EVENTOS ADVERSOS ASOCIADOS A BEDAQUILINE / DELAMANID · IRC agudizada Acute on CKD 1/5. Seguridad cardíaca /Cardiac safety Mediana QTc inicial: 380 (RIC 379-388)ms Mediana QTc a

EVENTOS ADVERSOS

ASOCIADOS A BEDAQUILINE /

DELAMANID

Dra. Marcela Muñoz Torrico

Divulgacións - Disclosures

- sin divulgación – nothing to disclose

Evolución de los fármacos anti-TB

Evolution of anti-TB drugs

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

1943Estreptomicina (S)

1952Isoniacida (H)

1954Pirazinamida (Z)

1961Etambutol (E)

1963Rifampicina (R)

1965Rifapentina

1975Rifabutina

1948PAS

1955Cicloserina (Cs)

1957Kanamicina (Km)

1961Etionamida (Eto)

1963Capreomicina (Cm)

1972Amikacina (Am)

1980Ofloxacino (Of)

1992Levofloxacino (Lfx)

1997Moxifloxacino (Mfx)

2012Bedalquiline (Bdq)

2013Delamanid (Dlm)

Primera Línea

Segunda Línea

DESPUES de mas de 40 años…..AFTER more than 40 years....

Bedaquiline

• Diarilquinolina Oral

• Mecanismo de acción:

– Inhibe ATP Sintetasa

– Específica para micobacterias

• Actividad bactericida (=H,R)

• Actividad esterlilizante (=R)

• Sinergia con la Z

• Resistencia cruzada:

Clofazimina

• Aprobación condicional (FDA 2012, EMA 2014)

• Oral diarylquinoline

• Mechanism of action

– Inhibits ATP synthase

– Specific for mycobacteria

• Bactericidal activity (=H,R)

• Sterilizing activity (=R)

• Synergizes with Z

• Cross resistance: Clofazimine

• Conditional approval (FDA 2012, EMA 2014)

Mecanismos de acción / Mechanism of action

Ribosoma (50S)• Sutezolid• MacrólidosRibosoma (30S)• Estreptomicina• Kanamicina/Amikacina• Capreomicina

RNAt Sintetasa• Inhibidor de la RNAt sinstetasa

Péptido deformilasa• Inhibidor de la PDF

Translación

Producción de Energía• Pirazynamida• Inhibidores de Maleato sintetasa• Inhibidores del metabolismo de

energía

Metabolismo de Energía

Diarilquinolina• BEDAQUILINE

Síntesis de la Pared celular• Isoniacida• Cicloserina• Etambutol• Etionamida/Proteonamida• SQ-109

Replicación y Transcripción

DNA Girasa• Levofloxacino• Moxifloxacino• Gatifloxacino• Nuevos inhibidores de la DNA girasa

RNA polimerasa• Rifampicinas• Nuevos inhibidores de la RNAp

ADP ATPH+

PABA

DFHA Especies reactivas

Reducción del Nitrógeno

mRNA

Péptidos

Metabolismo del Ac. Fólico• PAS

Múltiples objetivos• DELAMANID• PRETOMANID• Nitroimidazoles

ATP sintetasa

MAIN OBJECTIVE:To support the WHO assessment of evidenceon the use of bedaquiline as part of WHO-recommended MDR-TB treatment regimens toinform any potential update of the interimpolicy guidance.Assess: efficacy, safety, and survival

OBJETIVO PRINCIPAL:Apoyar la evaluación de la OMS de la evidenciasobre el uso de bedaquiline como parte de losregímenes de tratamiento de la TB-MDRrecomendados por la OMS, para informarcualquier actualización potencial de loslineamientos provisionales.Evaluar: eficacia, seguridad y sobrevida

Definiciones / Definitions

• Adverse event: any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in humans, whether or not considered drugrelated.

• Severity: refers to the intensity of a specificevent, often categorised as mild, moderate orsevere. For safety outcomes, severity wasconsidered as reported by the authors (severeadverse event or grades 3 and 4).

• Serious adverse event: if, in the view of eitherthe investigator or sponsor, it results:

– Death

– A life-threatening adverse event

– Inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization

– Persistent or significant incapacity orsubstantial disruption of the ability to conductnormal life functions, or a congenitalanomaly/birth defect.

• Evento adverso: cualquier evento médico adverso asociado con el uso de un medicamento en humanos, ya sea que se considere o no relacionado con el medicamento.

• Gravedad: intensidad de un evento específico, a menudo categorizado como leve, moderado o grave. Para los resultados de seguridad, se consideró la gravedad según lo informado por los autores (evento adverso grave o grados 3 y 4).

