Fabry

Nadia Moreno R.Enfermería IV

FABRY

Fabry disease (FD) is an X-linked disorder of glycosphingolipid metabolism caused by the deficient activity of alpha-galactosidase A which results in the accumulation of neutral glycosphingolipids in various tissues leading particularly to vasculopathy, cardiomyopathy, neuropathy, and chronic kidney disease. It results in substantial morbidity and premature death in affected patients.(1)

Imagen 2

La enfermedad de Fabry (FD) es un trastorno ligado al cromosoma X del metabolismo glycosphingolipid causados por la actividad deficiente de la alfa-galactosidasa A que se traduce en la acumulación de glicoesfingolípidos neutros en varios tejidos principales en particular a vasculopatía, cardiomiopatía, neuropatía y enfermedad renal crónica. Da lugar a una importante morbilidad y muerte prematura en los pacientes afectados

Abstract

Although there are some signs and symptoms suggestive of FD including painful crisis, angiokeratomas, and corneal changes, the majority of FD complications are non-specific (left ventricular hypertrophy, conduction abnormalities, vascular spasms, proteinuria, renal insufficiency), which is why FD still remains largely underdiagnosed. The mechanism by which accumulating glycosphingolipids cause multiorgan disorder is not yet completely understood as it cannot be explained by pure substrate storage. Besides standard therapy of different medical problems in FD patients, specific enzyme replacement therapy has been introduced in the last few years. (2)

Aunque algunos signos y síntomas sugestivos del FD incluyendo crisis dolorosa, los angioqueratomas, y los cambios de la córnea, la mayoría de las complicaciones no son específicas (hipertrofia ventricular izquierda, alteraciones de la conducción, espasmos vasculares, proteinuria, insuficiencia renal), que es la razón por FD sigue siendo en gran medida subdiagnosticada. El mecanismo por el cual la acumulación de glicoesfingolípidos causa trastorno multiorgánico aún no se conoce completamente, ya que no se puede explicar por el almacenamiento sustrato puro. Además de la terapia estándar de los diferentes problemas médicos en los pacientes de DF, la terapia de reemplazo enzimático específico se ha introducido en los últimos años.

Abstract

DolorProblemas de sudoración Intolerancia al calor y al ejercicioPuntos o manchas rojas en la piel

(angioqueratomas)Opacidad de la córneaManifestaciones digestivasManifestaciones del corazónManifestaciones de los riñonesManifestaciones del sistema nerviosoProblemas psicológicos y de adaptación social

(3)

Signos y Síntomas

La edad media de aparición de los síntomas en todos los pacientes de Fabry Registro en un estudio de 385 pacientes.

Imagen 3

DIAGNÓSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO

Se realiza al observar los puntos rojo oscuro (angioqueratomas) o las inclusiones espiraladas (distrofia corneal) mediante la oftalmoscopia, usando una lámpara de hendidura. La evaluación renal puede revelar proteinuria; sin embargo, como la proteinuria es común a muchas enfermedades, no puede ser considerada como un indicador de la enfermedad de Fabry

El diagnóstico definitivo se establece mediante la demostración de la deficiencia de alfa-GAL en plasma, leucocitos, lágrimas o tejidos obtenidos por biopsia

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

(4)

Enzyme replacement may be effective in slowing the progression of the disease.  The pain in the hands and feet usually responds to anticonvulsants such as phenytoin and carbamazepine.  Gastrointestinal hyperactivity may be treated with metoclopramide.  Some individuals may require dialysis or kidney transplantation. (5)

Imagen 4

Treatment

Tratamiento El reemplazo de la enzima puede ser eficaz

para retrasar el progreso de la enfermedad. El dolor en las manos y los pies por lo general responde a los anticonvulsivantes como la fenitoína y la carbamazepina.

La hiperactividad gastrointestinal puede ser tratado con metoclopramida. Algunas personas pueden requerir diálisis o trasplante renal.

Abstract

Patients with Fabry disease often survive into adulthood but are at increase risk of strokes, heart attack and heart disease, and renal failure. (6)

Prognosis

Imagen 5

Pronostico: Los pacientes con enfermedad de Fabry a menudo sobreviven hasta la edad adulta, pero tienen mayor de riesgo de apoplejías, ataques cardíacos y enfermedades del corazón e insuficiencia renal.

