Eziologia Nuovi scenari clinici Prevenzione e profilassi cenni di terapia di HCV Dr. L.Veronese – Malattie infettive Medicina interna - ASL TO4 - Ospedale Ciriè Dr.ssa F. Canta (Dr. E.M. Mancardi) (Dr.ssa A. Caci) Dr. P. Bertucci
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EziologiaNuovi scenari clinici
Prevenzione e profilassi cenni di terapia
di
HCV
Dr. L.Veronese – Malattie infettiveMedicina interna - ASL TO4 - Ospedale Ciriè
Dr.ssa F. Canta
(Dr. E.M. Mancardi) (Dr.ssa A. Caci)
Dr. P. Bertucci
EZIOLOGIA
HCV
Flavivirus
∅ 30-60 nm
RNA a singola elica, ∼10.000 basi
Almeno 6 genotipi
Trasmissione parenterale
Struttura del genoma di HCV
C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS55I 3I
C22-23 C33-C 5-1-1
C100-3
C200
19 kd 33 kd 72 kd 23 kd 1960 kd 52 kd 116 kd
Core Regione ipervariabile:glicoproteinedell’envelope
ElicasiProteasi
RNA polimerasiRNA dipendente
Genotipo HCV
• Genotipi 1-6
• Genotipi 1, 2 e 3: i più diffusi in USA ed Europa
- 75% genotipo 1
- 25% genotipo 2, 3
• Genotipo 1, 4: minor risposta alla terapia (46%);
maggiore probabilità di progressione
• Genotipo 2, 3: maggior risposta alla terapia (76%)
Eterogeneità di HCV
Genotipi (6-11)66-69% omologia
Sottotipi 77-80% omologia
Isolati90% omologia
Quasispecies> 90% omologia
Nuovi scenari clinici
Modalita’ di contagio HCV (<1990)
10%
60%
1%10%
4%
15%
TD sessuale trasfusioneoccupazionale altro sconosciuta
Alter JM. Hepatology 2002
Modalita’ di contagio HCV (95-2000)
18%
4%9%
68%
1%
TD sessuale occupazionale altro sconosciuta
Alter JM. Hepatology 2002
Prevalenza di HCV in gruppiselezionati
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Hemophilia
Injecting drug users
Surgeons, PSWs
Hemodialysis
Average Percent Anti-HCV Positive
Gen population adults
Military personnel
STD clients
Pregnant women
Trasmissione dell’HCV
• Percutanea– tossicodipendenza
– Transfusioni, trapianto da donatore infetto
– Terapie (contaminated equipment, unsafe injection practices)
– Occupazionale (needlestick)
• Attraverso le mucose– Perinatale– Sessuale
Epatite virale acuta
HAV : 47-49%
HBV : 33-35%
HCV : 15-16% - 500-600/anno in Italia
- 50-60/anno in Piemonte
Rischio x unità trasfusa: 1/276.000
Rischio di trasmissione verticale: 4%
Rischio dopo puntura accidentale da HCV+: 1.8%
Prevalenza tra i familiari di HCV+: 4%
Prevalenza tra i partner sessuali: 1.5%
Prevalenza in emodializzati: 5-44%
Prevalenza nello staff di emodialisi: 1.7%
Epatite acuta da HCV: prevalenza e rischio associati
Epatite acuta da HCV: prevalenza e rischio associati
Rischio chirurgico
- interventi ostetrici/ginecologici: OR = 12.1
- chirurgia addominale: OR = 7
- chirurgia oftalmica: OR = 5.2
- chirurgia cardiovascolare: OR = 4.1
- biopsie ed endoscopie: OR = 2.1
Rischio di contrarre l’infezione da chirurgo HCV+:
0.014% x singolo intervento
Storia naturale dell’infezione da HCV
Risoluzione
15%
Compenso
80%
Lenta progressione
75%
HCC
Trapianto
Morte
25%
Cirrosi
20%
Cronicizzazione
85%
Esposizione
(fase acuta)
HIVHBValcol
60-80%20-40%
Evoluzione dell’infezione acuta da HCVin funzione della presentazione
