1 O QUE SÃO EXCIPIENTES O QUE SÃO EXCIPIENTES ? ? Constituintes da formulação Constituintes da formulação diferente do princípio ativo diferente do princípio ativo INERTE INERTE INATIVO INATIVO Inativo - desprovido de Inativo - desprovido de atividade farmacológica atividade farmacológica intrinseca intrinseca Jamais - inerte Jamais - inerte
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O QUE SÃO O QUE SÃO EXCIPIENTES ?EXCIPIENTES ? Constituintes da formulação diferente Constituintes da formulação diferente
do princípio ativodo princípio ativo
INERTE INERTE INATIVO INATIVO Inativo - desprovido de atividade Inativo - desprovido de atividade
farmacológica intrinsecafarmacológica intrinseca Jamais - inerteJamais - inerte
nipazol, cloreto de benzalcônionipazol, cloreto de benzalcônio Tampões – fosfato, citrato.Tampões – fosfato, citrato. Modificadores do pH trietilamina (ajuste de Modificadores do pH trietilamina (ajuste de
pH 6 -10 e viscosidade em formulações com pH 6 -10 e viscosidade em formulações com Carbopol)Carbopol)
Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulosecelulose, Etilcelulose
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Modular ou incrementar a Modular ou incrementar a biodisponibilidadebiodisponibilidade
Desintegrantes Desintegrantes Matrizes de liberação modificadaMatrizes de liberação modificada Molhantes (lauril sulfato de sódio)Molhantes (lauril sulfato de sódio) Bio-adesivos (CMC, carbopol)Bio-adesivos (CMC, carbopol) Revestimentos (HPMC, Revestimentos (HPMC,
Acetoftalato de celulose, Acetoftalato de celulose, EtilceluloseEtilcelulose
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Otimizar o processo de Otimizar o processo de manufaturamanufatura DiluentesDiluentes AglutinantesAglutinantes Emulsificantes (tensoativos)Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, Agentes suspensores (argilas,
LubrificantesLubrificantes Promotores de fluxoPromotores de fluxo Propelentes (propano, butano)Propelentes (propano, butano)
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Interesse por estas substâncias?Interesse por estas substâncias?
Globalização da economiaGlobalização da economia Demanda globalDemanda global Necessidade de se modular a Necessidade de se modular a
biodisponibilidadebiodisponibilidade Maior produtividade do processo fabrilMaior produtividade do processo fabril Custo de novos fármacos – mais Custo de novos fármacos – mais
barato se desenvolver novos sistemas barato se desenvolver novos sistemas terapêuticosterapêuticos
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Objetivos a serem alcançadosObjetivos a serem alcançados
Via oralVia oral Via transdérmicaVia transdérmica InalatóriosInalatórios Via intra-ocularVia intra-ocular Via intranasalVia intranasal ParenteraisParenterais
Ef. ColateraisEf. Colaterais Precisão e acurácia Precisão e acurácia
de dosagemde dosagem Desagregação e Desagregação e
dissoluçãodissolução Liberação Liberação
prolongadaprolongada AbsorçãoAbsorção
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Funcionalidade de Funcionalidade de excipientesexcipientes Avaliação quantitativa das Avaliação quantitativa das
características do material que características do material que influenciarão nas propriedades finais influenciarão nas propriedades finais da formulação.da formulação.
USP, EP, JP, ICHUSP, EP, JP, ICH
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Tipos de excipientes mais Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidosutilizados - comprimidos
de maillard), manitol e derivados - de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomaltlactitol, o isomalt
InsolúveisInsolúveis Amido, a celulose microcristalina Amido, a celulose microcristalina
(avicel) e o fosfato de cálcio(avicel) e o fosfato de cálcio Dosagem insuficiente + melhorar Dosagem insuficiente + melhorar
propriedades (compressão direta)propriedades (compressão direta) 4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)
1111
AdsorventesAdsorventes
Fixar produtos voláteis e absorver Fixar produtos voláteis e absorver água água
Protegem fármacos higroscópicos ou Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveishidrolisáveis
dióxido de silício coloidal, aerosil e dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) levilite (absorvem 200 vezes)
derivado de silica - muito tênue e de derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido - tamanho extremamente reduzido - elevada área superficial. elevada área superficial.
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AglutinantesAglutinantes
agregar substâncias não agregar substâncias não compressíveiscompressíveis
utilizados em pó ou em soluçãoutilizados em pó ou em solução açúcares como a sacarose, a glicose, açúcares como a sacarose, a glicose,
a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacarídeos amido e alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica.como a Acácia e a Goma Arábica.
Soluções entre 10 a 25%Soluções entre 10 a 25%
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DesintegrantesDesintegrantes
aceleram a desagregação do comprimido aceleram a desagregação do comprimido em águaem água
Fazem parte da fase externa do granuladoFazem parte da fase externa do granulado inchar em contato com a água, ou inchar em contato com a água, ou
dissolver-se nesta dissolver-se nesta Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica
(AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil (AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) glicolato), derivados de PVP (crospovidona)
derivados de açúcares - o manitol, isomalt, derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultra-rápidalactitol, sorbitol - liberação ultra-rápida
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LubrificantesLubrificantes
uniformidade no enchimento da matriz, uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cpsconservam o maquinário/brilho ao cps
Redução da adesão da mistura de pós às Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamentosuperfícies metálicas do equipamento
estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)
Aerosil x TixosilAerosil x Tixosil fase externa nas concentrações máximas fase externa nas concentrações máximas
de 1,5%de 1,5% 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco
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MolhantesMolhantes
Minimizam a repulsão do granulado Minimizam a repulsão do granulado com a água com a água
torna o comprimido mais friável e de torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequadadissolução inadequada
Empregam-se para tal, tensoativos Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%.