Abstract

Imagen 6

Elsewhere, we reported the safety and efficacy results of a multicenter phase 3 trial of recombinant human alpha -galactosidase A (rh-alpha GalA) replacement in patients with Fabry disease. All 58 patients who were enrolled in the 20-wk phase 3 double-blind, randomized, and placebo-controlled study received subsequently 1 mg/kg of rh-alpha GalA (agalsidase beta, Fabrazyme, Genzyme Corporation) biweekly in an ongoing open-label extension study. Evidence of long-term efficacy, even in patients who developed IgG antibodies against rh- alpha GalA, included the continuously normal mean plasma globotriaosylceramide (GL-3) levels during 30 mo of the extension study and the sustained capillary endothelial GL-3 clearance in 98% (39/40) of patients who had a skin biopsy taken after treatment for 30 mo (original placebo group) or 36 mo (original enzyme-treated).

Articulo 1

The mean serum creatinine level and estimated glomerular filtration rate also remained stable after 30-36 mo of treatment. Infusion-associated reactions decreased over time, as did anti-rh- alpha GalA IgG antibody titers. Among seroconverted patients, after 30-36 mo of treatment, seven patients tolerized (no detectable IgG antibody), and 59% had > or =4-fold reductions in antibody titers. As of 30 mo into the extension trial, three patients were withdrawn from the study because of positive serum IgE or skin tests; however, all have been rechallenged successfully at the time of this report. Thus, enzyme replacement therapy for 30-36 mo with agalsidase beta resulted in continuously decreased plasma GL-3 levels, sustained endothelial GL-3 clearance, stable kidney function, and a favorable safety profile. (7)

Los hombres afectados con el fenotipo clásico uniforme desarrollan enfermedad renal, generalmente por 35-45 años de edad, con un promedio de ~ 42 años. Desde principios la insuficiencia renal es principalmente el resultado de la acumulación de GL-3 en las células endoteliales glomerulares y, los esfuerzos terapéuticos se han centrado en estabilizar o revertir la patología renal .Una fase 3 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo y un estudio de extensión de etiqueta abierta describe la seguridad y la eficacia de la terapia de reemplazo rh-αGalA con agalsidasa beta a 1 mg / kg cada dos semanas. El objetivo principal es la liquidación de la acumulación de GL-3 a niveles normales o casi normales de las células endoteliales microvasculares renales, se documentó en 96% (47/49) de los pacientes después de 6-12 meses de tratamiento agalsidasa beta .

Abstract

Además, el GL-3 acumulado depósitos se redujeron a niveles normales o casi normales en las células mesangiales renales, el endotelio capilar glomerular, el endotelio endocapilar, y las células intersticiales. GL-3 depósitos se redujeron también en células musculares lisas vasculares, epitelio tubular, y de los podocitos, aunque a un ritmo más lento. Además, el plasma GL-3 niveles se normalizaron y la creatinina sérica media y la TFG estimada se mantuvo estable después de 6-12 meses de tratamiento agalsidasa beta . Aquí reportamos los resultados de 30 meses de la fase 3 estudio de extensión de etiqueta abierta, lo que demuestra la continua seguridad y eficacia de la terapia de reemplazo agalsidasa beta a 1 mg / kg cada dos semanas.

Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry diseaseAnderson-Fabry disease is a rare X-linked recessive (inherited) lysosomal storage disease. Lysosomal disorders are triggered when a particular enzyme exists in too small an amount or is missing altogether; thus substances that should be broken down by the enzyme and recycled build up in the cell. This can cause a wide range of symptoms which affect the entire body. The kidneys, heart and brain can be affected and this can result in major illness and reduced life expectancy among affected individuals. Symptomatic males and females with Anderson-Fabry disease have been described within the literature, although the appearance of clinical signs may be delayed and more variable among females.

Articulo 2

The review is based on five clinical trials that enrolled 187 participants. The trials used different formulations of the enzyme; two trials compared agalsidase alfa to placebo and three trials compared agalsidase beta to placebo. We analysed the two sets of data separately. Limited evidence from five small poor quality randomised controlled trials shows no robust evidence for use of both agalsidase beta and alfa to treat Anderson-Fabry disease. New studies should be undertaken with adequate sample size to detect possible differences among the treatment groups. Evaluating the same clinical outcomes should clarify the comparable effects of using the two current enzyme formulations (i.e. agalsidase alfa and agalsidase beta).