Inf. sintomatica(5-10%)
Inf. asintomatica(90-95%)
Ep. cronica (50%)
Guarigione (50%)
Ep. cronica (70-90%)
Guarigione (10-30%)
Infezione primaria
Storia naturale dell’infezione da HCVInfezione primaria
Guarigione: 20-40% Cronicizzazione: 60-80%
Stabile: 30%Progressiva: 40%
Grave: 30%
TERAPIA
NR 40-50% R 50-60%
Infezione da HCV
Morte per ESLDHCC
20-40 anni
Progressione dell’infezione da HCV
Variabili legate a:
• virus (genotipo, eterogeneità virale)
• ospite
• ambiente
Lauer G and Walker B. N Engl J Med 2001;345:41-52
STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HCV E LA VARIABILITÀ INTERINDIVIDUALE
86 86
76 74 71
55 55 55 54
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Alter HJ Thomas Seeff Alter MJ Locasciulli Wiese Kenny-Walsh
Vogts Rodger
Seeff LB, Hepatology 2002; 36: S35-S46
Epatite acuta da HCV: tasso di cronicizzazione
Non esiste un criterio per distinguere una forma acuta da una forma cronica
di epatite da HCV, tranne che una documentata sieroconversione
Epatite acuta da HCV
• Sieroconversione per Ab-HCV nei 6 mesi precedenti
• Comparsa di una nuova banda positiva al WB nei 3
mesi precedenti
• Esposizione documentata a HCV nei 6 mesi precedenti
in presenza di ALT elevate e HCV-RNA +
con almeno uno dei seguenti criteri:
Patogenesi dell’infezione cronica
Replicazione precoce e rapida di HCV
Risposta immune naturale inefficace
Attivazione ritardata della risposta cellulo-mediata
Alterata risposta cellulo-mediataT-cell escape variants
Tasso elevato di cronicizzazione
Infezione da HCV
HCV
Epatocita
CD8+
CTL
monociti
APC
5'3'
genoma HCV
Patogenesi dell’infezione cronica
Ferrari C, Levrero M, 2002
Mφφφφ
CD4+citochine
epatocita
CD8+CTL
HCV
Linfocita B
neutralizzazionevirus circolante
Effetto helper Effetto helperLisi di
epatociti infettati
down-regulationespressione dei geni virali
Ferrari C, Levrero M, 2002
Risposta immune
Debole, orientatain senso Th2
Energica, multispecifica,orientata in senso Th1
Risposta precoce, specifica dei linfociti T
Controllo dell’infezione
Epatite C autolimitata
Risposta cellulo-mediatacon controllo persistente
dell’infezione virale
Bassa probabilità di “viral escape” Elevata probabilità di “viral escape”
Persistenza del virus
Progressivo evoluzionedelle quasispecies HCV
Espansione del repertorio dicellule T di memoria
HCV- specifiche senza controllodell’infezione virale
Ferrari C, Levrero M, 2002
Th0
Th1
Th2
IL4, IL5,
IFN- g, IL2
IL4, IL5
guarigione
cronicizzazione
Patogenesi della infezione da HCV e pattern citochinico
Infezione
acuta
da HCV
++
Tsai SL et al. Hepatology 1997
IFN- g, IL2
Fattori di cronicizzazione legati al virus
• Elevati livelli di HCV-RNA nella fase acuta
dell’infezione →→→→ inibizione funzionale della
risposta immunitaria specifica
• Elevata frequenza di mutazioni nei primissimi
mesi di infezione →→→→ elevata eterogeneità virale
(quasispecies) →→→→ mancata/ridotta clearance
immunitaria
HCV: infezione primaria
Incubazione media: 7 settimane
Sintomatologia ed alterazioni dei parametri
