PONENTES: PALACIOS ÑAUPA RAQUEL PALACIOS GARCÍA LUCIANI UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA FACULTAD MEDICINA HUMANA ESTRUCTURA DE FUNCION CELULAR Y TISULAR II CLASE N° 20 III CICLO - 201
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PONENTES:
PALACIOS ÑAUPA RAQUEL
PALACIOS GARCÍA LUCIANI
UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA
FACULTAD MEDICINA HUMANA
ESTRUCTURA DE FUNCION CELULAR Y
TISULAR II
CLASE N° 20
III CICLO - 2013
INDICE CONVERSION DE LOS AMINOACIDOS A PRODUCTOS
ESPECIALIZADOS IMPORTANCIA BIOMEDICA L-α-AMINOACIDOS
Alanina Arginina Cisteína Glicina Histidina Metionina Serina Triptófano Tirosina creatinina
AMINOACIDOS NO α β-alanina y el β-aminoisobutirato β-alanil dipéptidos (carnosina) GABA
INDICE
o PORFIRINAS Y PIGMENTOS BILIARRES• Importancia biomédica• Porfirinas -propiedad característica • Tipos de porfirina• Síntesis del hemo y catabolismo • La ALA sintasa es la enzima reguladora clave en la
biosíntesis hepática del hemo.• Las porfirinas tienen color y son fluorescentes.• La espectrofotometría se utiliza para el análisis de las
porfirinas y sus precursores.• Las porfirias• Causas bioquímicas de los signos y síntomas de las
principales Ictericias : Hemolitica,Obtructiva; Hepatocelular y eritroblastosis fetal
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La histamina en reacciones alérgicas
Neurotransmisores incluyen serotonina, dopamina, norepinefrina. Muchos de los fármacos que se utilizan para enfermedades neurológicas y psiquiátricas actúan al alterar el metabolismo de estos neurotransmisores.
IMPORTANCIA BIOMEDICA
HISTIDINA HISTAMINA
GLUTAMATO U-AMINOBUTIRATO
TRIPTOFANO SEROTONINA
NORADRENALINATIROSINA DOPAMINA
ADRENALINA
DIPEPTIDO DE CARNOSINAB-ALANILO
Aminoácidos Prod. especializados
ALANINA• Sirve como un acarreador de amoniaco
y de los carbonos del piruvato desde el músculo estriado hacia el hígado por medio del ciclo de Cori y junto con la glicina constituye una fracción importante de los aminoácidos libres en el plasma
ARGININA
La arginina es la donadora de formamidina para la sintesis de creatina y por medio de ornitina a putrescina, espermina y espermidina
La arginina también es el precursor de la molécula de señalización intracelular óxido nítrico (NO) que sirve como neurotransmisor, relajante del músculo liso y vasodilatador.
Oxido NítricoEl Oxido Nítrico es sintetizado en numerosas células aunque se forma fundamentalmente en las endoteliales. Se ha comprobado su síntesis en macrófagos, neutrófilos, plaquetas, neuronas cerebrales, células adrenales, de la retina, miocárdica, así como de las células de Von Kupffer, terminaciones sinápticas, fibroblasto, células cebadas y condrocitos.
El Oxido Nítrico inhibe la adhesión y la agregación plaquetaria in vivo a través de activación de la guanilato ciclasa soluble, formando GMPc.
El Oxido Nítrico es medidor de los mecanismos de defensa del huésped, los macrófagos activados forman citrulina y Oxido Nítrico a partir de L-arginina y esto se asocia con un incremento de la citotoxicidad de estas células.
En el sistema nervioso actúa como neurotransmisor y como medidor de las acciones del glutamato en los niveles cerebrales de GMPc. Parece ser un elemento indispensable para la fijación de la memoria actuando en los procesos de aprendizaje y los mecanismos neurológicos de sueño. Una vez adquiridos los conocimientos la inhibición de la NOS no afecta su rememorización.
Síntesis de oxido nítrico
CISTEÍNA Participa en la biosíntesis de la coenzima A al
reaccionar con el pantotenato para formar 4 – fosfopantotenol- cisteína.
Tres reacciones catalizadas por enzima convierten la cisteína en Taurina.