(8)

La enfermedad de Anderson-Fabry es una rara recesiva ligada al cromosoma X (heredado) enfermedad de depósito lisosomal. trastornos lisosomales se desencadenan cuando una enzima en particular existe en un monto muy pequeño o falta por completo, por lo que las sustancias que deben desglosarse por la enzima se reciclan y se acumulan en la célula. Esto puede causar una amplia gama de síntomas que afectan todo el cuerpo. Los riñones, el corazón y el cerebro, pueden resultar afectados y esto puede resultar en una enfermedad mayor o menor, la esperanza de vida entre los individuos afectados,hombres y mujeres sintomáticas con la enfermedad de Anderson-Fabry se ha descrito en la literatura, aunque la aparición de signos clínicos puede ser retrasado y más variable entre las mujeres.

Abstract

El examen se basa en cinco ensayos clínicos que incluyeron 187 participantes. Los ensayos utilizaron diferentes formulaciones de la enzima; dos ensayos compararon la agalsidasa alfa con el placebo y tres ensayos en comparación con el placebo agalsidasa beta. Se analizaron los dos conjuntos de datos por separado. Las pruebas limitadas de cinco calidad de pequeño y pobre ensayos controlados aleatorios muestran que no hay pruebas sólidas para el uso de ambos agalsidasa beta y alfa para tratar la enfermedad de Anderson-Fabry. Los nuevos estudios deberían realizarse con un tamaño de muestra adecuado para detectar posibles diferencias entre los grupos de tratamiento. La evaluación de los resultados clínicos misma debería aclarar los efectos comparables de utilizar las dos formulaciones actuales de enzimas (alfa y beta es decir agalsidasa agalsidasa).

Fabry disease is a progressive and life-threatening glycolipid storage disorder affecting both males and females. The primary driver of the disease is the accumulation of glycolipids (globotriaosylceramide [GL-3]) in a variety of cell types, including vascular endothelial cells, a range of renal cell types, cardiomyocytes and neurons, which is caused by deficient activity of the lysosomal enzyme, α-galactosidase. The disease typically presents during childhood or adolescence. First manifestations reflect involvement of small nerve fibres of the peripheral and autonomic nervous systems. With age, severe complications involving the kidneys, heart and brain cause consider- able morbidity and premature death. To analyse the evidence for ERT, a systematic review of the literature was performed to identify prospectively designed randomized, controlled trials (RCTs) and open-label studies on the efficacy of agalsidase alfa and agalsidase beta. MEDLINE and EMBASE databases were searched; inclusion criteria for the systematic review were prospectively designed clinical studies evaluating ERT with quantifiable endpoints: double-blind and open-label studies were eligible

ARTICULO 3

Exclusion criteria were review articles, case reports, case studies, letters to the editor and articles based on registry data (Fabry Outcome Survey or Fabry Registry). In addition, any studies with a retrospective design or data based on post hoc analyses were excluded. The evidence was reviewed with respect to the clinical benefits of ERT at the level of the end organ. A total of 9 RCTs and 23 open-label studies were identified for inclusion. The efficacy of ERT in Fabry disease has been measured against a variety of endpoints, the majority of which were subclinical parameters rather than clinical outcomes. Plasma levels of GL-3 together with accumulation in the kidney, heart and skin were the most commonly studied endpoints, followed by renal endpoints of proteinuria and glomerular filtration rate, whereas cardiac and neurological endpoints were not commonly studied. To date, only one RCT with ERT defined hard clinical outcomes in the form of cardiac, renal or cerebrovascular events, or death as its primary endpoint. The currently available data from prospective RCTs and open-label studies in patients with Fabry disease are more robust for ERT at a dose of 1 mg/kg EOW than a dose of 0.2 mg/kg EOW.

(9)

La enfermedad de Fabry es un trastorno progresivo y glucolípidos de almacenamiento, que amenaza la vida y afecta tanto a hombres y mujeres. El conductor principal de la enfermedad es la acumulación de glicolípidos (globotriaosilceramida [GL-3]) en una variedad de tipos celulares, incluyendo células del endotelio vascular, una serie de tipos de células renales, los cardiomiocitos y las neuronas, que es causada por la actividad deficiente de la enzima lisosomal, α-galactosidasa. La enfermedad se presenta típicamente en la niñez o la adolescencia. En primer lugar las manifestaciones reflejan la participación de pequeñas fibras nerviosas del sistema nervioso periférico y autónomo. Con la edad, las complicaciones severas que afectan los riñones, el corazón y el cerebro causa la morbilidad considerable poder y la muerte prematura. La terapia de reemplazo enzimático (TRE) con agalsidasa alfa está disponible para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry, mientras que la agalsidasa beta es el único fármaco aprobado en los EE.UU. Para analizar la evidencia de la ERT, una revisión sistemática de la literatura se identifican prospectivos ensayos controlados aleatorios (ECA) y estudios de etiqueta abierta sobre la eficacia de agalsidasa alfa y beta agalsidasa. MEDLINE y EMBASE bases de datos,