epatici meno intensi rispetto ad HAV e HBV
Il decorso è asintomatico in oltre 75% dei casi
Occasionalmente può dar luogo a forme
fulminanti
Pattern sierologico dell’infezione acuta HCV con guarigione
Symptoms +/-
Time after Exposure
Tit
eranti-HCV
ALT
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths
HCV RNA
Epatite acuta CProdromi (1-7 gg. prima dell’ittero)
Astenia
Malessere generale
Anoressia, nausea, vomito
Mialgie
Cefalea
Dolore ipocondrio dx
Febbre (rara e di modesta
entità)
Epatite acuta CEsordio
Ittero (10%)
Urine ipercromiche
Feci acoliche
Prurito
Epatomegalia
Splenomegalia (5-15%)
Sintomi della epatite acuta
Nausea, vomito
Ittero
Diarrea
Urine ipercromiche
Feci ipocoliche
Dolori addominali
Malessere, astenia
Sintomi della epatite acuta
Febbre, brividi
Inappetenza
Mialgia, artralgia
Faringodinia
Epatite C acuta
Glomerulonefrite
Crioglobulinemia mista
Malattia da siero (5-10%)
Epatite fulminante (rarissima)
Epatite cronica (60-80%)
Complicanze
Epatite acuta da HCV:profilo clinico-laboratoristico
• HCV-RNA+ entro 1-2 settimane dall’esposizione
• ALT peak tra 2 e 8 settimane dall’esposizione
• 1/3 degli adulti è sintomatico entro 3-12 settimane dall’esposizione
• 30% dei pazienti è HCV-Ab neg all’inizio della sintomatologia
• Rarissime le forme fulminanti
• 2% forme itteriche
Definizione di epatite cronica
MALATTIA DEL FEGATO CARATTERIZZATA
DALLA PERSISTENZA PER PIU’ DI SEI MESI DI
NECROSI EPATOCITARIA E DI FENOMENI
INFIAMMATORI, ISTOLOGICAMENTE
DIMOSTRABILI E DI SEVERITA’ VARIABILE
Pattern sierologico dell’infezione HCV acutacon progressione ad infezione cronica
Symptoms +/-
Time after Exposure
Tit
eranti-HCV
ALT
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths
HCV RNA
Test sierologici per la ricerca di anticorpi contro l’HCV (anti HCV)Test sierologici per la ricerca di anticorpi contro l’HCV (anti HCV)
Elisa anti-HCV di 1° generazioneElisa anti-HCV di 1° generazione C100C100 N54N54
C100C22C33
C100C22C33
N54coreN53
N54coreN53
C100C22C33NS5
C100C22C33NS5
AntigeneAntigene Regione dell’HCVRegione dell’HCV
Elisa anti-HCV di 2° generazioneElisa anti-HCV di 2° generazione
Elisa anti-HCV di 3° generazioneElisa anti-HCV di 3° generazione
N54coreN53NS5
N54coreN53NS5
1° generazione1° generazione
Elisa-3: la migliore sensibilità; la minore quota di falsi positivi; la più ristretta fase finestra
Elisa-3: la migliore sensibilità; la minore quota di falsi positivi; la più ristretta fase finestra
Limiti test ELISALimiti test ELISA
Test sierologici anti-HCVTest sierologici anti-HCV
2° generazione2° generazione 3° generazione3° generazione
SensibilitàSensibilità
Falsi positiviFalsi positivi
Ampiezza fase finestra prima della sieroconversioneAmpiezza fase finestra prima della sieroconversione
Limiti: scarsa comparabilità tra dati di diversi laboratori - presenza di falsi positivi - talvolta intermittenza di positività in individui cronicamente infetti.
Limiti: scarsa comparabilità tra dati di diversi laboratori - presenza di falsi positivi - talvolta intermittenza di positività in individui cronicamente infetti.