• Evento adverso grave: si, a juicio del investigador o del patrocinador, resulta:

– Muerte

– Un evento adverso que amenaza la vida

– Hospitalización o prolongación de la hospitalización existente.

– Incapacidad persistente o significativa o la alteración sustancial de la capacidad para llevar a cabo funciones de la vida normal, o una anomalía congénita / defecto de nacimiento.

Distribución de los eventos adversos por sistema y sitio del estudio / Distribution of all adverse events by system and study site

Número de EAS por sistema en todos los estudios / Number of SAE por sistema en todos los estudios

Prolongación del QTQT prolongation

Intervalo QT• Representa la duración total de la

sístole eléctrica ventricular, desde la despolarización hasta la repolarización ventricular.

• Es dependiente de la FC, por lo que se debe realizar la corrección (QTc)o Fórmula de Bazzett (mejor

entre 60-100 lpm)o Fórmula de Frederica

QT Interval• Represents electrical ventricular

systole, is a measure of the cardiacdepolarisation and repolarization

• Varies according to HR, needs tobe corrected (QTc)o Bazett formula (best 60 and 100

bpm)o Fredericia formula

Medición del QTc / QTc measurement

• Mejores derivaciones para medirlo: DII, V5, V6 o DI

• El valor normal del QTc: 350-480mso Hombres 350 and 450 ms o Mujeres 360 and 460 ms

• Prolongación >500ms ó >60ms del basal RIESGO DE ARRITMIAS

(Torsades de pointes)

• Preferably measured using lead DII, V5, V6 ó DI

• QTc normal value: 350-480mso Males 350 and 450 ms o Females 360 and 460 ms

• Prolongation >500ms or >60ms of baseline RISK OF A ARRYTMIA (Torsades de pointes)

Conclusiones principales:

• La información sobre la seguridad cardíaca de Bdq es limitada.

• Bdq es un fármaco relativamente bien tolerado, ya que su descontinuación ocurrió en solo el 3,4% y el 0,6% de los pacientes debido a eventos adversos y prolongación del QTc, respectivamente.

Main conclusions:

• The evaluation of the publishedstudies highlighted the limitedinformation provided on thecardiac safety of Bdq.

• Bdq is a relatively well-tolerateddrug since its discontinuationoccurred in only 3.4% and 0.6% of patients due to adverse events and QTc prolongation, respectively.

Seguridad cardíaca / Cardiac safety

Recomendaciones de seguridad / Safety recommendations

• Monitorizar ECG

– Basal (previo al inicio de Bdq)

– 2da – 4ta sem

– 1 vez al mes.

• Evitar el uso adicional de fármacos que prolongan el QT

• Control de ES, PFH basal y mensual

• Otras patologías como: insuficiencia cardíaca, hipotiroidismo, antec de Torsada de Pointes, Sd de QT largo se recomienda ECG semanal

• Monitor ECG

– Baseline

– 2nd - 4th week

– Monthly

• Avoid use of any drugs thatprolong the QT interval

• Blood electrolyte levels, and liver function tests baseline and monthly

• Other diseases such as: heartfailure, hypothyroidism, historyof Torsade de Pointes, Sd of long QT monitor ECG weekly.

Delamanid

• Derivado Nitroimidazol

• Prodroga (se activa por una enzima dezaflavina dependiente de la nitroreductasa)

• Mecanismo de acción: Inhibe síntesis de ac. Micólicos

– Ac. Metoximicólico

– Ac. Ketomicólico

• Actividad contra micobacterias en replicación y latencia

• Resistencia cruzada: PA-824

• Aprobación condicional (EMA 2013)

• Dihydro-nitroimidazooxazolederivative

• Pro-drug (activated by enzymedeazaflavin dependentnitroreductase)

• Mechanism of action: Inhibits thesynthesis of mycobacterial cell wallcomponents:

– Methoxy mycolic acid

– Ketomycolic acid

• Active against mycobacteria in active and latent stages

• Cross resistance: PA-824

• Conditional approval (EMA 2013)

Mecanismos de acción / Mechanism of action

Ribosoma (50S)• Sutezolid• MacrólidosRibosoma (30S)• Estreptomicina• Kanamicina/Amikacina• Capreomicina

RNAt Sintetasa• Inhibidor de la RNAt sinstetasa

Péptido deformilasa• Inhibidor de la PDF

Translación

Producción de Energía• Pirazynamida• Inhibidores de Maleato sintetasa• Inhibidores del metabolismo de

energía

Metabolismo de Energía

Diarilquinolina• BEDAQUILINE

Síntesis de la Pared celular• Isoniacida• Cicloserina• Etambutol• Etionamida/Proteonamida• SQ-109

