EXPERIENCIA INICIAL DE LA UTILIDAD DE LA ULTRASECUENCIACIÓN EN EL ESTUDIO DE LAS FAMILIAS CON MUERTE SÚBITA CON CORAZÓN ESTRUCTURALMENTE NORMAL Pilar Molina, Diana Domingo Valero, Juan Giner Blasco, Salvador Giner, Pilar Ferrer, Miguel Alcaide, Laurence Nunn, Petros Syrris, Pier Lambiase, Esther Zorio Servicios de Patología. Institutos de Medicina Legal de Valencia y Alicante Servicio de Cardiología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe Cardiology Department, Heart Hospital, UCL, Londres UVRMSF Unidad de Valoración del Riesgo de Muerte Súbita Familiar Hospital Universitario La Fe Institutos de Medicina Legal de la Comunidad Valenciana
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EXPERIENCIA INICIAL DE LA UTILIDAD DE LA ULTRASECUENCIACIÓN EN EL ESTUDIO DE LAS
FAMILIAS CON MUERTE SÚBITA CON CORAZÓN ESTRUCTURALMENTE NORMAL
Pilar Molina, Diana Domingo Valero, Juan Giner Blasco, Salvador Giner, Pilar Ferrer,
Miguel Alcaide, Laurence Nunn, Petros Syrris, Pier Lambiase, Esther Zorio
Servicios de Patología. Institutos de Medicina Legal de Valencia y Alicante
Servicio de Cardiología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe
Unidad de Valoración del Riesgo de Muerte Súbita Familiar
Hospital Universitario La Fe
Institutos de Medicina Legal de la Comunidad Valenciana
Unidad de Valoración del Riesgo de Muerte Súbita Familiar (2008)
Muerte Súbita Cardiaca
Muerte Súbita del Lactante
ENTREVISTA FAMILIAR
- Consentimiento informado-
Radiología
Histología
Toxicología
Microbiología
Bioquímica (humor vítreo)
Congelación muestras -80ªC
Autopsia Forense
Instituto de Medicina Legal
CEN,
MCA, MCH, MCD,
Disección aórtica
Estenosis aórtica supra/subvalvar
Valvula aórtica bicuspide
Cardiopatía isquémica
UVRMSF
↓ 55 años
ESTUDIO CARDIOLOGICO:
Inicialmente a los familiares de 1er grado, aunque puede
extenderse si clínica/genéticamente estuviera indicado
• Evaluación clínica según hallazgos del probando
Estudios genéticos en el probando/familiar afectado
y screening en cascada cuando sea necesario.
503 casos (Enero 2008-Mayo 2013)
Cardiaca
No cardiaca
Indeterminada Lactante SMSL
Lactante Explicada
Lactante Indeterminada Pendientes
65%
CI
CEN
MCH
MCA
diseccion aorta miocarditis
valvulopatias
MCD Diseccion coronaria
327 casos (Enero 2008-Mayo 2013)
MCA PKP2, DSP, DSG2, DSC2
MCH MBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1
Si negativos: MYL2, MYL3, TNC, ACT
MCD Solo con sospecha clínica: LMNA
CEN Con sospecha clínica: KCNQ1,
KCNH2, SCN5A, RyR2
Sin sospecha clínica : todos
181 familias, 790 pacientes
24% beneficio
Modificación de
hábitos
Seguimiento
Desfibrilador
Automático
Implantable
Fármacos
contraindicados
Medicación específica
Consejo
genético
CI
CEN
MCH
MCA
diseccion aorta miocarditis
valvulopatias
MCD Diseccion coronaria
45H/20M
32a
Secuenciación masiva Next Generation Sequencing (NGS)
138 genes
327 casos (Enero 2008-Mayo 2013)
generación de datos/día:
22.000 veces más que un secuenciador convencional
Antecedentes NSG miocardiopatías estructurales
( 6 casos sin diagnóstico genético con SANGER )
* 3 casos con diagnóstico definitivo:
MCH mutación en heterocigosis ACTN2
MCA mutación DES
MCA mutación TMEM43
* 2 casos con posible diagnóstico genético
MCA variante nueva TTN
MCD variante rara DSG2
* 1 caso sin mutaciones/ variantes raras
Mayo Clin Proc. 2012;87:524–39
MATERIAL Y MÉTODOS
MÉTODOS
Autopsia judicial reglada con estudio histológico, toxicológico y biología molecular.
Estudio cardiológico en los familiares del fallecido con árbol genealógico, anamnesis, exploración física,
ecocardiograma y ECG, prueba de esfuerzo, con opcional, test de adrenalina, test de flecainida, cardio-RMN y
Holter-ECG.
Estudio genético con secuenciación masiva (plataforma Illumina HiSeq 2000, panel 138 genes relacionados con
MSC) en ADN obtenido de sangre periférica del fallecido durante la autopsia.
Cuantificación de variantes:
1) variantes raras* no-sinónimas
2) variantes que producen una pérdida de función (truncamiento de la proteína o cambios puntos de
corte y empalme)
* se entiende por raras una frecuencia <0,5% en el proyecto de los 1000 Genomas
MATERIAL
30 casos de MSC con diagnóstico de CEN, incluidos dentro del estudio multidisciplinar
prospectivo de los casos de MSC entre 1 y 55 años, autopsiados en los Institutos de Medicina
Legal de la Comunidad Valenciana entre los años 2008-2013.
RESULTADOS
Colección final de 73 variantes
Media de 3,8 variantes/paciente
19 casos
Media 23.037 variantes raras/paciente
138 genes CV
12 casos (63%) → variante rara en gen
asociado con canalopatías o miocardiopatías
→ patogénicas en modelos bioinformáticos
RYR2, SCN5A SB
*SCN1B SB-5
*MYBPC3 MCH
MYH7, SCN1B MCH, SB-5
CACNA1D, KCNQ1 SQTL
KCNE2 Y KCNA5 SQTL
*KCNH2 SQTL 2
KCNH2 SQTL 2
KCNJ5 SQTL 1-3
MYH6 y ANK2 SQTL o TVPC
ANK2, RANGRF SQTL o TVPC, SB
GJA5 (conexina 40) FIBRILACION AURICULAR
11 descartados
insuficiente cantidad o calidad de ADN
* sólo 3 de las mutaciones habían sido
previamente publicadas
2 casos de MS en epilepsia
2 casos de MS en asma bronquial
1 caso de cardiopatía isquémica
Myerburg RJ, Junttila MJ. Sudden cardiac death caused by coronary heart disease. Circulation. 2012 Feb 28;125(8):1043-52
Chugh SS, Reinier K, Singh T, Uy-Evanado A, Socoteanu C, Peters D, Mariani R, Gunson K, Jui J. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: the Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation 2009 Feb 10;119(5):663-70
Newton-Cheh C et al. Common variants at ten loci influence QT interval duration in the QTGEN Study. Nat Genet. 2009;41:399–406.
Noseworthy PA et al. Common genetic variants, QT interval, and sudden cardiac death in a Finnish population-based study. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4:305–311.
Cardiopatía isquémica
CARDIOPATIA ISQUEMICA
Cardiopatía isquémica
CARDIOPATIA ISQUEMICA
KCNE2 Y KCNA5
Síndrome de QT largo (SQTL-6)
Hermano gemelo, hermana y madre: ECG normal, no dislipemia familiar, no
diabetes.
Padre: HTA, no angina o disnea, electrocardiograma normal (no patrón
Brugada, QTc normal), ecocardiograma en los límites normalidad, test
esfuerzo submaximo normal, ectopias ventriculares frecuentes (aisladas o
agrupadas) no relacionadas con esfuerzo. En espera de estudios genéticos.
Estenosis arteria CDA > 75% , no signos de isquemia aguda o crónica,
enfermedad de pequeño vaso miocardico
Corazón: 335 g (valor medio según peso corporal: 349 g (rango 265-461 grs)
Grosor VI: 1.5 cm, TIV: 1.5 cm VD:0.4 cm
Hombre 22 años, deportista regular, no drogas, asintomático
MSC tras 15 min corriendo, no dolor toracico previo
Corazón: 486 grs de peso. valor medio según peso
corporal: 399 g (rango 302-526 grs).
VI: 1.1 cm, TIV : 1.1 cm y VD: 0.2 cm.
Focos de “disarray” en pared libre VI y especialmente
en VD. No patología pequeño vaso intramiocardico.
Carcinoma papilar de tiroides con micrometástasis
ganglionar cervical. ESTADIO I (T3 N1 M0).
Hipertrofia miocitaria con focos de desorganización
arquitectural sugestivos de miocardiopatia hipertrófica
(falta de criterios diagnósticos histológicos).
Padre: 51 años, CIC, estudio cardiológico normal, baja
tolerancia al ejercicio; test flecainida y epinefrina CI por