Significato biologico:stabilire l’attuale presenza del virus (l’HCV-RNA è il marker primario di viremia)
Significato biologico:stabilire l’attuale presenza del virus (l’HCV-RNA è il marker primario di viremia)
Determinazione dell’HCV-RNA siericomediante PCR*Determinazione dell’HCV-RNA siericomediante PCR*
*Polymerase Chain Reaction*Polymerase Chain Reaction
(metodo qualitativo)(metodo qualitativo)
Pazienti anti-HCV +Pazienti anti-HCV +
Determinazione dell’HCV-RNA mediante Polymerase Chain ReactionDeterminazione dell’HCV-RNA mediante Polymerase Chain Reaction
Bambini nati da madri anti-HCV positiveBambini nati da madri anti-HCV positive
In presenza di ALT persistentemente normaliIn presenza di ALT persistentemente normali
Nei casi con RIBA indeterminatoNei casi con RIBA indeterminato
In presenza di altre cause di malattia epaticaIn presenza di altre cause di malattia epatica
Pazienti anti-HCV -Pazienti anti-HCV -
Epatite acuta e cronica da causa sconosciutaEpatite acuta e cronica da causa sconosciuta
Pazienti con crioglobulinemiamistaPazienti con crioglobulinemiamista
Pazienti immunocompromessi con malattia epatica (inclusi i trapiantati)Pazienti immunocompromessi con malattia epatica (inclusi i trapiantati)
Raccomandati solo prima di iniziare il trattamento (elementi predittivi di risposta alla terapia)
Raccomandati solo prima di iniziare il trattamento (elementi predittivi di risposta alla terapia)
Determinazione dell’HCV-RNA con metodo quantitativo e del genotipoDeterminazione dell’HCV-RNA con metodo quantitativo e del genotipo
Esami ematochimici utili nella diagnosi di epatite
AST, ALT
PT, PTT
γ-GT
ALP
CHE
acidi biliari
ammoniemia
α-fetoproteina
sideremia
transferrina
ferritina
proteine sieriche(albumina, protrombina, fibrinogeno …)
emocromo completo
Progressione della malattia
• Ascite – scompenso – emorragie
• Encefalopatia porto – sistemica
• Peritonite batterica spontanea
• Varici esofagee ed emorragie
gastrointestinali
• Sindrome epatorenale
• Epatocarcinoma
HCV e patologia epatica: forme cliniche e complicazioni
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Epatiteacuta
Epatitecronica
Cirrosi Carcinomaepatico
Trapiantodi fegato
Fattori favorenti la progressione e la gravità
• alcolismo
• Età superiore ai 40 anni al momentodell’infezione
• Coinfezione con HIV
• ?Altro
– Sesso maschile
– Altre coinfezioni (es: HBV)
Influenza di HIV su HCV
↑↑↑↑ mortalità
x 100 volte
↑↑↑↑ fibrosi
HIV+ 33% vs HIV- 11%
più rapido sviluppo
di cirrosi
x 2 volte
Mortalità per aids ed esld in una coorte di pazienti di Torino e Verona
0
20
40
60
80
100
120
87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01
Dead from AidsDead from liver failure
Di Di PerriPerri G. G. etet al., 2001al., 2001
Diagnostica Strumentale
Ecotomografia epatica
Biopsia epatica - Fibroscan
Colecisto-colangiografia
Esofagogastroscopia
TC e RMN
Prevenzione
Epatite C post trasfusionale
0
5
10
15
20
25
30
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Year
% o
f R
ecip
ient
s In
fect
edAll volunteer donors
HBsAg
Donor Screening for HIV Risk FactorsAnti-HIV
ALT/Anti-HBc
Anti-HCV
Improved HCV Tests
Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997
MMWR 1998;47 (No. RR-19)
Riduzione del rischio ditrasmissione dell’HCV
• Screening dei donatori
• Inattivazione del virus nei derivati del plasma
• Counselling per la riduzione del rischio
– Anamnesi dei fattori di rischio (sessuali e tossicodipendenza)
– Proporre vaccinazione per epatite A e B
• Infection control practices
HCV Prevention and Control
MMWR 1998;47 (No. RR-19)
Riduzione dei rischi di progressione e diffusione
• Identificazione delle persone a rischio e valutazione dello stato sierologico– Identificare i soggetti a rischio periodicamente
con l’anamnesi accurata
• Sottoporre i soggetti HCV + a:– Valutazione medica