Replicación y Transcripción

DNA Girasa• Levofloxacino• Moxifloxacino• Gatifloxacino• Nuevos inhibidores de la DNA girasa

RNA polimerasa• Rifampicinas• Nuevos inhibidores de la RNAp

ADP ATPH+

PABA

DFHA Especies reactivas

Reducción del Nitrógeno

mRNA

Péptidos

Metabolismo del Ac. Fólico• PAS

Múltiples objetivos• DELAMANID• PRETOMANID• Nitroimidazoles

ATP sintetasa

• Estudio fase III

• Ensayo clínico controlado, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego

• 17 centros en 7 países

– OBR + Dlm

– OBR + placebo

• 511 pacientes se aleatorizaron en ambos brazos en una relación 2:1

• Phase III study

• Multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial

• 17 sites in 7 countries

– OBR + DLM

– OBR + placebo

• 511 patients randomized to the delamanid and placebo arms at a ratio of 2:1.

• 501/511 (98%) tuvieron al menos un EA

• 136/511 (26.6%) tuvieron un SAE

– Dlm 89/341 (26.1%)

– No Dlm 47/170 (27.6%)

• SAE mas frecuentes en grupo DLM:

– Deterioro de la TB

– Hipocalemia

– Prolongacion del QT en ECG

• 501/511 (98%) had at least one AE

• 136/511 (26.6%) reported a SAE

– Dlm 89/341 (26.1%)

– Not Dlm 47/170 (27.6%)

• SAE more common in DLM group:

– TB progression

– Hypokakaemia

– ECG QT prolongation

Seguridad cardíaca / Cardiac safety

DLM + OBR Placebo + OBR

QTc>500ms9/511 (1.8%)

7/341 (2.1%) 7/341 (2.1%)

QTc incremento >60ms 47/511 (9.2%)

35/511 (10.3%) 12(170 (7.1%)

• No clinical significant arrhytmiaswere observed

• Neither co-administration withMfx, nor the presence of lowalbumin levels les to clinicallysignificant QTc prolongation

• Mayor prolongación del QTcF en el grupo con Dlm + OBR

• Greater prolongation of QTcF on the DLM + OBR group

• No hubo un incremento de arritmias clínicamente significativas

• La combinación con Mfx, ni la hipoalbuminemia incrementaron el riesgo de prolongación del QT

Se puede usar Bdq y Dlm combinados?Can Dlm and Bdq be used combined?

• Existe muy poca evidencia del uso combinado

• Se puede considerar la combinación en casos extremadamente difíciles de TBP MDR / XDR

• Cuando el número de fármacos no es suficiente para obtener un régimen eficaz.

• Evidence on combined islimited

• It can be considered in difficultto treat MDR or XDR TB cases.

• An efective regimen can not be built using drugs from groups A and B.

Resultados principalesMain results

• By 6 months, 22 patients (79%) wereculture negative.

• 2 (33%) were still culture positive at 6 months.

• 7/28 (25%) patients had at least one SAE, with a total of 16 SAE being reported.

• Most common SAE:– Gastrointestinal disorders (4/16 [25%]

events)– Nervous system disorders (4/16 [25%]

events) – Psychiatric disorders (2/16 events [12%]

events).

• A 6 meses, 22 pacientes (79%) tuvieron cultivo negativo.

• 2 (33%) con cultivo positivo a meses.• 7/28 (25%) pacientes tuvo al menos un

SAE, en total se reportaron 16 SAE• SAE mas comunes:– Alteraciones Gastrointestinal (4/16 [25%]

eventos)– Alteraciones del sistema nervioso (4/16

[25%] eventos) – Alteraciones psiquiátricas (2/16 [12%]

eventos).

Seguridad cardíaca /Cardiac safety

Mediana de QTc• Basal 401 ms (IQR 381–432)• 2 meses 430 ms (IQR 408–439) • 6 meses 434 ms (IQR 408–446)NINGUN caso tuvo QTc > 500msEl QTc se prolongó >60ms en 6 casos, en 4 pacientes.

Median QTc values: • Baseline 401 ms (IQR 381–432)• 2 months 430 ms (IQR 408–439) • 6 months 434 ms (IQR 408–446)NO patients had QTcF values >500 ms.Prolongation QTc > 60ms occurred in six instances in 4 patients

Casos INER / INER cases

ORIGEN SEXOSEX

EDADAGE

PESOWEIGH

T

OTROSOTHER

VIH DIAGNOSTICODIAGNOSIS REGIMEN

1 Veracruz F 55 57 DM2 NEG Pre-XDR Am, Lzd, Cfz, Z, Dlm, Ipm, Amx/Clv

2 Puebla M 46 69.8 DM2CKDDRESS SD.

NEG XDRAm, Cfz,Dlm, Bdq, Ipm, Amx/Clv(Pto adicionada en la 2da fase)(Pto was added in the 2nd phase)