Abstract

La evidencia fue revisada en relación con los beneficios clínicos de la ERT en el ámbito del órgano de final. Un total de 9 ECA y 23 estudios de etiqueta abierta fueron identificados para su inclusión. La eficacia de la ERT en la enfermedad de Fabry se ha medido contra una variedad de criterios de valoración, la mayoría de los cuales fueron los parámetros subclínica en lugar de los resultados clínicos. Los niveles plasmáticos de GL-3 junto con la acumulación en el riñón, el corazón y la piel fueron los criterios de valoración más comúnmente estudiados, seguido por los puntos finales renal de la proteinuria y la tasa de filtración glomerular, mientras que los criterios de valoración cardíaca y neurológica que normalmente no se estudia. Hasta la fecha, sólo un ECA con ERT definido duro resultados clínicos en forma de eventos cardíacos, renales o cerebrovascular o la muerte como su objetivo primario. Los datos actualmente disponibles de los ECA y estudios prospectivos de etiqueta abierta en pacientes con enfermedad de Fabry son más robustos para la ERT a una dosis de 1 mg / kg EOW que una dosis de 0,2 mg / kg EOW, aunque los efectos beneficiosos de la ERT con cualquiera de las dosis o la preparación son variables.

The FDA has approved Fabrazyme (agalsidase beta), the first treatment for people with Fabrys disease. This serious genetic metabolic disorder affects about 1 in 40,000 men. Though it is believed that fewer women suffer the most serious consequences of the disease, they can also be seriously affected. Because of a deficiency in the enzyme alpha-galactosidase A, Fabry's disease causes certain fats to accumulate in the blood vessels over many years, damaging various tissues and organs such as the kidneys and heart. As a result, people with Fabry's disease often must cope with significant pain and disability, and they typically have a shortened life span. Fabrazyme is a version of the human form of the natural enzyme produced by recombinant DNA technology. When given intravenously, this replacement of the missing enzyme reduces a particular type of fat accumulation in many types of cells, including blood vessels in the kidneys and other organs. It's believed that this reduction of fat deposition will prevent the development of life-threatening organ damage.

Articulo 4

The FDA approved Fabrazyme in April under an early

approval mechanism. This policy accelerates approval for therapies that treat serious or life-threatening illnesses when studies indicate that early favorable outcomes are likely to predict clinical benefit. In this case, the manufacturer of Fabrazyme, Genzyme Corp. of Cambridge, Mass., performed biopsies looking at the cells lining the blood vessels within the kidneys and other organs in people with Fabry's disease. Many of the cells examined have shown significant clearance of fat deposits. Genzyme has committed to continue its clinical trial to verify Fabrazyme's benefit, and has set up a voluntary patient registry to follow the long-term progress of people treated with Fabrazyme.

(10)

Deficiencia en la enzima alfa-galactosidasa

A

Acumulo de grasas en los

vasos sanguíneos

Dañando varios tejidos y órganos • riñones• corazón

Las personas con enfermedad de fabry lidian con• Dolor• Discapacidad significativa

Fabrazyme versión de la forma humana de la enzima

natural producida por tecnología ADN recombinante

Administración por vía intravenosa

Reduce la acumulación de grasa en muchos

tipos de célulasIncluyendo los vasos

sanguíneos en los riñones y otros órganos

Esta reducción en la acumulación de grasa

impedirá el desarrollo de daño orgánico y no pone en

peligro la vida

Fabry disease is an inherited, progressive, life-threatening disease; therefore, lifelong therapy is needed. By replacing the deficient enzyme, disease progression may be delayed or halted, thereby avoiding serious complications. Hospital-based agalsidase therapy is generally perceived as inconvenient and home-based infusion therapy is greatly appreciated by patients, their families and healthcare professionals. Patients can get familiar with infusion therapy in a hospital setting and, if specific requirements are fulfilled, routine nurse-assisted infusion, or self-care, at the patient's home can be organized. A stable patient who tolerates the infusion and a suitable home environment are prerequisites for home therapy.