– Counseling• Prevenire danno epatico (es: alcol - vaccinazioni)
• Prevenire la trasmissione a terzi
HCV Prevention and Control
MMWR 1998;47 (No. RR-19)
Raccomandazioni ad eseguire iltest anti HCV periodicamente
• tossicodipendenti
• Chi ha ricevuto fattori della coagulazione < del 1987
• Chi ha ricevuto trasfusioni o trapianto < Luglio 1992
• Emodializzati cronici
• Evidenza di danno epatico
• Dipendenti pubblici, della sanità o dell’emergenzadopo contatto (percutaneo o delle mucose) con soggetto HCV+
• Neonati da madre HCV +
Aumentato rischio
Necessità di gestione in caso di esposizione
Il test HCV periodico non è raccomandato(in assenza di fattori di rischio)
• Dipendenti pubblici, della sanità o
dell’emergenza in assenza di sintomi
• Donne in gravidanza
• Contatto (non sessuale) con persone HCV +
• Popolazione generale
Test HCV periodico di dubbia necessità
• Contenitori dei tessuti da trapiantare
• Uso di sostanze per via inalatoria o non endovena
• Tatuaggi – body piercing
• Storia di IST o partners sessuali multipli• Partner sessuale stabile da lungo tempo di HCV+
Fattore di rischio non confermato/prevalenza non
nota
Fattore di rischio confermato ma bassa prevalenza
Algoritmo per la diagnosi neisoggetti asintomatici
EIA for AntiEIA for Anti--HCVHCV
Negative
(non-reactive) STOP
Positive (repeat reactive)
OR
RIBA for AntiRIBA for Anti--HCVHCVRT-PCR for HCV
RNA
Negative
STOPAdditional Laboratory Additional Laboratory Evaluation (e.g. PCR, Evaluation (e.g. PCR,
ALT)ALT)
Negative PositiveIndeterminat
e
Medical Medical EvaluationEvaluation
Positive
Negative PCR,
Normal ALT
Positive PCR, Abnormal
ALT
Source: MMWR 1998;47 (No. RR 19)
Valutazione medica per la gestionedell’infezione cronica
• Documentare con gli esami il danno epatico
• Valutare la gravità della malattia e la possibilità di trattamento
– Buona probabilità di risposta in relazione al genotipo
– Vaccinazione per epatite A e B
• Counseling per il comportamento– Astensione da alcolici
HCV counseling
• Prevenire la trasmissione ad altri
– Esposizione diretta al sangue
– Esposizione perinatale
– Esposizione sessuale
• Inviare a gruppi di supporto
Prevenzione dell’HCV ad altri
• Evitare di donare sangue, organi tessuti o seme
• Attenzione ad oggetti personali contaminati– Igiene personale (e.g., rasoio, spazzolino)
– Terapie domiciliari (e.g., aghi)
• Medicare e coprire ferite aperte
Evitare esposizione diretta al sangue
HCV Counseling
Tossicodipendenza
• Fornire counseling per la riduzione del rischio
– Disintossicazione
– Programmi sostitutivi (metadone)
– Se persiste abuso:
• Non riutilizzare mai aghi, siringhe o il Kit dipreparazione della droga
• Vaccinazione per epatite A e B
• Programmi di recupero in comunità
HCV Counseling
Trasmissione materno infantile
• Non disponibile profilassi post esposizione
• Non è necessario evitare la gravidanza o l’allattamento al seno– Considerare allattamento artificiale se ragadi o
emorragie dal capezzolo
• Non è necessario il parto cesareoprogrammato
• Eseguire il test al neonato nato da HCV+– Testare tutti i figli nati dopo il contagio– Valutare il danno epatico dei figli positivi.
HCV Counseling
Persone con partner sessuale stabile da tempo
HCV Counseling
Trasmissione sessuale dell’HCV
• Non devono modificare le pratiche sessuali
• Informare il partner
– Rischio di trasmissione sessuale basso ma non
assente
– Il test periodico non è raccomandato, si rimanda
al partner la decisione in merito
• Rassicurare la coppia
• Alcuni decidono di utilizzare il condom.
Persone con comportamento sessuale ad alto rischio
HCV Counseling
Trasmissione sessuale dell’HCV
• Rischio di malattie a trasmissione sessuale,
es: HIV, HBV, gonorrhea, chlamydia, etc.
• Riduzione del rischio
– Limitare il numero di partner
– Usare il preservativo
– Vaccinazione per epatite B
– Gli omosessuali anche per la A.