3 Nayarit M 60 56.3 NEG XDR Bdq, Dlm, Cfz, Lzd, Cs

4 Edo. Mex. F 41 46.2 NEG Pre-XDR Am, Lzd, Cs, Cfz, Dlm, E

5 Cd. Mx. F 17 54.3 NEG XDR Bdq, Dlm, Cfz, Lzd, Cs, Hh

Mediana de EDAD: 56.3 (RIQ 54.3 – 57) añosMediana de PESO 46 (RIQ 41 – 55) KgMediana # farmacos resistente: 7 (RIQ 4-7)

Age Median: 56.3 (IQR 54.3 – 57) yearsWeight median: 46 (IQR 41 – 55) Kg# of drugs resistant median: 7 (IQR 4-7)

Eventos adversos / Adverse events

Evento adverso / Adverse event N

HipoglicemiaHypoglicemia

2/5

EosinofiliaEosinophylia

3/5

Nausea / vómitoGastrointestinal intolerance

3/5

Anemia 1/5

Rash cutáneo Cutaneous Rash

1/5

Insomnio/ AnsiedadInsomnia / anxiety

2/5

OtotoxicidadOtotoxicity

1/5

IRC agudizadaAcute on CKD

1/5

Seguridad cardíaca /Cardiac safety

Mediana QTc inicial: 380 (RIC 379-388)msMediana QTc a 2 meses: 425.5 (RIC 392.5 – 450)msNinguno incremento QTc >500msSOLO 1 paciente incremento >60ms*

Median QTc baseline: 380 (IQR 379-388)msMedian QTc at 2 months: 425.5 (IQR 392.5 – 450)msNone one increased QTc >500msONLY 1 patient increased >60ms*

BasalBaseline

1 semWeek

2 semWeeks

1 MesMonth

2 MesesMonths

3 MesesMonths

4 MesesMonths

5 MesesMonths

6 MesesMonths

Evaluación inicial de comorbilidades / Comorbidities evaluation

DM2*

VIH

Insuf. Renal

Insuf. Hepática

ECG

Inicial / baseline

2 sem / weeks

4 sem / weeks

Posteriormente mensual / Thereafter montly

Laboratorios / Laboratories

Inicial / baseline

2 sem / weeks

4 sem / weeks

Posteriormente mensual / Thereafter monthly

Evaluación clínica Clinical evaluation

Contínua /

Continuous

RESUMEN / SUMMARYRECOMENDACIONES / RECOMENDATIONS

*CONSIDERAR cambio a insulina**En caso de uso concomitante de Bdq + DlmCONSIDERAR inicio intrahospitalarioECG semanal al menos por los 2 primeros meses y posteriormente mensual

Baja

California

Chihuahua

Veracruz

Cd.MxEdo. Mex.

Puebla

Nuevo LeónBedaquilineDelamanidBedaquiline/Delamanid

Quintana Roo

Nayarit

NUMERO DE TRATAMIENTOS: 8

Situación actual / Present situation

• Disponibilidad limitada desde 2016

• SOLO acceso a través de GANAFAR

• Prioridad Casos NO candidatos para Tx acortado

– Pre-XDR

– XDR

• Limited availability desde 2016

• Acces ONLY through GANAFAR

• Priority Cases NOT candidates forshorter MDR regimen

– Pre-XDR

– XDR

• Prerequisitos:

– Garantizar la adherencia a tratamiento

– Supervisión diaria y estricta por el personal de salud

– Disponibilidad de insumos para evaluar y tratar posibles eventos adversos (ECG, laboratorios, hospital general de referencia)

– Monitoreo de eventos adversos

• Pre requirements:

– Ensure treatment adherence

– Daily and strict supervision byhealth personnel

– Availability of supplies toevaluate and treat possibleadverse events (ECG, laboratories, general reference hospital)

– Monitoring of adverse events

Situación actual / Present situation

Implementación en México / Implementation in Mexico

TRANSICION PROGRESIVA DE ESQUEMAS ORALES

PRESUPUESTO / BUDGET

ACCESIBILIDAD A FARMACOS /

DRUGS ACCESIBILITY

ACCESIBILIDAD A PFS /

ACCESIBILITY TO DST

ACTUALIZACION DE NORMATIVAS /

UPDATE OF GUIDELINES

IMPLEMENTACION /IMPLEMENTATION

aDSM

Global TB Network(GTbN) CAPACITACIÓN /

TRAINING

GANAFARPARTICIPACION ACTIVA

/ ACTIVE PARTICIPATION

créditos de educación continua

continuing education credits