Articulo 5

The authors' clinical experiences underscore the safety and practicality of home therapy. In addition to a major positive impact on the patient's quality of life, home infusion therapy may reduce the constraints of hospital resources. This article reviews the collective experiences with agalsidase beta home infusion therapy and outlines how safe, patient-centred homecare can be organized. Home infusion therapy with Fabrazyme should not be withheld from patients considered eligible according to the proposed criteria. Similar approaches to other enzyme therapies are also possible.

(11)

La enfermedad de Fabry es una herencia, progresiva y mortal, por lo que se necesita terapia de por vida. Al sustituir la enzima deficiente, la enfermedad puede ser retrasado o detenido, a fin de evitar complicaciones graves. La terapia basada en el Hospital, se percibe generalmente como terapia de infusión inconvenientes y en el hogar es muy apreciado por los pacientes, sus familias y profesionales de la salud. Los pacientes pueden familiarizarse con la terapia de infusión en un entorno hospitalario y, en caso que se cumplan determinadas exigencias, la infusión de rutina enfermera-asistida, o de autocuidado, en el domicilio del paciente pueden ser organizadas. Un paciente estable que tolera la infusión en un ambiente familiar adecuado son requisitos previos para el tratamiento domiciliario. Las experiencias de los autores subrayan la seguridad clínica y la utilidad de la terapia en casa. Además de un mayor impacto positivo en la calidad de vida del paciente, la terapia de infusión en el hogar puede reducir las limitaciones de los recursos hospitalarios. Las experiencias colectivas con la terapia de infusión agalsidasa beta hogar se describen cómo la caja fuerte, cuidado en el hogar centrado en el paciente pueden ser organizadas terapia de infusión en el hogar con Fabrazyme.

Abstract

This article evaluates satisfaction with enzyme replacement therapy (ERT) at home and at hospital in adult patients with Fabry and Gaucher diseases. A questionnaire was developed and sent to 34 patients with Fabry disease who were receiving ERT with agalsidase alfa (Replagal) and to 49 patients with type I Gaucher disease who were receiving ERT with glucocerebrosidase (Cerezyme). Of the 45 returned questionnaires, 20 were from patients with Fabry disease and 25 from patients with Gaucher disease. Hospital treatment visits were reported as stressful by 18 patients (40%), whereas only 4 (9%) patients reported that home therapy was stressful. Both groups of patients adjusted well to receiving home-based therapy. Nearly all of the patients with Fabry disease (19 patients, 95%) and Gaucher disease (21 patients, 84%) preferred home-based therapy. Treatment in the home was reported as more comfortable, less stressful, more effective and had less impact on family life. Only 4 (9%) patients chose to continue receiving infusions in hospital. The majority of patients with Fabry disease and Gaucher disease found home-based therapy to be more convenient and less stressful than hospital-based therapy.

(12)

Articulo 6

En este artículo se evalúa la satisfacción con la terapia de reemplazo enzimático (TRE) en el hogar y en el hospital en pacientes adultos con enfermedades de Gaucher y Fabry. Se elaboró un cuestionario y enviada a 34 pacientes con enfermedad de Fabry que estaban recibiendo ERT con agalsidasa alfa (Replagal) y 49 pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I que estaban recibiendo ERT con glucocerebrosidasa (Cerezyme). De los 45 cuestionarios recibidos, 20 fueron de pacientes con enfermedad de Fabry y 25 de pacientes con enfermedad de Gaucher. Visitas al hospital de tratamiento fueron reportados como estresante por 18 pacientes (40%), mientras que sólo 4 (9%) pacientes reportaron que la terapia en casa era estresante. Ambos grupos de pacientes ha adaptado muy bien a recibir tratamiento en el hogar. Casi todos los pacientes con enfermedad de Fabry (19 pacientes, 95%) y la enfermedad de Gaucher (21 pacientes, 84%) tratamiento de elección en el hogar. Tratamiento en el hogar fue reportado como más cómodo, menos estresante, más eficaz y tiene menos impacto en la vida familiar. Sólo 4 (9%) de los pacientes optaron por seguir recibiendo infusiones en el hospital. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Fabry y la enfermedad de Gaucher encontraron que la terapia en el hogar es más conveniente y menos estresante que el tratamiento hospitalario.