Alcune informazioni da dare
• L’hcv non si trasmette con la saliva, la tosse
il cibo, scambiando le posate o il bicchiere,
o per contatto casuale
• Non escludere dal lavoro, dalla scuola, dal
gioco dal contatto con i bimbi se soggetto
HCV +
HCV Counseling
… le Linee Guida del CDC sulle precauzioni per
l'isolamento prevedono due livelli di intervento:
PRECAUZIONI DA TRASMISSIONE(precauzioni basate sulle modalità di trasmissione)
da adottare con i pazienti di cui si conosce o si sospetta una infezione da parte di
un patogeno che può essere trasmessa mediante aria, goccioline o contatto
• precauzioni per via aerea
• precauzioni per goccioline - droplets
• precauzioni per contatto
PRECAUZIONI STANDARD(sintesi e integrazione delle Precauzioni Universali)
adottate nell'assistenza di TUTTI i pazienti dell'ospedale
INDIPENDENTEMENTE DALLA DIAGNOSI O DAL PRESUNTO STATO DI
INFEZIONE
PRECAUZIONI STANDARDMisure da adottare (indirizzate a tutti i pazienti):� lavare le mani: dopo ogni contatto con liquidi organici, sangue, secrezioni,escrezioni
dopo aver toccato dispositivi e oggetti contaminatidopo l’uso dei guantitra un paziente e il successivoprima del contatto con cibi e bevande
� usare semplici saponi per il lavaggio ad eccezione delle situazioni epidemiche� usare guanti non sterili per toccare sangue, liquidi organici, secrezioni, escrezioni ed oggetti contaminati� evitare di contaminare con i guanti usati superfici ambientali (telefoni, maniglie, tastiere)� usare mascherine ed occhiali o visiere per proteggersi durante le procedure che possono generare schizzi (interventi chirurgici, punture arteriose ecc..)� maneggiare con attenzione lo strumentario contaminato utilizzando protezioni adeguate controllare la pulizia ambientale� maneggiare la biancheria usata in modo da evitare spargimenti, evitando di portarla a contatto con la divisa e con altre superfici che si possono contaminare� usare i camici monouso quando si fanno procedure che possono comportare contaminazioni visibili degli indumenti abituali (schizzi, spruzzi di sostanze organiche)� porre attenzione ai taglienti: non reincapucciare, non scollegare l’ago dalla siringa,non togliere gli aghi con le mani, non passare di mano in mano i taglienti, usare i contenitori specifici� denunciare rapidamente agli organi competenti gli incidenti (tagli, punture o esposizione di mucose a liquidi organici)� usare la camera singola solo per i pazienti che non mantengono l’igiene ambientale.
Profilassi e cenni di terapia
Pegylated Interferons+ Ribavirin
Pegylated Interferons+ Ribavirin
Terapia dell’epatite cronica da HCVSRDurata terapiaRegime
56%
46%
76%
30-38%
13%
51%
61%
48%
88%
25%
14%
47%
41%
31%
64%
per 48 wks
per 48 wks. per genotipo 1
per 48 wks. per genotipo 2-3
IFN 3 MU tiw + RBV 1000-
1200 mg/die
Poynard et al., Lancet, 1998
per 48 wks
per 48 wks per genotipo 1
per 48 wks per genotipo 2-3
Peg-IFN α-2a 180 µg/wk +
RBV 1000-1200 mg
Fried et al., NEJM, 2002
per 48 wks
per 48 wks per genotipo 1
per 48 wks per genotipo 2-3
Peg-IFN α-2a 180 µg/wk
Zeuzem et al., NEJM, 2000
Heathcote et al., NEJM, 2000
per 48 wks
per 48 wks per genotipo 1
per 48 wks per genotipo 2-3
Peg-IFN α-2b 1.5 µg/kg/wk +
RBV >10.6 mg/kg/die
Manns et al., Lancet, 2001
per 48 wks
per 48 wks per genotipo 1
per 48 wks per genotipo 2-3
Peg-IFN α-2b 1 µg/kg/wk
Lindsay et al., Hepatology, 2001
SR: risposta sostenuta
Epatite da HCV: forme cliniche
Terapia controindicata
Valutare la possibilità del trapianto
Cirrosi
scompensata/complicata
Rischio annuale di HCC: 2-3%
Indicata la terapia e la monitorizzazione dei parametri ematologici
Cirrosi compensata
Frequente progressione a cirrosiIndicata la terapia
Epatite cronica
moderata/severa
10-20% sviluppa fibrosi marcata
Terapia in pz. giovani con ALT elevataEpatite cronica lieve
Forma di solito lieve e non progressiva
Terapia non consigliata
Follow-up per identificare le riattivazioni
Portatore asintomatico
con ALT normale
Spesso asintomatica o lieve
50-70% cronicizza
Terapia con IFN (forme protratte ?)Epatite acuta
PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype
PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype
*P = 0.016 vs IFN αααα-2b + RBV†P = 0.008 vs IFN αααα-2b + RBV
*P = 0.016 vs IFN αααα-2b + RBV†P = 0.008 vs IFN αααα-2b + RBV
2121
4545
6161
46*46*
76†76†
3636
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080 PEG-IFN αααα-2a (40KD) + placebo
IFN αααα-2b + RBV
PEG-IFN αααα-2a (40KD) + RBV
PEG-IFN αααα-2a (40KD) + placebo
IFN αααα-2b + RBV
PEG-IFN αααα-2a (40KD) + RBV
Genotype 1Genotype 1 Genotype 2/3Genotype 2/3
n = 285 n = 298n = 145 n = 145 n = 140n = 69
SV
R (
%)
SV
R (
%)
Fried MW et al. N Engl J Med. In press.Fried MW et al. N Engl J Med. In press.
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
9090
4343
3030
6868
7979 8282
2929SV
R (
%)
SV
R (
%)
PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype and Viral Load
PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype and Viral Load
IFN αααα-2b + RBV
PEG-IFN αααα-2b (12KD) 1.5 µµµµg/kg + RBV
IFN αααα-2b + RBV
PEG-IFN αααα-2b (12KD) 1.5 µµµµg/kg + RBV
PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002.PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002.
n = 92 n = 247n = 96 n = 345 n = 351n = 256
≤≤≤≤ 2 x 106 copies/mL≤≤≤≤ 2 x 106 copies/mL > 2 x 106 copies/mL> 2 x 106 copies/mL
Genotype 1Genotype 1
Genotype 2/3Genotype 2/3
Trattamento precoce
vantaggi:» Riduzione del carico virale
» Influenza sulla risposta immune
(CD4+ CD8+, NK, Th1)
» Possibile migliore risposta del
genotipo 1
svantaggi:» Trattamento superfluo
» Tossicità
Risultati di 3 recenti studi non controllati per il trattamento dell’epatite ACUTA da HCV
20
7
43
0
10
20
30
40
50
Vogel Pimstone Jaeckel
Non respondersResponders
4
113
Cariti
33
Criteri di esclusione per la terapia di associazione IFN + RBV
• HBsAg positivo
• Epatopatie concomitanti (malattia di Wilson, emocromatosi,
calcolosi biliare, epatite autoimmune, deficit di α1-antitripsina,
epatite alcoolica, epatite da farmaci …)
• Patologia epatica scompensata con presenza di ascite e varici
esofagee (Child B e C)
• Patologie cardiovascolari
• Sindromi psichiatriche gravi
• Diabete grave
• Emoglobinopatie
• Tireopatie
• Malattie autoimmuni
• Insufficienza renale grave
• Epilessia o gravi sindromi neurologiche
• Gravidanza
Effetti collaterali di IFN
Reazioni locali
Neuropatia
Riduzione udito
Retinopatia
Alterazioni tiroide
Trombocitopenia
Neutropenia
Alopecia
Rash
Diarrea
Anoressia/Dimagrimento
Insonnia
Depressione
Labilità emotiva
Astenia
Sintomi influenzali
Effetti collaterali di ribavirina
Effetti teratogeni
Anemia emolitica
Dispnea
Tosse secca
Dolore toracico
Rash, xerosi, prurito
Nausea
Inibitori delle proteasiBOCEPREVIR E TELAPREVIR
• Utilizzati in associazione a Peg INF + RBV nei pazienti con genotipo 1 non responders
• Miglioramento della risposta alla terapia (SVR da 40% al 70%)
• Aumento degli effetti collaterali (anemia, astenia, rash cutaneo) � maggior tasso di discontinuazione della terapia
• Da poco in commercio
Nuove frontiereALISPORIVIR - DEB025
• Inibitore della ciclofillina
• derivato del capostipite ciclosporina A, ma senza effetto immunosoppressore
• In trial clinici di fase II e III ha permesso di ottenere SVR (guarigione), in associazione alla terapia standard, nel 78% dei pazienti con genotipo difficile (1)
• Trial al momento sospeso per 4 casi di pancreatite acuta (un decesso)
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