La conversión de Cisteína en Taurina se inicoa por su oxidacion hasta cisteina sulfinato, catalizada por la enzima Fe2+ no hem cisteina dioxigenasa.
La descarboxilacion de cisteina sulfinato por la cisteina sulfinato descarboxilasa forma hipotaurina, cuya oxidación por la hipotaurina deshidrogenasa forma taurina.
La reaccion catalizada por la fosfopantotenatocisteina ligasa. RCOO- representa 4 fosfopantotenato.
La taurina es conjugado a través de su grupo amino terminal con ácido quenodesoxicólico y ácido cólico para formar la bilis taurochenodeoxycholate sales de sodio y taurocolato de sodio.El pKa de baja del grupo de ácido sulfónico taurina asegura que este resto está cargado negativamente en el rango de pH que normalmente se encuentran en el tracto intestinal y, por tanto, mejora las propiedades de surfactante del conjugado ácido cólico.Taurina atraviesa la barrera hematoencefálica y se ha implicado en una amplia gama de fenómenos fisiológicos, incluyendo la neurotransmisión inhibitoria, potenciación a largo plazo en el cuerpo estriado / el hipocampo, la estabilización de la membrana, la inhibición por retroalimentación de estallido respiratorio de neutrófilos / macrófagos, la regulación del tejido adiposo y la prevención de posibles de la obesidad, la homeostasis del calcio, la recuperación del choque osmótico, la protección contra la excitotoxicidad del glutamato y la prevención de las crisis epilépticas. También actúa como un antioxidante y protege contra la toxicidad de diversas sustancias
GLICINA
La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesículas, y es expulsada como respuesta a sustancias.
SíntesisFOSFOSERINA
Serina hidroximetil transferasaFosfoserina fosfatasa
SERINA GLICINA
Síntesis de glicina
serina glicinaformaldehido
Biosíntesis del hipurato. Ocurren reacciones análogas con muchos medicamentos y catabolitos acidicos.
GLICINA
Los metabolitos y compuestos farmacéuticos excretados como conjugados de glicina hidrosolubles son:Acido glucolicoAcido hipúrico
A partir de dos moléculas de glicina junto con dos moléculas de succinil-coA se sintetiza un pirrol que conforma parte de la estructura del grupo hem.
GLICINA
• Alanina, glicina y serina producen una mayor secreción tanto de insulina como de glucagón, que los otros aminoácidos.
• La glicina tiene un rol esencial, constitutivo en mantener la integridad estructural de los túbulos proximales renales.
HISTIDINA
La descarboxilación de la histidina forma histamina es catalizada, por una La L-aminoácido descarboxilasa aromática.
Funciona en las reacciones alérgicas y la secreción gástrica. ( presente en todos los tejidos)
Los compuestos de la histidina presentes en el cuerpo son:
Ergotioneína Carnosina Anserina
Las concentraciones en la orina de 3-metilhistidiana son, por lo común, bajas en pacientes en enfermedad de Wilson.
Derivados de la histidina.
METIONINA El principal destino no proteinico de la
metionina es la conversion en S- adenosilmetionina que es sintetizada a partir de metionina y ATP, una reaccion catalizada por la metionina adeniltransferasa(MAT).
Luego de la descarboxilacion de S- adenosilmetionina, tres carbonos y el grupo α- amino de la metionina contribuyen a la biosintesis de las poliaminas espermina y espermidina
Biosintesis de la S- adenosilmetionina, catalizada por la metionionina adenosiltransferasa(MAT)
Intermediarios y enzimas que participan en la biosíntesis de la espermidina y espermina
Catabolismo de poliaminas.
TRIPTOFANO
La hidroxilacion del triptofano a 5-hidroxitriptofano se cataliza por la tirosina hidroxilasa hepatica. La descarboxilacion subsecuente forma serotonina, potente vasoconstrictor y estimulante de la contracccion del musculo liso.
En el carcinoide intestinal de las células tumorales producen serotonina en exceso.
TRIPTOFANO SEROTONINA MELATONINA
TRIPTOFANO
El tejido del riñón, del hígado y las bacterias fecales convierten el triptófano en triptamina, luego en 3-acetato indol.
Los principales catabolitos urinarios normales del triptófano son el 5-hidroxiindolacetato y 3-acetato de indol.
ENTRE LOS CATABOLITOS DE LA SEROTONINA PRESENTES EN LA ORINA DE LOS PACIENTES CON CARCINOIDE SE INCLUYEN EL GLUCURONIDO DE N-ACETILSEROTONINA Y EL CONJUGADO DE GLICINA DEL 5-HIDROXIINDOLACETATO, EL 5-HIDROXIINDOLACETURATO.
EL AUMENTO DE LA CONVERSION DEL TRIPTOFANO EN SEROTONINA DISMINUYE LA SINTESIS DEL ACIDO NICOTINICO
PACIENTES CON CARCINOIDE PRESENTA SINTOMAS DE PELAGRA.
CARCINOIDES MALIGNOS AUMENTAN LA PRODUCCION DE SEROTONINA
LA SEROTONINA FORMA MELATONINA
la n-acetilacion de la serotonina seguida de la o metilacion en la glandula pineal, forma melatonina
todos los tejidos, incluso el encefalo, capturan la melatonina circulante, pero esta se metaboliza con rapidez mediante hidroxilacion
La Melatonina es la sustancia natural que determina el ciclo sueño-vigilia.
SEROTONINA
La serotonina (cuyo nombre químico es 5- hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que más ha influido en el campo de la neuropsiquiatría. La mayoría de los llamados alucinógenos posee efectos serotoninérgicos, además de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detectó la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teorías que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales.
TIROSINA
Feomelaninas Catalisis
Eumelaninas Tirosina hidroxilasa
Producen
METANOPROTEÍNAS (MELANINAS)
CONVERSION DE TIROSINA
EN ADRENALINA Y NORADRENALINA EN LAS CÉLULAS NEURONALES Y
CÉLULAS SUPRARRENALES
(otro modelo)
MELANINAS
EumelaninaFeomelanina
ALBINISMO:
Conjunto de síndromes caracterizados por hipomelanosis debida a defectos hereditarios en los melanocitos oculares y dérmicos.
TIROSINA :FORMA ADRENALINA Y NORADRENALINALas células neurales convierten tirosina en adrenalina y noradrenalina.
La dopa
intermediario MELANINANORADRENALINA
formación de adrenalina a partir de tirosina
Dopamina
Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribución cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era mucho más abundante que la segunda, se le empezó a considerar más seriamente como un neurotransmisor
CREATINA
La creatinina se produce en el músculo a partir de fosfato de creatina mediante deshidratación irreversible no enzimática y pérdida de fosfato.
La excreción urinaria de creatinina en un periodo de 24 horas es proporcional a la masa muscular.
Creatina
Glicina
Argina
Metionina
ParticipanEn la
Biosíntesis de
BIOSINTESIS DE LA
CREATINA Y LA CREATININA
La conversion de glicina y el
grupo guanidina de la
arginina en creatina y creatina fosfato.
Tambien se muestra la
hidrólisis no enzimatica de
creatina fosfato hacia
creatina.
AMINOACIDOS NO ALFA
β-alanina y el β-aminoisobutirato
El catabolismo de los nucleótidos de pirimidina conduce en última instancia a la β-alanina (cuando CMP y UMP son degradados) o al β-aminoisobutirato (cuando dTMP es degradado) y NH3 y CO2. La β-alanina y el β-aminoisobutirato sirven como donantes de –NH2 en la transaminación del α-cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reacción convierte los productos a malonil-CoA o a metilmalonil-CoA.
Los dipéptido de b-alanilo, carnosina y anserinaActivan a la ATP-asa de la miosinaQuelacion del cuIncrementan la captación de cobreEl imidazol de b alanilo amortigua el PH del musc. Esquelético.
DIPEPTIDO DE B-ALANILO
LA FORMACIÓN DE LA CARNOSINA SE DA EN 2 ETAPAS:
La carnosina se cataliza gracias a la enzima Carnosina sintetasa.Formación inicial: Formación de ácil-adenilato de B alanina enlazado a la enzima.
Transferencia: Transferencia subsecuente de una porción de B_alanino a la L-histina.
ATP + B_alanina B_alanil – AMP + AMP + PPi
B_alanil – AMP + L_Histina Carnosina + AMP
IMPORTANCIA BIOMEDICA
•La Deficiencia de Carnosinasa, transtorno hereditario, se caracteriza por carnosinuria.
• La homocarnosina es un dipeptido del sistema nervioso central, y no es hidrolizado por la carnosinasa serica
La homocarnosinosis, una enfermedad genética poco frecuente, probablemente debida a la deficiencia de carnosinasa, se acompaña con paraplejia espástica progresiva y retraso mental.
γ AMINOBUTIRATO (GABA)
En el tejido del cerebro actúa como neurotransmisor, modificando las diferencias de potencial de membrana.
L-GLUTAMATO
Descarboxilación del
AMINOBUTIRATO
(GABA)
L-GLUTAMATO descarboxilasa
Metabolismo del γ aminobutirato
GABAEl GABA es el
neurotransmisor inhibidorpredominante del SNC en su
parte supraespinal. se observó que
el GABA (g- aminobutirato) nosólo estaba en el cerebro, sinoque además era el órgano que
más GABA contenía.El GABA se forma a partir de
otro aminoácido tambiénabundante en el cerebro: el 1-glutamato., este precursor es,
a su vez, neurotransmisor,pero esta vez excitador.
PORFIRINA
S
El conocimiento de las propiedades bioquímicas de las Porfirinas y del Hem es básico para la comprensión de las diversas funciones de las hemoproteínas en el organismo.
Las Porfirias son un grupo de enfermedades producidas por anormalidades en la vía de biosíntesis de las diversas Porfirinas.
La ictericia, debida al aumento de la bilirrubina o falla de su excreción.
IMPORTANCIA BIOMEDICA
HARPER, BIOQUIMICA ILUSTRADA Pg. 271
Síntesis del Hemo
1º Reacción de condensación entre succinil CoA y glicina (activada por fosfato de piridoxal) α -amino-β-cetoadipato.
2º descarboxilación del α-amino-β-cetoadipato α -aminolevulinato (ALA)
Catalizada por ALA sintasa
El hem es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retículo endoplasmático, la heme oxigenasa. El paso de oxidación requiere del heme como substrato y cualquier hemina (Fe3+) es reducida a heme, antes de su oxidación por la heme oxigenasa. La oxidación ocurre en un carbón específico produciendo el tetrapirrol normal biliverdina, hierro férrico (Fe3+) y monóxido de carbono (CO). Esta es la única reacción del cuerpo que se conoce que produce CO. La mayoría del CO es excretado a través de los pulmones y por ende la cantidad de CO liberada es una medida directa de la actividad de la heme oxigenasa en un individuo.En la siguiente reacción un segundo metileno entre los anillos III y IV se reduce a través de la biliverdina reductasa, produciendo bilirrubina.
En los hepatocitos, la bilirrubina-UDP-glucuroniltransferasa (bilirrubina-UGT) añade 2 equivalentes de ácido glucurónico a la bilirrubina para producir un derivado más hidrosoluble, El incremento en la solubilidad en agua del tetrapirrol facilita su excreción con el resto de la bilis como pigmentos biliares.
Bilirrubina Diglucoronida
Aspectos Clinicos del Metabolismo del Heme
• Los problemas clínicos asociados con el metabolismo del heme son de dos tipos. Los desórdenes que aparecen de defectos en las enzimas de la biosíntesis del heme, se denominan las porfirias y la causa en elevaciones séricas y en la orina de intermediarios de la síntesis del heme. Los desórdenes heredados relacionados con el metabolismo de la bilirrubina conllevan a la hiperbilirrubinemia
LAS PORFIRINA TIENEN COLOR Y SON FLUORESCENTES
A diferencia de los Porfirinógenos las Porfirinas son coloridas.
Cada porfirina tiene un espectro de absorción característico (regiones visibles-UV).
La propiedades fotodinámicas de las porfirinas es utilizada en la fototerapia del cáncer, basada en la > captación de porfirinas por parte de los tumores.
• A las pacientes con tumor apropiado:
• Administra hematoporfirina u otros compuestos conexos.
• Tumor se expone a un láser de Argón, el cual produce efectos citotóxicos debido a que excita las porfirinas
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LAS PORFIRIAS
Trastornos genéticos del metabolismo del hem
TRANSILVANIA,
RUMANIA…
Se ha estimado que detrás de las historias de “Drácula” hay conexión con casos de niños o familias de costumbres nocturnas, asociadas a fotosensibilidad, y lesiones cutáneas que provocaron temor y estigmas. Niños pálidos por la anemia, que en su época fueron ayudados “con sangre” Eran casos de porfiria…
LAS PORFIRIAS
•Constituyen un grupo de trastornos debidos a anormalidades en la vía de biosíntesis del hemo, pueden ser genéticas o adquiridas . •Se caracterizan por una sobreproducción y acumulo de las llamadas Porfirinas y de precursores como ALA (ácido delta aminolevulínico) y PBG (porfobilinógeno).•Existen siete tipos principales de Porfirias, originadas por un defecto (hipoactividad) en la actividad de una de las siete enzimas que participan en la cadena de biosíntesis o fabricación de HEMO. •Dependiendo del tejido en que predomina el defecto metabólico, se agrupan en:
Porfirias Hepáticas Eritropoyéticas
PORFIRIAS HEPATICAS• La herencia de estas Porfirias es
autosómica dominante (a excepción de la Porfirias de Doss).
• Atendiendo a las posibles presentaciones clínicas se distinguen CUATRO grupos:PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA
PORFIRIA CUTANEA TARDA
COPROPORFIRIA HEREDITARIA
PORFIRIA VARIEGATA
A. PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)
ALA Y PBG urinarios aumentados.
la mayoría de los portadores permanecen asintomáticos si no concurren factores desencadenantes (dolor abdominal y sintomas neuropsiquiatricos)
B. Porfiria Variegata (PV) ALA, PBG y coproporfirina III urinaria, también
protoporfirina IX fecal aumentados
Las porfirinas en heces están incrementadas.
Signos y síntomas importantes: fotosensibilidad, dolor abdominal, síntomas neuropsiquiatricos.
C. Coproporfiria Hereditaria (CPH) puede ser mixta manifestarse
clínicamente con crisis agudas y/o con el síndrome clínico característico de la PCT.
causada por la hipoactividad de la enzima coproporfirinógeno oxidasa y se conocen 21 mutaciones distintas del gen. Es característico el aumento de la Coproporfirina fecal.
E. Porfiria Cutánea Tarda (PCT) actividad de la enzima Uroporfirinógeno descarboxilasa
hepática está disminuida.
La sobreproducción y acúmulo de las porfirinas se detectan en plasma, orina e hígado. Este acúmulo es el responsable del síndrome dérmico: lesiones ampollosas y erosivas en zonas descubiertas, principalmente, del dorso de las manos.
Hay una hiperfragilidad dérmica y fotosensibilidad, aún ante los más pequeños traumatismos, y no es extraña la hipertricosis (abundancia de vello).
PORFIRIAS ERITROPOYETICAS
El tejido en el que predomina el déficit enzimático es la médula ósea.
PORFIRIA ERITROPOYETICA CONGENITA (PEC)
PORFIRIA ERITROPOYETICA (PPE)
A. Porfiria Eritropoyética congénita (PEC) o Porfiria de Günther.
•Se asocia a una deficiencia muy profunda en la actividad de la enzima Uroporfirinógeno III. La herencia es de carácter autosómico recesivo.
•síntomas :
orina roja (tonalidad vino tinto)
sensibilidad extrema a la luz solar que se manifiesta con lesiones dérmicas en las zonas expuestas.
eritrodoncia (coloración marrón oscuro de los dientes, sobre todo de leche, por el acúmulo de porfirinas).
B. Protoporfiria Eritropoyética (PPE).
causada por una deficiencia de la enzima ferroquelasa, en el último paso de la formación del HEMO.
La herencia tiene carácter autosómico
Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar. La exposición a ella produce, de forma brusca,
comezón y enrojecimiento de la piel
Las reiteradas exposiciones a la luz y las lesiones consecuentes pueden producir un aspecto
envejecido de la piel, más acusado en nudillos y zonas malares de la cara.
• El diagnostico de un tipo especifico de porfiria puede establecerse al considerar los antecedentes clinicos y familiares, el examen fisico y el analisis de laboratorio adecuado.
• Las concentraciones altas de plomo pueden afectar el metabolismo del hem al combinarse con grupos SH en enzimas como la ferroquelasa y la ALA deshidratasa, lo cual afecta el metabolismo de las porfirinas.
• Se espera que el tratamiento en el ambito gen llegue a ser posible.
• Los pacientes que muestran fotosensibilidad se benefician a partir de la administracion de b-caroteno, que disminuye la produccion de radicales libres y por lo tanto la fotosensibilidad.
Tipo Enzima involucrada Síntomas y signos Resultados de prueba de laboratorio
Hepáticas
Porfirina intermitente aguda
Uroporfirinógeno I sintasa
Dolor abominal, sint. neuropsiquiátricos
Porfobilinógeno urinario +, uroporfirina +
Porfirina Variegata
Proto-porfirinógeno oxidasa
FotosensibilidadDolor abodminalSint. neuropsiquiátricos
Porfobilinógeno urinario +, protoporfirina fecal +
Porfiria de Doss
ALA sintasa (forma eritroide)
Anemia Disminución de eritrocitos y HB
Porfiria Cutánea Tarda
Uroporfirinógeno descarboxilasa
Fotosensibilidad Uroporfirina +, porfobilinogeno -
Tipo Enzima involucrada Síntomas y signos Resultados de prueba de laboratorio
Eritropoyéticas
Porfiria de Günther (Protoporfiria eritropoyética congénita)
Uroporfirinógeno III sintasa
Sin fotosensibilidad
Uroporfirina +, porfobilinógeno -
Protoporfiria eitropoyética
Ferroquelasa Fotosensibilidad protoporfirina fecal +, protoporfirina eritrocitaria positiva
Insuficiencia ALA deshidratasa hepática
ALA deshidratasa Dolor abominal, sint. neuropsiquiátricos
Ácido aminolevulínico urinario
METABOLISMO DE
BILIRRUBINA CATABOLISMO
DEL HEM
BILIRRUBINAPigmento biliar de color amarillo
anaranjado que resulta de la degradación de la hemoglobina
Se forma cuando el eritrocito desaparece del aparato
circulatorio.
En la degradación de la hemoglobina, se separan,
por un lado, la molécula de globina y, por otro, el grupo
hemo
La hemo-oxigenasa degrada el grupo hemo en los macrófagos, abriendo el anillo tetrapirrólico en una molécula lineal
La que será el sustrato de formación de la bilirrubina.
Hierro libre
C. de 4 anillos pirrólicos
La concentración plasmática de bilirrubina es de 0.3- 1 mg/dl de la que el 90% corresponde a la forma no conjugada –bilirrubina indirecta ,que es una molécula monopolar unida a la albúmina
El otro 10% es la forma conjugada (la mayoría en forma de glucurónido).
1g de hb produce 35 mg. de bilirrubina Entonces. Se crearan en un adulto de 250 a 350
mg/dia. Provenientes de Hb., pero tambien de la eritropoyesis ineficaz y del factor Citocromo
P450.
2.-CATABOLISMO DEL GRUPO HEM Y PRODUCCION DE BILIRRUBINA
Un adulto recambia diariamente aprox. 6 mg de hemiglobina, la cual se degrada a globina y grupo hem, también se degrada la porción porfirina del grupo hem.
El catabolismo del grupo hem se lleva a cabo por el sistema enzimático hem oxigenaza, el hierro llega a este sistema en su variante ferrica constituyendo la hemina.
La hemina se reduce a hem con ayuda de la NADPH, y se añade oxigeno al puente a-metileno entre los pirroles I y II de la porfirina.
El ion ferroso se oxida de nuevo a su variante ferrica, y la adición de oxigeno libera el ion ferrico resultando Bileverdina.
La biliverdina reductasa reduce la biliverdina a bilirrubina no conjugada o indirecta.
1 gr. de hemoglobina produce 35 mg. de bilirrubina y diariamente se forma de 250 a 350 mg. de bilirrubina
La bilirrubina, que es no hidrosoluble, llega al hígado mediante la albúmina plasmática.
En 100 ml de plasma cerca de 25 mg de albumina pueden estar estrechamente unidos a la albumina, en su sitio se alta afinidad.
Si la bilirrubina excede esta cantidad. Se unira de manera laxa.
Varios compuestos como fármacos compiten con la bilirrubina por el sitio de alta afinidad con la albumina.
FASES DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Captura hepática de bilirrubina por los hepatocitos.
la bilirrubina se separa de la albúmina, y se capta en la superficie sinusoidal de los hepatocitos por medio de un sistema saturable mediado por acarreador.( con gran capacidad)
Se une a ciertas proteinas citosolicas (para mantenerla solubilizada): Ligandina, la proteina Y
Conjugación de bilirrubina con acido glucurónico;
la bilirrubina que es un compuesto no polar se convierte en polar e hidrosoluble por la acción de acido glucuronico y se excreta en la bilis. El monoglucuronico bilirrubina se convierte en diglucuronico, que es la forma mas excretada de bilirrubina. bilirrubina directa o soluble
La bilirrubina directa se secreta en la bilis
que se da por un transporte activo mediante una proteína, la MRP-2,también llamada transportador de aniones orgánicos multiespecíficos (MOAT).
A la bilirrubina indirecta se le conoce como bilirrubina no conjugada, en el hígado la bilirrubina se conjuga con el acido glucuronico y se le conoce como bilirrubina conjugada o directa.
Transferencia de la bilirrubina: sangre bilis
REDUCCIÓN DE BILIRRUBINA CONJUGADA A UROBILINOGENO
Conforme la bilirrubina conjugada llega al ileon terminal y al intestino grueso, enzimas bacterianas especificas (B-glucoronidasas) remueven los glucuronios y el pigmento se reduce a urobilinogenos.
Una porción pequeña de los urobilinogenos se reabsorbe en el ileon terminal y en el intestino grueso y se excreta de nuevo a través del hígado para constituir el ciclo enterohepatico del urobilinogeno.
En condiciones anormales, en particular por la formación excesiva de pigmentos biliar o cuando la enfermedad hepática interfiere con el ciclo intrahepatico, es posible que el urobilinogeno se excrete en la orina.
La mayor parte de los urobilinogenos incoloros formados en el colon se oxida a urobilinas (compuestos coloridos) y se excreta en las heces. El oscurecimiento de las heces expuestas a la luz se debe a la oxidación de los urobilinogenos residuales en urobilinas.
LA
HIPERBILIRRUBINEMIA
ORIGINA ICTERICIA Bilirrubina en sangre excede
1mg/dl (17.1mol/L). Obstrucción de conductos
excretores del hígado. Cuando se alcanza una cierta
concentración esta bilirrubina acumulada ( ALREDEDOR DE 2 A 2.5ML/DL), se difunde hacia los tejidos , adoptando un color amarillo. Este estado se denomina: ICTERICIA.
ICTERICIA FISIOLÓGICA Y ERITROBLASTOSIS FETAL La ictericia fisiológica o normal ocurre en
60 a 70% de los bebes; por inmadurez del hígado se procesa lentamente la bilirrubina.
Aparece a los 2 - 4 días de vida y desaparece usualmente entre 1 y 2 semanas de edad, aunque hay niños a los que puede durarles un par de meses.
ICTERICIA POR LACTANCIA MATERNA La ictericia por la lactancia materna ocurre en
aproximadamente en el 1 - 2 % de los bebes que la reciben.”Orotato “
Es causada por una sustancia especial, aun no conocida con precisión, que algunas madres producen en la leche y aumenta la reabsorción de la bilirrubina del intestino.
Esta ictericia comienza a los 4 - 7 días de edad y puede durar de 3 a 10 semanas y generalmente no requiere tratamiento.
ICTERICIA HEMOLITICA Producida por: madre Rh (-) e hijo Rh (+). Al heredar el niño el antigeno Rh – positivo la madre
desarrolla aglutininas anti – Rh, difundiéndose hasta el feto y provoca la aglutinación de los eritrocitos, aumentando la hemólisis, con mayor liberación de hemoglobina y por consiguiente una mayor producción de bilirrubina no conjugada, que excede la capacidad de conjugación del hígado.
ICTERICIA INFECCIOSA o hepato celular Se produce por hepatitis infecciosas: virales,
bacterianas, etc., Proceso grave de corta evolución, de diez a quince
días, que puede cursar con una afectación de otros órganos, meningitis, nefritis, etc
ICTERICIA HEPATOCELULAR Causada por una lesión o enfermedad de las células hepáticas, también llamada parenquimatosa, debido a un mal funcionamiento adquirido (hepatitis, cirrosis, etc.) o
congénito (alteración en el metabolismo de la bilirrubina), también a causa de la ingestión de ciertos
medicamentos.porque tipo de bilirrubna altera
ICTERICIA OBSTRUCTIVAAcumulo de pigmentos biliares en los tejidos, que se produce
cuando hay un obstáculo, a la evacuación de la bilis, en los conductos biliares intrahepáticos (por ejemplo, por colangitis esclerosante) o en las vías biliares principales (por ejemplo,
coledocolitiasis, tumores, etc.) produciendo un aumento de la bilirrubina directa.
TRANSTORNOS EN QUE HAY AUMENTO DE LA CANTIDAD DE BILIRRUBINA NO CONJUGADA EN LA SANGRE.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Son causas importantes de hiperbilirrubinemia no conjugada con concentración menor de 4 mg/dl.
Esta concentración se debe a la gran capacidad del hígado para metabolizar la bilirrubina a pesar de existir hemólisis extensa.
ICTERIA FISIOLOGICA NEONATAL
Es el resultado de la hemólisis acelerada cerca del instante del nacimiento y de un sistema hepático inmaduro para la captación , conjugación y secreción de bilirrubina.
El aumento de la bilirrubina no conjugada tiene la capacidad de penetrar la barrera hematoencefalica cuando su concentración en el plasma llegue a 20 mg/dl y resultar en una encefalopatía toxica hiperbilirrubinemica o “Quernictero” la cual produce retardo mental.
SÍNDROME DE CRIGIER-NAJJAR TIPO I Se caracteriza por ictericia congénita grave
debido a mutaciones en el gen que codifica la actividad de bilirrubina- UDP en los tejidos hepáticos, resulta mortal en los primeros 15 meses de vida. La concentración de bilirrubina serica es mayor de 20 mg/dl.
SÍNDROME DE CRIGIER-NADJJAR TIPO II
También es consecuencia mutaciones en el gen que codifica la actividad de bilirrubina- UDP, es mas benigna que la tipo I, La concentración de bilirrubina serica es menor de 20 mg/dl.
La bilis no presenta monoglucoronido de bilirrubina debido a que la bilirrubina- UDP hepática agrega un segundo grupo glucoronilo al monoglucoronido de bilirrubina.
TRANSTORNOS QUE PRESENTAN POR OBSTRUCCIÓN DEL ARBOL BILIAR Y QUE CAUSAN
HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA.
OBSTRUCCIÓN DEL ARBOL BILIAR
Con la obstrucción de los conductos hepáticos o del colédoco, no se excreta el diglucuronido de bilirrubina.
Este regurgita hacia los linfáticos y venas hepáticas, apareciendo bilirrubina conjugada en sangre y en orina.
SÍNDROME DE DUBIN-JOHONSON O ICTERICIA
IDIOPATICA CRÓNICA
Es un trastorno autosomico recesivo benigno que consiste en la presencia de hiperbilirubinemia conjugada durante la infancia o vida adulta.
Los hepatocitos de la región centrolobulillar contiene un pigmento negro anormal que puede derivar de la adrenalina.
SÍNDROME DE ROTOR Caracterizado por hiperbilirrubinemia
conjugada crónica e histología hepática normal. No se ha identificado la causa precisa
INDICADORES CLINICOS
El urobilinogeno y la bilirrubina urinaria son indicadores clínicos.
Urobilinogeno en orina: La ictericia se debe a la obstrucción completa del conducto biliar.
No urobilinogeno en orina :La ictericia se debe a la Obstrucción intra o extra hepática.
Bilirrubina aumentada da origen ala aumento de urobilinogeno y aparecen grandes cantidades en orina lo que indica una ictericia hemolítica.
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