
Filmtabletten sind im Vergleich zu ei-
ner oralen Lösung zu 95 bis 99 % bi-
ologisch verfügbar. Die absolute
Bioverfügbarkeit von Atorvastatin be-
trägt annähernd 12 %, und die syste-
misch verfügbare Hemmaktivität der
HMG-CoA-Reduktase beträgt ca.
30 %. Die geringe systemische Ver-
fügbarkeit wird der präsystemischen
Clearance in der gastrointestinalen
Mukosa und/oder einem First-Pass-
Metabolismus in der Leber zuge-
schrieben.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von
Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter.
Atorvastatin wird zu mindestens 98 %
an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
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Atorvastatin wird vom Cytochrom-P-
450-Isoenzym 3A4 zu ortho- und pa-
rahydroxylierten Derivaten und ver-
schiedenen Beta-Oxidationsproduk-
ten metabolisiert. Diese Produkte
werden zum Teil durch Glucuronidie-
rung weiter metabolisiert. In vitro ist
die Hemmung der HMG-CoA-Reduk-
tase durch ortho- und parahydroxy-
lierte Metaboliten und durch Atorvas-
tatin äquivalent. Annähernd 70 % der
zirkulierenden Hemmaktivität für die
HMG-CoA-Reduktase werden den
aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Elimination
Atorvastatin wird nach hepatischer
und/oder extrahepatischer Umwand-
lung hauptsächlich über die Galle eli-
miniert. Jedoch scheint Atorvastatin
keinem signifikanten enterohepati-
schen Kreislauf zu unterliegen. Die
mittlere Eliminationshalbwertszeit von
Atorvastatin aus dem Plasma beträgt
beim Menschen annähernd 14 Stun-
den. Die Halbwertszeit für die HMG-
CoA-Reduktase-Hemmaktivität be-
trägt annähernd 20 bis 30 Stunden.
Dies wird auf den Beitrag der aktiven
Metaboliten zurückgeführt.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Der Plasmaspiegel von Atorvastatin
und seinen aktiven Metaboliten ist bei
gesunden älteren Menschen höher
als bei jungen Erwachsenen, wäh-
rend die Wirkung auf die Lipide bei äl-
teren Patienten vergleichbar zu der
bei jungen Patienten ist.
Kinder und Jugendliche
In einer offenen Studie über 8 Wo-
chen wurden pädiatrische Patienten
(Alter: 6 bis 17 Jahre) im Tanner-Sta-
dium 1 (n=15) und Tanner Sta-
dium ≥2 (n=24) mit heterozygoter fa-
miliärer Hypercholesterinämie und ei-
nem Ausgangs-LDL-C ≥4 mmol/l ent-
weder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin
täglich als Kautablette oder mit 10 bis
20 mg Atorvastatin täglich in Form
der Filmtablette behandelt. Das Kör-
pergewicht war die einzige signifi-
kante Kovariate im populationsphar-
makokinetischen Modell von Atorvas-
tatin. Nach allometrischer Skalierung
nach dem Körpergewicht schien die
offensichtliche orale Clearance von
Atorvastatin bei pädiatrischen Patien-
ten ähnlich zu sein wie die bei Er-
wachsenen. Über den gesamten Kon-
zentrationsbereich von Atorvastatin
und O-Hydroxyatorvastatin wurde
eine übereinstimmende Abnahme
von LDL-C und TC beobachtet.
Geschlecht
Die Konzentrationen von Atorvastatin
und seinen aktiven Metaboliten unter-
scheiden sich bei Frauen (ungefähr
20 % höherer Cmax und ca. 10 % ge-
ringerer AUC-Wert) von denen bei
Männern. Diese Unterschiede hatten
keine klinische Bedeutung; es resul-
tierten daraus keine klinisch signifi-
kanten Unterschiede in der Wirkung
auf die Lipide zwischen Männern und
Frauen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Erkrankung der Nieren hat kei-
nen Einfluss auf die Plasmaspiegel
von Atorvastatin und seine aktiven
Metaboliten oder ihre Wirkungen auf
die Lipide.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Plasmakonzentrationen von Ator-
vastatin und seinen aktiven Metaboli-
ten sind deutlich erhöht (Cmax annä-
hernd 16‑ fach und AUC annähernd
11‑ fach) bei Patienten mit einer chro-
nischen, durch Alkohol bedingten Le-
bererkrankung (Child-Pugh B).