Abstract

•19 pacientes•95%

Tratamiento En el Hogar

•4 pacientes•5%

Tratamiento En el

Hospital

Pacientes Encuestados con Fabry

Infancia y adolescenciaDolores, quemazón y parestesias en

extremidades de intensidadsevera sin hallazgos exploratorios.Ectasias vasculares (angioqueratomas) en

piel y mucosas.Hipohidrosis (episodios febriles post-ejercicio

por falta de sudoración).Adulto jovenOpacidades corneales y lenticulares

Manifestaciones Clínicas en Varones

Adulto Maduro:Proteinuria, hematuria, hipostenuria.Células tubulares con esfingolípidos en sedimento urinario.Hipertensión arterial.Uremia.Enfermedad cerebrovascular (AIT, accidente vascular

completo).SNC: Vértigos, cefaleas, sordera, demencia, trastornos

cerebelosos,pérdida de memoria, dificultad de aprendizaje, tendenciasuicida.Cardiopatía isquémica grave, hipertrófica, arritmias y

manifestacionesvalvulares (variante cardíaca exclusiva en hemicigotosatípicos con algo de actividad enzimática: tipo cardiomiopatíahipertrófica o no).Anormalidades inmunológicas (ANA+, LES, nefritis

autoinmune). (13)

Consecuencias

Imagen 7,8,9 y 10

Bibliografía(1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20464667(2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20464667(3)

http://www.genzymelatinoamerica.com/thera/fz/gzla_p_tp_thera-fabrysigns.asp

(4) http://www.fabry-mex.org/diag-enf.html (5)

http://www.ninds.nih.gov/disorders/fabrys/fabrys.htm

(6)http://www.ninds.nih.gov/disorders/fabrys/fabrys.htm

(7)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1182009/?tool=pubmed

(8)http://mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD006663/frame.html

(9)http://biblioteca.fucsalud.edu.co:2080/ehost/pdfviewer/pdfviewer?vid=2&hid=7&sid=5998f3b8-9a13-4365-9f62-3e19b94478e6%40sessionmgr4

(10)http://biblioteca.fucsalud.edu.co:2080/ehost/detail?vid=2&hid=8&sid=8c1f0826-92b5-47f9-8265-16a2950af776%40sessionmgr10&bdata=Jmxhbmc9ZXMmc2l0ZT1laG9zdC1saXZl#db=awh&AN=10209232

(11) http://biblioteca.fucsalud.edu.co:2165/sp-3.2/ovidweb.cgi?&S=ODGPFPOPKODDAKCENCDLKHJJDBMDAA00&Complete+Reference=S.sh.15%7c1%7c1

(12) http://biblioteca.fucsalud.edu.co:2165/sp-3.2/ovidweb.cgi?&S=ODGPFPOPKODDAKCENCDLKHJJDBMDAA00&Abstract=S.sh.15%7c17%7c1

(13) http://historico.revistanefrologia.com/mostrarfile.asp?ID=533

Imagen 1http://www.enfocadosenfabry.com.mx/index.aspx

Imagen 2 http://es.paperblog.com/telediagnostico-enfermedad-de-fabry-19166/

Imagen 3 http://www.x-lsdsymposium.com/healthcare/highlights/004/Fabry_Disease.asp

Imagen 4 http://www.google.com.co/imgres?imgurl=http://www.pacientesatm.com/img/que_es_hunter.jpg&imgrefurl=http://www.pacientesatm.com/hunter_info.html&usg=__FyFIkZsjmqX5YXVCOoKmnfMf8CQ=&h=610&w=510&sz=21&hl=es&start=66&tbnid=_HIFShRJX7OzwM:&tbnh=136&tbnw=114&prev

Imagen 5 http://byfiles.storage.live.com/y1pDPnxin1U-LBiiQ1rTVrRjnuHOdzmf9VuiR6TWO5S9GDDsF8su6SOvgRjQc7Jo3i1Wkwd8nPIvVM

Bibliografia

Imagen 6 http://www.murciasalud.es/recursos/miocardiopatia/f2.gif

Imagen 7,8,9 y 10http://www.google.com.co/images?um=1&hl=es&biw=1259&bih=628&tbs=isch:1&aq=f&aqi=&oq=&gs_rfai=&q=fabry