Adição tanto na fase externa/ internaAdição tanto na fase externa/ interna
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TampõesTampões
estabilizam o pH o princípios ativos estabilizam o pH o princípios ativos sensíveissensíveis
ácido acetil salicílico ácido acetil salicílico Auxiliam no controle da difusão do Auxiliam no controle da difusão do
fármaco em revestimentos de fármaco em revestimentos de liberação prolongada. liberação prolongada.
Carbonato de magnésio, os fosfatos Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio.sódio.
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EdulcorantesEdulcorantes
corrigem o sabor do comprimidocorrigem o sabor do comprimido Utilizados em comprimidos sub-Utilizados em comprimidos sub-
linguais e bucais linguais e bucais os açúcares, seus derivadosos açúcares, seus derivados a sacarina sódica e o aspartamea sacarina sódica e o aspartame
1818
Moduladores da dissoluçãoModuladores da dissolução
Substâncias capazes de retardar ou Substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármacoacelerar a dissolução do fármaco
matrizes hidrofílicas, lipídicas e matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicasinorgânicas
liberação do fármaco por difusão, erosão, liberação do fármaco por difusão, erosão, dissoluçãodissolução
retardo na dissolução - revestimento com retardo na dissolução - revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis.polímeros insolúveis ou erodíveis.
Aceleradores da dissolução, Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares. sorbitol e similares.
1919
IncompatibilidadesIncompatibilidades
Tetraciclina + fosfato de cálcioTetraciclina + fosfato de cálcio
Lactose anidra – (não dá reação de Lactose anidra – (não dá reação de maillard)maillard)
2020
Problemas de processamento/ Problemas de processamento/ controle de processocontrole de processo Laminação e descabeçamentoLaminação e descabeçamento Deformação plástica elevada, ajuste do Deformação plástica elevada, ajuste do
aglutinante, uso de punções menos aglutinante, uso de punções menos concâvasconcâvas
Adesão dos cps: punções da máquina Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking)(picking) ou nas matrizes (sticking)
aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado fusão. Com outras de fusão mais elevado
Uso de maior volume de um excipiente que Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose)absorva água de (lactose)
Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)
2121
Problemas de processamento/ Problemas de processamento/ controle de processocontrole de processo
Manchas: Corantes adequadosManchas: Corantes adequados Variação de peso Variação de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo)(+ lubrificante ou promotor de fluxo) Secagem do granulado com teor Secagem do granulado com teor
elevado de umidadeelevado de umidade Variação de durezaVariação de dureza
2222
Compressão direta X Compressão direta X Granulação via úmidaGranulação via úmida
Pesagem dos ativos Pesagem dos ativos e tamisaçãoe tamisação
Mistura com a fase Mistura com a fase externaexterna
CompressãoCompressão
Pesagem dos ativos Pesagem dos ativos e tamisaçãoe tamisação
MisturaMistura GranulaçãoGranulação SecagemSecagem CalibraçãoCalibração Mistura com a fase Mistura com a fase
(Flowlac ou Lactose SuperTab)(Flowlac ou Lactose SuperTab) Lycatab ou amido pré gelatinizadoLycatab ou amido pré gelatinizado Derivados de celulose Derivados de celulose Derivados de açucares - Spray dryer Derivados de açucares - Spray dryer
fármacos termo-resistentes e de fármacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade.elevada biodisponibilidade.
Estabilizar fármacos de elevada Estabilizar fármacos de elevada higroscopiahigroscopia
acima de 400 mgacima de 400 mg solvente ou solução aglutinantesolvente ou solução aglutinante soluções de aglutinantes para preparar soluções de aglutinantes para preparar
o granuladoo granulado Excelentes prop. físico-mecânicasExcelentes prop. físico-mecânicas
2828
GRANULAÇÃO POR VIA SECAGRANULAÇÃO POR VIA SECA
Produtos termossensíveis ou Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveisfacilmente hidrolisáveis
VitaminasVitaminas Alguns hormôniosAlguns hormônios Efervescentes Efervescentes
2929
Compressão direta X granulaçãoCompressão direta X granulação
Menos etapas – mais fácil validarMenos etapas – mais fácil validar Dispensa secagemDispensa secagem Máquinário mais simplesMáquinário mais simples Excipientes + caros e de substituição Excipientes + caros e de substituição
complicadacomplicada Menor comprometimento de Menor comprometimento de
biodisponibilidadebiodisponibilidade Perda de pó e menor velocidade da mesaPerda de pó e menor velocidade da mesa Maior uniformidade do granuladoMaior uniformidade do granulado Maior coesão no granuladoMaior coesão no granulado Mais complexa validaçãoMais complexa validação