SLCO1B1-Polymorphie
Die hepatische Aufnahme aller HMG-
CoA-Reduktase-Hemmstoffe ein-
schließlich Atorvastatin geschieht
u. a. über den OATP1B1-Transporter.
Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymor-
phie besteht das Risiko einer erhöh-
ten Aufnahme von Atorvastatin, was
zu einem erhöhten Rhabdomyolyseri-
siko führen kann (siehe Ab-
schnitt 4.4). Eine Nukleotidpolymor-
phie in dem Gen, das für OATP1B1
codiert (SLCO1B1 c.521CC) führt, im
Vergleich zu Personen ohne diese
Genotyp-Variante (c.521TT), zu einer
2,4‑ fach höheren Atorvastatin-Expo-
sition (AUC). Bei diesen Patienten ist
darüber hinaus eine genetisch be-
dingte Störung der hepatischen Auf-
nahme von Atorvastatin möglich.
Eventuelle Auswirkungen auf die
Wirksamkeit sind nicht bekannt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In vier In-vitro-Tests und einem In-
vivo-Testsystem zeigte Atorvastatin
kein mutagenes oder klastogenes Po-
tenzial. Bei Ratten erwies sich Ator-
vastatin als nicht karzinogen. Bei
Mäusen kam es jedoch bei hohen
Dosen (die zu einer 6- bis 11‑ fach
höheren AUC0–24 h führen, als mit der
höchsten empfohlenen Dosis beim
Menschen erreicht wird) zu hepato-
zellulären Adenomen bei den männli-
chen Tieren und bei den weiblichen
Versuchstieren zu hepatozellulären
Karzinomen.
Aus tierexperimentellen Studien gibt
es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduk-
tasehemmer die Entwicklung von
Embryo oder Fötus beeinflussen kön-
nen. Bei Ratten, Kaninchen und Hun-
den beeinflusste Atorvastatin die Fer-
tilität nicht und es war nicht teratogen.
Bei maternal toxischen Dosen wurde
jedoch bei Ratten und Kaninchen
eine fötotoxische Wirkung beobach-
tet. Bei einer Exposition des Mutter-
tiers mit hohen Atorvastatin-Dosen
kam es bei Ratten zu einer verzöger-
ten Entwicklung und einer verringer-
ten Überlebensrate des Nachwuch-
ses. Bei Ratten ergaben sich Hin-
weise auf eine Plazentagängigkeit.
Die Atorvastatin-Konzentrationen sind
bei Ratten im Plasma und der Mutter-
milch ähnlich. Ob Atorvastatin oder
seine Metaboliten in die menschliche
Muttermilch ausgeschieden werden,
ist nicht bekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Calciumcarbonat
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Hyprolose (5.0 – 16.0 % m/m Hydro-
xypropyl-Gruppen)
Polysorbat 80
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanz-
lich].
Filmüberzug:
Hypromellose 2910, Macrogol 8000,
Titandioxid (E171) und Talkum.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für
die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OPA/Alu/PVC-Aluminium-Blisterpa-
ckungen mit 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100
Filmtabletten.
Klinikpackungen mit 50, 84, 100, 200
(10 x 20) oder 500 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle
Packungsgrößen in den Verkehr ge-
bracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für
die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
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7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Vereinigtes Königreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Atorvastatin Accord 10 mg Filmtablet-
ten: 96951.00.00
Atorvastatin Accord 20 mg Filmtablet-
ten: 96952.00.00
Atorvastatin Accord 40 mg Filmtablet-
ten: 96953.00.00
Atorvastatin Accord 80 mg Filmtablet-
ten: 96954.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG
19. Dezember 2017
10. STAND DER INFORMATION
12/2017
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig